JPH05504151A - 複素環式カルボン酸エステル、その製造法及び胃腸薬製造の為の使用 - Google Patents

複素環式カルボン酸エステル、その製造法及び胃腸薬製造の為の使用

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JPH05504151A
JPH05504151A JP92502181A JP50218192A JPH05504151A JP H05504151 A JPH05504151 A JP H05504151A JP 92502181 A JP92502181 A JP 92502181A JP 50218192 A JP50218192 A JP 50218192A JP H05504151 A JPH05504151 A JP H05504151A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式カルボン酸エステル、その製造法及び胃腸薬製造の為の使用 発明の背景 本発明は、新規の複素環式カルボン酸エステル或いはその誘導体、それらの製造 及び応用に関する。
胃内膜の疾患が広まっている。現行の医薬品は数例の胃腸病(例えば消化性潰瘍 )の治療に成果をあげるかもしれないが、その病気の原因に効果を示さない為に 、失敗することも多い。胃粘膜中に細菌へりコハクター ピロリ (以前はカン 性潰瘍の発現及び消化性潰瘍の再発における主な要因である。これは胃癌の発現 にも関係している。
従って現代の療法はへりコハクター ピロリの根絶を目ざしているが、ヘリコハ クター ピロリは胃内部で非常に生命力が強い微生物である為に、それは困難で あるとされている。
たいていの専門家に容認されでいる「根絶」の作業定義は、一連の処理終了1ケ 月後のテストでへりコハクター ピロリのコロニー形成がないことである(Jo f Gastroenterology and HepatoIogy 19 91年6巻131−137ページを参照のこと)。
抗微生物物質に基づく現在の医薬品の中で、へりコハクター ピロリの根絶に確 かな単独療法を提供するものはない。
様々な根絶療法が研究されてきたが、幾多の理由から、大変効果的であることが 明らかにされたものは今までにない。療法には、ビスマス化合物(例えばコロイ ド状次クエン酸ビス7ス)、スクラルフェート或いはR3−拮抗体(例えばンメ チジン)のような特定の胃腸薬を随意に合わせて1以上の抗微生物薬が投与され てきた。抗微生物薬には、ベニンジン(例えばペニンジン■及びアモキシシリン )のようなβ−ラクタム抗生物質、フルオロキノロン(例iばオフロキサンン) のようなキノロン類、マクロライド類(例えばエリスロマインン)、ニトロフラ ノ類(例えばフラジリドン及びニトロフラントイン)及びニトロイミダゾール類 (例えばメトロニダゾール及びタイニダゾール)のようなイミダゾール類が含ま れる。
β−ラクタム抗生物質のクラスに属し、中でもアズスレオナムが重要な代表例で あるモノハクタムは、ヘリコハクタ−i 01Jが関与する疾患の治療にはまだ 使用されていない。
2つの抗生剤(例えばβ−ラクタム抗生剤とニトロイミダゾール)を別々に(す なわち、−斉に、同時に、連続的に)投与するいわゆる二重療法の結果は、1つ 以上の以下にのべる理由、低い根絶率、多くの副作用及びヘリコlくフタ−16 ページを参照のこと)。
効果を示す三重療法は、1日中様々な時間に異なる投与計画で薬を服用しなけれ ばならない為に、患者にとっては大変な負担になる。このタイプの療法もまた副 作用を併発する。このように、患者の応諾がない為に所望の根治水準はいつも達 成されない。
EP−A−0251330は、セファロスポリン部位がエステル結合によって3 ′−メチルの位置でキノロン品位に結合している非経口投与用の化合物を記載し ている。具体的な例は、フレロキサシンの3−デスアセチルセフオタキシムエス テルである。この化合物はインヴイトロ及びインヴイボにおいて広範囲で強力な 抗細菌活性を有し、またtフオタキシム及びフレロキサシン耐性株にも抗菌活性 を示すと報告されている。低水準の遊離型フレロキサシンも何らかの治療学的意 義を有するかもしれなし)が、動物において静脈投与の後インヴイボで見られる 活性は、主として未変化化合物によると報告されている。セフオタキンムと比較 して若干の活性しか有しない対応する濃度の3−デスアセチルセフオタキンムは 、いかなる治療学的意義も有さない<Antimicorobial agen ts and Chemotherapy1990年34巻1895−1900 ページ; The antimicrobial newsletter198 9年6巻61−65ページ)。
EP−A−0127274は、メトロニダゾールのアミノ酸エステルのく他の化 合物のうち、カルボン酸基を含むスルフォンアミド及びペニンジンとの)様々は 塩を記載しており、高い水溶性を有するため通常の局所、経口、或いは口腔内投 与に加えてこれらの化合物の非経口投与が可能である。該発明の化合物はメトロ ニダゾールと同様に有用であるとされており、この塩のスルホンアミド或いはペ ニンジン部分は活性に寄与しない。
発明の要旨 本発明は、カルボン酸エステルによってイミダゾール部位に結合しているβ−ラ クタム部位を含む、複素環式カルボン酸エステル抗生物質、あるいはその誘導体 の新規なグループを提供する。
本発明はこれらの化合物の製造法及びその応用も提供する。
発明の詳細な記述 該複素環式カルボン酸エステルは式(A)で表わされ:〔β−ラクタム部位]− R,−CR2−イミダゾール〕 〈A)ここで、 〔β−ラクタム部位〕はC○OH−基を有しない*i或いは二環式β−ラクタム 化合物を表わし: Roは (式中、 nは1から8、好ましくは1から4で、更に好ましくは口が1或いは2であり。
R3は(1−7C)アルキル、好ましくは(1−3C)アルキル、更に好ましく はメチルあるいはエチルである:)から選ばれたエステル架橋を表わし: 〔R2−イミダゾール〕はイミダゾール垣の1位に側鎖R2を含むイミダゾール 化合物を表わす。
〔β−ラクタム部位〕によって示される式Aの部分は、β−ラクタム化合物或い は適切なその誘導体から得られる。適切な誘導体は、塩、特にNa−或いはに一 塩であってもよく、或いは、水酸基、アミン基、もしくはカルボキシル基のよう な置換基が従来の水酸基、アミノ基、又はカルボキシル基の保護基で保護された 誘導体であってもよい。
β−ラクタム化合物は典型的にはペニンジン、セファロスポリン、セファマイシ ン、或いはカルバペネムであり、それらはすべて既にC○○H−官能基を有して いるβ−ラクタム化合物である。
β−ラクタム化合物はC00H−官能基を含む基によって置換されるモノバクタ ムであってもよい。
上述のβ−ラクタム化合物の例はすべて列挙し尽くされていないということが当 業者によって認められるであろう。また第二のC00H−官能基を有するある種 のβ−ラクタム化合物がジエステルの形成を可能にすることも認められ、またこ のことは本発明の範囲内に含まれる。β−ラクタム化合物の例は以下を含む・( 1)式Bのペニンジン 式中、 R4は保護されたアミノ基であり: R3は水素或いはメトキン基である。
適切な保護されたアミン基には、アンルアミノ、フェニル(低級)アルキルアミ ノ、 (シクロ)アルキルアミノ、 (シフ町アルキリデンアミノ等の適切な保 護で置換されたアミノ基が含まれる。
