JPH02152982A - 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 産業上の利用分野 本発明は新規β−ラクタム系抗菌剤及びその医薬として
許容される塩に関する。さらに詳細には、本発明は、新
規セフェム化合物及びその医薬として許容される塩、及
びこれらの製造方法、並にこれらを６効成分とする抗菌
剤、に関するものである。これらの化合物は、人ならび
に動物の病原菌による疾病に対し優れた治療効果を有し
、医薬用及び動物薬として有効である。

従来の技術及び問題点 セファロスポリン系抗生物質はグラム陰性菌、グラム陰
性菌に対し広い抗菌活性を示し、すでに種々の半合成セ
ファロスポリン系化合物が市販され、各種感染性疾病の
治療剤として臨床的に用いられている。しかしながう、
これらの化合物の中で緑膿菌や変形菌に対して抗菌活性
を示す治療剤は数少ない。また、これらの化合物の多く
は耐性菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対して不
安定であって、現在臨床上問題とされている耐性菌に対
する抗菌活性が低い等の欠点がある。

〔発明の概要〕

間海点を解決するための手段、作用及び効果本発明者ら
は、先に特願昭６３−１６４１６５号において、３位に
ビニル基を介して、１−置換一５−ヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル基をａする新規セファロスポリン誘導
体が緑膿菌を含む広範囲の病原菌に対し強い活性を有す
ることを見出した。

今回本発明者らは、更に、１−置換−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン構造に着目して研究を発展させ、種々検討
を加えた結果、式（Ｉ）で示される新規セファロスポリ
ン化合物がグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して巾広
く強力な抗菌活性を有していて、特に緑膿菌に対して極
めて強い抗菌力を示すこと、さらに種々のβ−ラクタマ
ーゼ産生菌に対しても強い抗菌活性を示すこと、しかも
低毒性でよく吸収されること、を見出して本発明を完成
した。

すなわち、本発明による新規セファロスポリン化合物は
、下記の一般式（Ｘ）で示されるものである。本発明は
、この新規セファロスポリン化合物の薬理上許容される
塩をも包含するものである。

〔式中、Ｒ１は水素原子又はカルボキシル基、Ｒ２及び
Ｒ３は同−又は異なってもよい水素原子又は炭素数１〜
３の低級アルキル基、Ｒ４は水素原子、水酸基、直鎖又
は分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、直鎖又は分
岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、又はアルケニル基
、Ｒ５は水素原子、又は直鎖又は分岐の炭素数１〜４の
低級アルキル基を示す。〕 また、本発明による抗菌剤は、一般式ＣＩ）で示される
新規セフアロスポリン化合物またはその薬理上許容され
る塩を有効成分とするものである。

さらにまた、本発明による一般式ＣＩ）で示される新規
セファロスポリン化合物の製造法は、一般式［ＩＩ） （ＩＩ） 〔式中、Ａは水素原子又は保護されたカルボキシル基、
Ｒ及びＲ３は同−又は異なってもよい水素原子又は炭素
数１〜３の低級アルキル基、Ｘはアミノ基の保護基、Ｙ
はカルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされる化合
物に、クロルギ酸トリクロルメチル又はホスゲンを作用
させ、次いで一般式（ｍ　ａ　）又は［：ｍｂ） 素数１〜４の低級アルキル基、Ｚは水素原子、保護され
た水酸基、直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルコキ
シ基、直鎖又は分岐の炭素数１〜′４の低級アルキル基
、又はアルケニル基、Ｗ及びＷ′は同−又は異なってい
てもよいエノール性水酸基の保護基を示す。〕で表され
る化合物を反応させ、この反応生成物から保護基を除去
すること、を特徴とするものである。

〔発明の詳細な説明〕

■、新規セファロスポリン化合物 本発明による新規セファロスポリン化合物は、一般式〔
Ｉ〕で示されるものである。

（Ｉ［［ａ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩ［ｂ）〔
式中、Ｒ５は水素原子、又は直鎖又は分岐の炭〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同意義〕。

