JPH05509089A - セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物本発明は新規なβ−ラク タム含有化合物、その製法およびその使用に関し、特に新規な一連のセファロス ポリンに関する。これらの化合物は抗菌特性を有しており、したがって広範な有 機体により引き起こされるヒトおよび動物の細菌感染症の治療において有用であ る。

ＧＢ　１　４０５　７５８　（ビーチャム・グループ・リミテッド（Ｂ　ｅｅｃ ｈａｍＧｒｏｕｐ　Ｌｔｄ）は、化合物３−（２−テトラヒドロピラニルメチル ）−７−（２−チェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸を開示 し、５種類のグラム陽性細菌に対するそのイン・ビトロ活性（ＭＩＣ）を記録し ている。さらに、ｔ−ブチル−４−カルボキシラードおよびその対応する７−ア ミノ−および７−トリフェニルメチルアミノ−ｔ−ブチルエステルの形態のその 中間体を開示している。

ナイラー・ジェイ・エッチ・シー（Ｎａｙｌｅｒ　Ｊ、　Ｈ，Ｃ，）ら（ジャー ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃ ｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、１９７７、第２０巻）は〜化合物３−（２ −テトラヒドロピラニルメチル）−７β−（Ｄ−α−フェニルグリシル）アミノ セフ−３−エム−４−カルボン酸を開示し、２種類のダラム陽性および５種類の グラム陰性細菌に対するそのイン・ビトロ活性（ＭＩＣ）を記録している。さら に、７−アミノ−および７β−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−フェニ ルグリシル）アミノ−ｔ−ブチル−４−カルボキシラード誘導体の形態のその中 間体を開示している。

今回、本発明者らは、長期間の高レベル抗菌活性を有し、非経口内および経口内 にて共に、特に経口内にて良好な吸収性を示す、セファロスポリン核の３−位で 環状エーテル置換基を有する一連のセファロスポリンを見いだした。

本発明は、式（Ｉ）； ［式中、Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミド；Ｒ２はアシル基、特に抗菌 活性なセファロスポリンの基；Ｃｏ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシラー ドアニオン、またはＲ３は容易に除去可能なカルボキシ保護基（例えば、医薬上 許容されるイン・ビポにて加水分解可能なエステル基）：Ｒ４はアルキル、アル ケニル、アルキニル、アルコキン、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルア ミノ、アンルアミノ、ジアルキルアミルである）、アリールおよびヘテロサイク リルから選択される４個までの置換基であり、それは同一または異なっていても よく、ここでいずれのＲ４アルキル置換基も、所望によりいずれの他のＲ４置換 基によって置換されていてもよＬＸ：ｘはＳ．、ＳＯ，ＳＯ２、ＯまたはＣＨ， ：ｍは１または２：およびｎは１を意味する、ただし、Ｒ１が水素である場合、 ＸはＳであり、３−位の置換基は非置換テトラヒドロビラン−２−イルメチル（ ｍ＝２）であって、次に、Ｒ３が水素である場合、Ｒ２は２−チェニルアセチル またはＤ−α−アミノフェニルアセチル以外の基であって、そしてＲ３がｔ−ブ チルである場合、Ｒ２は２−チェニルアセチルＤ−α−アミノフェニルアセチル またはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ−フェニルアセチル以外の 基であるコで示される化合物またはその塩を提供する。

環状エーテルの環をセファロスボ１ル核に連結する該エーテル基の結合炭素原子 は、一般に、不斉炭素である。本発明は、いずれの立体異性体、ならび（二両異 性体の混合物も包含する。

Ｒ１がホルムアミドである式（Ｉ）の化合物において、該ホルムアミド基は一Ｎ Ｈ−ＣＨＯ基の水素原子がシス−またはトランス−である配置にて存在し得、こ れらのうち、通常、シス配置が優勢である。

本発明のβ−ラクタム抗生物質である化合物は医薬組成物における治療薬として 用いられるものであるため、式（１）の化合物のうち好ましい化合物は、医薬上 許容しうろことが、すなわち、式（Ｉａ）：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ，ｎ およびＸは式（Ｉ）の記載と同じ、基ＣＯ．Ｒ’はＣＯ２Ｒ’　（ここで、ＣＯ ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシラードアニオンである）を意味するコ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいは医薬上許容されるイン ・ビボにて加水分解可能なエステルであることが容易に認識されるであろう。