適切なアシルアミノ基は、脂肪族、芳香族及び複素環式アシルアミノ基であり、 そのアンル基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキ サノイル、メトキンカルボニル、エトキシカルボニル、ターンヤリ−ブトキシカ ルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、 フェノキシカルボニル等であり、そのアルキル、フェニル及び複素環部位は特に アミノ或いはOHによって随意に置換される。基本的にこれらの基は米国特許第 4、354.022号で述べられている。
好ましくはアンピンリン、アンピンリン及びペニンジンVが使用される。
(2)式(C)のセファロスポリン (式中、 R6は保護されたアミノ基であり; R7は水素或いはメトキシ基であり; R6は水素或いはアルキル、アルキリデン、ハロゲ人カルバモイルオキシアルキ ル、アルコキシアルキル、置換された複素環式チオアルキル或いはチオアルキリ デン等の適当な基を含む適切な側鎖である)。
適切fl保護されたアミノ基には、アンルアミノ、フェニル(低級)アルキルア ミノ、 (シクロ)アルキルアミン、 (シクロ)アルキリデンアミノ等の適切 な保護基で置換されたアミノ基が含まれる。
適切なアンルアミノ基は脂肪族、芳香族、及び複S環式アシルアミノ基を含み、 そのアンル基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキ サノイル、メトキンカルボニル、エトキンカルボニル、ターンヤリ−ブトキンカ ルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、 フェノキンカルボニル等であり、アルキル、フェニル及び複素環部位はアミノ、 置換型アミン或いはOHて随意に置換される。基本的に、参照として本出願の開 示に含める米国特許第4.354.022号に記載のものと同じ基、及びセファ ロスポリン化学の分野の当業者に公知の他の基は本発明の範囲内に含まれる。
好ましくはセファレキンン、セフラジン、セフォチアム、セファクロル、セファ ドロキンル、セフィキンム及びセフロキ/ムが使用される。
(3)式(D)のセファマイシン (式中、 R9は保護されたてミノ基であり: R5゜は水素或いはアルキル、アルキリデン、ハロゲン、カルバモイルオキシア ルキル、置換されたアルコキシアルキル或いはアルケニルオキシアルキル、置換 された複素環式チオアルキル或いはチオアルキリデン等の適切な側鎖である)。
適切な保護されたアミノ基には、アシルアミノ、フェニル(低級)アルキルアミ ノ、 (シクロ)アルキルアミノ、 (シクロ)アルキリデンアミノ等の適当す fj%護基で置換されたアミノ基が含まれる。
適当なアンルアミノ基は、脂肪族、芳香族及び複素環式アシルアミノ基を含み、 アシル基は例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘ キサノイル、メトキンカルボニル、エトキンカルボニル、ターシセリーブトキシ 力ルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル 、フェノキンカルボニル等であり、アルキル、フェニル及び複素環部位は、特に アミノ、OH,C0OH,アルキリデン及び置換型アルキリデンによって随意に 置換される。基本的にこれらの基は米国特許第4.354.022号に記載され ている。
好ましくは、セフォテタンが使用される。
(4)式(E)のカルバペネム 式中、 R11は水素、 (1−10C)アルキル、(2−10c)アルケニル、 (2 −100)−アルキニル、 (3−6c)シクロアルキル、 (3−6C)シク ロアルキル−(1−6C)−アルキルであり、これらはいずれもOH或いはハロ ゲンで随意に置換されてもよく、フェニル、フェニル=(1−6C)アルキル、 フェニル−(2−6C)アルケニル、フェニル−<2−6C)アルキニル、ヘテ ロアリール、ヘテロアラルキル、複素環或いは複素環アルキル(これらの複素環 部位は1−4N、O或いはSを含みそれらに結合しているアルキルは1−60を 含む)であり、いずれも(1−6C)アルキルで随意に置換されてもよく、アミ ノ、ハロゲン、OH或いはCB2165247 Al:記載の他の基によっても 随意に置換されてもよく:R12は水素或いは、OH(1−3)ハロゲンもしく は(1−2)Meで随意に置換された低級(1−4C)アルキルである。好まし くはメチル基が使用される: R,、、ハ随意に置換された( 1−1.0 C) 77L4JL、、 (2− 10C) yルケニル、(2−10C)アルキニル、(1−6C)アルコキン、 アラルコキシ、Tす)Iy −(1−6C) −アルコキシ、 (3−6C)  シフ0フルキル(1−6C)アルキル、 (1−6C)フルーt−ルー (3− 6C) /り0フルキル、 (3−60)スビロンクロアルキル、フェニル、フ ェニル=(1−6C)アルキル、フェニル−(2−6C)アルケニル、フェニル −(2−6c)アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、復s環基或い は複素環アルキル(複素環部位は1−4N、0或いはSを含み、それらに結合し ているアルキル部位は1−6Cを含む)であり:1述の基における置換基はNH 2、モノ−、ジー或いはトリアルキルアミノ、○l」、アルコキシ、5l−Lア ルキルチオ、フェニルS、 502NH2、アミジノ、グアニジノ、No、 、 ハロゲン、CN或いはC0OHである(アルキル部位は1−60を含む)。好ま しくは、エチル或いはヒドロキシエチル基が使用される。
R14は(1−60)アルキレン、又は(3−7C)/クロアルキレンであり、 これらは(1−6C)アルキル、 (1−6C)アルコキン、 (1−6C)ア ルキルチオ、CF3によって随意に置換され、1−4N、o或いはS及び1−6  Cを含む、3−6員の単環式飽和もしくは不飽和或いは9−10員の二環式飽 和もしくは不飽和複素涌基で置換され、該複素環基はアミノ、置換されたアミノ 或いはアミド、 (1−6C)−アルキル、OH,ハロゲン或いはG B216 5257 Aに記載の他の基で随意に置換されてもよく:或いはSR,、sであ り、式中R1,はR14の定義と同じである。
好ましくは、イミペネム及びメロベネムが使用される。
(5)式(F)のモノバクタム 式中、 R16はアミノ或いは保護されたアミン基であり:R17は水素或いは低級アル キル(+−4C)であり:RIll及びR+aは水素、アルキル、シクロアルキ ル、フェニルもしくは置換されたフェニルであり、 又はR16或いはR19のいずれか一方が水素である場合、他方の置換基はアル ケニル、スチリル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ或いは それらのアルキルエステル、ヒドロキシメチル、低級アルキルスルホニルメチル 、フェニルスルホニルメチル(メチル或いはハロゲン、ハロゲンメチル、メルカ プトメチル或いはそれらのベンジルないしはトリフェニルメチルチオ誘導体、ア ジドメチル或いはアミノメチルで随意に置換されてもよい)であり: ただし、該置換基の少くとも1つがCOCl」−官能基を含む。
適切な保護されたアミノ基には、アンルアミノ、フェニル(低級)アルキルアミ ノ、 (シクロ)アルキルアミノ、 (シクロ)アルキリデンアミノ等の適当な 保護基で置換されたアミノ基が含まれる。
適切なアンルアミノ基には脂肪族、芳香族、複素造式アシルアミノ、〔〔(4− 置換−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニル)カルボニル〕アミン〕アリールア セチル、 (置換されたオキ/イミノ)アリールアセチル、 (アンルアミノ) アリールアセチル及び([(34換−2−オキソ−1−イミダゾリジニル〕−カ ルボニル〕アミノ)アリールアセチル基が含まれる。
基本的にこれらの基はオランダ特許出願第8100571号で述べられている。
