JPH04211081A - セファロスポリン系抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［０００１１ 【産業上の利用分野］本発明はセファロスポリン系抗生
物質、更に詳しくは１−カルバ（デチア）セファロスポ
リン抗生物質および該抗生物質を活性成分とする薬学的
組成物に関する。 ［０００２］ 【解決すべき問題点】抗細菌治療の分野において、新し
い化学療法薬の必要性は決して消すことができないもの
である。現存する抗細菌薬に耐性を有する突然変異菌株
にしばしば遭遇する。この必要性を満たすため、かかる
新規薬剤に焦点を合わせて注目すべき研究努力が続けら
れている。 ［０００３］ 【発明の構成と効果】本発明は、ダラム陰性およびダラ
ム陽性の双方の細菌に対する抗細菌剤として有用な種々
の３−（置換または非置換）チアゾロ−１−カルバ（１
デチア）セフェム類［すなわち１−カルバ（１−デチア
）セファロスポリン類］を提供する。本発明は、７β−
（アシルアミノ）−１−カルバ（１−デチア）−３−置
換−３セフェム−４−カルボン酸類の３位の基が４−チ
アゾール環（要すればこの環の２位がニトロ、シアノ、
フェニル、アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、０１〜
Ｃ６置換アルキル、任意に置換された異項環基、置換さ
れたフェニルまたはアシル基で置換されたこともある）
である化合物を提供する。また本発明化合物の製造で有
用な新規７アミノ中間体を提供する。また本発明化合物
を用いる薬学的組成物およびヒトまたは他の動物の抗細
菌感染症の処置方法を提供する。 ［０００４１本発明は式［１］で示される化合物または
その薬学的に許容される塩類を提供する。 【化１１】 （式中、Ｘはアミノ、ハロ、シアノ、水素、ニトロ、０
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、窒素原子
１．２または３個および硫黄もしくは酸素原子０ないし
１個を含むＣ３〜Ｃ６異項環基、かかる異項環基であっ
て任意にハロ、ニトロ、ヒドロキシ、０１〜Ｃ６アルキ
ルもしくはＣ１〜Ｃ６置換アルキル１個ないしそれ以上
で置換された異項環基から選ばれる基、フェニル、置換
フェニル、または式： Ｒ”′Ｃ−で示されるアシル基（基中、Ｒ１１はＣ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、フェニルもし
くは置換フェニル）、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ、または式ニーＮＨＣＨＯで示される基、 Ｒ１は式：Ｒ２−Ｃ−で示されるアシル基［基中、Ｒ２
は水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；０１〜Ｃ６アルキルであ
ってシアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオもしくはトリフ
ルオロメチルチオで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；フ
ェニルまたは式： 【１２］ で示される置換フェニル（ここにａおよびａ′はそれぞ
れ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、０１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、０１〜Ｃ４ア
ルキル、０１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、モノもしく
はジ（０１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカ
ノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、
カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ
メチルまたはカルボキシメチル）；式： 【１３】 で示される基（ここにａおよびａ′は前記と同じ、Ｚは
ＯまたはＳ、ｍは０または１）；式：Ｒ”　　ＣＨ２−
で示されるヘテロアリールメチル（ここにＲ１１はチエ
ニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インド
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、チ
アゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、かかる
ヘテロアリール基であってアミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１
〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノで置換されたヘテロア
リール基）；式：Ｒ１２−ＣＨ−で示される置換メチル
（ここにＲ１２はシクロヘキサ−１，４−ジェニル、フ
ェニル、式： 【１４］ ］で示される置換フェニル（ａおよびａ゛は前記と同じ
）またはＲ１２はＲ”と同じ基、Ｑはヒドロキシ、０１
〜Ｃ４アルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホもしく
はアミハ；またはＲ２はＲＩ３−Ｃ−で示されるケト基
または式：【１５】 で示されるオキシイミノ−置換基　（ここにＲＩ３はＲ
１１またはＲ１２と同じ、Ｒ１４ は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは式：で示される基 （ｂおよびｂ′はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ３アル
キルまたはｂおよびｂ′はこれらが結合する炭素と合す
るとき形成される３〜６員炭素炭素環、ＲＩ５はヒドロ
キシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルアミノまたはジ（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）アミノ、ｎ
は０．１または３））］を表わす）。 ［０００５］前記式［１］において、一つの好ましいＲ
２基はＲＩ３　　Ｃ−で示されるケト基もＩＩＯしくは
式：【１６】 ［式中、Ｒ１３は前記Ｒ”またはＲ１２と同じ基、Ｒ１
４は水素、０１〜Ｃ４アルキルま たは式： （基中、ｂおよびｂ′はそれぞれ個別に水素、０１〜Ｃ
３アルキルまたはｂおよびｂ′はこれらが結合する炭素
と合するときに形成される３〜６員炭素炭素環Ｒ１５は
ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ
４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミ
ノ、ｎは０．１．２または３）である］で示されるオキ
シイミノ−置換基である。好ましいＲ１基は（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）メトキシイミノアセチルであ
る。 更に好ましいＲ２基は式： ［式中、Ｒ１２はシクロヘキサ−１，４−ジェニル、フ
ェニル、式： 【１７］ （基中、ａおよびａ′は前記と同じ基）で示される置換
フェニルまたはＲ１２は前記Ｒ”と同じ基、Ｑはヒドロ
キシ、０１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、カルボキシ、ス
ルホまたはアミノである］で示される置換メチル基であ
る。好ましいＲ１基はＤ−フェニルグリシルである。 ［０００６１更に本発明の一局面として、式［２］：【
１８】 ［式中、Ｒ１’は水素またはアミノ保護基、Ｒ４は水素
またはカルボキシ保護基、 Ｒ３”は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは式ニーＮＨ
ＣＨＯで示される基、 Ｘはアミノ、ハロ、シアノ、水素、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、窒素原子１．２ま
たは３個および硫黄もしくは酸素原子０または１個を含
むＣ３〜Ｃ６異項環基、かかる異項環基であって任意に
ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは
０１〜Ｃ６置換アルキルから選ばれる１個ないしそれ以
上の置換基で置換された異項環基から選ばれる基；フェ
ニル、置換フェニル 、または式： （基中、Ｒ″′はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換
アルキル、フェニルもしくは置換フェニル）を表わす］
で示される中間体［２］を提供する。中間体［２］は抗
細菌剤［１］を製造するための中間体として有用である
。 ［０００７］式［１］中、“Ｃ１〜Ｃ６アルキル″はメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅ
ｒｔ−アミル、ヘキシルのような基および同様の基を表
わす。好ましい“Ｃ１〜Ｃ６アルキル″はメチルである
。 ［０００８］　　“０１〜Ｃ６置換アルキル″は、置換
基１または２個を有する前記のようなＣ１〜Ｃ６アルキ
ルであって、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒド
ロキシ、アミノ、保護アミノ、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ
、ニトロ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル
、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、置換フェニル、
窒素原子１．２または３個および硫黄もしくは酸素原子
０または１個を含むＣ３〜Ｃ６異項環基、またはかかる
異項環基であって任意にハロ、ニトロ、ヒドロキシもし
くはＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれる置換基１個ないし
それ以上で置換されたＣ３〜Ｃ６異項環基である。置換
アルキルは同一または異なる置換基で１度または２度置
換されていてもよい。 ［０００９］上記置換アルキル基の例は、シアノメチル
、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カル
ボキシメチル、アリルオキシカルボニルメチル、アリル
オキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメ
チル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチ
ル、ヨードメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４ジ
クロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソ−プロピル）
、２−カルバモイルオキシエチル、クロロエチル、ブロ
モエチル、フルオロエチル、ヨードエチル、クロロプロ
ピル、ブロモプロピル、フルオロプロピル、ヨードプロ
ピル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニル（３
−ピリジル）メチル、フェニル（３−ピリジル）エチル
および同様の基を包含する。 ［００１０１ここに用いる“Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ″は
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシのような基および同様
の基を意味する。 ［００１１１ここに用いる“置換フェニル″は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ
、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシ
メチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、ア
ミノ、保護アミノ、アミノメチル、保護アミノメチル、
トリフルオロメチルまたはＮ−（メチルスルホニルアミ
ノ）から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたフェ
ニル基を意味する。 ［００１２］　　“置換フェニル″の例は、４−クロロ
フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロ
ロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフ
ェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３
，４ジブロモフエニル、３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル、２−フルオロフェニルなどのようなモノもしくは
ジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−
ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニルの
ようなモノもしくはジ（ヒドロキシ）フェニル、これら
から誘導される保護ヒドロキシ基および同様の基；３−
または４−ニトロフェニルのようなニトロフェニル；シ
アノフェニルたとえば４−シアノフェニル；４−メチル
フェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェ
ニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェ
ニル、３（ｎ−プロピル）フェニルなどのようなモノも
しくはジ（低級アルキル）フェニル基；モノもしくはジ
（アルコキシ）フェニル基、たとえば２，６−シストキ
シフエニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェ
ニル、４（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブト
キシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル
および同様の基；３−もしくは４−トリフルオロメチル
フェニル；４カルボキシフエニルまたは２，４−ジ（保
護カルボキシ）フェニル；３−（保護ヒドロキシメチル
）フェニルまたは３．４−ジ（ヒドロキシメチル）フェ
ニルのようなモノもしくはジ（ヒドロキシメチル）フェ
ニルまたは（保護ヒドロキシメチル）フェニル；２−（
アミノメチル）フェニルまたは２．４−（保護アミノメ
チル）フェニルのようなモノもしくはジ（アミノメチル
）フェニルまたは（保護アミノメチル）フェニル；また
は３−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルの
ようなモノもしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ
））フェニルを包含する。また、置換フェニルは、置換
基が異なるジ置換フェニルたとえば３−メチル−４−ヒ
ドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−
２−ヒドロキシフェル、３−ヒドロキシ４−ニトロフェ
ニル、２−ヒドロキシ−４−クロロおよび同様の基を表
わす。好ましい置換フェニル基は、２および３−トリフ
ルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−
アミノメチルフェニルおよび３−（Ｎ（メチルスルホニ
ルアミノ））フェニル基を包含する。 “ハロ″および“ハロゲン″という用語はフルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを表わす。 ［００１３］　　“薬学的に許容される塩″という用語
は、カルボン酸アニオンで形成される塩を含み、前記有
機および無機カチオンで形成される塩を包含する。更に
この用語は、標準的酸−塩基反応により塩基性基（たと
えばアミノ基）および有機酸または無機酸で形成される
塩類を包含する。かかる酸は、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸
、パルミチン酸、コール酸、パモン酸、ムチン酸、Ｄ−
グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、フタル
酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、
ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸および同様の酸を包含
する。 ［００１４］　ここに用いる用語“カルボキシ保護基″
は、化合物の他の官能基上で反応が進行する間にそのカ
ルボン酸基を封鎖または保護するために通常使用するカ
ルボン酸から誘導されるエステル基の一つを意味する。 かかるカルボン酸保護基の例は、４−ニトロベンジル、
４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、
２．４−ジメトキシベンジル、２．４．６−トリメトキ
シベンジル、２，４．６−トリメチルベンジル、ペンタ
メチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、
ベンズヒドリル、４，４′−ジメトキシベンズヒドリル
、２゜２’、　４．４’−テトラメトキシベンズヒドリ
ル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシ
トリチル、４゜４′−ジメトキシトリチル、４．４’、
　４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパー
２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、フェナシル、２゜２．２−トリクロロエチル、β−
（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）
メチルシリル）エチル、ｐ−）ルエンスルホニルエチル
、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シン
ナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパー１−
エン−３−イル、および同様の基を包含する。使用する
カルボキシ保護基の種類は、誘導されたカルボン酸がそ
の分子の他の位置に関する反応の条件に対して安定であ
り、また分子の残余の部分を破壊することなく適当な時
点でその保護基を脱離することができる限り重大ではな
い。特にカルボキシ保護分子を強求核塩基と作用させな
いこと、またはラネーニッケルのような高活性化された
金属触媒を使用する還元条件下に置かないことが重要で
ある（また後記のようにアミノ保護基を脱離するときも
、上記のような過酷な条件を避けるべきである）。好ま
しいカルボン酸保護基はアリル基である。カルボキシ基
部分を保護するため、セファロスポリン、ペニシリンお
よびペプチド技術において使用する同様のカルボキシ保
護基を使用することができる。 かかる保護基の自余の例は、ハスラム（Ｅ、　Ｈａｓｌ
ａｍ著′“有機化学における保護基”（Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）　［Ｊ　、　Ｇ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ、
　Ｅｄ、　、　Ｐ　ｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ、　Ｎ、　Ｙ、　（１９７３年）］第５章、お
よびグリーン（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）著“有機合
成における保護基”（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）［
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、　（１９８１年）］第５章に記載され
ている。“保護されたカルボキシ″は関連する用語であ
って、前記カルボキシ保護基の一つで置換されたカルボ
キシ基を意味する。 ［００１５］　ここに用いる“アミノ保護基″という用
語は、化合物の他の官能基を反応させる間にアミノ官能
性を封鎖または保護するために通常使用するアミノ基の
置換基を意味する。かかるアミノ保護基の例は以下記載
の基を包含する：ホルミル基、トリチル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル
基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセ
チル基、ウレタン型封鎖基たとえばベンジルオキシカル
ボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−
メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカル
ボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−ク
ロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオ
キシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル
、２クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロ
ロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキ
シカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、
４ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジ
ルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポ
キシカルボニル、１，１−ジフェニル上チー１−イルオ
キシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパー１−イル
オキシカルボニル、２−フェニルプロパー２−イルオキ
シカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパー２−イル
オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル
、１メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロ
へキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロへキサ
ニルオキシカルボニル、２−メチルシクロへキサニルオ
キシカルボニル、２−（４−）ルイルスルホニル）エト
キシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカ
ルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカ
ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（“Ｆ
ＭＯＣ″）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリ
ルメチル）プロペン−１−イルオキシカルボニル、５−
ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセト
キシベンジルオキシカルボニル、２．２．２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシ
カルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−
（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボル
ニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニ
ルなど；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−にトロ）
フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシ
ト基、および同様のアミノ保護基。使用するアミノ保護
基の種類は、誘導されたアミノ基がその分子の他の位置
に関する引続く反応の条件に対して安定であり、また分
子の残余の部分を破壊することなく適当な時点でその保
護基を脱離することができる限り重大ではない。好まし
いアミノ保護基はアリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニルおよびトリチル基である。またセファロス
ポリン、ペニシリンおよびペプチド技術に使用する同様
のアミノ保護基も上記用語の意義に包含される。上記用
語に用いられる基の自余の例は、バートン（Ｊ　、Ｗ、
　Ｂａｒｔｏｎ）著“有機化学における保護基”（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　［Ｊ　、　Ｇ、　Ｗ、　Ｍ
ｃＯｍｉｅ、　Ｅｄ、　、　Ｐ　ｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓ
ｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、　Ｙ、　（１９７３年
）］第２章、およびグリーン（Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ
）著“有機合成における保護基゛′（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）［ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ
、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、　Ｙ、　（１９８１年）
］第７章に記載されている。関連する用語“保護された
アミノ”′は前記アミノ保護基で置換されたアミノ基を
表わす。 ［００１６］前記式［１］および［２］において、Ｘが
窒素原子１．２または３個および硫黄または酸素原子０
または１個を含むＣ３〜Ｃ６異項環基（すなわち炭素原
子３〜６個、窒素原子１．２または３個および硫黄もし
くは酸素原子Ｏまたは１個を含む異項環基）であるとき
、かかる基は任意にハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルまたは０１〜Ｃ６置換アルキル基１個ない
しそれ以上で置換されていてもよく、これらの異項環基
の例は、ピロリル、フラニル、４−ニトロチアゾール−
２−イル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、モルホリニル、オキサシリル、チアゾリル
、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、１−メチル−３
−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、３−メチル−
４−ニトロ−イミダゾール−２−イルおよび同様の基を
包含する。 ［００１７］一つの中間体（ＶＩ）は反応工程図（Ａ）
に従って製造することができる。 工程図（Ａ） 【化１９】 【化２０】 ［００１８］工程図Ａにより、７β−フェノキシアセチ
ルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ　　ＮＯ２−ベンジル（エバンズ（Ｅｖａｎｓ）
らの方法［米国特許第４．６７３．７３７号（本明細書
で参照）］により製造することができる）を、式：　Ｃ
Ｈ２＝　Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨｓ　）（Ｓｎ（Ｘ）３０式中
、Ｘはメチルまたはｎ−ブチル）で示される化合物、塩
化リチウムおよび（ＣＨ３ＣＮ）２　Ｐ　ｄ　Ｃ１２と
、極性有機溶媒好ましくはＮ、　Ｎ’−ジメチルホルム
アミド中で反応させて化合物（ＩＩ）を得る。この種の
変換の更に詳細な説明は米国特許第４．８５５．４１８
号（タック（Ｃｏｏｋ）ら）（本明細書で参照）中に見
出すことができる。次いでエタノール／塩化メチレン中
、２，６−ルチジンのような塩基を用い、臭素／四塩化
炭素で化合物（ＩＩ）を３−（２−ブロモ−１，１−ジ
ェトキシエチル）化合物（ＩＩＩ）に変換することがで
きる。 ［００１９］反応（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は製造法を
示し、これにより７−フェノキシアセチル基をｔ−ブト
キシカルボニル基で置換することができる。初め化合物
（ＩＩＩ）を、ジメチルアミノピリジンのような塩基の
存在下、ジｔｅｒｔ−ブトキシジカーボネートでアシル
化する。 ［００２０１次にテトラヒドロフランのような極性溶媒
中、フェノキシアセチル基を水酸化リチウムのような塩
基で置換する。この交換反応の詳細は欧州特許出願筒８
８３０６９９６．５号（ブラズザク（Ｂ　１ａｓｚｃｚ
ａｋ）ら）に見いだすことができる。 ［００２１１最後に化合物（Ｖ）をアセトニトリル／水
中、たとえば酢酸との酸接触的加水分解反応により、該
化合物（Ｖ）から３−ブロモメチルカルボニル化合物（
Ｖ■）を製造することができる。 （００２２１次いで以下の反応工程（Ｂ）により中間体
（■Ｉ）から化合物［１］を製造することができる。 反応工程（Ｂ） 【化２１】 ［００２３］ 上記反応（ｖｉ）において、中間体（ＶＩ）を式：［式
中、Ｘは前記式［１ ］の場合と同意義］で示される化合物と反応させること
により、３−（２−置換）チアゾロ化合物を合成するこ
とができる。このように所定の位置に所望の３−（２−
置換チアゾール−４−イル）置換基を有し、前記反応条
件下にたまたま４−ｐ−二トロベンジルエステル基が脱
エステル化されていれば、Ｎ、　Ｎ’−ジメチルホルム
アミド中、アリルプロミド、？’Ｊａ　Ｉ　、　（ＣＨ
３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）４ＮＨ８０４およびＮａＨＣＯ
３を用いて４−カルボキシ位置を再エステル化して４−
アリルエステル体を得る。もしかかる条件で脱エステル
化が起こらなければ、塩酸中Ｎ、　Ｎ’−ジメチルホル
ムアミド／テトラヒドロフラン／酢酸、またはＮ、　Ｎ
’−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（塩酸
中）の溶媒混合物中、亜鉛還元により、ｐ−ニトロベン
ジル保護基を脱離し、前記のように再エステル化して４
−アリルエステル体を得ることができる。得られたアミ
ノ保護、カルボキシ保護された“核″（すなわち化合物
［２］）をｐ−トルエンスルホン酸・Ｒ２０またはトリ
フルオロ酢酸で処理し、７−ｔ−ブトキシカルボニル基
を除いて７−アミノ−４−カルボキシ保護中間体を得る
ことができる。更にβ−ラクタム技術でよく知られた標
準操作により７−アミノ基を、所望の活性化型Ｒ１置換
体でアシル化することができる。最後に残留するすべて
のアミノおよび／またはカルボキシ保護基を通常の基本
的方法により脱離することができる。 ［００２４］Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルコキシである７β−
アシルアミノ−７α−置換−１−カルバセファロスポリ
ン類［１］は、コツペル（Ｋｏｐｐｅｌ）記載の方法［
米国特許第３．９９４，８８５号］（本明細書で参照）
に従って製造することができる。 ［００２５］Ｒ３が−ＮＨＣＨＯである７α−ホルムア
ミド置換化合物は、ミルナー（Ｍｉｌｌｎｅｒ）が述べ
た方法［米国特許第４．５３９．１５９号］（本明細書
中で参照）により得ることができる。この方法によれば
、酢酸第二水銀の存在下、７β−アシルアミノまたは７
β−保護アミノ−７α−メチルチオ−置換−１−カルバ
セファロスポリンを、無水アンモニアもしくはアンモニ
ウム塩と反応させて対応する７α−アミノ誘導体を得る
。これをホルミル化して７α−ホルムアミド誘導体を得
る。 ［００２６］　この分野の技術者であれば、上記操作に
おいてアミノ保護基としてフェノキシアセチルおよびｔ
ブチルオキシカルボニルを、またカルボキシ保護基とし
てｐ−ニトロベンジル基を用いるが、これら同等の効果
を有することが期待される多くの保護基があることは評
価しうろことである。 ［００２７］本発明により製せられる１−力ルバセファ
ロスポリン類は、適当な塩基との塩、特に薬学的に許容
され非毒性である塩類を形成する。■−カルバセファロ
スポリンのＣ−４カルボキシ基は、水酸化アルカリ金属
もしくはアルカリ上金属、炭酸アルカリ金属もしくはア
ルカリ上金属、または炭酸水素アルカリ金属もしくはア
ルカリ土金属との塩を形成することができる。薬学的に
許容されるこのような塩類としてナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が例示される
。またジベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、トリ
エチルアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミン
および同様のアミンのようなアミン類との塩を形成する
ことができる。同様に１−カルバセファロスポリンがカ
ルボキシ基２個ないしそれ以上で置換されたとき、常套
の塩形成方法により二基および三基が得られる。薬学的
に許容され非毒性の塩類は、抗生物質製剤を製造するた
めの有用な抗生物質型であることができる。 ［００２８］また本発明は細菌により引き起こされるヒ
トおよび他の動物の感染症を処置する方法、およびこの
処置法で投与するのに適当な薬学的製剤を提供する。本
発明の処置方法は、化合物［１］またはその薬学的に許
容される塩の抗生物質として有効な非毒性投与量をヒト
または他の動物に投与することから成る。 ［００２９］抗生物質としての有効景は約１００〜約２
ｇの量である。この化合物または塩は、１日を通して１
回投与量または複数回投与量で投与することができる。 感染持続期間により、１週間から１０日間ないしそれよ
り長い間、処置を続けることができる。特定症例の投与
量および養生投与量は、患者の体重および年令、特定の
病原菌、感染の重篤度、患者の一般的健康状態、および
抗生物質に対する個体の耐性に依存することができる。 ［００３０１１−カルバセファロスポリン類は非経口的
、経口的、皮下または直腸投与することができる。本発
明の方法は、病原菌環境に露出（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）後
または病原菌環境に露出する可能性がある前に（たとえ
ば医療処置前（ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙ））感染
を予防するため予防的に適用することができる。抗生物
質１−力ルバセファロスボリン類を、通常の方法たとえ
ばカプセル剤、錠剤、注射剤または静脈内点滴剤などの
剤型で投与することができる。 ［００３１］本発明の薬学的組成物は、■−カルバセフ
ァロスポリン［１］またはその薬学的に許容される塩の
抗生物質として有効な非毒性量と、薬学的に許容される
担体から構成される。 ［００３２］経口投与のための薬剤はカプセル剤、錠剤
、ロゼンジ剤および懸濁液剤を包含する。乾燥粉末剤形
の抗生物質またはその塩を経口的使用のため、ゼラチン
カプセル中に封入することができる。またこの抗生物質
を充填する前に賦形剤たとえば安定剤と混合することが
できる。単位投与剤形を得るため、各カプセル中に約１
００〜約５００■を含有させることができる。 【００３３】抗生物質またはその薬学的に許容される塩
約１００〜５００■を含有する錠剤を常套の方法で製造
することができ、これに加うるに結合剤、崩壊剤、安定
剤、酸化防止剤などを含有させることができる。 ［００３４］小児および老人医療用のため、この抗生物
質の液体製剤を製造することができる。抗生物質と、懸
濁剤、香味料、安定剤などのような賦形剤で小児科用懸
濁液剤を製造することができる。同様に溶解剤、香味料
、糖分、水などを用いて抗生物質の溶液を製造すること
ができる。 ［００３５］　この抗生物質の注射用非経口製剤は、注
射剤用の水、リンゲル溶液、生理食塩溶液またはグルコ
ース溶液を用いて製造される。また抗生物質を、点滴法
により静脈内用流体として投与することができる。 ［００３６］非経ロ用として、抗生物質またはその薬学
的に許容される塩を、好ましくは乾燥結晶性粉末形また
は凍結乾燥粉末として製造し、これをバイアル中に充填
することができる。このようなバイアルは、１個当り抗
生物質約１００■〜約２ｇを含有させることができる。 ［００３７］次に示す実験の部は、本発明の種々の局面
を説明するものであるが、これらが本発明の範囲を限定
するものと理解されるべきではない。 ［００３８］ 実験の部 製造例１ ７β−フェノキシアセチルアミノ−１−カルバ（１デチ
ア）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエバンス（
Ｅｖａｎｓ）およびショグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）の方
法［米国特許第４．６７３．７３７号（本明細書で言及
）］に従って標記化合物を製造することができる。 ［００３９］ 製造例２ トリメチル（１−エトキシ−エテノ−１−イル）スタン
ナン（参考：有機金属化合物（Ｏｒｇａｎｏ−ｍｅｔａ
ｌ　１ｉｃｓ）第１巻６号（１９８２年）、ソダークイ
スト（Ｊ　、　５ｏｄｅｒｑｕｉｓｔ））エトキシエチ
レン１９．１８ｍ１（１４，４８ｇ、２００．３６ミリ
モル）をテトラヒドロフラン１００ｍ１（−７８℃に冷
却）に溶解し、アルゴン雰囲気下、ｔ−ブチルリチウム
（９４，１ｍｌ、１５０．５６ミリモル、１．６Ｍ）の
溶液で２０分間に渡って処理する。混合物を３５分間に
渡って０℃にあたため、カニユーレを用いてクロロトリ
メチルスタンナン２０．０ｇ（１００，４ミリモル）の
テトラヒド０７９２４０ｍ１溶液（−７８℃）に加え、
徐々に室温に温める。更に５０分間保持後、混合物に飽
和塩化アンモニウム溶液（４００ｍ１）を加えて反応を
停止させ、ジエチルエーテル（５００ｍ１）で抽出する
。このエーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過、濃縮し、黄色液体として粗生成物（２３，８ｇ、１
００％）を得る。粗生成物を４０〜４１℃、約４ｍｍＨ
ｇで蒸留し、標記化合物１２．０５ｇを得る。’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨ７，ＣＤＣ１３）δ４゜６５（ｓ、　
ＬＨ）、４．１０（ｓ、　ＬＨ）、　３．７０（ｑ、　
２Ｈ）、　１．２５（ｔ、３Ｈ）および０．１８（ｓ、
　９Ｈ）。 【００４０】 製造例３ ７β−フェノキシアセチルアミノ−１−カルバ（１デチ
ア）−３−（１−エトキシ−エテノ−１−イル）−３セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル製造例１の
標記化合物１．０ｇ（１，７７ミリモル）、塩化リチウ
ム０．１４２ｇ（３，３４ミリモル）および二塩化パラ
ジウム（ＩＩ）ジアセトニトリラード０．０４３ｇ（０
，１ロアミリモル）を、ジメチルホルムアミド３ｍｌに
溶解し、トリメチル（１−エトキシ−エテノ−１−イル
）スタンナン０、４３５ｇ（１，８４ミリモル）で処理
する。混合物を熱風ガンで約１０秒問おだやかに加温し
、室温で約１時間撹拌する。混合物を酢酸エチル／ジエ
チルエーテル（１：１）混合物１００ｍ１および食塩水
／飽和炭酸水素ナトリウム（１０：１）混合物１００ｍ
１に注ぐ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾
過し、減圧に濃縮する。 得られた暗色の粗油状物を塩化メチレン２ｍｌおよびジ
エチルエーテル５ｍｌおよびヘキサン２０ｍ１で希釈す
る。再度暗色油状物を得る。上澄液を傾斜し、これに更
にヘキサン４０ｍ１を加える。固体として得られた所望
の沈澱を濾過し、ヘキサンで洗い、乾燥して所望の化合
物８７ｍｇを得る。暗色油状物をシリカゲル５０ｇ上、
クロマトグラフィーに付し、溶離液として１５〜２５％
酢酸エチル／塩化メチレンを用いる。得られた生成物分
画を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル２０ｍ１で処理
し、標記化合物５５０■を得る（全収量６３７■、７４
％）。 ’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ）δ８．２
０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．６０（ｄ、　Ｊ
＝９Ｈ７，２Ｈ）、　７．３５（ｔ、　Ｊ８Ｈｚ、　２
Ｈ）、　７．１０（ｍ、　２Ｈ）、　６．９０（ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ。 ２Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、ＬＨ）、５
．３７（ＡＢ。 ２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝３
Ｈ７，ＩＨ）。 ４、１８（ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　ＬＨ）、　３．９５（
ｍ、　ＬＨ）、　３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄ
ｄ、Ｊ＝４．１８Ｈｚ、ＩＨ）、２．３０（ｍ、　ＬＨ
）、　２．０５（ｍ、　ＬＨ）、　１．５０（ｍ、　Ｌ
Ｈ）および１゜２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ） ＩＲ：（ＣＨＣＬ３）３０２８．１７７２，１７３４，
１６９１．１５２４，１４９６，１３８９，１２９９，
１２７７、および１２０７ｃｍ−１ ＭＳ　：ｍ／ｅ　５２１　（Ｍ　） 元素分析、Ｃ２７Ｎ２７　Ｎ３０８として、計算値：Ｃ
，６２，１８；Ｈ，５，２２；Ｎ、　８．０６；実測値
：Ｃ，６２，４３；Ｈ，５，３６；Ｎ、　８．３０゜［
００４１１ 製造例４ ７β−フェノキシアセチルアミノ−１−カルバ（１デチ
ア）−３−（２−ブロモ−１，１−ジェトキシエチル）
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル製造
例４の生成物５７０ｍｇをエタノール４．５ｍｌ／塩化
メチレン２ｍｌに溶解し、０℃に冷やす。溶液を２，６
−ルチジン０．１５３ｍ１（１，３１２ミリモル）およ
び１．０Ｍ臭素１．１ｍ１（１，１ミリモル）／四塩化
炭素溶液で処理する。この混合物を、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液および酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：
１）の混合物中に注ぐ。有機層を分離し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、濾過し、濃縮して得られた黄色泡状物質
を直接、次の反応工程に使用する。上記生成物２５■を
シリカゲル（２，５ｇ）上、７％酢酸エチル／塩化メチ
レン溶離液で精製し、標記化合物２０■を得る。’Ｈ−
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．２３（ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．６０（ｄ、　Ｊ＝９Ｈ
ｚ、　２Ｈ）、　７．３５（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ
）、　７．１０（ｍ、　２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ＡＢ、２Ｈ）５、３２（ｄｄ
、　Ｊ＝５．７Ｈｚ、　ＬＨ）、　４．５８（ｓ、　２
Ｈ）、　３゜９５（ｍ、　ＬＨ）３．３−３．６（２ｍ
、４Ｈ）、　２．４８（ｄｄ、　Ｊ＝２．１６Ｈｚ、Ｌ
Ｈ）、２．２０（ｍ、ＬＨ）、２．０５（ｍ、ＬＨ）。 １．４５（ｍ、　ＩＨ）、　１．１６（ｔ、　Ｊ＝４Ｈ
ｚ、　３Ｈ）および１゜１０（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ） ＩＲ：（ＣＨＣＬ３）３０１９，１７７２，１７５Ｌ１
７４９．１６９５，１３４９，１２９０．１２０６およ
び１０７３　ｃｎｒ　’ ＭＳ　：ｍ／ｅ６４６　（Ｍ　＋　１）元素分析、Ｃ２
９Ｎ３２　Ｎ３０９　Ｂ　ｒとして、計算値：Ｃ，５３
，８８；Ｈ，４，９９；Ｎ、　６．５　ｏ；実測値：Ｃ
，５３，５９；Ｈ，４，７５；Ｎ、　６．７７゜［００
４２］ 製造例５ ７β−フェノキシアセチル−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−（２−ブロ
モ−１，１−ジェトキシ）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル製造例４の生成物７００ｍｇを
塩化メチレン１０ｍ１（室温）に溶解し、ジーｔｅｒｔ
−ブチルジカーボネート０．２５６ｍ１（１，１２６ミ
リモル）、次いで４ジメチルアミノピリジン１３２ｍｇ
（１，０８ミリモル）で処理し、３０分間撹拌する。更
にｔｒｅｔ−ブチル５０μｌを加え、混合物約３０分間
撹拌する。反応混合物をシリカゲルカラム（４０ｇ）上
、２０〜３０％酢酸エチル／塩化メチレン溶離液で直接
にクロマトグラフィーに付し、標記化合物７３０■（９
０，５％）を得る。’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣ１３）δ８．２３（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、
　７．６２（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．３０
（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。 ２Ｈ）、　７．０（ＤＩ、　２Ｈ）、　６．９５（ｄ、
　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）、　５゜７０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
、ＬＨ）、５．３５（ＡＢ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、　
Ｊ＝３Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．８６（ｍ、　ＩＨ）、　
３．３５−３．７（ｍ、　４Ｈ）、　２．５（ｄｄ、　
Ｊ＝２．１８Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．１８（ｍ。 ＬＨ）、１．８５（ｍ、ＩＨ）、１．５５（Ｓ、９Ｈ）
、１．５０（ｍ、ＬＨ）、　１．１６（ｔ、　Ｊ＝４Ｈ
ｚ、　３Ｈ）および１．１０（ｔ、Ｊ４Ｈｚ、３Ｈ）Ｉ
Ｒ：（ＣＨＣＬ３）３０１９，１７９Ｌ　１７４７．１
３４９，１２２６，１２０５．および１１４５ｃｍ−Ｉ
ＭＳ：ｍ／ｅ６７２（Ｍ　　０Ｃ４Ｈ９）元素分析、Ｃ
３４Ｈ４０Ｎ３０１１Ｂｒとして、計算値：Ｃ，５４，
７０；Ｈ，５，４０；Ｎ、５．６３；実測値：Ｃ，５３
，５５；Ｈ，４，４８；Ｎ、６．４２゜［００４３］ 製造例６ ７β−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−カルバ
（１−デチア）−３−（２−ブロモ−１，１−ジェトキ
シエチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル製造例５の生成物７５０ｍｇ（０，９５７ミリモ
ル）をニトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、１．０Ｍ水
酸化リチウム溶液０．８５ｍ１（０，８５ミリモル）で
処理し、超音波処理する。更に水酸化リチウム０．１５
５ｍ１を加え、超音波処理を３０分間続ける。反応混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍ１／酢酸エチル７５
ｍ１の溶液中に注ぐ。 有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃
縮し、シリカゲル上（８％酢酸エチル／塩化メチレン）
、カラムクロマトグラフィーに付した後、泡状物として
生成物４１０ｍｇを得る。上記クロマトグラフィーによ
り得られた出発物質１７６■を上記条件で再処理し、標
記化合物１０２■を得る。全収量＝５１２■（８６，６
％）。ＩＨ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）６
８．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ＡＢ、２Ｈ）、５．０１
（ｍ、ＩＨ）、５．０９（ｍ、ＩＨ）、３．８５（ｍ、
　ＬＨ）、　３．３−３．６（ｍ、　４Ｈ）、　２．４
７（ｄｄ、　Ｊ＝２．１６Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．２０
（ｍ、　ＬＨ）、　２．１０（ｍ、　ＬＨ）、　１．４
３（ｓ、　９Ｈ）、　１．１２（ｔ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　
３Ｈ）、および１．０８（ｔ、　Ｊ　＝４Ｈｚ、　３Ｈ
） ＩＲ：（ＣＨＣＬ３）１７６９，１７４Ｌ　１７１６，
１５２４．１３４９，１２２４，１２０７．および１１