したがって、本発明は、治療薬として用いる式（Ｉａ）の化合物またはその医薬 上許容される塩あるいはイン・ビポにて加水分解可能なエステル、特に経口的投 与可能な治療薬として用いるそのイン・ビボにて加水分解可能なエステルを提供 するものである。

さらに、本発明は、細菌感染の治療に用いる式（Ｉａ）の化合物またはその医薬 上許容される塩あるいはイン・ビボにて加水分解可能なエステル、さらに詳しく は、細菌感染の経口治療に用いるそのイン・ビポにて加水分解可能なエステルを 提供するものである。

さらに、本発明は、治療上有効量の式（Ｉａ）で示される本発明の抗生物質であ る化合物またはその医薬上許容されるイン・ビボにて加水分解可能なエステルを 投与することからなる、特に治療上有効量のイン・ビボにて加水分解可能なニス チルを経口投与することからなる、ヒトおよび動物における細菌感染の治療方法 を包含する。

加えて、本発明は、細菌感染の治療用医薬の製造について、式（Ｉａ）の化合物 またはその医薬上許容される塩あるいはイ＝ハビボにて加水分解可能なエステル の使用、特に細菌感染の経口治療用医薬の製造について、イン・ビボにて加水分 解可能なエステルの使用を包含する。

Ｒ３が医薬上許容されるイン・ビポにて加水分解可能なエステル以外の容易に除 去可能なカルボキシ保護基であるか、または医薬上許容されない塩形である式（ Ｉ）の化合物は、主として式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩あ るいは医薬上許容されるイン・ビボにて加水分解可能なエステルの製造における 中間体として有用である。

基Ｒ３について、適当な容易に除去しうるカルボキシ保護基は、イン・ビボにて 加水分解可能なエステルを含む、カルボン酸のエステル誘導体を形成する基を包 含する。該誘導体はイン・ビボにて容易に除去できるものであることが好ましい 。

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物中、任意の置換基として存在してもよい、いず れのカルボキシ基の塩およびイン・ビポにて加水分解可能なエステルを包含する カルボキシ保護誘導体もまた本発明の範囲内に含まれることが認識されるであろ う。さらに、式（１）または（Ｉａ）の化合物中、任意の置換基として存在して もよい、いずれのアミノ基または置換アミノ基の酸付加塩もまた本発明の範囲内 に包含される。

適当なエステルを形成するカルボキシル保護基は、通常の条件下で除去しうるち のである。Ｒ３についてのこのような基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、 ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２．２．２−ト リクロロエチル、２．２．２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ア リル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオ キシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフルー２−イル、テトラ ヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｌ）−トルエン スルホニルエチル、メトキンメチル、シリル、スタンニルまたはリン−含有基、 式ニーＮ＝ＣＨＲ’のオギシム基（ここで、Ｒ７はアリールまたは複素環である ）、または前記のようなイン・ビボにて加水分解可能なエステル基を包含する。

本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを包 含し、各々は、所望により、５個までの、好ましくは３個までの、ハロゲン、メ ルカプト、ｃｌ−８アルキル、フェニル、ＣＩ−。アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ ０，□、）アルキル、メルカプト（ＣＩ−ｓ）アルキル、ハロ（ＣＩ−ａ）アル キル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＩ−Ｓアルキルカルボニル オキシ、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはＣｌ−６アルキルカルボニル基 から構成される装置換されていてもよい。

本明細書にて用いる「ヘテロサイクリル」および「複素環」なる語は、適当には 、各環にて酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのへテロ原子を含有す る芳香族および非芳香族の単および縮合環であって、その環は非置換の、または 、例えばハロゲン、（ＣＩ−ａ）アルキル、（Ｃ１，□、）アルコキシ、ハロ（ ＣＩ−ｓ）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキン塩、（ＣＩ−ｓ）ア ルコキシカルボニルのようなカルボキシエステル、（Ｃ＋−ｓ）アルコキシカル ボニル（ＣＩ−ｓ）アルキル、アリールおよびオキソ基から選択される３個まで の基によって置換されていてもよい環を包含する。各複素環式環は、適当には、 ４ないし７個の、好ましくは５個または６個の環原子を有する。「ヘテロアリー ル」なる語は、ヘテロ芳香族の複素環式環をいう。縮合した複素環式理系は、複 数の炭素環式環を含んでいてもよく、ただ１つの複数環式環を含むことを必要と する。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内に含まれる化合物は、ヘテ ロサイクリル基の特性に依存して２種以上の互変体形を生じてもよく、このよう な互変体形はすべて本発明の範囲内に含まれる。