好ましくは、アズスレオナム及びカルモナムが使用される。
[R2−イミダゾール〕によって示される式(A)の部分はイミダゾール化合物 であるHO−[R2−イミダゾール〕から誘導される。
イミダゾール焉は好ましくはニトロ基て置換され、また(i7c)アルキル基、 好ましくは(1−4C)アルキル基、より好ましくはメチル或いはエチルによっ ても随意に置換される。
更に好ましくは2− [(1−2C)アルキル〕−5−二トロイミダゾール類が 使用される。
イミダゾール環の1位における側鎖R2は、好ましくは(1−7C)アルキル、 (2−7C)アルケニル或いはフェニル−(1−7C)アルキルであり、そのア ルキル部位はOH1(1−3)ハロゲン或いは(1−3)メチルで随意に置換さ れ、フェニル部位は(1−3)ハロゲンで随意に置換される。更に好ましくは側 鎖R2は(1−5C)アルキル、(2−3C)アルケニル或いはフェニル=(1 −2C)アルキルであり、アルキル及びフェニル部位は上述の定義と同様に置換 される。
イミダゾール化合物の好ましい例はメトロニダゾール、セクニダゾール及びオル ニダゾールである。
本発明による式(A)を有する化合物は以下のエステル化工程(1)式HO−[ R,−イミダゾール〕によって示される前記のイミダノール化合物、或いは R2O−0−〔R2−イミダゾール〕、或し)はR21が式R2=O−[R2− イミダゾール〕によって示されるイミダゾール化合物の反応誘導体(式中、n及 びR3は前述の定義と同じであり; [Hal〕!icβ或いはIである)を、 (2)前記のβ−ラクタム化合物−或いはそれらのエステルもしり(マ塩でエス テル化する工程により製造することができる。
式(A)に2けるR、が−COO−基であるとき、β−ラクタム化合物を基本的 な条件下で、イミダゾール化合物により直接エステル化することカイできる。
式(A)におけるR1が 基であるとき、典型的にはイミダゾール化合物をまず反応誘導体R20−〇−〔 R2=イミダゾール〕、例えば基本的な条件下においてβ−ラクタム化合物でエ ステル化する前にクロロアセテートクロライドで処理すること(こよってクロロ アセテートに変換することができる。
ず反応誘導体R,=C)−[R,−イミダゾール〕、例え(f基本的に条件下1 こオG)てβ−ラクタム化合物でエステル化される前1こ第一工程でクロロメチ ルりロロホルメート及び第2工程で例えばヨウ化ナトリウムで処理することによ ってヨードメチルカーボネートに変換することができる。
以下の化合物は本発明のエステルの例である:GBR24156:2−(2−メ チル−5−ニトロイミダゾール−1−イル)エチル(3S、5R,6R)−2, 2−ジメチル−6−フェノキ/アセトアミドベナム−3−カルボキシレート(実 施例1を参照のこと)GBR24157: [2−(2−メチル−5−二トロイ ミダゾール−1〜イル)エトキシ〕カルボニルーメチル (3S、5R,6R) −2,2−ジメチル−6−フエツキンアセトアミドペナムー3−カルボキシレー ト(実施例2を参照のこと) GBR24158: [2−(2−メチル−5−ニトロイミダゾール−1−イル )エトキシ〕カルボニルオキシメチル (3S、5R,6R) −2,2−ジメ チル−6−フエツキシアtドアミドペナム−3−カルボキシレート (実施例3 を参照のこと) GBR24164: (2S、3S)−1−C2−(2−アミノ−1,3−チア ゾール−4−イル)−2−[(Z)l−C(2−メチル−5−二トロイミダゾー ル−1−イル)エトキシカルボニル)〕〕エトキンーイミノ〕アセトアミド〕2 −メチル−4−オキソアゼチジンスルホン酸(実施例4を参照のこと) GBR24165: (2S、3S)−3−[1−(2−アミノ−1,3−チア ゾール−4−イル)−2−[(Z)−1−[(2−メチル−5−二トロイミダゾ ール−1−イル)エトキシカルボニルメトキシカルボニル〕エトキシイミノ〕ア 七ドアミド〕−2−メチル−4−オキソアゼチジンスルホン酸(実施例7を参照 のこと) GBR24179ニア−f:2−(2−アミノ−4−チアゾリル>1−(カルボ キシレート−メトキシイミノ)アヤトアミド〕−3−ビニルー3−セフェム=4 −カルボン酸ジー[[(2−メチル−5−二トロイミダゾール−1−イル)エト キン〕カルボニルオキシエチル〕エステル(実施例8を参照のこと)GBR24 180:l−(2−メチル−5−ニトロイミダゾール−1−イル)工チル (3 S、5R16R) −6−C(R)=i (4−ヒドロキシフェニル)〜2−( ターンヤリーブチルオキシ力ルポキサミド)アセトアミド]−2,2−ジメチル −ペナム−3−カルボキンレート(実施例5を参照のこと)GBR24208:  C2−(2−メチル−5−ニトロイミダゾール−1−イル)エトキシ]カルボ ニルーメチル(3S、5R16R)−6−1: (R) −1アミノ−2−(4 −ヒドロキシフェニル)アセトアミド−2,2−ジメチルベナム−3−カルボキ シレート (実施例6を参照のこと)上述のエステル化合物は抗微生物活性を示 した。
該化合物は、実施例9の表1及び実施例10に表■に示されるように数種のへり コバフタ−ピロリのインヴイトロでの生育を阻害した。
驚くべきことに、ペニシリンVのメトロニダゾールエステル(GBR24156 >は、メトロニダゾール耐性を発現することが知られているへりコバフタ−ピロ IJNcTc 11637株のインヴイトロでの生育を阻害できる(実施例10 を参照のこと)。
メトロニダゾール及びペニシリンVの組み合わせでは同株に対する活性は示され なかった。
本発明のエステル化合物は抗微生物剤及び好ましくは抗菌剤としての使用に適す る。細菌が関与する、胃腸系の病気の治療特にへりコバフタ−ピロリの根絶に関 する治療にそれらを有効に使用できる。それらは、現在までに使用された1以上 の抗生物質化合物に耐性を獲得したヘリコバフタ−ピロリ株の根絶に特に適する 。本発明のエステルの更に有利な点は、出発物質すべてが、人に投与する場合の 薬物学的及び毒物学檄特性が既知の化合物であるということである。該エステル のカルボン酸エステル架橋は、投与により加水分解されて有効性を示してもよい が、必須ではない。
従って哺乳動物、例えばヒトは、式(A)のエステルの有効量の経口投与を含む 方法により治療されてもよい。
胃腸病の治療のための1日有効投与量は05〜250mg/kgである。
経口投与の為の適切な医薬組成物は、当分野で周知の製剤上許容される賦形剤を 1つ以上用いて当業者により製造することが可能である。適切な投与形態は錠剤 及びカプセルである。
へりコバフタ−旦C1IJを根絶する為に使用される他の活性化合物は、本発明 のエステル化合物と組み合わせて有効に投与できる。投与は別々に(即ち一斉に 、同時に、或いは連続的に)行なわれてもよく、或いは2つの薬剤が1つの投与 単位に組み合わされてもよい。しかしながらこの組み合わせ療法は、一般に使用 されている三重療法よりも患者の負担がかなり少ない。
新規な“二重療法”の為の好ましい化合物はコロイド状次クエン酸ビスマスであ る。適切な1日投与量は120−1200+ngである。
実施例 製造例1 2−(2−メチル−5−二トロイミダゾール−1−イル)エチルクロロアセテー ト L71 g (10mmol)のメトロニダゾールを20mfのメチレンクロラ イドに懸濁したものに、1.27m1(10mmol)のN、 N−ジメチルア ニリン及び0.75m1 (10wol)のクロロアセチルクロライドを5mA のメチレンクロライドに溶かした溶液を0℃で15分間に渡って加えた。約22 ℃で終夜攪拌後、透明な溶液に25telの水を添加し60分間攪拌し続けた。
液相を分離した後、有機相を水で徹底的に洗浄し、減圧で乾燥濃縮した。酢酸エ チル及びエーテルで残留物を処理し、0.75 gの標題の結晶化合物を得た。