６０ｃｎｒ’ＭＳ：６１１（Ｍ） 元素分析、Ｃ２ｅ　Ｈ３４Ｎ３０９　Ｂ　ｒとして、計
算値：Ｃ，５０，９９；Ｈ，５，６０ＷＮ、　６．８６
；実測値：Ｃ，５１，９９；Ｈ，５，１６；Ｎ、　７．
６７゜［００４４］ 製造例７ ７β−１−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−（２−ブロモメチルカルボニル）−３セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル製造例６の
生成物１２５■（０，２０４ミリモル）を、アセトニト
リル１．２ｍｌ／酢酸０．２５ｍｌ／水０．０５ｍ１に
溶解し、約２時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（５０ｍｌ）／酢酸エチル／ジエチル（
１：１）溶液（１００ｍｌ）中に注ぐ。有機層を分離し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、白色固
体として標記化合物１１１ｍｇ（約１００％）を得る。 ’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）Ｏ８
，２０（ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．６２（
ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．３３（ＡＢ、　２
Ｈ）、　５．２８（ｄｄ。 Ｊ＝４．７Ｈｚ、　ＬＨ）、　５．２５　（ｄ、　Ｊ＝
４Ｈｚ、　ＬＨ）、　４．０３（ＡＢ、　２Ｈ）、　３
．８７（ｍ、　ＩＨ）、　２．８０（ｄｄ、　Ｊ＝４．
１８Ｈ７，ＬＨ）、２．４５（ｍ、ＬＨ）、２．１３（
ｍ、ＬＨ）、１．５７　（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、および１．
４（ｓ、９Ｈ）ＩＲ：（ＣＨＣＬ３）３０１９，１７８
２，１７１８，１５２５．１３６９，１２９１．および
１１５９ｃｍ−’ＭＳ：ｍ／ｅ４８０（Ｍ　−Ｃ４Ｈ９
）元素分析、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３０８　Ｂ　ｒとして、計
算値：Ｃ，４９，０８；Ｈ，４，４９；Ｎ、７．８１；
実測値：Ｃ，４９，２９；Ｈ，４，６４；Ｎ、７．６２
゜［００４５］ 実施例１ ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−（２−フェニルチアゾロ）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−カルバ（１−デチア）−３−ブロモメチルカル
ボニル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル（製造例７）７５ｍｇ（０，１４０ミリモル）を、
イソプロパツール１．５ｍｌおよび１，１，２−トリク
ロロエタン１ｍｌに溶解し、次いでチオカルバミン酸フ
ェニル２０ｍｇ（０，１４６ミリモル）を加える。混合
物を１．５時間約６５℃に加温する。反応混合物を減圧
下に濃縮し、ジエチルエーテル３ｍ１／ヘキサン４ｍｌ
で処理する。得られた固体（収率８５％）を乾燥し、標
記化合物を得る。 ［００４６］ 実施例２ ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−（２−（４−ＮＯ２３−メチルイミダゾ
ール−２−イル）−チアゾール−４−イル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 実施例１と同様の方法により７β−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−ブロモメ
チルカルボニル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルを、４−ＮＯ２３−メチルイミダゾロチオ
カルバ−メートと反応させる。微量の酢酸を含む酢酸エ
チル／塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィー
により、標記化合物８５■を得る。 ［００４７］ 実施例３ ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−（２−（フェニル）（２−ピリジル）メ
チルチアゾール−４−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル ２−ピリジルチオカルバミン酸フェニルを用い、実施例
１と同様の方法により（脱エステル化反応を除く）、標
記化合物を得る。７１０■（９７，３％）。’Ｈ−ＮＭ
Ｒ：（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ８．６０　（
ｄｄ、　Ｊ　＝４．９Ｈｚ、　ＬＨ）、８．０５（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、９Ｈ）、５゜８３
（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ）、５．１５（ｍ、３Ｈ）、
４．７０（ｍ。 ＬＨ）、３．９０（ｍ、ＬＨ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝
４．１８Ｈｚ、ＬＨ）、２．５０（ｍ、ＬＨ）、２．２
０（ｍ、ＬＨ）、１．７０（ｍ、ＬＨ）および１．４８
（Ｓ、９Ｈ） ［００４８］ 実施例４ ７β−１−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）
３−セフェム−４−カルボン酸７β−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−（２フ
ェニルチアゾール−４−イル）−３−セフェム−４カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル４３０ｍｇ（０，７４６ミリ
モル）を、亜鉛２００■（２，９８ミリモル）含有ジメ
チルホルムアミド５ｍｌ／テトラヒドロフラン６ｍｌ／
酢酸４ｍｌに溶解する。完結後、反応混合物を塩化メチ
レンで希釈し、濾過（セライト）助剤に通して濾過する
。有機層を水、ＩＮ塩酸および炭酸水素ナトリウム溶液
で順次洗浄する。炭酸水素ナトリウム溶液を塩化メチレ
ンで抽出し、ｐＨ２に調節する。塩化メチレン層を分離
し、水性部分を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン
部分を合して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃
縮する。 ジエチルエーテル／ヘキサンで結晶化し、標記化合物２
７０■（８２，３％）を得る。 ［００４９］ 実施例５ ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−（２−アミノチアゾール−４−イル）３
−セフェム−４−カルボン酸Ｎ−ニトロベンジル７βｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１−デチア
）−３−（ブロモメチルカルボニル）−３−セフェム４
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル６００ｍｇ（１，１１
５ミリモル）を、２，６−ルチジン０．１４６ｍｇ（１
，２５ミリ）含有イソプロパツール１５ｍｌ／　１．１
．２−トリクロロエタン１０ｍ１、次いでチオ尿素８８
．４ｍｇ（１，１６ミリモル）に溶解する。前記同様の
操作を完結し、標記化合物２２０ｍｇを得る。’Ｈ−Ｎ
ＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．２２（ｍ、
　２Ｈ）、　６．９０（ｍ、　ＬＨ）、　６．５８（ｍ
。 ＬＨ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｍ、３Ｈ）
、３．８５（ｍ、ＬＨ）、　２．８５（ｍ、　ＬＨ）、
　２．５８（ｍ、　ＬＨ）、　２．４０（ｍ、　ＬＨ）
、　１．８０　（ｍ、　Ｌ　Ｈ）および１．４５　（ｓ
、　９Ｈ）［００５０１ 実施例６ ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−（２−（２，３−ジヒドロキシフェニル
）チアゾール−４−イル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル３，４−ジヒドロキシフェニル
チオカルバメートを用い、前記実施例と同様の方法によ
り標記化合物（３８０ｍｇ）を得る。ＩＨ−ＮＭＲ：（
３００ＭＨ７，ＣＤＣ１３）δ７．９０（ｍ、２Ｈ）、
７．４０（ｍ、ＬＨ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９
８（Ｓ、　ＩＨ）、６．８４（ｍ、ＬＨ）、５．２０（
ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｍ、ＩＨ）、２．８４（ｄｄ、
Ｊ＝４．１８Ｈｚ、ＬＨ）、２．３５（ｍ、ＬＨ）、２
．１５（ｍ、ＬＨ）、１．７５（ｍ。 ＩＨ）、および１．４５（ｓ、９Ｈ） ［００５１１ 実施例７ ７β−ｔ−ブトキシカルボニル−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−（２−（２，３−ジー（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）フェニル）チアゾール−４−イル）−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル前記実
施例６で製せられた化合物３７０■をジメチルホルムア
ミド４ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド１８４ｍｇおよびイミダゾール８５■で処理し、約２
４時間撹拌する。更にｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド１８０ｍｇとイミダゾール９０■を加え、この溶液を
更に２４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル１００
ｍ１と水１００ｍ１で希釈する。有機層を分離し、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍ１で洗う。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル（５０ｇ）上、
溶離液として酢酸エチルを用いて精製する。更にシリカ
ゲル上（２５％酢酸エチル／ヘキサン）、クロマトグラ
フィーに付し、７β−ｔブトキシカルボニルアミノ−１
−カルバ（１−デチア）３−（３，４−ジ（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）フェニルチアゾール−４−イル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
３２０ｍｇを得る。’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣ１３）δ８．　Ｏ（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、
　７．３２（ｍ、　２Ｈ）、　７．２２（ｄ、　Ｊ＝９
Ｈｚ、　２Ｈ）、　７゜０５（ｓ、　ＩＨ）、　６．８
０（ｍ、　ＩＨ）、　５．２８（ＡＢ、　２Ｈ）。 ５．２２（ｍ、ＩＨ）、５．０５（ｍ、ＬＨ）、３．９
５（Ｉｎ、ＬＨ）。 ２、９５（ｄｄ、　Ｊ＝４．１８Ｈｚ、　ＬＨ）、　２
．５５（ｍ、　ＬＨ）。 ２、２０（ｍ、　ＩＨ）、　１．７０（ｍ、　ＩＨ）、
　１．４２（ｓ、　９Ｈ）。 １．０（ｓ、９Ｈ）、０．９７（ｍ、９Ｈ）、０．２３
（ｓ、６Ｈ）、および０．２０（ｓ、　６Ｈ） ［００５２］ 実施例８ ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア’）−３−（２−（２，３−ジー（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）フェニル）−３−セフェム−４−
カルボン酸アリル Ａ、ｐ−ニトロベンジルエステル基の脱離実施例７の標
記生成物３２０ｍｇ（０，３８２ミリモル）をジメチル
ホルムアミド２．５ｍｌ／テトラヒドロフラン３ｍｌお
よび酢酸２．５ｍｌに溶解し、亜鉛末１００ｍｇ（１，
５３ミリモル）で処理し、２０分間撹拌する。この混合
物を更に酢酸１ｍｌと亜鉛１００■で処理する。１時間
後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、水洗す
る。有機層を乾燥し、減圧下に残留ジメチルホルムアミ
ドとトルエンを共沸蒸留（５回）して除去、濃縮し、泡
状物質として標記化合物（２２０ｍｇ、８２％）を得る
（幾らか脱シリル化が起こる）。 Ｂ、アリルエステルの形成 ジメチルホルムアミド中、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム、炭酸水素ナトリウムおよびヨウ化ナトリ
ウムの存在下、上記Ａ項の生成物２１５ｍｇ（０，３０
６ミリモル）と臭化アリルを反応させて標記化合物を得
る。 ［００５３］ 実施例９ ７β−１−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）
３−セフェム−４−カルボン酸アリル前記複数の実施例
に従って製せられる７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−カルバ（１−デチア）−３−（２−フェニルチ
アゾール−４−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸
１０３■（０，２３４ミリモル）を少量のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶解し、炭酸水素ナトリウム６０■
（０゜７０ミリモル）で処理し、１０分間撹拌する。こ
の混合物を硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム８
３ｍｇ（０，２４６ミリモル）で処理し、１０分間撹拌
し、臭化アリル２６μｌ（０，２９４ミリモル）（更に
１０μｌを加える）、およびヨウ化ナトリウム１０９ｍ
ｇ（０，７２５ミリモル）で処理する。室温で一夜撹拌
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍ１
および酢酸エチル５０ｍ１中に注ぐ。有機層を分離し、
０．５Ｎ塩酸溶液で（３０ｍｌＸ２回）洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に濃縮して標記化合
物を得る（１００■、８９．３％、ジエチルエーテル／
ヘキサンから固体として単離）。’Ｈ−ＮＭＲ：（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ）δ７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．
４０（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、ＩＨ）、５．７８（
ｍ、　ＬＨ）、　５．１０（ｍ、　４Ｈ）、　４．６５
（ＡＢＸ、　２Ｈ）、　３゜９０（ｍ、ＬＨ）、２．９
５（ｄｄ、Ｊ＝４．１８Ｈｚ、ＬＨ）、２．５０（ｍ、
　ＬＨ）、　２．２０（ｍ、　ＩＨ）、　１．７０（ｍ
、　ＬＨ）および１．４５（Ｓ、９Ｈ） ＩＲ：（ＣＨＣＬ３）１７６９，１７１８，１５０６，
１３６９．１２４８．および１１６１ｃｍ−’ＭＳ　：
ｍ／ｅ４８２　（Ｍ　＋　１）元素分析、Ｃ２ｓ　Ｎ２
７　Ｎ３０ｓ　Ｓとして、計算値：Ｃ，６２，３５；Ｈ
，５，６５；Ｎ、　８．７３；実測値：Ｃ，６４，２３
；Ｈ，５，８１；Ｎ、８．９３゜［００５４］ 実施例１０〜１８ 実施例９およびその前の複数個の実施例の一般的方法論
に従って以下記載の化合物を製造した。１０．７βｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１−デチア）
−３−［２−（５−ニトロチアゾール−２−イル）チア
ゾール−４−イル］−３−セフェムー４−カルボン酸ア
リール’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ
８．５５（ｓ、ＬＨ）、７．４３（ｓ、ＩＨ）、５．８
５（ｍ、ＩＨ）、５．２５（ｍ、　３Ｈ）、　５．１０
（ｍ、　ＬＨ）、　４．７５（ＡＢＸ、　２Ｈ）、　４
゜９５（ｍ、ＬＨ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝４，１８Ｈ