本明細書中にて用いる場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」お よび「アルコキシ」なる語は、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖基、例えば、メ チル、エチル、プロピルおよびブチルを包含する。特定のアルキル基はメチルで ある。

本明細書中にて用いる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素および ヨウ素をいう。

カルボキシル基は、個々のＲ３基に対して適当な常法、例えば、酸−および塩基 −触媒の加水分解により、または酵素触媒の加水分解により、またはその分子の 残部に実質的に影響を及ぼさない条件下で水素化分解することにより前記のいず れかのエステルより生成することができる。

適当な医薬上許容されるイン・ビポにて加水分解可能なエステル基の例は、人体 中にて容易に分解されてその親酸またはその塩を得るものを包含する。この型の 適当なエステル基は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（Ｖ） ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−、アルキル、Ｃ１−７シクロアルキル、メチルまた はフェニルであり、ＲｏはＣ１−６アルキル、ｃＩ−８アルコキシ、フェニル、 ベンジル、ＣＳ−ｔシクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、ｃｌ−６ アルキルＣ１−７ングロアルキル、１−アミノＣ１−６アルキルまたは１　（Ｃ Ｉ−ａアルキル）アミノＣ３−６アルキルであるか：またはＲｏとＲ５が一緒に なって、所望により１または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１ ．２−フェニレン基を形成し；Ｒｏは、所望により、メチルまたはエチル基で置 換されていてもよいＣＩ−ａアルキレンであり、Ｒ６およびＲｏは、独立してＣ １−、アルキルであり：ＲＩはＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは水素または所望 により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキンから選択される ３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり：Ｑは酸素またはＮＨであ り、Ｒ１は水素またはＣｌ−６アルキルであり：Ｒ°は水素、所望によりハロゲ ンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−＠アルケニル、Ｃ１−６ア ルコキノカルボニル、アリールまたはへテロアリールであるか：またはＲｈおよ びＲ“が−緒になってＣ１−６アルキレンを形成し：ＲＩは水素、Ｃｌ−６アル キルまたはＣ１−６アルコキシカルポニルであり；およびＲｋはＣｌ−１アルキ ル、Ｃ１−８アルコキン、Ｃ１−６アルコキン（ＣＩ−ｓ）アルコキシまたはア リールを意味するコ で示される基を包含する。

適当なイン・ビボにて加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アセトオキシ メチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキ シエチル、１−（ンクロヘキシル力ルポニルオキシ）プロブ−１−イルおよび（ １−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシアルキル基； エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよび プロポキンカルポニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニルオキシアルキ ル；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまた はジエチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル、特にジー低級アル キルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ベント−２−エニルお よび２−（エトキシカルボニル）ブドー２−エニルのような２−（アルコキシカ ルボニル）−２−アルケニル基：フタリジルおよびジメトキシフタリジルのよう なラクトン基、および第２β−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタマーゼ抑制剤 に結合したエステルを包含する。

好ましいイン・ビボにて加水分解可能なエステル基はビバロイルオキシメチルエ ステルである。

さらに適当な医薬上許容されるイン・ビボにて加水分解可能なエステル基は、［ 式中　Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを意味する］で示されるエ ステル基である。

式（１）の化合物のカルボキシ基の適当な医薬上許容される塩は、金属塩、例え ば、アルミニウム塩、ナトリウムまたはカリウム、特にナトリウムのようなアル カリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、およ びアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような 低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエ チル）アミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなヒドロキ シ−低級アルキルアミン、ノンクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミ ンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレン ジアミン、１−エフエナミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、 Ｎ−ベンツルーβ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ”− ビスデヒドロ−アビエチルアミン、エチレンンアミンまたはピリジン、コリジン またはキノリンのようなどリジン型の塩基または公知のベニンジンおよびセファ ロスポリンとの塩を形成するのに用いられている他のアミンとの塩を包含する。