一般式ＣＩ）の化合物の７位側鎖にあるオキシムの立体
化学は、シン体である。また、この化合物の３位側鎖の
１−置換−５−ヒドロキシ−４−ピリドン部分はＲ４の
種類に対応して下記の■、■および■式で示される互変
異性体の存在が可能であって、本発明はこれらの全てを
包含するものである（ただし、化合物の命名及び構造式
の記載はピリドン型をもってするものとする）。

■　Ｒ４が水酸基の場合 ■　Ｒ４が水素原子の場合 Ｈ ■　Ｒ４が■、■以外の場合 本発明による新規セファロスポリン化合物はカルボキシ
ル基を有するからその塩が存在し、本発明が薬理学上許
容される塩をも包含することは前記したところである。

式（１）で示される化合物の薬理学上許容される塩とし
ては、医学上許容される塩類、とくに慣用の非毒性塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機
アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸との塩が挙げられる。

本発明の式（１）の化合物の具体例のいくつかを示せば
、下記の通りである。本発明の化合物がこれらによって
限定されるものではないことはいうまでもない。

（イ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド）−３−（Ｎ−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ロ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（Ｎ−（１−メチル−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバ・モイルオキ
シメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ハ’）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕　＝３−　　（Ｎ−（１−メトキシ−５−ヒド
ロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイ
ルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ニ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン
−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸、 （ホ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１，５−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイル
オキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （へ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メトキシ−５
−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カル
バモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸、（ト）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
トキシイミノアセトアミド）−３−（Ｎ（１，５−ジヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモ
イルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （チ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシ
イミノアセトアミド）−３−（Ｎ（１−メチル−５−ヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモ
イルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、
（す）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキ
シイミノアセトアミド）−３−（Ｎ（１−メトキシ−５
−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カル
バモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸、（ヌ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
トキシイミノアセトアミド）−３−（Ｎ−メチルーＮ−
（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メ
チル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸、 （ル）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カ
ルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｎ−
（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メ
チル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸、 （ヲ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１
−カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（
Ｎ−（１−メチル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸、 （ワ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１メチル−１−
カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｎ
−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸、 （力）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カ
ルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−［Ｎ−
（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕
カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、 （ａ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ツチアゾールー４−イル”）−２−（１−メチル−１−
カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド］−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−＜１．５−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸、 （り）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ツチアゾールー４−イル）−２−（１−・メチル−１−
カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド］−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （し）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１
−カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、 （ン）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ツチアゾールー４−イル’）−２−（１−メチル−１−
カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｎ
−エチル−Ｎ−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ
−３−ニムー４−カルボン酸、 （ツ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ツチアゾールー４−イル）−２−（１−メチル−１−カ
ルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｎ−
（１−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−
イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸、 （ネ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カ
ルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｎ−
（１−アリル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、 （す）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（ｉカルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕３−　　（Ｎ−（１，５−ジ
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバ
モイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸
、（５）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕３・−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸、 （ム）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕３−　〔Ｎ−エチル−Ｎ−（
１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチ
ル〕カルバそイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸。

■、化合物の製造 本発明による式ＣＩ）の化合物およびその塩は、化合物
内の結合および（または）基の形式ないし導入について
合目的的な任意の方法によって合成することができる。

そのような方法の一つは、一般式（ｎ）［ＩＩ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、ｘ、ｙおよびＡは、前記と同意義
〕で示される化合物に、クロルギ酸トリクロルメチル又
はホスゲンを反応させ、次いで次式％式％） 〔式中、Ｒ５、ｚ、ＷおよびＷ′は前記と同意義〕で示
される化合物を反応させ、この反応生成物から、常法に
より保護基を除去することからなるものである。

一般式［ｎ）のアミノ基の保護！＆Ｙは、第３級ブトキ
シカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、又は
ホルミル、クロロアセチルのようなアシル基、又はトリ
チル基など、酸加水分解等により容易に脱離できる通常
のアミノ保：ｇ１基であることができる。カルボキシル
基の保護基Ｙとしては、ｐ−メトキシベンジル基、ジフ
ェニルメチル基、ｐ−ニトロベンジル基、アリール基、
低級アルキル是、低級アルコキシメチル基、低級アルキ
ルチオメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基等、
通常セファロスポリンに用いられる保護基が挙げられる
。式（ｍ）のエノール性水酸基の保護基Ｗ及びＷ′とし
ては、通常セファロスポリンにおいてカルボキシル基の
保？１基として用いられるものが使用でき、例えばｐ−
メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、アリール基、低級アルキル基、低級アルコ
キシメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシメチル
基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイルオキ
シメチル基等が挙げられる。