PMII−スペクトル(360舖Hz; CDCl3: PP11でのδ値):  δ: 2.55 (s、 3t(); 4.03(s、 3)1):45−4 −7 (m、 4H)及び7.97 (s、 E)。
IR−スペクトル(KBr−ディスク戸3130.1?67、1530.149 0.1460.1430.1415゜13g6.1355.1312.1267 、1200.1170.1160.1035.890.850.830.775 .745゜680、562及び495 cr’。
製造例2 C2−(2−メチル−5−二トロイミダソ゛−ルーI−イノリエチル〕オ牛ジカ ルボニルオキシメチルクロライド 6、8 g (40mmol)のメトロニダゾールを10 Qmj!のメチレン クロライドに懸濁したものに、4mA (44mmol)のクロロメチルクロロ ホルミエートを20m1lのメチレンクロライドに溶かした溶液を4分以内で添 加した。生成した濃いペーストに、4゜6mAのピリジン及び20m1のメチレ ンクロライドの混合物を10分間にわたり滴加した。水、塩水及び5%の硫酸水 素カリウム溶液で洗浄後、反応混合物を乾燥濃縮した。結晶化した固体が濾過さ れた。収1:10.3gPMR−スペクトル(36011Hz; CDCA z : l1111mでのδ値): δ: 2゜52 (s、 3H); 4.62 (m、 4H); 5.70 (s、2H); 7.9g (s、 1fl)。
IR−スペクトル(KBr−ディスク): 3130.2960.2930.1 778.1733.1523.1462゜1270、1260.1250.11 93.1,123.1030.938.768.690.540及び490 c m−’。
製造例3 C2−<2−メチル−5−ニトロイミダソ゛−ルー1−イル)エチル〕オキシカ ルボニルオキシメチルアイオダイド 12、6 g (84,3mmol)のヨウ化ナトリウム及び0.32gの18 −クラウン−6を、10.2 g (38,8mmol)の[1(2−メチル− 5−−−: ) 0イミダゾール−1−イル)エチル〕オキシカルポニルオキシ メチルクロライドを150m(lのベンゼンに溶かした溶液に添加した。この混 合物を還流下で終夜攪拌し、水及びチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥させてから濃縮し、標題の生産物を含む5.7gの固形物質を得た。
IR−スペクトル(KBr−ディスク戸3050.1?70.1600.154 0.1500.1460.1405゜1360、1330.1260.1120 .1095.1030.995.945.880.834及び675 cm−1 ゜製造例4 (5R,6R)−7−[(R)−2−(ターシャリ−ブチルオキ/カルボキサミ ド)−2−(4−ヒドロキシフェニル−アセトアミド)−2,2−ジメチルペナ ム−3−カルボン酸(N−ターンヤリーブトキシ力ルポニルアモキノシリン)ア モキンンリン3水和物(2,05g ; 4. Omo+ol)を水(100m l)に懸濁したものに、INの水酸化カリウム溶液を添加してpHを8.7に調 整した。ター/ヤリ−ブタノール(1,75+aj2)及びジ−ターシャリ−ブ チルカルボネート(13,5m1)を添加後、INの水酸化カリウム溶液を2m l添加することによってPHを8.7に維持した。69時間攪拌した後、反応混 合物(pH=7.5)を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルを添加後、PHを1 ,5に調整し、有機相を水で洗浄して硫酸7グ不ノウムでの乾燥及び原発乾固を 行ない、標題の生産物(2,0g)を得た。その生産物はターンヤリ−ブタノー ル及び酢酸エチルを含んでいた。
PMR−スペクトル(360MHz; DMSD−66; ppmでのδ値)  δ: 1.38 (s、 9H)+ 1.48−1.56 (ss、 6)1) + 4.19 (s、 LH); 5.23 (d、 Iff; J=8.8  Hy、):5.40 (d、@III; J=3.9 Hz)+ 5.5] (dd、 IH; J=3.9及び7.8 Hz); 6 .6g−7i9 (d、 28; d、 2N; J=8,W flz); 8.75 (d、 IH; J= 7゜8 Hz)。
+R−スペクトル(KBr−ディスク): 3420.3320.2990.  1755. 1670. +620. 1535゜1470、1425.13g 0. 1,365.1265.1190.1140. IC150,975,9 ]0.825.745,710K 645、565 cm−’ − 製造例5 [:2−(2−メチル−5−二トロイミダゾール−1−イル)エチル〕オキシカ ルボニルオキシエチルクロライド 6−8 g (40mmol)のメトロニダゾールを]OOmA’のメチレンク ロライドに攪拌懸濁したものに、4.6mA <44mmol)のクロロエチル クロロホルミエートを20mβのメチレンクロライドに溶かした冷却溶液を3℃ で5分内に添加した。
生成した懸濁液に、4.6mA (5,6mmol)のピリジン及び20+mf fのメチレンクロライドの混合物を5℃で20分間にわたり滴加した。水、塩水 及び硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、反応混合物を乾燥濃縮した。
シリカゲル及び溶出液としてトルエン/酢酸エチル/酢酸を50:50:1で用 いたフラッシュクロマトグラフィーにより生産物を分離した。得られたシロップ 状の生産物は冷蔵5日後に結晶化した。収量: 4.5 gPMR−スペクトル (360MHz; CDCj! 3; ppmでのδ値):62.51 < s 、 38 ) ;3.66 (tr、zFI ); 4.33 (tr、21( ); 4−56 (m、4H); 7.94 (s、 +14 )。
製造例6 [:1−(2−メチル−5−ニトロイミダゾール−1−イル)エチル〕オキシカ ルポニルオキシエチルアイオダイド 0.30g (1,1mmol)のメトoxダソ゛−ルクODエチルカーボネー ト、3g(20mino1>のヨウ化ナトリウム及びloOmgの18−クラウ ン−6を1.5+ej!のアセトニトリルに溶かした混合物を攪拌し、終夜還流 した。混合物を蒸留し、残留物をジクロロメタンを加えて粉末化した。沈殿物を 濾去し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を、水、チオ硫酸ナトリウム 水溶液、水の順に洗浄し、濾過及び蒸留を行なって400mg(1,00%)の 標題の油状化合物を得た。油状物は冷却により結晶化した。
PMR−スペクトル(36014)1z; CD1j! 3; ppmでのδ値 ):δ2.53 (s、 3H) ;3.28 (tr、 2H); 4.36  (tr、 2H);4.53 (m、 4fl ); 7.97 (s、 I H>。
実施例1 2−(2−メチル−5−ニトロイミダゾール−1−イル)エチル(3S、5R。
6R)−2,2−ジメチル−6−フェノキ/アセトアミドペナム−3−カルボキ ンレート 4、2 g (12mmol)の6β−フェノキ/アセトアミドペニシラネート を、15tailのドライピリジンに溶かした溶液に、1.71 g (10m mol)のメトロニダゾール及ヒ2.66 g (13mmol>のジクロロへ キシルカルボジイミドを室温で攪拌しながら添加した。しばらくして透明な溶液 が濁った。3時間攪拌した後、懸濁液を3℃で終夜保持した。その後沈殿物(ジ クロロへキノルウレア)を濾過し、濾液を乾固するまで濃縮した。30mj!の 酢酸エチルを加えて攪拌した後、残留物を濾過した。濾液をn−ヘキサンにゆっ くりと添加し、生成したシロップ状の残留物をその後くり返し粉砕し、濾過後フ ラソンユクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/酢酸95:5)により 精製した。適切な両分を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル及びn−ヘキサン で処理した後、生成した沈殿物を濾過し乾燥させて1.232gの標題の化合物 を得た。