他の有用な塩は、リチウム塩および銀塩を包含する。式（１）の化合物の範囲内 にある塩は、常法ての塩交換により製造することができる。

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物において、基Ｘは硫黄または酸化された硫黄原 子、すなわち、スルホキシド（Ｓｏ）またはスルホン（Ｓ０２）基であってもよ い。Ｘがスルホキシド基である場合、α−およびβ−異性体が存在してもよく、 このような異性体は共に本発明の範囲内に含まれることが認識されるであろう。

好ましくは、Ｘは硫黄である。

有利には、Ｒ１は水素である。

適当には、セファロスポリン核の３−位にある環状ニーチルは、置換されていな いか、またはＣ１−６アルキル、Ｃトロアルコキシ、ｃＩ−６アルコキシカルボ ニル、Ｃ１６アルコキシＣ１−６アルキルおよびｃｌ−６フルカノイルオキシＣ ｌ−６アルキルから選択される３個までの置換基、Ｒ４で置換されている。該セ ファロスポリン核の３−位にある環状エーテルは置換されていないことが好まし い。

好ましくは、ｍは１である。

好ましくは、該環状エーテルは、酸素へテロ原子に隣接する環炭素でセファロス ポリン核に結合している。

適当なアシル基Ｒ２は、式（ａ）〜（ｆ）：＾２ｃｏ　−（ｂｌ ＾２−Ｘ：Ｓｅ　Ｈ２１，４０−（’１［式中、ｐは０．１または２であり；ｍ は０．１または２であり；Ａ１はｃｌ−６アルキル、！換Ｃ１，６アルキル、Ｃ ト、シクロアルキル、ンクロへキセニル、シクロへキサジェニル、芳香族（ヘテ ロ芳香族を含む）基、例えば、フェニル、置換フェニル、チェニル、ピリジルま たは所望により置換されていてもよいチアゾリル基、Ｃ１，□６アルキルチオ基 または自−６アルキルオキシであり：Ｘ１は水素またはハロゲン原子、カルボン 酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、ア シルオキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロサイクリルアミ、ノ、グ アニジノまたはアシルウレイド基であり；Ａ２は芳香族基、例えば、フェニル、 ２．６−シメトキシフエニル、２−アルコキシ−１−ナフチル、３−アリールイ ソキサゾリルまたは３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイ ソキサゾール−４−イルのような３−アリール−５−メチルイソキサゾリル基： 置換アルキル基または置換ジチェタンであり；Ｘ２は−ＣＨ２０ＣＨ２−１−Ｃ Ｈ２ＳＣＨ２−またはアルキレン基であり：Ｘ、は酸素または硫黄原子であり： Ａ３はアリールまたはへテロアリール基、例えば、フェニル、置換フェニル、フ リル、アミノチアゾリルまたはアミノチアジアゾリル（ここで、アミノ基は所望 により保護されていてもよい）であり：およびＡ４は水素、Ｃ１−、アルギル、 Ｃ５１ンクロアルキル、Ｃ３−８ンクロアルキル（Ｃ＋−ｇ）アルキル、Ｃ１， 、アルコキシカルボニル（Ｃ＋−ｓ）アルキル、Ｃ２−４アルケニル、カルボキ シ（Ｃ＋−ｓ）アルキル、Ｃ２−６アルキニル、アリールまたは３個までのアリ ール基によって置換されているＣ１−６アルキルを意味するコで示される基を包 含する。

本明細書中にて用いる「ヘテロアリール」なる語は、適当には、各環が５または ６個の環原子を有するヘテロ芳香族の複素環式環または環系を意味する。

適当には、Ｒ２が基（ａ）である場合、Ａ１はＣ３〜６アルキル、ｃｓ−ｇシク ロアルキル、シクロへキセニル、シクロへキサジェニル、フェニル、ヒドロキシ フェニルのような置換フェニル、チェニルまたはピリジルであって、ｘ、は水素 またはハロゲン原子、またはカルボキシ、カルボン酸エステル、アジド、テトラ ゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、所望により保護されていてもよいアミノ、 ウレイド、グアニジノまたはアシルウレイド基である。