ｚ、ＩＨ）、２．５５（ｍ、　ＬＨ）、　２．２３（ｍ
、　ＬＨ）、　１．７０（ｍ、　ＩＨ）および１．４５
（Ｓ、９Ｈ）ＩＲ：（ＣＨＣＬ３）２９７６．１７７２
，１７１９、１３９０．１３５１．１２５１．および１
１５９ｃｍＭＳ：ｍ／ｅ５３４（Ｍ　＋１） 元素分析、Ｃ２２Ｎ２３　Ｎ５０７　Ｓ２として、計算
値：Ｃ，４９，５２；Ｈ，４，３５；Ｎ、１３．１３；
実測値：Ｃ，５０，９０；Ｈ，４，３３；Ｎ、１３．２
３゜［００５５］　　１１．７β−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−［２−（
４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］−３−
セフェムー４カルボン酸アリル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．１
９（ｓ、ＬＨ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）。 ５．８（ｍ、ＬＨ）、５．１５（ｍ、４Ｈ）、４．７０
（ＡＢＸ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、ＬＨ）、２．９５（
ｄｄ　　Ｊ＝４．１８Ｈｚ、Ｉｎ）、２．５０（ｍ、Ｌ
Ｈ）、２．２０（ｍ、ＬＨ）、１．７０（ｍ、ＩＨ）、
および１．４５（ｓ、９Ｈ）ＩＲ：（ＫＢｒ）３０１９
，２９７７、１７７０．１７１９．１３９３．１３３６
．および１１５７ｃｍ−１ ＭＳ　：ｍ／ｅ４９９　（Ｍ　） 元素分析、Ｃ２ｓ　Ｎ２６Ｎａ　Ｏｓ　Ｓ　Ｆとして、
計算値：Ｃ，６０，１０；Ｈ，５，２５；Ｎ、８．４１
；実測値：Ｃ，６２，５２；Ｈ，５，５７；Ｎ、８．４
２゜［００５６］　　１２．７β−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−［２−（
４−ピリジル）チアゾール−４−イル］−３−セフェム
ー４−カルボン酸アリル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ
、ＣＤＣ１３）δ８゜７２（（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
、７．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）。 ７．３０（ｓ、ＩＨ）、５．８０（ｍ、ＩＨ）、５．２
０（ｍ、４Ｈ）。 ４．７０（ＡＢＸ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、ＩＨ）、３
．０（ｄｄ　　Ｊ４．１８Ｈｚ、ＬＨ）、２．５８（ｍ
、ＬＨ）、２．２５（ｍ、ＩＨ）、２．２５（ｍ、　Ｌ
Ｈ）、　１．７５（ｍ、　ＩＨ）、および１．５０（ｓ
、９Ｈ）ＩＲ：（ＣＨＣＬ３）３０２０，１７７１，１
７１８゜１５０５．１３９３，１３４８，１２４８．お
よび１１６１ｍ−１ ＭＳ　：ｍ／ｅ４８２　（Ｍ　’） 元素分析、Ｃ２４Ｎ２６　Ｎ４０ｓ　Ｓとして、計算値
：Ｃ，５９，７４；Ｈ，５，４３；Ｎ、１１．６１；実
測値：Ｃ，５８，４７；Ｈ，５，２３；Ｎ、　１１．２
５゜［００５７］　　１３．７β−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−［２−（
３−メチル４−ニトロイミダゾール−２−イル）チアゾ
ール−４イル］−３−セフェム−４−カルボン酸アリル
’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ８．１
０（ｓ、　ＩＨ）、　７．４０（ｓ、ＩＨ）、５．６２
（ｍ、ＬＨ）、５．２５（ｓ、３Ｈ）、５．０８（ｄ、
　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）、　４．７０　（ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．４８（ｓ、３Ｈ）、３．９５（
ｍ、ＬＨ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝４．１８Ｈ７，ＬＨ）
、２．５８（ｍ、ＬＨ）、２．２５（ｍ、ＬＨ）、１．
７５（ｍ。 ＩＨ）、および１．４８　（ｓ、　９Ｈ）　Ｉ　Ｒ：（
ＣＨＣＬ３）　３０１８．１７７２，１７１９，１５３
０，１４７２，１３６５，１２７０．および１１６１ｃ
ｍ−ＩＭＳ：ｍ／ｅ５３０（Ｍ　）（００５８］　　１
４．７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ
（１−デチア）−３−［２−（Ｌ　１−（２ピリジル）
（フェニル）メチル）チアゾール−４−イル］３−セフ
ェムー４−カルボン酸アリル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００Ｍ
Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ８．６０（ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ
、　ＬＨ）、　７゜６３（ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＬＨ）
、　７．３０（ｍ、　５Ｈ）、　７．１８（ｍ。 ２Ｈ）、７．１３（ｓ、ＬＨ）、７．ＩＨｓ、ＬＨ）、
５．８６（ｓ、ＬＨ）、　５．８５（ｓ、　ＬＨ）、　
５．６５（ｍ、　ＬＨ）、　５．１０（ｍ、４Ｈ）、　
４．５３（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．４７（
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。 ＬＨ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．１５Ｈｚ、ＬＨ）、
４．２０（ｄｄ。 Ｊ＝５．１５Ｈｚ、ＩＨ）、３．８８（ｍ、ＬＨ）、２
．９０（ｍ、ＬＨ）、　２．４５　（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、
および１．４５　（Ｓ、　９Ｈ）　Ｉ　Ｒ：（ＣＨＣＬ
３）３０１９，１７６９，１７１８，１４９６，１３９
３．１３６９，１２４７．および１１６０ｃｍ−’ＭＳ
　：ｍ／ｅ５７２　（Ｍ　） 元素分析、Ｃａ　ＩＨａ　２　Ｎ４０ｓ　Ｓとして、計
算値：Ｃ，６５，０２；Ｈ，５，６３；Ｎ、　９．７　
ｓ；実測値：Ｃ，６５，０１；Ｈ，５，６０；Ｎ、９．
５２゜［００５９］　　１５．７β−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−［２−
（ｐ−ニトロフェニル）チアゾール−４−イルロー３−
セフェム−４−カルボン酸アリル’Ｈ−ＮＭＲ：（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）６８．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０
（Ｓ、ＬＨ）、５．８０（ｍ、ＬＨ）、５．２０（ｍ、
４Ｈ）、　４．６８（ＡＢＸ、　２Ｈ）、　３．９５（
Ｉｎ、　ＩＨ）、　３．０（ｄｄ。 Ｊ＝４．１８Ｈｚ、ＩＨ）、２．５５（ｍ、ＬＨ）、２
．２５（ｍ、ＬＨ）、　１．７０（ｍ、　ＬＨ）、およ
び１．４５　（Ｓ、　９Ｈ）　Ｉ　Ｒ：（ＣＨＣＬ３）
３０２０，１７７１，１７１９，１５２５，１３４８．
１２４８．および１１６１ｃｍ−’ＭＳ：ｍ／ｅ５２７
（Ｍ　＋１） 元素分析、Ｃ２ｓ　Ｎ２６　Ｎ４０７　Ｓとして、計算
値：Ｃ，５７，０３；Ｈ，４，８８；Ｎ、１０．６４；
実測値：Ｃ，５７，４８；Ｈ，４，８２：Ｎ、１１．３
３゜［００６０１１６，７β−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−［２−（３，
４−（ｔブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）チア
ゾール−４イル］−３−セフェム−４−カルボン酸アリ
ル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＮ２．ＣＤＣ１３）δ７．
３５　（ｍ、　２Ｈ）、　７．０５（ｓ、　ＩＨ）、　
６．８５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈ７，ＩＨ）、　５．７５（ｍ
、　ＬＨ）、５．１５（ｍ、４Ｈ）、４．６５（ＡＢＸ
、２Ｈ）、３．９０（ｍ、　ＬＨ）、　２．９５（ｄｄ
、　Ｊ＝４．１８Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．４８（ｍ、　
ＬＨ）、　２．１８（ｍ、　ＩＨ）、　１．７０（ｍ、
　ＩＨ）、　１．４５（Ｓ、　９Ｈ）、　１．０２（ｓ
、　９Ｈ）、　１．０（ｓ、　９Ｈ）、　０．２４（Ｓ
。 ６Ｈ）、および０．２１　（ｓ、　６Ｈ）　Ｉ　Ｒ：（
ＣＨＣＬ３）２９３１．１７６８，１７１８，１５２０
，１４７２，１３９２，１２９７．１２５４および１１
６１ｃｍ−１Ｍ５　：ｍ／ｅ７４２　（Ｍ　＋　１）元
素分析、Ｃｓ　７　Ｈｓ　ｓ　Ｎ３０７　Ｓ　Ｓ　ｉ２
として、計算値：Ｃ，５９，８９；Ｈ，７，４７；Ｎ、
５．６６；実測値：Ｃ，６２，２２；Ｈ，７，５７；Ｎ
、　５．６５゜（００６１１１７，７β−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ１−カルバ（１−デチア）−３−［２
−（２−フレニル）チアゾール−４−イルロー３−セフ
ェム−４−カルボン酸アリル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００Ｍ
Ｎ７．ＣＤＣ１３）δ７．４８（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　
ＩＨ）、　７．１０（ｓ、　ＩＨ）、　６．９５（ｍ、
　ＩＨ）、　６．５（ｍ、　ＬＨ）、　５．８０（ｍ、
　ＬＨ）、　５．１５（ｍ、４Ｈ）。 ４．６８（ＡＢＸ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、　ＬＨ）、
２．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．１８Ｈｚ、ＬＨ）、２．５０
（ｍ、ＬＨ）、２．２０（ｍ、ＩＨ）、　１．７０（ｍ
、　ＬＨ）、および１．４５　（ｍ、　９Ｈ）　Ｉ　Ｒ
：（ＣＨＣＬ３）３０１９，１７７０，１７１８，１５
０２，１３９３．１２４９．および１１６０ｃｍ−’Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ４７２（Ｍ　＋１） 元素分析、Ｃ２３Ｎ２　ｓ　Ｎ３０ｓ　Ｓとして、計算
値：Ｃ，５８，５９；Ｈ，５，３４；Ｎ、８．９１；実
測値：Ｃ，５９，８３；Ｈ，５，２７；Ｎ、　８．４１
゜（００６２］　　１８．７β−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ１−カルバ（１−デチア）−３−［２−（３−
ピリジル）チアゾール−４−イルロー３−セフェム−４
−カルボン酸アリル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣ１３）δ９．１（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＬＨ）、　
８．６５　（ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ）、　８．１８
（ｍ、　ＬＨ）、７．３８（ｍ、　ＬＨ）、７．２２（
ｓ、　ＬＨ）、　５．８０（ｍ、　ＬＨ）、　５．２（
ｍ、４Ｈ）、４．７０（ＡＢＸ、　２Ｈ）、　３．９５
（ｍ、　ＬＨ）、　３．０（ｄｄ、　Ｊ＝４．１８Ｈｚ
、　ＬＨ）、　２．５２（ｍ、　ＬＨ）、　２．２０（
ｍ、　ＬＨ）、　１．７０（ｍ、　ＬＨ）、および１゜
４８（ｍ、９Ｈ）ＩＲ：（ＣＨＣｈ）３０２５，１７７
１，１７１７．１６０２，１２４６．および１１６２ｃ
ｍ−１Ｍ５　：ｍ／ｅ４８２　（Ｍ　’） 元素分析、Ｃ２４Ｎ２６　Ｎ４０ｓ　Ｓとして、計算値
：Ｃ，５９，７４；Ｈ，５，４３；Ｎ、１１．６１；実
測値：Ｃ，５９，９０；Ｈ，５，６２；Ｎ、１１．６３
゜［００６３］ 実施例１９ ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−［２−（アリルオキシ力ルポニルアミ力
チアゾール−４−イル］−３−セフェムー４−カルボン
酸アリル前記実施例９と同様の操作により、３８％収率
で標記化合物を得る。’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣ１３）δ８．７０（ｓ、　ＬＨ）、　５．９０（
ｍ、　２Ｈ）、　５．３０（ｍ。 ６Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５
（ｄ、Ｊ＝６Ｈ７，２Ｈ）、４．９０（ｍ、ＬＨ）、３
．８５（ｄｄ、Ｊ＝４，１８Ｈｚ。 ＬＨ）、　２．３８（ｍ、　ＬＨ）、　２．１０（ｍ、
　ＩＨ）、および１．４５（Ｓ、９Ｈ）ＩＲ：（ＣＨＣ
Ｌ３）３０１８，１７６９，１７２２．１５４９，１２
３７．および１２０７ｃｍ−’ＭＳ：ｍ／ｅ５０４（Ｍ
　） 元素分析、Ｃ２３Ｎ２　ｓ　Ｎ４０７　Ｓとして、計算
値：Ｃ，５４，７５；Ｈ，５，５９；Ｎ、１１．１０；
実測値：Ｃ，５４，９３；Ｈ，５，３１；Ｎ、１１．９
４゜［００６４］　この反応で共に７β−ｔ−ブトキシ
力ルボニルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３−［
２−［（アリルオキシカルボニル）（アリル）］］アミ
ノー−チアゾール４−イル−３セフェム−４−カルボン
酸アリル（４５％）が製せられる。’Ｈ−ＮＭＲ：（３
００ＭＨ７，ＣＤＣ１３）δ６．８０（ｓ、ＬＨ）、５
．９０（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、５Ｈ）、　５．０
５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．７８（ｄ、　
Ｊ＝６Ｈｚ。 ２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７
（ｍ、ＩＨ）。 ２、８８（ｄｄ、　Ｊ＝４．１８Ｈｚ、　ＬＨ）、　２
．４０（ｍ、　ＩＨ）。 ２、１５（ｍ、　ＬＨ）、　１．６５（ｍ、　ＬＨ）、
および１．４５（ｓ、９Ｈ）ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３０
２０，１７６８，１７１２，１５０４．１３９３，１２
４２．および１１５７ｃｍ−１ＭＳ　：ｍ／ｅ５４４　
（Ｍ　） 元素分析、Ｃ２ｅ　Ｈ３２Ｎ４０７　Ｓとして、計算値
：Ｃ，５７，３４；Ｈ，５，９２；Ｎ、１０．２９；実
測値：Ｃ，５７，０８；Ｈ，５，８６；Ｎ、１０．０９
゜引続き、塩基として１モル当量の水素化ナトリウムを
用い、所望のモノアリル化生成物が得られることを見い
だした。 ［００６５］ 実施例２０ ７β−［（２−アリルオキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−Ｚ−メトキシイミノアセチルアミノ］
１−カルバ（１−デチア）−３−［２−（４−フルオロ
フェニル）チアゾール−４−イル］−３−セフェムー４
−カルボン酸アリルＡ、脱保護基処理 ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−［２−（４−フルオロフェニル）チアゾ
ール４−イル］−３−セフェムー４−カルボン酸アリル
８０ｍｇ（０，１６ミリモル）を、塩化メチレン１ｍｌ
およびトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解する。この溶液を
減圧下に濃縮し、得られた泡状物質を再びトリフルオロ
酢酸で処理し、アセトニトリルから濃縮する。得られた
泡状物から（塩化メチレン／ジエチルエーテル／ヘキサ
ン）から褐色固体を得る。 ［００６６］ Ｂ、アシル化 別の反応容器中、（２−アリルオキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−Ｚ−メトキシイミノ酢酸４６
ｍｇ（０，１６ミリモル）を少量の塩化メチレンに溶解
し、２クロロ−４，６−シストキシトリアゼン２８ｍｇ
（０，１６ミリモル）で処理し、０℃に冷やす。反応混
合物を更に塩化メチレン１ｍｌで希釈し、Ｎ−メチルモ
ルホリン１９μｌ（０，１６８ミリモル）で処理し、約
４０分間撹拌する。更にＮ−メチルモルホリン１９μｌ
を加え、次いで前記Ａ項の生成物を加え、洗浄液として
塩化メチレン約２ｍｌを用いる。２時間後、反応混合物
を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、３０〜４０％酢酸エチル／塩化メチレン）により