PMR−スペクトル(360MHz; CDCj! 、; ppmでのδ値): δ1.36 (s、 3ft ) ;156 (s、 3H); 2.54 ( s、 3H); 4.38 (s、 1N ); 4.4−4−7 (m、 6 1−1 ); 5D49 (d、 J=4.4 Hz、LH); 5.76 < dd、 J=4.4及び 9.3 Hz、 Iff ); 6.9−7.4 (m、 UM); 7.97 (s、 LH)。
1トスベクトル(KBr−ディスク): 3400.2980.1790.17 55.1695.1600゜1530、1495.1470.1430.136 8.1300.126g、 1250.1210.1190.1156.10g 6゜1065、1043.830.760.694及び560 c++r’。
実施例2 [1(2−メチル−5−ニトロイミダゾール−1−イル)エトキン〕カルボニル メチル(3S、5R,6R) −2,2−ジメチル−6−フェノキ/アセトアミ ドペナムー3−カルボキンレート 3、5 g (l Onmol)の6β−フェノキシアセトアミドベニンラン酸 5 Qmji!のN、N−ジメチルホルムアミド及び2mj! (15mmol )のトリエチルアミンの混合物に、2.5gのメトロニダゾールクロロアセテー トを40m1のN、N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を0℃で10分間 に渡って添加し、その後室温(約25℃)で26時間攪拌し続けた。濾過後、濾 液を400a+Aの水及び200111の酢酸エチルで希釈した。塩酸でpHを 7に調整した後液層を分離して水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を 水で洗浄し、乾燥濃縮して無色の油状物を得た。この物質をフラッシュクロマト グラフィー(ノリ力ゲル:酢酸エチル:トルエン:酢酸80:18:2)により 精製した。乾燥後この油状物を酢酸エチル及びn−へキサンで処理した後、標題 の化合物が沈殿物として得られ、それを濾過し乾燥させた。収量: 1.1 g 。
PMR−スペクトル(360MHz; CD(:ji! 、; ppmでのδ値 ):δ1.57 (s、 3H) ;1.63 (s、 3H); 2.51  (s、 3H); t50 (s、 LH); 4−5−4−8 (m、 8t l ); 5.5V (d、 J=44 Hz、 1B ); 5.76 (dd、 J=4.4及び 9.3 )1z、 1)1 ); 6.9−7.4 (a、@68); 7.96 (s、 LH>。
IR−スペクトル(KBr−ディスクL 3390.29g0. 1790.  1780.1?60. 1690゜1600、1530.1490.1470. 1430.1367、 1300.1266、1240. 1190.1180 .1150゜1082、1060.825.760.745.693.560及 び505 cm六実施例3 1.05 g (3mmol)の6β−フェノキシアセトアミドベニシラニック アンッドを50mj!のN、 N−ジメチルアセトアミドに溶かした溶液に、0 .66mj! (3mmol)のジクロロヘキシルアミン及び1.28 g ( 3,6mmol>のメトロニダゾールイオドメチルカーボネートを攪拌しながら 10℃で連続的に添加した。20℃で60分間攪拌した後、別のメトロニダゾー ルイオドメチルカーボネート(0,2g;0.45mmol)を添加して30分 間攪拌し続けた。その後、反応混合物を300mAの酢酸エチルにあけてろ過し た。0.IN塩酸、10%炭酸水素ナトリウム及び5%メタ次亜硫酸すl−Uラ ム溶液で洗浄した後、濾液を濃縮し、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びn−ヘ キサンで処理した。沈殿物を濾過し、乾燥させて0.35gの標題の化合物を得 た。
生産物をフラッシュクロマトグラフィー(ンリカゲル:酢酸エチル/トルエン/ 酢酸80:18:2)により精製し、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及 びシクロヘキサンで処理した。
PMR−スペクトル(360Ml(z: CDIJ 、; ppmでのδ値)° δ1.47 (s、 3H) ;160 (s、 3N ); 2.50 (s 、 3H)+ 4.50 (s、 Iff ); 4.5−4.6 (a 6H ); 5.5■ (d、 IH,J=4−4 Hz、 ); 5.76 (dd、 IH,J=4 .4及び9J flz、 ); 5.77 (s、 2H)G 6.9−7.4 (m、 6H); 7.97 (s、 IH)。
+R−スペクトル(KBr−ディスク): 3370.2980.1790.  1780.1690. 1600゜1530、1495. 1484. ]、4 30. +362. 1292. 1,260.11.90.1066、 10 50.985.W22゜ 793、755.740及び693 cm−’。
実施例4 (2S、3S) −:3− [2〜(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ ル)−2−C(Z)i−C(2−メチル−5−ニトロイミダゾール−1−イル) エトキシカルボニル〕エトキシイミノ〕ア七ドアミド〕−2−メチル−4−オキ ソアゼチジンスルホン酸 2、175 g (5mmol>のアズスレオナム、1.71 g (10mm ol)のメトロニダゾール及び0−8gのN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物を40+nj!のドライピリジンに溶解し、4.54 g (22mmol )のジシクロへキシルカルボジイミドを室温で攪拌しながら添加した。24時間 攪拌した後、沈殿物(ノンクロへキノルウレア)を濾過し濾液を固化するまで濃 縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させて3.4gの未精製生産物を得 た。この1gをフラツンユクロマトグラフィ−(シリカゲル:1−ブタノール/ 酢酸/水4:1.:1)により更に精製した。
適切な両分を固化するまで減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理した 。
沈殿を濾過し、乾燥させて0.23gの標題の化合物を得た。
PMR−スペクトル(360MHz; DMSO; ppmでのδ値):δ1. 30 (s、 3H) ;1.32 (s、 3)1 ):1.41 <d、  J=5.9 Hz、 3H11,77(br、 s、 1N ); 2.46  (s。
3ft ); 3.71 (dq、 J=2.4及び5.9tlz、 1l−1 ); 4.3g (tr、 J=5.4 )Iz、 2H)G 4.61 (tr、 J=5.4 Hz、 2)l ): 444 (dd、 J=2.4  Hz及び7.8 Hz、IH); 6.71 (s。
IH); 7.25 <s、LH): 7.94 (s、IH); 9.16  (d、J=7.8 Hz、IH)。
IR−スペクトル(KBr−ディスク): 3450.3320.3200.2 980.2940.2880゜1760、1670.1580.1540.14 70.1430.1385.1370.1290.1270.1190.115 0゜1055、980.830.755.650.620及び570 cm六実 施例5 2 (2−メチル−5−二トロイミダゾール−1−イル)エチル(3S、5R。