この反応は、通常、ジクロルメタン、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、ジオキサ
ン等の慣用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない他の有
機溶媒中、無水条件下で行なわれる。反応温度は特に限
定されないが、−５０℃〜水冷下に反応を行なうのが好
ましい。

この反応は、通常は有機塩基の存在下行なわれる。

その場合の塩基の例としては、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン
、２．６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げら
れる。

このようにして得られる生成物は、本発明の目的化合物
（１）のアミノ基、カルボキシル基及びピリドン又はピ
リジン環上の水酸基の保護体であり、従って常法により
、夫々の保護基の除去を行なう。カルボキシル保護基及
びアミノ保護基の除去の方法は脱離される保護基の種類
により適宜選択される。アミノ保護基の脱離反応には加
水分解、還元等の慣用される任意の方法を適用すること
ができる。酸を用いた加水分解の方法は一般的な方法の
一つであり、たとえばアルコキシカルボニル基、ホルミ
ル基、トリチル基等の基の脱離に適用される。また使用
される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が
アミノ保護基の種類に応じて適宜選択される。反応は無
溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合溶
媒の存在下のいずれでも行なうことができる。トリフル
オロ酢酸を用いる場合は、アニソールの存在下に反応を
行なってもよい。カルボキシル保護基の脱離反応には加
水分解、還元等慣用される任意の方法が適用できる。酸
を用いた加水分解は一般的方法の一つであり、例えばシ
リル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基
等の脱離に適用される。ピリドン又はピリジン環上の水
酸基の保護基の脱離反応についても、加水分解、還元等
慣用される任意の方法が適用できる。酸を用いた加水分
解は一般的方法の一つであり、例えばｐ−メトキシベン
ジル基、ジフェニルメチル基等の脱離に適用される。

以上のようにして得られた一般式（１３の化合物は、反
応混合物中より常法により採取される。

例えば、アンバーライトＸＡＤ−２（ロームアンドハー
ス社製）、ダイアイオンＨＰ−２０又はセパビーズ５Ｐ
２０７　（三菱化成■製）等の吸着性樹脂による精製、
沈殿法、結晶化法等を適宜組合せることにより達成され
る。

■、化合物の有用性／抗菌剤 一般式ＣＩ）で示される化合物又はその塩を主成分とし
て含有する抗菌剤は、主として、静注、筋注等の注射剤
、カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤もしくは直腸投与
剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で使用され
る。これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増
量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤
、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味
矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により製造することが
できる。製剤法の具体例は、後記の実施例によってさら
に詳細に説明されている。

投与量は患者の症状や年齢、性別等を考慮して、個々の
場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人１日あたり
２５０−３０００ａ＋ｇであり、これを１８１−４回に
分けて投与する。

■、実験例 本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもよい。

なお、実施例中のＮＭＲデータは４００ＭＨｚＮＭＲを
用い、重水中の場合には水のピークをδ値４，８２とし
た時のδ値を示し、ほかの重溶媒の場合にはＴＭＳを基
準とした時のδ値を示した。

（１）化合物の合成 参考例１ ン （ａ）　１−ジフェニルメチルオキシ−２−ヒドロキシ
メチル−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリド
ン１３．３ｇをジクロルメタン３００ｍ１に懸濁し、−
１０〜−１５℃下、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド０
．３ｍｌ及び塩化チオニル６．６ｍｌを加える。水冷下
、１，５時間反応させたのち、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液３００ｍ１で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧上濃縮し、２−クロルメチル体を得る。残渣
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍ１に溶解し、フ
タルイミドカリウム６．１ｇを加え、室温で１晩反応さ
せる。酢酸エチル３００ｍ１を加え、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し
て、２−フタルイミドメチル−１−ジフェニルメチルオ
キシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン
１４．８．を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ： ３．７６　（３Ｈ，ｓ）　、４．５６　（２Ｈ，ｓ）。