適当には　Ｒ２が式（ｄ）の基である場合、Ａ２はフェニルであり、Ｘ３は酸素 であって、ｐはＯである。

また、Ｒ２が式（ｅ）または（ｆ）の基である場合、基Ｒ３についての適当な有 用基は、セファロスポリン核の７位に結合している側鎖中、ヒドロキシイミノ、 置換ヒドロキシイミノまたはビニル基を含有する抗菌活性なセファロスポリンに て通常見られるもの、例えば、フェニル、チェシー２−イル、チェシー３−イル 、フルー２−イル、フルー３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピ リド−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルおよび２ −アミノチアゾール−４−イル（その各々において、アミノ基は所望により保護 されていてもよい）を包含する。

Ａ、についての好ましい基は、フェニル、２−アミノチアゾール−４−イル、フ ルー２−イル、チェシー２−イル、２−　（２−クロロアセトアミド）チアゾー ル−４−イル、２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１゜ ２．４−チアジアゾール−３−イルおよび４−アミノピリミド−２−イルを包含 する。

式（Ｉａ）の化合物において、Ａ３について特に好ましい基は２−アミノチアゾ ール−４−イルである。

基Ａ４についての適当な有用基は、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチ ル、トリフェニルメチル（トリチル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カ ルボキシプロピルおよびｔ−ブトキシカルボニルメチルを包含する。

式（Ｉａ）の化合物におけるＡ４についての好ましい有用基はメチルおよび水素 を包含する。

Ｒ２が式（ｅ）（または（ｆ））で示される基である本発明の化合物は、ｓｙｎ および肌旦（またはＥおよびＺ）異性体またはその混合物として存在しうる。該 異性体は共に本発明の範囲内に含まれる。

Ｒ１が式（ｅ）で示される基である本発明の化合物は、ｓｙｎ配置（すなわち、 アミド結合に対して更にある基ＯＡ４を有する）を有するか、またはその異性体 に富んでいることが好ましい。

同様に、Ｒ２が式（ｆ）で示される基である場合、基Ａ４は、好ましくは、アミ ド結合に対してｃｉｓであることが好ましく、すなわち、基（ｆ）が２−アミノ −チアゾール−４−イルである場合、Ｚ−配置が好ましい。

本発明のある種の化合物は、保護されていてもよいアミノ基を含有する。適当な アミノ保護基は、その分子の残部を分解することのなく、通常の条件下にて除去 しうるその分野においてよく知られた基である。

アミノ保護基の例は、Ｃｌ−６アルカノイル：ベンゾイル、フェニル環が、Ｃ１ −。

アルキル、Ｃｌ−４アルコキノ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはニトロか ら選択される１または２個の１換基によって所望により置換されていてもよいベ ンジル、Ｃ８□アルコキンカルボニル；前記のベンジルのように置換されている ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル、アリルオキシカルボニル、トリクロ ロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルを包含する。

本発明の化合物のうちいくつかは、溶媒、例えば、有機溶媒から結晶化または再 結晶することができる。このような場合、溶媒和物を形成してもよい。本発明は 、その範囲内にて水和物ならびに凍結乾燥のような方法により生成することがで きる可変量の水を含有する化合物を含む化学量論性溶媒和物を包含する。

本発明の抗生物質である化合物は医薬組成物として用いるようとするものである ため、それらは、各々、実質的に純粋な形態にて、例えば、少なくとも６０％純 度にて、より適当には少な（とも７５％純度にて、好ましくは少なくとも８５％ 、とりわけ少なくとも９５％純度（ここで、％は基材重量に対する重量をいう） にて提供されることが容易に認識されるであろう。該化合物の不純な調製物は、 医薬組成物に用いられる、さらに純粋な形態の調製物を製造するのに用いること ができる。これらの化合物の純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適当に は少なくとも５％、好ましくは１０〜４９にの式（１）の化合物またはその塩を 含有していなければならない。

式（Ｉａ）で示される本発明の範囲内にある個々の化合物は、以下の医薬上許容 されるカルボン酸、塩およびイン・ビボにて加水分解可能なエステルを包含する ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノアセトアミド］　−３−［（Ｒ３）−テトラヒドロフラン−２ −イルメチルコセフー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム：および（６Ｒ，７ Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ イミノアセトアミド］　−３−［（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチ ル］セフー３−エムー４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル。