精製し、標記化合物４２■を得る。’Ｈ−ＮＭＲ：（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６９．３８（ｓ、ＬＨ）、７
．９０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１２
（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｍ、３Ｈ）、５．２５（ｍ、
４Ｈ）、４．７０（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｍ、ＬＨ）
、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝４，１
８Ｈｚ、ＬＨ）、２．６０（ｍ、ＩＨ）、　２．３０（
ｍ、　ＩＨ）、および１．９５（ｍ、　ＬＨ）［００６
７］ 実施例２１〜３０ 実施例２０と同様の方法により以下の化合物を製造した
。２１．７β−［（２−アリルオキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−Ｚ−メトキシイミノアセチル
アミノ］−１−カルバ（１−デチア）−３−［（２−フ
ェニル）チアゾール−４−イル］−３−セフェムー４−
カルボン酸アリル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃ１３）δ９゜４０（Ｓ、ＩＨ）、７．９０（ｍ、３Ｈ
）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、　ＬＨ）、
　７．１０（ｓ、　ＬＨ）、　５．９５（ｍ、　ＬＨ）
、　５．８０（ｍ、ＬＨ）、５．６０（ｍ、ＬＨ）、５
．２０（ｍ、４Ｈ）、４．７０（ｍ、４Ｈ）、４．１０
（ｍ、　ＩＨ）、４．０５（ｓ、　３Ｈ）、　３．０（
ｄｄ。 Ｊ＝４．１８Ｈｚ、ＬＨ）、２．６０（ｍ、ＬＨ）、２
．３０（ｍ、ＩＨ）、および１．９５（ｍ、ＩＨ） ［００６８］　　２２．７β−［２−（アリルオキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−Ｚ−メトキシ
イミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチア）−
３−［（ピリジル）チアゾール−４−イル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸アリル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣ１３）δ９．５５（ｓ、ＩＨ）、９．１０
（ｓ、ＬＨ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　ＬＨ）、
　８．２０（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＬＨ）、　８．０５
（ｓ、　ＬＨ）。 ７．３８（ｍ、ＩＨ）、７．３０（ｓ、　ＩＨ）、７．
１０（ｓ、　ＩＨ）。 ５．９５（ｍ、ＩＨ）、５．８０（ｍ、ＬＨ）、５．７
５（ｍ、ＬＨ）。 ５．２５（ｍ、４Ｈ）、４．７０（ｍ、４Ｈ）、４．１
０（ｍ、ＬＨ）。 ４、０５（ｓ、　３Ｈ）、　３．０（ｄｄ、　Ｊ＝４．
１８Ｈｚ、　ＬＨ）、　２゜６０（ｍ、　ＬＨ）、　２
．３０（ｍ、　ＩＨ）、および１．９５（ｍ、ＬＨ）［
００６９］　　２３．７β−［２−（アリルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル］−Ｚ−メトキシイ
ミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチア）−３
−［（１メチル−２−ピリジル）チアゾール−４−イル
］−３セフェムー４−カルボン酸アリル・ヨウ化物実施
例２２の標記化合物５８■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド０゜９ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル１７μｌ（０，
２７８ミリモル）で処理する。混合物にジエチルエーテ
ル／ヘキサンを加えて結晶化し、標記化合物５６■（収
率９５％）を得る。’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣ１３）δ９．１５（ｓ。 ＬＨ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＬＨ）、８．７０
（ｄ、Ｊ＝６Ｈ７，ＬＨ）、　８．１０（ｍ、　ＬＨ）
、　７．７０（ｓ、　ＬＨ）、　７．６０（ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ、ＬＨ）、７．２５（ｓ、ＬＨ）、５．９５
（ｍ、ＬＨ）。 ５、７５（ｍ、　ＩＨ）、　５．５５（ｍ、　ＬＨ）、
　５．２５（ｍ、４Ｈ）。 ４．６５（ｍ、４Ｈ）、４．３５（Ｓ、３Ｈ）、４．０
５（ｍ、ＩＨ）。 ３、９５（ｓ、　ＩＨ）、　３．０５（ｄｄ、　Ｊ＝４
．１８Ｈｚ、　ＬＨ）。 ２、５５（ｍ、　ＩＨ）、　２．１０（ｍ、　ＬＨ）、
および１．８５（ｍ、ＩＨ） ［００７０］　２４．７β−［２−（アリルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル］−Ｚ−メトキシイ
ミノアセチルアミノコ−１−カルバ（１−デチア）−３
−［２［５−ニトロチアゾール−４−イル］チアゾール
ー４−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸アリル’
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨ７，ＣＤＣ１３）δ９．３０
（ｓ、　ＩＨ）、　８．５５（ｓ、　ＬＨ）、　７．８
０（ｓ、　ＩＨ）、　７．４５（ｓ、　ＩＨ）、　７．
１５（ｓ、ＬＨ）、５．９０（ｍ、２Ｈ）、５．７０（
ｍ、ＩＨ）、５．３０（ｍ、４Ｈ）、４．７０（ｍ、４
Ｈ）、４．１０（ｍ、　ＩＨ）、４．０５（ｓ、　３Ｈ
）、　３．０（ｄｄ、　Ｊ＝４．１８Ｈｚ、　ＬＨ）、
　２．６０（ｍ。 ＩＨ）、および１．９０（ｍ、ＩＨＸ）リフルオロ酢酸
の代わりにｐ−トルエンスルホン酸・水和物を用いる）
［００７１１２５，７β−［（２−トリフェニルメチル
アミノチアゾール−４−イル）−Ｚ−）、リフェニルメ
トキシイミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチ
ア）３−［２−［４−ニトロ−３−メチルイミダゾール
−２イル］チアゾール−４−イル−３−セフェム−４−
カルボン酸アリル（トリフルオロ酢酸の代わりにｐ−ト
ルエンスルホン酸・水和物を用いる）’Ｈ−ＮＭＲ：（
３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ）δ８．０５（ｓ、　ＩＨ）
、　７．２５（ｍ、　３０Ｈ）、　６゜６２（ｓ、Ｈ）
、　６．５８（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．４
３（Ｓ、　ＬＨ）、　５．８５（ｍ、　ＬＨ）、　５．
４５（ｍ、　ＩＨ）、　５．２０（ｍ、　２Ｈ）、４．
７０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（Ｓ、３Ｈ）、４．０（ｍ
、ＬＨ）。 ２、５８（ｄｄ、　Ｊ＝４．１８Ｈｚ、　ＩＨ）、　２
．３５（ｍ、　ＩＨ）。 ２、１０（ｍ、　ＬＨ）、および１．４５（ｍ、ＩＨ）
［００７２］　２６．７β−［（２−アリルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル］−Ｚ−メトキシイ
ミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチア）−３
−［２［（フェニル）（２−ピリジル）メチル］チアゾ
ールー４−イル］−３−セフェム−４−カルボン酸アリ
ル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ９．
６０（ｓ、ＩＨ）、８．６０（ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　８．０５（ｓ、　ＩＨ）、　７．６０（ｍ、　
ＬＨ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｍ、ＩＨ）
、７．１２（ｓ、ＬＨ）、　７．０（ｓ、　ＬＨ）、　
５．８０（ｍ、　３Ｈ）、　５．２０（ｍ、４Ｈ）。 ４．５０（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｍ、ＩＨ）、４．０
（Ｓ、３Ｈ）、２゜９０（ｍ、　ＩＨ）、２．５０（ｍ
、　ＩＨ）、２．２０（ｍ、ＬＨ）、および１．９０（
ｍ、　ＬＨ） ［００７３］　２７．７β−［（２−アリルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−Ｚ−メトキシイ
ミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチア）−３
−［２（４−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］
−３−セフェムー４−カルボン酸アリル（トリフルオロ
酢酸の代わりにｐ−トルエンスルホン酸永和物を使用）
ＩＨ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ９．６
０（ｓ、　ＬＨ）、　８．２５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　
２Ｈ）、　８．１８（ｓ、　ＩＨ）、　８．０５（ｄ、
　Ｊ８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、ＬＨ）、７．０５
（ｓ、ＬＨ）、５．９０（ｍ、３Ｈ）、５．２５（ｍ、
４Ｈ）、４．７０（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｍ、ＬＨ）
、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝４．１８
Ｈｚ。 ＬＨ）、　２．６０（ｍ、　ＬＨ）、　２．３０（ｍ、
　ＩＨ）、および１．９５　（ｍ、　Ｌ　Ｈ） ［００７４］　２８．７β−［（２−アリルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−Ｚ−メトキシイ
ミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチア）−３
−［２アリルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル］３−セフェムー４−カルボニル酸アリル’Ｈ−Ｎ
ＭＲ：（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ９．６０（
ｓ、　ＩＨ）、　８．５２（ｓ。 ＬＨ）、８．１０（ｓ、ＬＨ）、７．０２（ｍ、ＬＨ）
、６．８０（ｓ、ＩＨ）、５．９０（ｍ、３Ｈ）、５．
７０（ｍ、ＬＨ）、５．２５（ｍ、６Ｈ）、４．７０（
ｍ、６Ｈ）、４．０５（ｍ、　ＩＨ）、４．０（ｓ、３
Ｈ）。 ２、８８（ｄｄ、　Ｊ＝４．１８Ｈｚ、　ＬＨ）、　２
．４３（ｍ、　ＬＨ）。 ２、２０　（ｍ、　ＬＨ）、および１．９０（ｍ、ＬＨ
）［００７５］　２９．７β−［（２−アリルオキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−Ｚ−メトキシ
イミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチア）−
３−［２（３，４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）フェニルチアゾール−４−イル］−３−セフェムー
４−カルボン酸アリル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨ７，
ＣＤＣ１３）δ９．４５（ｓ、ＩＨ）、７．９５（ｓ、
ＬＨ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１２（Ｓ、ＬＨ）
、６．８４（ｍ、ＬＨ）、５．９５（ｍ、ＬＨ）、５．
７５（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、４Ｈ）、４．６５（
ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｍ、　ＬＨ）、　４．０２（ｓ
、　３Ｈ）、　３．０（ｄｄ、　Ｊ＝４．１８Ｈｚ。 ＩＨ）、２．５５（ｍ、ＩＨ）、２．２５（ｍ、ＩＨ）
、１．９０（ｍ、ＩＨ）、　１．０（ｓ、　９Ｈ）、　
０．９７（ｓ、　９Ｈ）、　０．２３（ｓ、　６Ｈ）。 および０．１８（ｓ、　６Ｈ） ［００７６］　３０．７β−［（２−アリルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−Ｚ−メトキシイ
ミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチア）−３
−［２（２−フリル）チアゾール−４−イル］−３−セ
フェム４−カルボン酸アリル’Ｈ−ＮＭＲ：（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣ１５）δ９．５５（ｓ、ＬＨ）、８．０５
（ｓ、ＬＨ）、７．４８（ｓ。 ＬＨ）、７．１５（Ｓ、ＬＨ）、７．０５（Ｓ、ＬＨ）
、６．９５（ｍ、ＩＨ）、６．５２（ｍ、ＩＨ）、５．
８５（ｍ、３Ｈ）、５．２５（ｍ、４Ｈ）、４．７０（
ｍ、４Ｈ）、４．１０（Ｉｎ、ＬＨ）、４．０２（Ｓ、
３Ｈ）、　３．０（ｄｄ、　Ｊ＝４．１８Ｈｚ、　ＬＨ
）、　２．５５（ｍ、　ＬＨ）。 ２、２５　（ｍ、　ＬＨ）、および１．９５（ｍ、ＩＨ
）［００７７］ 実施例３１ ７β−［（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−［２−（２−フェニル）チアゾール−４−イ
ル］３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウム７β−［
（２アリルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−Ｚ−メトキシイミノアセチルアミノ］−１−カル
バ（１−デチア）−３−［２−（フェニル）チアゾール
−４イル］−３−セフェム−４−カルボン酸アリル２７
ｍｇ（０，０４１７ミリモル）を塩化メチレン１．５ｍ
ｌに溶解し、ビストリフェニルホスフィンＰｄ（ＩＩ）
ジクロリド０゜８７８■（０，００１３ミリモル）およ
び水素化トリーｎブチルスズ６μｌ（０，０９１７ミリ
モル）で処理し、１０分間撹拌する。この混合物を更に
水素化トリーｎ−ブチルスズ５．０μｌで処理する。１
０分後、反応混合物に濃塩酸１０μｌのアセトニトリル
０．５ｍｌ溶液を加えて反応を停止させる。この混合物
をジエチルエーテル１０ｍ１とヘキサン１０ｍ１で処理
し、遠心分離する（２回）。得られた固体を減圧下に乾
燥し、収率７３．７％で標記化合物の遊離酸１６．０ｍ
ｇ（ＨＰＬＣによる純度９３％）を得る。上記化合物１
３０■（０，２４８ミリモル）を本釣７ｍｌとアセトニ
トリル２ｍｌに懸濁する。炭酸水素ナトリウム２５■（
０，２９７ミリモル）の水１．５ｍｌ溶液を調製してこ
れを加える。得られた溶液を超音波処理し、ＨＰ２Ｏ８
Ｓカラムに通し、８％アセトニトリル〜１８％アセトニ
トリル／水で溶離する。所望の分画を濃縮し、生成した
標記化合物をジエチルエーテル／ヘキサンで洗い、１２
５ｍｇ（純度９９．８％）。ＩＨ−ＮＭＲ：（３００Ｍ
Ｈｚ。 ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ９．２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、
７．８５（ｍ。 ２Ｈ）、７．６５（ｓ、　ＬＨ）、７．４０（ｍ、３Ｈ
）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、６．７０（Ｓ、ＬＨ）、５
．２５（ｍ、ＬＨ）、３．８０（Ｓ、３Ｈ）、３．７５
（ｍ、ＬＨ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．１８Ｈｚ、Ｌ
Ｈ）、　２．３５（ｍ、　ＬＨ）、　１．９０（ｍ、　
ＩＨ）、および１．７０（ｍ、ＬＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：
３５００−３１００．１７３３，１６４８．１５９１，
１５５７，１５３９．１４０５および１３７６ｃｍ−Ｉ
ＭＳ：ｍ／ｅ５４７（Ｍ　＋１）元素分析、Ｃ２３Ｈｌ
　９　Ｎｅ　Ｏｓ　Ｓ２　Ｎａとして、計算値：Ｃ，５