6R)−6−[(R) −2−(4−ヒドロキシフェニル−2−(ターンヤリ− ブチルオキシカルボキサミド)アセトアミド)−2,2−ジメチルペナム−3− 力ルボキンレート N−ターシャリーブトキシ力ルポニルアモキシンリン(0−70g ; 1.5 mmol)、乾燥したN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0,364g :  2.7mmol) 、メトロニダゾール<0.53g ;3.1mmol> 、 ジシクロヘキシルカルボジイミド(1,2g;5.8市of)及びピリジン(4 0aal)の混合物を室温で終夜攪拌した。短カラム及び溶出液としてアセトン を用いたカラムクロマトグラフィーにより反応混合物を精製した。溶出物を固化 するまで蒸留した後、残留物をアセトンで処理した。
濾過後、その濾液を蒸留し、溶出液として酢酸エチル/アセトン(v/v8:1 )の混合液を用いたカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、固体とし て標題の化合物(0,38g;41%)を生産した。
PMR−スペクトル(360MHz: CDI s: P−でのδ値):δ1− 30−1.50 (s、 311゜s、 3H):1.43 (s、 911) ; 2.51 (s、 3B); 4.28 (s、 LH); 4.4g−4 ,63(a。
2H,m、 21(); 5.0g (drs、 1tl); 5.37 (d 、 IH: J=3.9 Hz); 5.63 (@、 2g; J=3.9及び8.8 Hz) ; 6J9−7.12 (d、 2L d、  2fl; J=8.3 Hz ) ; 6.86 (d。
IH,J=8.8 Hz)。
IR−スペクトル(にB「−ディスク): 3350.2975.2930.1 785.1750. 1700゜1.680.1610.1995.1525. 1510.1470.1,425.1360.1260.1185.1150. 1040゜890、825.770..740.5g0.660.560 cr ’実施例6 C2−<2−メチル−5−ニトロイミダソ′−ルーl−イル)エトキ/〕カルボ ニルメチル<33.5R,6R) −6〜[(R)−2−アミノ−2−(4−ヒ ドロキシフェニル)アセトアミドL−2,2−ジメチルペナム−3−カルボキシ レート 0、54 g (2,2mmol)のメトロニダゾールクロロアセテート、0. 34g(21!ILLlo1)のヨウ化カリウム及び5IIlβのN、N−ジメ チルホルムアミドの攪拌(5分間)混合物に、5mlのN、 N−ジメチルホル ムアミドに0.83g (2mmol>のアセキンシリン3水和物を溶かした溶 液を、室温で5分間に渡って添加した。
かlヨり多くの出発物質がまだ存在したが、501の水及び251Tllの酢酸 エチルの混合液に反応混合物を注ぐこ止によって、18時間後に反応を停止した 。1N塩酸でpHを3.2に調整した後、液層を分離し、酢酸エチル(4X 1 5mjlりで水相を抽出し、合わせた有機相を水(20mff)で洗浄した。こ の水相をメチレンクロライド(2X 20ffi1)で抽出し、このメチレンク ロライド抽出物を得られた有機溶液に添加した。有機溶媒を蒸留した後、残留物 をアセトンに溶解した。
ジエチルエーテル及びn−ヘキサンを添加し、濾過及び乾燥を行なって0.23 3gの標題の生産物を得た。
PMII−スペクトル(360M)Iz; CDCA’ 3及びDMSO−d6 : ppmでのδ値):δ:1.56−1.68 (s、 3H,s、 3H) ;2−52 (3,38); 2.97 (s、 2H): 4.47−464 (mm、 51():5.51 (d、 18; J=3.9 Hz ); 5 .64 (dd、 IN; 、J=3.9及び8.3Hz>F 6.80−7.20 (d、 2)1. d、 2H; J=8.3 Hz ) ; 7.95 (s、 IH); 8.22 <d、 IHG J= 9.3 Hz >。
IR−スペクトル(KBr−ディスク): 3300.2980.1770.  ]、755.1665.1610゜1595、1510.1465.1425. 1365.1260. +190.1150.1060.825.740.6g 0.660゜560cr’。
実施例7 (2S、3S) −3−C2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル) −2’−[(Z)−1−[(2−メチル−5−ニトロイミダゾール−1−イル) エトキシカルボニルメトキンカルボニル〕エトキシイミノ〕−アセトアミドツー 2−メチル−4−オキソアゼチジンスルホン酸1、74 g (4mmol>の アズスレオナムを251TlpのN、N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液 に0.83nj! (6m+nol)のトリエチルアミン、]、1187g4. 8mmol)のメトロニダゾールクロロアセテート及び0.57 g (3,4 mmol)の入念に粉末化したヨウ化カリウムを続けて添加した。44時間攪拌 した後、反応混合物を減圧で濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて攪拌し、デ カントした(3X50mj7)。固形物質を15+n4の水で溶解して、ダイア イオンHP−20カラム及び溶出液として水/アセトン4・1を用いたカラムク ロマトグラフィーにより精製し、135gの標題の生産物を得た。少量の試料を 生物学的試験の為に精製(若干のトリエチルアミンの除去)した。
PMR−スペクトル(360MHz; DMSO−d6; ppmでのδ値): δ: 1.42 (d、 3H,J=6.4 Hz); 1.52 (s、 6 H); 2.50 (s、 3H); 3.71 (m、 1)1 ); 4. 49 (+n、 hH); 449−4.61 (MM、 4H);472 (3,2ft ): 6,98  (s、 Iff ); 8.16 (s、 IH):9.33 (d、 Il l; J=8.3 Hz >IR−スペクトル(KBr−ディスク)+ 342 0.3320.2990.1755. ]、670.1620゜]、535.1 470.1425.13g0.1365.1,265.1190.1,140. 1050.975.9+、0.825.74T゜ 710、645.565 cr’ 。
実施例8 ?−[i (2−アミノ−4−チアゾリル)−2−(カルボキンレート−メトキ シイミノ)アセトアミド〕−3−ビニルー3−セフェム−4−カルボン酸ジー[ 1:(2−メチル−5−二トロイミダゾール−1−イル)エトキシ〕力ルポニル オキシエチル]エステル 96μβ (0,48mmol)のジシクロヘキシルアミン及び300mg ( 0,81,m1ol)のメトロニダゾールヨードエチルカーボネートを1.mA のN、 N−ジメチルアセトアミドに溶かしたものを、100mg (0,22 mmol)のセフィキンムを4aalのN、 N−ジメチルアセトアミドに加え て攪拌した混合物に、冷却下で添加した。
60℃で18時間攪拌した後、その混合物を100m1のクロロホルムに溶解し た。溶液を酸性水(PH2)、水、炭酸水素す1−IJウム水溶液及び水で逐次 洗浄し、乾燥させて(硫酸マグネシウム)濾過し、蒸留した。残留物をカラムク ロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルでメトロニダゾールヨードエチル カーボネートを溶出した後、標題の化合物をメタノールで溶出した。メタノール で溶出された両分を7留し、残留物を4mAのクロロホルムに溶解した。エーテ ル(40ml)を添加し、得られた沈殿物を濾過してエーテルで洗浄し、乾燥さ せて110暉の標題化合物(Δ3及びΔ2異性体の1対1混合物)を得た。