４．６１　（２Ｈ，ｓ）　、５．９７　（ＩＨ，ｓ）、
６．２１　（ＬＨ，ｓ）　、６．６４　（ＩＨ，ｓ）、
６．８０　（２Ｈ，ｄ）　、７．１３　（（２Ｈ，ｄ）
、７．３５　（ＩＯＨ，ｍ）　、７．６〜７．９　（４
Ｈ。

ｍ）。

（ｂ）　　　（ａ）で得られたフタルイミド体１４．５
ｇ−をエタノール２５０ｍ１に溶解し、これに抱水ヒド
ラジン１．６ｍｌを加え、室温で１時間反応させる。次
いで加熱還流下２時間反応させる。

反応液を減圧下少量に濃縮し、生成する不溶部を濾去し
、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮後、ジクロルメタ
ン３００ｍ１に溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール−１０：１）にて精製し、標記目的化合物７．６
９ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ： ３．５６　（２Ｈ，ｓ）　、３．７９　（３Ｈ，ｓ）。

４．７３　（２Ｈ，ｓ）、６．００　（ＩＨ，ｓ）、６
．２９　（ＬＨ，ｓ）　、６．７０　（ＩＨ，ｓ）、６
．８５　（２Ｈ，ｄ）　、７．２５　（２Ｈ，ｄ）、７
．２５〜７．４５　（ＩＯＨ，ｍ）。

参考例２ ２−メチルアミノメチル−１−ジフェニルメチルオキシ
−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン 参考例１（ａ）で得られる２−クロルメチル体６９５ｍ
ｇをジクロルメタン１７．５ｍｌ及びテトラヒドロフラ
ン２．５ｍｌに溶解し、４０％メチルアミン水溶液０．
６ｍｌを加え、室温下、１晩反応させる。反応液にジク
ロルメタン５０ｍ１を加え、水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧上濃縮する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール−１５：１）にて精製し、標記目的化
合物５６０ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ２、　３２　　（３Ｈ，ｓ）　　、３゜３、　８０　　
（３Ｈ。

６、　１８　　（ＬＨ。

６、　６５　　（ＩＨ。

７、　１７　　（２Ｈ。

（ＩＯＨ，ｍ）　　。

５０　　（２Ｈ，ｓ）　、 ６８　　（２Ｈ，ｓ）　、 ２９　　（ＩＨ，ｓ）　　、 ８４　　（ＩＨ，ｄ）　　、 ２５〜７．４５ 参考例３ （ａ）　１−メチル−２−ヒドロキシメチル−５−ジフ
ェニルメチルオキシ−４−ピリドン１．２８ｇ及びフタ
ルイミド５９０ｍｇを無水テトラヒドロフラン２５ｍ！
及び無水Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍ１の混
液に４０〜４５℃下溶解する。室温まで戻したのち、こ
れにトリフェニルホスフィン１．１５ｇを加え、次いで
アゾジカルボン酸ジエチル０．６９ｍ１を加える。室温
下に１．５時間反応させたのち、減圧上濃縮する。残渣
に酢酸エチル１００ｍ１を加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を減圧下
、約半量迄濃縮し、生成する結晶を炉底し、酢酸エチル
で洗浄後乾燥して、２−フタルイミドメチル−１−メチ
ル−５−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリドン１．１
２．を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ３．６６　（３Ｈ，ｓ）　、４．７１　（２Ｈ，ｓ）、
５．９０　　（ＩＨ，ｓ）、６．７１　　（ＩＨ，ｓ）
、７．２〜７．４５　　（１０Ｈ，ｍ）　、７．６１　
　（ＩＨ，ｓ）　、７．８〜８．０　　（４Ｈ，ｍ）。

（ｂ）　　　（ａ）で得られたフタルイミド体１，１ｇ
を参考例１（ｂ）と同様の方法にて処理することにより
標記目的化合物７００ａ＋ｇを結晶として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ： ３．４９　　（３Ｈ，ｓ）　、３．６５　（２Ｈ，ｓ）
、６．４２　（ＩＨ，ｓ）　、６．７０　（ＩＨ，ｓ）
、６．９０　　（ＩＨ，ｓ）　、７．２〜７．５　（Ｉ
ＯＨ。

ｍ）。

実施例１ （ａ） （６Ｒ１ ７Ｒ） し くＺ） 一２＝ （２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）２−　（
１−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル）エトキシイ
ミノアセトアミド〕　−３−ヒドロキシメチル−セフ−
３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３
３５ｍｇをジクロルメタン５ｍ１に溶解し、ピリジン３
０μｌを加え、−３０〜−・３５℃に冷却する。これに
クロルギ酸トリクロルメチル２５μｌを加えて１５分反
応させる。次いで、２−アミノメチル−１−ジフェニル
メチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−
ピリドン１５５ＩＩＩｇ及びピリジン３０μｍを含有す
るジクロルメタン溶ｔｆＣ２ｍｌを滴加し、−２０℃で
史に３０分反応させる。反応終了後、反応液にジクロル
メタン５０ｍ１及び水２０ｍ１を加え、有機層を水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール−５０：］、）にて精製し、（６Ｒ，７
Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−メチル−１ｔ−ブトキシ
ヵルボニル）エトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｎ
−（１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カル
バモイルオキシメチル−セフ−３〜エム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル２９０１Ｉ１ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ： １、４０　（９Ｈ，ｓ）　、１．　６２　（３Ｈ，ｓ）
、１．５９　（３Ｈ，ｓ）　、３．４１　（２Ｈ。

ＡＢｑ）　、３．７８　（３Ｈ，ｓ）　、４．００　（
２Ｈ，ｂｓ）　、４．７２　（２Ｈ，ｓ）　、４．９０
（２Ｈ，ＡＢｑ）　、５．００　（ＩＨ，ｄ）、５．０
９　（ＩＨ，ｂｓ）　、５．９７　（ＩＨ，ｓ）、６、
　０３　（ＩＨ，ｑ）　、６．　１８　（ＩＨ，ｓ）、
６、７０　（ＩＨ，ｓ）　、６．　７３　（ＩＨ，ｓ）
、６、８４　（２Ｈ，ｄ）　、６．　９３　（ＩＨ，ｓ
）、７．１８　（２Ｈ，ｄ）　、７．２〜７．５　（３
５Ｈ。

ｍ）　、８．０９　（ＬＨ，ｄ）。

（ｂ）　　次いでこれをアニソール０．４４ｍ１に溶解
し、水冷下、トリフロロ酢酸１．５８ｍ１を加え、同温
で６時間反応させる。反応終了後ジイソプロピルエーテ
ル７．５ｍｌを加え、生成する沈殿を濾取する。

これをＨＰ−２０カラムクロマトグラフイー（水溶離）
にて精製し、標記目的化合物をナトリウム塩として７３
ｍｇ得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ： １．５１　（３Ｈ，ｓ）　、１．５３　（３Ｈ，ｓ）、
３．５８　（２Ｈ，ＡＢｑ）　、４．３５　（２Ｈ。

ｓ）　、４．８５　（２Ｈ，ＡＢＱ）　、５．２７（Ｉ
Ｈ，ｄ）　、５．８６　（ＩＨ，ｄ）　、６．５５（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、７．０２　（ＩＨ，ｓ）　、７．６３（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

実施例２ ン酸 実施例１において２−アミノメチル−１−ジフェニルメ
チルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピ
リドンにかえて、２−メチルアミノメチル−１−ジフェ
ニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−
４−ピリドンを用いる他は同様の方法で処理することに
より、３−ヒドロキシメチル体４７５１Ｉｇより標記目
的化合物をナトリウム塩として９０ｍｇ得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０）： １、　５３　　（６Ｈ，ｍ）　、３．　０２ａｎｄ　　
３．　０４（３Ｈ１各々ｓ）　、３．２４ａｎｄ　３．
６４　（２Ｈ。

各々ＡＢｑ）　、４．４〜５．１　（４Ｈ，ｍ）、５、
　１９ａｎｄ　５．２８　（ＩＨ，各々ｄ）、５、８５
ａｎｄ　５．８９　（ＩＨ，各々ｄ）、６、３６ａｎｄ
　６．４０　（ＩＨ，各々Ｓ）、７、０２ａｎｄ　７．
０４　（ＩＨ，各々Ｓ）、７．６４　　（ＩＨ，Ｓ）。