０，５４；Ｈ，３，５０；Ｎ、１５．３８；実測値：Ｃ
，５０，３３；Ｈ，３，７６；Ｎ、１５．１７゜［００
７８］ 実施例３２〜３８ 実施例３１と同様の方法論により、以下記載の実施例３
２〜３８の化合物を製造する。３２．７β−［（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−Ｚ−メトキシイミノアセ
チルアミノ］−１−カルバ（１−デチア）−３−［２−
（２フリル）チアゾール−４−イル−３−セフェム−４
カルボン酸ナトリウム’　Ｈ−ＮＭＲ：　（３００ＭＨ
ｚ、　ｄ６ＤＭＳＯ）６９．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｌ
Ｈ）、７．８０（ｓ、ＬＨ）、７．６５（Ｓ、ＬＨ）、
７．２０（Ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、ＬＨ）、６．７
０（Ｓ、ＬＨ）、６．６０（ｍ、ＬＨ）、５．２５（ｍ
、ＬＨ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、ＬＨ
）、３．８５．（ｄｄ、Ｊ４、１８Ｈｚ、　ＬＨ）、　
２．３２（ｍ、　ＬＨ）、　１．８５（ｍ、　ＬＨ）お
よび１．６５（ｍ、　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００
−３２００．１７４４，１６４７，１５９５，１５３８
，１４０４，１３８３および１０３５ｃｍ−ＩＭＳ：ｍ
／ｅ５３７（Ｍ　＋１）元素分析、Ｃ２１Ｈ＋　７　Ｎ
ｅ　Ｏｓ　Ｓ２　Ｎａとして、計算値：Ｃ，４７，０１
；Ｈ，３，１９；Ｎ、１５．６６；実測値：Ｃ，４１，
１４；Ｈ，２，９５；Ｎ、１１．０２゜残留物：１２．
７４％。 ［００７９］　３３．７β−［（２−アミノチアゾール
−４イル）−Ｚ−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−
１カルバ（１−デチア）−３−［２−（４−ニトロ−３
−メチルイミダソール−２−イル）チアゾール−４−イ
ル］−３セフェムー４−カルボン酸’Ｈ−ＮＭＲ：（３
００ＭＨｚ、ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ、　ＬＨ）、　８．１５（ｓ、ＬＨ）、７．８８
（ｓ、ＩＨ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、
ＩＨ）、５．４０（ｍ、ＬＨ）、４．３０（ｓ、３Ｈ）
、３．８０（ｍ、ＬＨ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．１
８Ｈｚ、ＬＨ）、２．３８（ｍ、　ＬＨ）、　１．９５
（ｍ、　ＩＨ）および１．７５（ｍ、ＩＨ）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３５００−３１００，１７５４，１６１７，１５
２８．１３９７，１３６５，１３３９．１２６８および
１２０９ｃｍ’ＭＳ：ｍ／ｅ５６０（Ｍ　＋１）元素分
析、Ｃ２０Ｈｌ　７　Ｎ９０７　Ｓ２として、計算値：
Ｃ，４２，９３；Ｈ，３，０６；Ｎ、２２．５３；実測
値：Ｃ，４２，４７；Ｈ，３，３８；Ｎ、２０．７７゜
［００８０１３４，７β−［（２−アミノチアゾール−
４イル）−Ｚ−メトキシイミノアセチルアミノ］−１−
カルバ（１−デチア）−３−［２−（１−メチル−３−
ピリジル）チアゾール−４−イル］−３−セフェムー４
−カルボン酸’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ２０）
δ９．３０（ｓ、ＩＨ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
ＩＨ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。 ＩＨ）、８．１０（ｍ、ＩＨ）、７．６５（Ｓ、ＩＨ）
、６．９５（Ｓ、ＩＨ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、
ＬＨ）、４．４５（ｓ、３Ｈ）、４゜１０（ｍ、ＩＨ）
、４．０（Ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、ＬＨ）、２．５
８（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、　２．２０　（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、
および１．８０（ｍ、ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００
，１７５８，１６７４，１５３２，１３８４、１２０３
．および１１６８ｃｍ’ ＭＳ：ｍ／ｅ５４０（Ｍ　＋１） ［００８１］　３５．７β−［（２−アミノチアゾール
−４イル）−Ｚ−メトキシイミノアセチルアミノ］−１
−カルバ（１−デチア）−３−［２−（４−ニトロフェ
ニル）チアゾール−４−イル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸ナトリウム’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ｄ
ｓ　ＤＭＳＯ）δ９、２５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＬＨ
）、　８．２５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、　８．
１５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．８５（ｓ、
　ＬＨ）、　７゜１５（Ｓ、２Ｈ）、６．７２（Ｓ、Ｉ
Ｈ）、５．２５（ｍ、ＩＨ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、
３．７５（ｍ、ＩＨ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．１８
Ｈｚ、　ＬＨ）、　２．４０（ｍ、　ＬＨ）、　１．９
０（ｍ、　ＬＨ）、および１．７０（ｍ、ＩＨ）ＩＲ（
ＫＢｒ）：３４００−３２００．１７３３．１６４９，
１５９４，１５２３，１４０２，１３４５゜１０５０お
よび８５１ｃｍ−１ ＭＳ：ｍ／ｅ５９２（Ｍ　＋１） 元素分析、Ｃ２３Ｈｌ　ｓ　Ｎ７０７　Ｓ２　Ｎａとし
て、計算値：Ｃ，４６，７０；Ｈ，３，０７；Ｎ、１６
．５７；実測値：Ｃ，４６，０６；Ｈ，３，０５；Ｎ、
１５．７５゜残留物：５．８４％ ［００８２］　　３６．７β−［（２−アミノチアゾー
ル−４イル）−４−メトキシイミノアセチルアミノ］−
１−カルバ（１−デチア）−３−［２−（５−ニトロチ
アゾール２−イル）チアゾール−４−イル］−３−セフ
ェムー４カルボン酸’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ｄ
ｓ　　ＤＭＳＯ）δ９．３５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＬＨ）
、８．９０（ｓ、ＬＨ）、８．０２（Ｓ、ＬＨ）、７．
４０（Ｓ、２Ｈ）、６．７８（Ｓ、ＬＨ）、５．４５（
ｍ、ＬＨ）、３．９０（ｍ、ＬＨ）、３．８０（Ｓ、３
Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．１８Ｈｚ、ＩＨ）、２
．４０（ｍ、ＬＨ）、２．０（ｍ、ＩＨ）、および１．
７０（ｍ、ＬＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１９，１７６４
．１６２９，１５２４．および１３５０ｃｍ−ＩＭＳ：
ｍ／ｅ５３２　（Ｍ　　Ｃ０２） 元素分析、Ｃ２０Ｈｌ　６　Ｎ８０７　Ｓ３として、計
算値：Ｃ，４１，６６；Ｈ，２，８０；Ｎ、１９．４３
；実測値：Ｃ，４１，３８；Ｈ，２，９０；Ｎ、１７．
１６゜［００８３］　３７．７β−［（２−アミノチア
ゾール−４イル）−Ｚ−メトキシイミノアセチルアミノ
］−１−カルバ（１−デチア）−３−［２−（４−フル
オロフェニル）チアゾール−４−イルヨー３−セフェム
−４−カルボン酸’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ｄｓ
　ＤＭＳＯ）δ９．４５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）
、　７．９５（ｍ、　２Ｈ）、　７．６５（ｓ、　ＬＨ
）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（Ｓ、ＩＨ）、５
．５０（ｍ、ＬＨ）、３．９５（ｍ、ＬＨ）、３．９０
（Ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、ＬＨ）、２．４０（ｍ、
　ＩＨ）、２．０（ｍ、　ＬＨ）、および１．７５（ｍ
。 ＬＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００−３０００，１７６２
，１６７３．１６３１，１５１７，１３８９，１２３４
．および１０４６ｃｍ’ ＭＳ：ｍ／ｅ５４３（Ｍ　＋１） 元素分析、Ｃ２３Ｈｌ　９　Ｎｅ　Ｏｓ　Ｓ２　Ｆとし
て、計算値：Ｃ，５０，９２；Ｈ，３，５３；Ｎ、１５
．４９；実測値：Ｃ，４８，５３；Ｈ，３，６６；Ｎ、
１３．８７゜［００８４］　３８．７β−［（２−アミ
ノチアゾール−４イル）−Ｚ−メトキシイミノアセチル
アミノ］−１−カルバ（１−デチア）−３−［２−（フ
ェニル（２−ピリジル）メチル）チアゾール−４−イル
ヨー３−セフェム−４−カルボン酸’Ｈ−ＮＭＲ：（３
００ＭＨｚ、ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ９．２８（ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、ＬＨ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＬＨ）、
７．７０（ｍ、ＬＨ）、７．５０（ｓ、ＬＨ）、７．４
５（ｍ、ＬＨ）、７．２５（ｍ、８Ｈ）、６．７２（Ｓ
、ＬＨ）、５．９０（Ｓ、ＬＨ）、　５．４０（ｍ、　
ＬＨ）、　３．８０（ｓ、　３Ｈ）、　２．８５（ｄｄ
、　Ｊ４．１８Ｈｚ、ＩＨ）、２．３０（ｍ、ＩＨ）、
１．９０（ｍ、ＬＨ）、および１．６５（ｍ、ＬＨ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：３４００−３０００．１７５８，１６７
１，１６１９，１５８９，１５３２、および１３７９ｃ
ｎｒ’ ＭＳ：ｍ／ｅ６１６（Ｍ　＋１） 元素分析、Ｃ２９Ｎ２５　Ｎ７０ｓ　Ｓ２として、計算
値：Ｃ，５６，５７；Ｈ，４，０９；Ｎ、１５．９３；
実測値：Ｃ，５５，１１；Ｈ，４，０９；Ｎ、１５．３
０゜【００８５】 実施例３９ ７β−［（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム’Ｈ−ＮＭＲ：（
３００ＭＨｚ、ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚ、　ＬＨ）。 ７．１５（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、ＩＨ）、６．６
０（ｓ、２Ｈ）。 ６．５５（Ｓ、ＩＨ）、５．２０（ｍ、ＩＨ）、３．７
８（Ｓ、３Ｈ）。 ３．６２（ｓ、ＩＨ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．１８
Ｈｚ、ＬＨ）。 ２．１５（ｍ、ＩＨ）、１．７５（ｍ、ＬＨ）および１
．６０（ｍ、ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００−３１０
０，１７４４，１６６１．１６０７，１５９１，１５２
７，１３８２，１３５０．および１０３４ｃｍ−１ ＭＳ　：ｍ／ｅ４８５　（Ｍ　） 元素分析、Ｃｌ７ＨＩ６Ｎ７０５５２Ｎａとして、計算
値：Ｃ，４２，０６；Ｈ，３，３２；Ｎ、２０．２０；
実測値：Ｃ，４２，３８；Ｈ，３，３３；Ｎ、１８．５
９゜［００８６］ 実施例４０ ７β−［（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルアミノ］−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チ
アゾール−４−イル］−３−セフェムー４−カルボン酸
ナトリウム’Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ｄｓ　ＤＭ
ＳＯ）δ９゜５０（ｓ、　ＬＨ）、　９．２５（ｄ、　
Ｊ＝９Ｈｚ、　ＬＨ）、　７．４８（ｍ。 ＬＨ）、７．２８（ｍ、ＬＨ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）
、６．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）、　６．７０（
ｓ、　ＩＨ）、　５．２５（ｍ、　ＩＨ）、　３゜８０
（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、ＬＨ）、２．９０（ｄｄ
、Ｊ＝４．１８Ｈｚ、　ＬＨ）、　２．３５（ｍ、　Ｌ
Ｈ）、　１．８８（ｍ、　ＬＨ）、および１．６５（ｍ
、　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４１，３２２６，２２
２３．１６４８，１６２８，１６００，１５８７，１３
６５゜１２５３、および１１５９ｃｍ−１ Ｍ５：ｍ／ｅ５７９（Ｍ　＋１） 元素分析、Ｃ２３Ｎ１９　Ｎ６０７　Ｓ２　Ｎａとして
、計算値：Ｃ，４７，７５；Ｈ，３，３１；Ｎ、１４．
５５；実測値：Ｃ，４２，４１；Ｈ，３，２４；Ｎ、１
２．３５゜残留物ニア、６９％ ［００８７］ 実施例４１ ７β−（Ｄ−フェニルグリシルアミノ）−１−カルバ（
１−デチア）−３−（２−アミノチアゾール−４−イル
）３−セフェム−４−カルボン酸ＩＨ−ＮＭＲ：（３０
０ＭＨ７，Ｄ２０）６７、６０（ｍ、　５Ｈ）、　６．
６０（ｓ、　ＬＨ）、　５゜５０（ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、
　ＩＨ）、　５．２２（ｓ、　ＬＨ）、４．０（ｍ、　
ＩＨ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝４，１８Ｈｚ、ＬＨ）、
２．３５（ｍ、ＩＨ）、　１．７８　（ｍ、　Ｌ　Ｈ）
および１．３５（ｍ、ＬＨ）【表１】 試験萱内抗細菌活性本 フトウ球菌　　　　　　　　　　　　　　　運１１１Ｉ
葦菌　　　　　インフルエンサ薯（Ｓｔ□ｈ１°°°°
°“幻　　　　　　　　　　８′２　　　　レバＱ　　
大腸菌　　　ルプシェ、菌Ａｕｒｅｕｓ□□□−−一　
　−二駐ト−Ａ　　　Ｊ！Ｌ　　　　　Ｄ　　　　５ａ
ｎｓ　　ｙｅｓ　　　（Ｅ、ｃｏｌｉ）　　　［Ｋｌｅ
ｂｓｉｅｌｌａ）Ｅｘ　Ｎｏ−ゞごし孜響惑＝盗滞箪　
冶丼匡匹■身叫陸凪謹３１　　　　　１　　　２　　　
＞１２８　　　１２８　　８　　　２　　　＜、Ｏ＋］
８　　＜−（ｌｏｇ　　＞１２８　　　４　　．０６　
　．０３　　２　　　１　　　１　　．０１５　　１　
　　１３２　　　　　４　　　　Ｂ　　　＞１２８　　
　１２８　　１６　　　４　．０１５　　　．０３　　
　＞１２８　　１６　．０６＜、００１１ｉ１　　　１
＜、００１３１！　　　　Ｉ　　　１（再ｗａ） ３２　　　　　　２　　　４　　　＞１２８　　　１２
８　　　８　　　４　　　．０１５　　　．０３　　　
＞１２８　　１６．（＋３　　．０１５１　　　．５　
　．５（，００Ｂ１６１３３　　　．０６．５　　＞ｘ
２ａ　　　　４　　　４　　１　　　（、（＋０８．０
１５　　１２Ｂ　　　］　　、０６．０１５２　　１　
　１．０１５　２　１３４　　　　　　］　　　　８　
　　１２８　　　＞１２８　　１６　　　４　　．０１
５　　．０１５　　　＞１２Ｊ１　　１２１１　−０１
５　．０＋５　．０３　．８１５　．１２５　＜、００
ｇ　　、２５　．０６３５　　　　、．５　　　２　　
　＞１２１１　　　３２　　　　４　　　２　　　＜、
００８＜、１）０８：）１２８　　　４　　．０３　　
．０１５　　１　　　．５　　．５　　　＜、Ｏ［）８
．５　　　］３６　　　　　．２５　　２　　　１６　
　　　３２　　　　１　　　２　　　、（Ｈ５＜、００
８　　６４　　　　４　　　、（１１５＜−０１）８．
２５．１２５　　．２５＜、００ｇ、５　　．２５３７
　　　　　１　　　２　　　＞１２８　　　＞１２８　
　３２　　　２　　　＜、００８　　＜、００ｇ　　＞
１２８　　　４　　．０３　　．０１５　２　　．５　
　跡け　＜、００８　２　　−５３１１　　　　　４　
　３２　　　＞１２８　　　＞１２８　　６４　　６４
　　　＜、００Ｂ　　、０１５　　　＞１２８　　　８