本発明はまた、式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ１，ＣＯ２Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびＸは前記と同じ、いずれの反応 基も保護されていてよく、かつアミノ基は所望によりアシル化を生じさせる基で 置換されていてもよい］ で示される化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）：Ｒ”ＯＨ（Ｉ　Ｉ　Ｉ） ［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同じ、かついずれの反応基も保護されていても よいコ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理し、その後、要すればまたは所望によ り、１種またはそれ以上の次に示す工穆二ｌ）　いずれの保護基も除去し： １１）　基ＣＯ□Ｒ３を異なる基ＣＯ２Ｒ３に変え。

１１１）　基Ｒ２を異なる基Ｒ２に変え。

ｉｖ）　基Ｘを異なる基Ｘに変え。

■）　その生成物を塩に変える工程 を実施することからなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

式（ＩＩＩ）の酸は、その分野において公知の方法またはそのような方法に類似 する方法により製造することができる。適当な方法は、例えば、英国特許第２１ ０７３０７Ｂ号、英国特許明細書第１．５３６．２８１号および英国特許明細書 第１．５０８．０６４号に記載されている方法を包含する。

アシル化を生じさせ、所望により、式（Ｉ　Ｉ）の出発物質のアミノ基上に存在 してもよい適当な基は、Ｎ−シリル、Ｎ−スタンニルおよびＮ−リン基、例えば 、トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、トリーローブチルスズのよ うなトリアルキルスズ基、式：　−Ｐ　−Ｒ２°Ｒ２１（式中、Ｒ２０はアルキ ル、）１０アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリ ール、アラル千ル、アルコキン、ハロアルコキン、アリールオキシ、アラルキル オキシまたはジアルキルアミノ基であり、Ｒ”はＲｘｏと同じであるかまたはハ ロゲンであり、またはＲ２０とＲ”が−緒になって環を形成する）で示される基 を包含する：このようなリン基で適当なものは、−Ｐ　（ＯＣ２Ｈ５）２、−Ｐ （Ｃ２Ｈ５）２、所望により、式（Ｉ　Ｉ）の化合物中に導入してもよい基はト リメチルシリルである。

有利には、シリル化反応は、アシル化反応の前に、付随する塩基の添加を必要と しないシリル化剤で系内にて実施することができる。適当なシリル化剤は、例え ば、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリ ル）アセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ ド、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメ チルシリル−トリフルオロアセトアミド、Ｎ、　Ｎ’−ビス（トリメチルシリル ）尿素およびＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）カルバマートを包含する。好ま しいシリル化剤はＮ、○−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである。シリ ル化反応は、適当には、不活性な無水有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、室 温にてまたは高温にて、例えば、３０〜６０℃、好ましくは４０〜５０℃にて実 施することができる。

前記の方法は、所望により、少量の、例えば、０．１当量のシリルハライド、例 えば、トリ（Ｃｌ−ｓ）アルキルシリルハライド、特にトリメチルシリルクロリ ドの存在下で実施することができる。

酸（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の反応性Ｎ−アシル化誘導体を前記の方法にて用いる。反応性 誘導体の選択は、勿論、鎖酸の置換基の化学特性による影響を受ける。

適当なＮ−アシル化誘導体は、酸ハライド、好ましくは、酸クロリドまたはプロ ミドを、あるいは別に対称あるいは混合無水物を包含する。アシル化は、アシル 化反応において遊離するハロゲン化水素と結合する、酸結合剤、例えば、第三級 アミン（例えば、ピリジンまたはジメチルアニリン）、モレキュラーシーブ、無 機塩基（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム）またはオキシラン の存在下にて達成される。オキシランは、好ましくは、エチレンオキシドまたは プロピレンオキシドのような（Ｃｌ−ａ）　−１，２−アルキレンオキシドであ る。

酸ハライドを用いるアシル化反応は、水性または非水性媒体、例えば、水、アセ トン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル ムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはそ の混合物中、−５０℃〜＋５０℃、好ましくは一２０℃〜＋２０℃の範囲の温度 にて実施することができる。また、該反応は、水−非混和性溶媒、特にメチルイ ソブチルケトンまたはブチルアセタートのような脂肪族エステルまたはケトンの 不安定なエマルジョン中にて実施することができる。酸ハライドまたは無水物を 用いるアシル化は、適当には、ピリジンまたは２．６−ルチジンのような塩基性 触媒の存在下で実施する。

酸ハライドは、酸（Ｉ　Ｉ　Ｉ）または塩またはその反応性誘導体を、五塩化リ ン、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはホスゲンのようなハロゲン化（例えば 、塩素化または臭素化）剤と反応させることにより製造することができる。