実施ｆ１１３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−ＣＣＺ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノボン酸 （ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−，２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）２−メトキ
シイミノアセトアミド〕　−３−ヒドロキシメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル８２０ＩＩＩｇをジクロルメタン２０ｍ１に溶解し、
ピリジン９０μｌを加え、−３０〜−３５℃に冷却する
。これにクロルギ酸トリクロルメチル７０μｌを加え、
１５分反応させる。次いで、２〜アミノメチル−１−ジ
フェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキ
シ−４−ピリドン４４０１ｇ及びピリジン９０μ！を含
有するジクロルメタン溶液７ｍｌを滴加する。

同温で３０分反応させた後、反応液にジクロルメタン１
００ｍ１を加え、飽和食塩水と水の１：１の溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃縮する。

残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール−６０＝１）にて精製し、（６Ｒ，７
Ｒ）−７−（（Ｚ）２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕　
−３−（Ｎ−（１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−
メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）メ
チル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５４４　ｍｇを
得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ： ３．４３　（２Ｈ，ＡＢｑ）　、３．７７　（３Ｈ。

ｓ）　、４．０３　（２Ｈ，ｂｓ）　、４．０６　（３
Ｈ。

ｓ）　、４．６７　（２Ｈ，ｓ）、４．９０　（２Ｈ。

ＡＢｑ）　、５．００　（ＩＨ，ｄ）　、５．９６（Ｉ
Ｈ，ｑ）　、５．９９　（ＩＨ，ｓ）　、６．１９（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、６．　６８　（ＩＨ，ｓ）　、　６．　７
４（１，Ｈ，ｓ）　、６．８３　（２Ｈ，ｄ）　、６．
９２（ＬＨ，ｓ）　、７．１６　（２Ｈ，ｄ）　、７．
２〜７、　５　（３５Ｈ，ｍ）。

（ｂ）　　　（ａ）で得られた保護体５４０ｏｔｇをア
ニソール０．９ｍｌに溶解し、水冷下トリフロロ酢酸３
．３ｍｌを加える。同温で１．５時間反応させた後、ジ
イソプロピルエーテル２０ｍ１を加え、生成する沈殿を
ン戸取する。これをＨＰ−２０カラムクロマトグラフイ
ー（水で溶Ｍ）にて精製し、標記目的化合物１４５＋ｇ
をナトリウム塩として得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ： ３．５８　（２Ｈ，ＡＢｑ）　、４．０２　（３Ｈ。

ｓ）　、４．３５　（２Ｈ，ｓ）　、４．８７　（２Ｈ
。

ＡＢｑ）　、５．２５　（ＩＨ，ｄ）　、５．８６（Ｉ
Ｈ，ｄ）　、６．５４　（ＩＨ，ｓ）　、７．０５（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、７．６２　（ＩＨ，ｓ）。

実施例４ （ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）２−　（１−
メチル−１−ジフェニルメチルオキシカルボニル）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル５００＋ａｇをジクロルメタン１０ｍ１に溶解し、ピ
リジン４５μｌを加え、−３０〜−３５℃に冷却する。

これにクロルギ酸トリクロルメチル３５μｍを加え、１
５分反応させる。次いで、２−アミノメチル−１−メチ
ル−５−ジフェニルメチルオキシ−４−ピリドン１６０
＋ｎｇ及びピリジン４５μｌを含有するジクロルメタン
溶液３．５ｍｌを滴加する。同温で３０分反応させた後
、反応液にジクロルメタン５０ｍ１を加え、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール−５０：１）にて精製し、（６Ｒ，７Ｒ）−
７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチル−１−ジフェニルメチル
オキシカルボニル）エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（Ｎ−（１−メチル−５−ジフェニルメチルオキシ−
４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル２１０＠ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．６８　（３Ｈ，ｓ）　、１．７０　（３Ｈ，ｓ）、
３．２９　（２Ｈ，ＡＢｑ）　、３．３１　　（３Ｈ。