　　　２　．１２５　８　　　４　　　４　．１２５　
１２８　４３９　　　６　　８　　＞１２８　　＞１２
８　１６　３２　　＜００８　．０１５　　＞１２８　
　８．０６　．０６］　　−５，５，Ｏ１５２，５４ｏ
　　　　　　　　８　　　１６　　　　＞１２８　　　
　６４　　　３２　　　１６　　　　．０６　　　．１
２５　　　　＞１２８　　　１６　　−１２５．０１５
．１２５　　．０６　　．０６．Ｏ１５８、［１６（再
試験） ４０　　　　８　　８　　　＞１２８　　６４　　１６
　　１６　　．１２５　　．１２５　　　＞ｕ８　　１
６．１２５　．０３．１２５　．０６−０３．０３　　
４　．０６４１　　　　　　　４　　　３２　　　　＞
１２８　　　　６４　　　　３２　　　１６　　　　　
２　　　　　　２　　　　　＞１２８）１２８６４　　
　３２１２８６４　　　６４　　　１６　　　１２８］
２Ｂ注）＊：最少抑制濃度は寒天−希釈法により試験し
た＋：２０＊なしくｎｏ　ｇｒｏｗｔｈ）前記実施例番
号の標記化合物に対応ＩＩ　：　”　ＮＧ”　＝発育＊
　　　【表２】試験管内抗細菌活性本 腸内ｍ凹　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　プロテウス菌
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｅヒｅｒ） □＋、、林、ｉＩ、、、−□ヵ８菌　　　　　８町・−
山９毀−Ａｅ＋−ｏｇｅｎｅｓ　　Ｃ１ｏａｃｅａ　　
（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）　　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）　　　５ｅｒｒａｔｉａ　５ａｎｎ　三１ｎｃｏｎ
　ｔｅｔｍ　Ｃｉｔ、ｒｏ　Ａｃｉ：ｎ阻血已空匪　μ
ｓ　匹ニ匝止且競互赳　藏　邂翌Ｐ里叢を匪煕竪ＣＦ１
７匹乎３１　　　　　］　　　１　　　１　　　６４　
　　２　　１ｒ＞１２８＞１２８’＞１２８＞１２８４
Ｂ　　　１　　　２　　．５　　−２５　　４１２８３
２　　　　１　　１　　　２　　　１２８　　１　　４
　　＞１２８　　＞１２８　　　＞１２８　　＞１２８
　４　　１６　　１　　　２　　−５　　．５　　．５
　　１２８〔再試験〕 ３２　　　．５　　１　　２　　１２１１１　　’１　
　２　　＞１２８　　＞１２８　　＞１２８　　＞１２
８　２　１６　１　　２　　．２５　−５　　１　１２
８３３　　　１　　１　　１　　１６　　−５　　２＞
１２８）］２８＞１２８＞］２８２　１６２　　４　　
．２５．０６　　４　１２８３ｋ　　　　、０３　．０
３　−１２５　　４　．０１５　．０６　１２Ｊ］　　
＞１２８　　１２８　　＞１２８　．０６．１２５．０
６　．０６　．０３　．０３　−０１５　１２８３５　
　　　．５　　　１　　　１　　　１６　　　１　　４
　　　＞１２８＞１２８＞１２８＞１２８　　４　　４
．５　　　　。５．２５　．２５　　２　　６４３６’
　　、１２５−２５　　１　　．５　　　。２５　．５
　　３２　　３２　　＞１２８　　＞１２８　１　　４
　．２５　．２５　．２５　．０６　．０６　３２３７
　　　　　２　　１　　　２　　　＞１２８　　．５　
　２　　　＞１２８　　　＞１２８　　　＞１２１１１
　　＞１２８　　　＆　　　８　　１　　　２　　．１
２５．１２５　　４　　１２８：３８　　　　　　　Ｂ
　　　　Ｂ　　　　　Ｂ　　　　＞１２８　　　４　　
　１１　　　＞１２８　　　＞１２８　　　　＞１２８
　　＞］２８　　８　６４　　８　　　３２　　　　４
　　　４　　　３２　　６４３９　　　　　　１’　　
　、５　　　　２　　　　＞１２８　　　１　　　　２
　　　＞１２８　　　＞１２８　　　＞１２８　　ン１
２８　　１　　　８　　．２５　　　４　　　　．２５
　　．２５　　　８　　　１２Ｂ４０　　　．５　．０
３　．２５　　６４　　．０３　．０６　　　ｇ　　　
＞１２８　　６４　　＞：１２１３　．２５　１．１２
５　　４　．１２５．１２５　　４　　４（再試験）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　式： 【１】 ［１ ：（式中、Ｘはアミノ、ハロ、シアノ、水素、ニトロ、
   Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、窒素原
   子１．２または３個および硫黄もしくは酸素原子０また
   は１個を含むＣ３〜Ｃ６異項環基、かかる異項環基であ
   って任意にハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
   キルもしくはＣ１〜Ｃ６置換アルキルから選ばれる基１
   個ないしそれ以上で置換された異項環基から選ばれる基
   ；フェニル、置換フェ ニルまたは式：Ｒ”Ｃ−で示されるアシル基（基中、Ｒ
   １１はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、
   フェニルまたは置換フェニル）、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ
   ４アルコキシまたは式ニーＮＨＣＨＯで示される基、 Ｒ１は式：Ｒ２−Ｃ−で示されるアシル基［基中、Ｒ２
   は水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；シアノ、カルボキシ、ハ
   ロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４ア
   ルキルチオまたはトリフルオロメチルチオで置換された
   Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フェニルまたは式： 【２］ で示される置換フェニル（ここにａおよびａ′はそれぞ
   れ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、０１〜Ｃ４アル
   コキシ、０１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、０１〜Ｃ４ア
   ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、モノもしく
   はジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカ
   ノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、
   カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ
   メチルまたはカルボキシメチル）；式： 【３】 で示される基（ここにａおよびａ′は前記と同じ、Ｚは
   ＯまたはＳ、ｍは０または１）；式：Ｒ”　　ＣＨ２−
   で示されるヘテロアリールメチル（ここにＲ”はチエニ
   ル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリ
   ル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、チア
   ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、かかるヘ
   テロアリール基であってアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン
   、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ
   １〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノで置換された基）；
   式：Ｒ１２−ＣＨ−で示される置換メチル基（ここにＲ
   １２はシクロヘキサ−１，４−ジェニル、フェニル基ま
   たは式： 【４］ で示される置換フェニル基（ａおよびａ′は前記と同じ
   ）、またはＲ１２はＲ１１と同様の基、Ｑはヒドロキシ
   、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホ
   またはアミ力；またはＲ２はＲＩ３　　Ｃ−で示される
   ケト基または式：【５】 で示されるオキシイミノ−置換基（ここにＲ１３はＲ”
   またはＲ１２、Ｒ１４は水素、 Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは式：　−Ｃ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ
   ＯＲ”’で示される基（ｂおよびｂ′はそれぞれ個別に
   水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはｂおよびｂ′は
   これらが結合する炭素と合するときに形成される３〜６
   員炭素炭素環、Ｒ１５はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
   キシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アル：キルアミノまたはジ（
   Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）アミノ、ｎは０．１．２または３
   ））］を表わす）で示される化合物またはその薬学的に
   許容される塩。 【請求項２】　Ｒ２が式：Ｒ１２−ＣＨ−で示される置
   換メチル基（ここにＲＩ２はシクロヘキサ−１，４−ジ
   ェニル、フェニル基または式： 【６］ で示される置換フェニル基（ａおよびａ′はそれぞれ個
   別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
   シ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、０１〜Ｃ４アルキ
   ル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ
   （Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイ
   ルアミノ、０１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、カル
   ボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノメチ
   ルまたはカルボキシメチル）、またはＲＩ２はチエニル
   、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル
   、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、チアゾ
   リル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはかか
   るヘテロアリール基であってアミノ、ヒドロキシ、ハロ
   ゲン、０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもし
   くはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノで置換された
   基；Ｑはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、
   カルボキシ、スルホまたはアミノ）である請求項１記載
   の化合物。 【請求項３】Ｒ１２がフェニル、Ｑがアミノである請求
   項２記載の化合物。 【請求項４】　Ｒ２がＲ］３　　Ｃ−で示されるケト基
   または式：【７】 で示されるオキシイミノ−置換基［ここにＲ］３は水素
   ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってシ
   アノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アル
   コキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオもしくはトリフルオロ
   メチルチオで置換された０１〜Ｃ６アルキル；シクロヘ
   キサ−１，４−ジェニル；フェニル；式： 【８】 で示される置換フェニル（ａおよびａ′はそれぞれ個別
   に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、０１〜Ｃ４アルコキシ
   、０１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
   、０１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、モノもしくはジ（
   Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル
   アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、カルボ
   キシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノメチル
   またはカルボキシメチル）；式： 【９】 で示される基（ａおよびａ′は前記同様の基、ＺはＯま
   たはＳ、ｍは０または１）；またはＲ１３はチエニル；
   フリル；ベンゾチエニル；ベンゾフリル；インドリル；
   トリアゾリル；テトラゾリル；オキサシリル；チアゾリ
   ル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；またはかかる
   ヘテロアリール基であってアミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
   ン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしく
   はＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノで置換された基
   ；Ｒ１４は水素、０１〜Ｃ４アルキルまたは式： ・で示される基（ｂおよびｂ′はそれぞれ個別に水素、
   Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはｂおよびｂ′はこれらが結合
   する炭素と合するときに形成される３〜６員炭素炭素環
   、Ｒ１５はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ
   、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ＋〜Ｃ４アル
   キル）アミノ、ｎはＯｌｌ、２または３）］である請求
   項１記載の化合物。 【請求項５１　　ＲＩ３が２−アミノチアゾール−４−
   イルである請求項４記載の化合物。 【請求項６１　　Ｒ１４がメチルである請求項５記載の
   化合物。 【請求項７】　式： 【１０】 ［式中、Ｒ”は水素またはアミノ保護基、Ｒ４は水素ま
   たはカルボキシ保護基、Ｘはアミノ、ハロ、シアノ、水
   素、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６置換アル
   キル、窒素原子１．２または３個および硫黄もしくは酸
   素原子０または１個を含むＣ３〜Ｃ６異項環基、かかる
   異項環基であって任意にハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ
   １〜Ｃ６アルキルもしくは０１〜Ｃ６置換アルキルから
   選ばれる基１個ないし それ以上で置換された基、フェニル、置換フェニル、ま
   たは式：Ｒ”’Ｃ−で示されるアシル基（ここにＲ″′
   はＣ１〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６置換アルキル、フェ
   ニルまたは置換フェニル）から選ばれる基、Ｒ３’は水
   素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは式：ＮＨＣＨＯで示さ
   れる基を表わす］で示される化合物。 【請求項８】　活性成分として請求項１〜６のいずれか
   に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、そ
   のための１種ないしそれ以上の薬学的に許容される担体
   、賦形剤もしくは希釈剤と組合わせて成る薬学的組成物
   。 【請求項９】　抗生物質として使用するための請求項１
   〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容
   される塩。