Δ3異性体: PMR−スペクトル(360M)lz; CDC!s:PPIllでのδ値): δ: 2.46 (s、 3H):3.55.3.73 (ABq、 2)1  ); 4.5 (m、 16H); 4.83 (ABq、 2H) 4.9g 、 5.18(2xd、 211 );5.03 <6.18 );5.96  (dd、 IH);5.93 (br、 s、 2H): 7.08(dd、  l)! ); 7.93 (s、 3H); 8.80 (d、 1)1 )。
実施例9 インビトロでの活性の測定 阻害アッセイに使用された試験微生物は、一般に入手可能な寄託物由来のNCT Cl 1637株を除き、十二指腸潰瘍或いは非潰瘍性消化不良を患っている患 者から分離した新鮮なヘリコバクタービロリであった。NCTC11637はメ トロニダゾール耐性株である。株はすべて凍結保存した。各阻害アッセイの為に 新鮮な株を37℃の恒温槽で解かした。ヘリコバクタービロリ株を牛の胎児の血 清を7%含むプレインハートインフコ−ジョンアガーl Qa+Aに入tLS  10%C02,5%02及び85%N2の雰囲気の下で48時間振盪(150r pm )培養を行なった。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し遠心分離した後、ベレ ットを再懸濁し、濃度が比濁計濁度単位で10−20になるまで希釈し、続いて 血液寒天プレートに塗付した。直径7nmのペーパーディスクをプレートの中央 に置いた。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で溶解し、その溶液 20μlをディスクに滴下した。微好気性条件下で37℃で培養3日後に阻害領 域を胴単位で測定した。
表Iに実施例1−7において製造された化合物で得られた結果の一部を示す。
表r1本発明による化合物の、へりコバフタ−ピロリに対するインヴイトロでの 活九阻害領域は閣で表わし7IIIIIは活性が無いことを意味する。
実施例10 びメトロニダゾールを、画濃度0.85μg 7m 1の単一物質ペニシリン■ 及びメトロニダゾールの混合物と比較した。結果を表Hに示す。 □表■ ヘリ コバフタ−ピロリに対するペニシリンV及びメトロニダゾールの活性と比較した GBR24156のインヴイトロでの活性。
阻害領域はmmで表わしニアmmは活性がないことを意味する。
要約書 抗微生物剤として使用する為の、カルボン酸架橋によってイミダゾール部位に結 合しているβ−ラクタム部位を含む複素環式カルボン酸エステル或いはそれらの 誘導体が提供される。これらのエステルの製造方法も提供される。人体の治療法 における該複素環式カルボン酸エステルの使用、及びこれらのエステルを含む医 薬組成物及びそれらの製造方法も提供される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.カルボン酸エステル架橋によってイミダゾール部位に結合しているβ−ラク タム部位を含む、複素環式カルボン酸エステル或いはそれらの誘導体。 式(A) 〔β−ラクタム部位〕−R1−〔R2−イミダゾール〕(A)で示される請求の 範囲1に記載の複素環式カルボン酸エステル或いはその誘導体。 2.式中、〔β−ラクタム部位〕はCOOH−基を有さない単環或いは二環式β −ラクタム化合物を表わし; R1は、 (1)▲数式、化学式、表等があります▼(2)▲数式、化学式、表等がありま す▼又は▲数式、化学式、表等があります▼(3)▲数式、化学式、表等があり ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼(式中、nは1−8、好ましくは 1−4、更に好ましくは1或いは2であり;R3は(1−7C)アルキル、好ま しくは(1−3C)アルキル、更に好ましくはメチル或いはエチルである)から 選ばれたエステル架橋を表わし; 〔R2−イミダゾール〕はイミダゾール環の1位に側鎖R2を含むイミダゾール 化合物を表わす。 3.β−ラクタム部位が、ベニシリン、セファロスポリン、セファマイシン、カ ルバベネムであるCOOH−官能基を含む基によって置換されたモノバクタムで あるβ−ラクタム化合物から誘導される請求の範囲1或いは2に記載のエステル 。 4.該β−ラクタム化合物が、 (1)式(B)のペニシリン ▲数式、化学式、表等があります▼(B)(式中、R4は保護されたアミノ基で あり;R5が水素或いはメトキシ基であり、 好ましくは保護されたアミノ基がアシルアミノ、フェニル(低級)アルキキルミ ノ、(シクロ)アルキルアミノ、(シクロ)アルリデンアミノ等の適切な保護基 で置換されたアミノ基含み、適当なアシルアミノ基が脂肪族、芳香族、複素環式 アシルアミノ基を含み、アシル基は例えばホルミル、アセチル、プロビオニル、 ブチリル、バレリル、へサノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 ターシャリブトキシカルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルアセチル、フ ェニルプロビオニル、ブユキシカルボニルであり、アルキル、フェニル及び複素 環部位は特にOH或いはアミノによって随意に置換される); (2)式(C)のセファロスポリン ▲数式、化学式、表等があります▼(C)(式中、 R6は保護されたアミノ基であり、 R7は水素或いはメトキシであり、及びR8は水素或いはアルキル、アルキリデ ン、ハロゲン、カルバモイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、置換された 複素環式チオアルキル或いはチオアルキリデン等の適切な基を含む適切な側鎖で あり、 好ましくは保護されたアミノ基が、アシルアミノ、フェニル(低級)アルキルア ミノ、(シクロ)アルキルアミノ、(シクロ)アルキリデンアミノ等の適切な保 護基で置換されたアミノ基を含み、適切なアシルアミノ基は脂肪族、芳香族、複 素環式アシルアミノ基を含み、アシル基は例えばホルミル、アセチル、プロビオ ニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、夕ーシャリブトキシカルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルアセ チル、フェニルプロビオニル、フェノキシカルボニルであり、アルキル、フェニ ル、及び複素環部位は特にアミノ、置換されたアミノ、或いはOHによって随意 に置換される):(3)式(D)のセファマイシン ▲数式、化学式、表等があります▼(D)(式中、 R3は保護されたアミノ基であり、 R10は水素或いはアルキル、アルキリデン、ハロゲン、カルバモイルオキシア ルキル、置換されたアルコキシアルキル、或いはアルケニルオキシアルキル、置 換された複素環式チオアルキル或いはチオアルキリデン等の適切な側鎖であり、 好ましくは、保護されたアミノ基はアシルアミノ、フェニル(低級)アルキルア ミノ、(シクロ)アルキルアミノ、(シクロ)アルキリデンアミノ等の適切な保 護基で置換されたアミノ基を含み、適切なアシルアミノ基は脂肪族、芳香族、複 素環式アシルアミノ基を含み、アシル基は例えばホルミル、アセチル、プロピオ ニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、ターシャリーブトキシカルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルア セチル、フェニルプロピオニル、フェノキシカルボニルであり、アルキル、フェ ニル、複素環部位は特に了ミノ、OH、COOH、及び(置換された)アルキリ デンで随意に置換される):(4)式(E)のカルバベネム ▲数式、化学式、表等があります▼(E)(式中、 R11は水素、(1−10C)アルキル、(2−10C)アルケニル、(2−1 0C)−アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキ ル−(1−6C)−アルキルであり、これらはすべてOH或いはハロゲンで随意 に置換されてもよく;フェニル、フェニル(1−6C)アルキル、フェニル−( 2−6C)アルケニル、フェニル−(2−6C)アルキニル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、複素環或いは複素環アルキル(これらの複素環部位は1−4 N,O或いはSを含みそれらに結合しているアルキルは1−6Cを含む)であり 、これらはすべて(1−6C)アルキルによって随意に置換され、アミノ、ハロ ゲン、OHによって随意に置換されてもよく;R12は水素或いは低級(1−4 C)アルキルであり、OH(1−3)ハロゲン或いは(1−2)Meで随意に置 換されてもよく;R13は随意に置換された(1−10C)アルキル、(2−1 0C)アルケニル、(2−10C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、アラ ルコキシ、アリル−(1−6C)−アルコキシ、(3−6C)シクロアルキル− (1−6C)アルキル、(1−6C)アルキル−(3−6C)シクロアルキル、 (3−6C)スピロシクロアルキル、フェニル、フェニル−(1−6C)アルキ ル、フェニル−(2−6C)アルケニル、フェニル−(2−6C)アルキニル、 ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環或いは複素環アルキル(複素環部位 は1−4N、O或いはSを含みそれらに結合しているアルキル部位は1−6Cを 含む)であり、上述の基における置換基はNH2、モノ−、ジ−、或いはトリア ルキルアミノ、OH、アルコキシ、SH、アルキルチオ、フェニルS、SO2N H2、アミジノ、グアニジノ、NO2、ハロゲン、CN或いはCOOH(アルキ ル部位は1−6Cを含む)であり、R14は(1−6C)アルキレン、又は(3 −7C)シクロアルキレンであり、これらは(1−6C)アルキル、(1−6C )アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、CF3により随意に置換されてもよ く、また1−4N、O又はS及び1−6Cを含む3−6員の単環式飽和又は不飽 和或いは9−10員の二環式飽和もしくは不飽和複素環基で置換され、該複素環 基はアミ人置換されたアミノ或いは了ミド、(1−6C)−アルキル、OH、ハ ロゲンにより随意に置換されてもよく; 或いはR15がR14の定義と同様である場合のSR15である):(5)式( F)のモノバクタム ▲数式、化学式、表等があります▼(F)(式中、R16はアミノ或いは保護さ れたアミノ基であり;R17は水素或いは低級アルキル(1−4C)であり;R 16及びR13は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル或いは置換された フェニルであり、 もしくは、R18或いはR13のどちらか−方が水素である場合、他方の置換基 はアルケニル、スチリル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ ル或いはそれらのアルキルエステル、ヒドロキシメチル、低級アルキルスルホニ ルメチル、フェニルスルホニルメチル(メチル或いはハロゲン、ハロゲンメチル 、メルカプトメチル或いはそれらのベンジル又はトリフェニルメチルチオ誘導体 、アジトメチル或いはアミノメチルで随意に置換される)であり; ただし置換基の少くとも1つがCOOH−官能基を含み、好ましくは保護された アミノ基が、アシルアミノ、フェニル(低級)アルキルアミノ、(シクロ)アル キルアミノ、(シクロ)アルキリデンアミノ等の適切な保護基で置換されたアミ ノ基を含み、適切な了シルアミノ基は脂肪族、芳香族、複素環式アシルアミノ、 〔〔(4−置換−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニル)カルボニル〕アミノ〕 アリールアセチル、(置換されたオキシイミノ)−アリールアセチル、(アシル アミノ)アリールアセチル及び〔〔〔3−置換−2−オキソ−1−イミダゾリジ ニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基のような適切な保護基で置換さ れたアミノ基を含む) である請求の範囲1−3のいずれか1項に記載のエステル。 5.β−ラクタム化合物がアモキシシリン、ペニシリンV或いはアズスレオナム である請求の範囲1−4のいずれか1項に記載のエステル。 6.イミダゾール部位が、HO−〔R2−イミダゾール〕によって示されるイミ ダゾール化合物から誘導され、イミダゾール環の5位がニトロ基によって置換さ れた請求の範囲1−5のいずれか1項に記載のエステル。 7.イミダゾール環の2位が(1−7C)アルキル基によって更に置換された請 求の範囲6に記載のエステル。 8.R2が(1−7C)−アルキル、(2−7C)アルケニル或いはフェニル− (1−7C)アルキルであり、そのアルキル部位がOH、(1−3)ハロゲン或 いは(1−3)メチルによって随意に置換され、フェニル部位が(1−3)−ハ ロゲンによって随意に置換された請求の範囲6或いは7に記載のエステル。 9.イミダゾール化合物がメトロニダゾールである請求の範囲6−8のいずれか 1項に記載のエステル。 10.(I)式HO−〔R2−イミダゾール〕で示される前記イミダゾール化合 物、或いは R20が▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等がありま す▼である式R20−O−[R2−イミダゾール〕によって示され;或いはR2 1が▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ である式R21−O−〔R2−イミダゾール〕 (式中、nは1−8、好ましくはnは1−4更に好ましくはnは1又は2であり 、 R3は(1−7C)アルキル、好ましくは(1−3C)アルキル、更に好ましく はメチル或いはエチルであり;そして〔Hal]はCl或いはIである)で示さ れる該イミダゾール化合物の反応誘導体を、(2)β−ラクタム化合物或いはそ れらのエステル或いは塩によりエステル化する工程を含む請求の範囲1−9のい ずれか1項に記載の複素環式カルボン酸エステルの製造方法。 11.哺乳類、好ましくはヒトの治療における、請求の範囲1−9のいずれか1 項に記載の複素環式カルボン酸エステルの使用。 12.細菌が関与している胃腸管系の疾患の治療の為の請求の範囲11に記載の エステルの使用。 13.活性成分として請求の範囲1−9のいずれか1項に記載のエステルの有効 量と、1以上の薬剤学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。 14.請求の範囲1−9のいずれか1項に記載のエステルを1以上の製薬上許容 される賦形剤と混合し、この混合物を製薬上許容される投与形態に加工する工程 を含む請求の範囲13に記載の医薬組成物の製造工程。 15.治療学的に活性な第二の物質と組み合せた請求の範囲11或いは12に記 載のエステルの使用。
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