ｓ）　、４．０７　（２Ｈ，ｂｓ）　、４．８７　（Ｉ
Ｈ。

ｄ）　、４．９１　　（２Ｈ，ＡＢｑ）　、５．９５（
ＩＨ，ｑ）　、６．２５　（ＩＨ，ｓ）　、６．６２（
２Ｈ，ｓ）　、６．８５　（ＩＨ，ｓ）　、６．８７（
ＬＨ，ｓ）　、６．９１　　（ＩＨ，ｓ）　、７．１〜
７．５　（４５Ｈ，ｍ）。

（ｂ）　　　（ａ）で得られた保護体２１０■をアニソ
ール０．３３ｍ１に溶解し、これに水冷下トリフロロ酢
酸１．２ｍｌを加え、１時間反応させる。反応液にジイ
ソプロピルエーテル６ｍｌを加え、生成する沈殿を戸数
する。これをＨＰ−２０カラムクロマトグラフィ−（水
〜５％アセトン水溶離）にて精製し、標記目的化合物７
１１１ｇをナトリウム塩として得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ： １．４７　（３Ｈ，ｓ）　、１．４９　（３Ｈ，ｓ）、
３．５８　（２Ｈ，ＡＢｑ）　、３．７８　（３Ｈ。

ｓ）　、４．３８　（２Ｈ，ｓ）　、４．８７　（２Ｈ
。

ＡＢｑ）　、５．２７　（ＩＨ，ｄ）　、５．８７（Ｉ
Ｈ，ｄ）　、６．６０　（ＩＨ，ｓ）　、７．０３（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、７．６３　（ＩＨ，ｓ）。

（２）製剤 実施例５ 注射用製剤 １バイアル中実施例１の化合物１０００ａ＋ｇ（力価）
を含有するように無菌的に分注した。

実施例６ カプセル剤 実施例１の化合物　　　　２５０部（力価）乳　糖　　
　　　　　　６０部（力価）ステアリン酸マグネシウム
　　５部（力価）これらを均一に混合し、２５０ｍｇ（
力１ｉ１１ｉ）　／カプセルになるようにカプセルに充
填した。

実施例７ オリーブ油　　　　　　　　　　　　１６０部ポリオキ
シエチレンラウリルエーテル　１０部へキサメタリン酸
ナトリウム　　　　　　５部からなる均一な基剤に実施
例１の化合物２５部（力価）を加えて均一に混合し、２
５０ｍｇ（力価）／カプセルになるように直腸投与用ソ
フトカプセルに充填した。

（３）抗菌活性 本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩類は新規化合物で
あり、ダラム陽性及び陰性菌を含む広範囲の病原性微生
物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合物［
１）の有用性を示すために、この発明の化合物［１）の
中のいくつかについて寒天希釈法により測定した抗菌活
性を第１表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子又はカルボキシル基、Ｒ＾２
   及びＲ＾３は同一又は異なってもよい水素原子又は炭素
   数１〜３の低級アルキル基、Ｒ＾４は水素原子、水酸基
   、直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、直
   鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、又はアル
   ケニル基、Ｒ＾５は水素原子、又は直鎖又は分岐の炭素
   数１〜４の低級アルキル基を示す。〕 で表される新規セファロスポリン化合物及びその薬理上
   許容される塩。 ２、請求項１に記載の新規セファロスポリン化合物又は
   その薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗菌
   剤。 ３、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ａは水素原子又は保護されたカルボキシル基、
   Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なってもよい水素原子又
   は炭素数１〜３の低級アルキル基、Ｘはアミノ基の保護
   基、Ｙはカルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされ
   る化合物に、クロルギ酸トリクロルメチル又はホスゲン
   を作用させ、次いで一般式〔IIIａ〕又は〔IIIｂ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IIIａ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IIIｂ〕 〔式中、Ｒ＾５は水素原子、又は直鎖又は分岐の炭素数
   １〜４の低級アルキル基、Ｚは水素原子、保護された水
   酸基、直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基
   、直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、又は
   アルケニル基、Ｗ及びＷ′は同一又は異なっていてもよ
   いエノール性水酸基の保護基を示す。〕で表される化合
   物を反応させ、この反応生成物から保護基を除去するこ
   とを特徴とする、請求項１に記載の新規セファロスポリ
   ン化合物の製造法。