適当な混合無水物は、例えば、炭酸モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、 ジフェニル酢酸、安息香酸、リン酸（例えば、リン（Ｖ）酸、リン（Ｉ　Ｉ　１ ）酸およびホスフィン酸）または芳香族または脂肪族スルホン酸（例えば、ｐ− トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）との無水物である。

あるいは、酸（ＩＩＩ）のＮ−アシル化誘導体は、酸アジド、または２−メルカ プトピリジン、シアノメタノール、ｐ−ニトロフェノール、２．４−ジニトロフ ェノール、チオフェノール、ペンタクロロフェノールを包含するノＡ口フェノー ル、モノメトキンフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ ベンゾトリアゾールまたは８−ヒドロキシキノリンとのエステルのような活性化 エステル；またはＮ−アシルサッカリン、Ｎ−アシルチアゾリジン−２−チオン またはＮ−アシルフタルイミドのようなアミド：または酸（Ｉ　Ｉ　Ｉ）とオキ シムとの反応により製造されるアルキリデンイミノエステルである。

酸（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の他の反応性Ｎ−ア／ル化誘導体は、カルボジイミド、例えば 、Ｎ、　Ｎ’−ジエチル−、ジプロピル−またはジイソプロピルカルボジイミド 、Ｎ、　Ｎ’−シーンクロへキンルーカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’− ［３−（ジメチルアミノ）プロビルコーカルポジイミド：適当なカルボニル化合 物、例えば、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ、　Ｎ’−カルボニ ルジ−トリアゾール、インキサシリニウム塩、例えば、Ｎ−エチル−５−フェニ ルイソキサシリニウム−３−スルホナートまたは過塩素酸Ｎ−ｔ−ブチル−５− メチルイソキサシリニウム：またはＮ−アルコキンカルボニル２−アルコキシ− １，２−ジヒドロキノリン、例えば、Ｎ−エトキシカルボニル２−エトキシ−１ ，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤と一緒に系内で反応させることによって 形成される反応性中間体を包含する。他の縮合剤は、ルイス酸（Ｌｅｗｉｓ　ａ ｃｉｄ）　（例えば、Ｂ　Ｂｒ３’　Ｃ５Ｈａ）　：またはジエチルホスホリル シアニドのようなリン酸縮合剤を包含する。この縮合反応は、好ましくは、有機 反応溶媒、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ア ルコール、ベンゼン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中にて実施する。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の酸のＮ−アシル化誘導体を形成する別の方法は、式（Ｉ　Ｉ 　Ｉ）の酸を、カルボニルハライド、好ましくはオキサリルクロリド、またはオ キシ塩化リンのようなホスホリルハライドを、低級アシル第三級アミド、好まし くはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するハロゲン化炭化水素溶媒、好まし くは、ジクロロメタンに加えることにより予め形成された溶液または懸濁液で処 理することにある。ついで、このように誘導された式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の酸のＮ− アシル化誘導体を、式（Ｉ　Ｉ）の化合物と反応させてもよい。アシル化反応は 、通常、−４０℃〜＋３０℃で、所望により、ピリジンのような酸結合剤の存在 下で行うことができる。所望により、また４−ジメチルアミノピリジンのような 触媒を加えてもよい。前記のアシル化反応についての好ましい溶媒はジクロロメ タンである。

任意の還元工程、任意のＲ２の異なるＲ２への、ＣＯ，Ｒ”の異なるＣ０ＩＲ３ へのおよびＸの異なるＸへの変換、および任意の塩形成は、セファロスポリンお よびペニシリン化学の分野における周知方法を用いて実施することができる。

例えば、基ＸがＳ、ＳＯまたはＳＯ，である場合、基Ｘは、例えば、欧州特許出 願公開番号０１１４７５２に記載されているように、セファロスポリンおよびペ ニシリン合成の分野においてよく知られている酸化または還元方法により異なる 基Ｘに変換することができる。例えば、スルホキシド（ＸがＳＯの化合物）は、 適当な酸化剤、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸のような有機過酸で酸化すること により、対応するスルフィド（ＸがＳの化合物）から製造することができる。

還元工程は、一般に、β−ラクタム化学の分野においてよく知られた方法、例え ば、ジメチルホルムアミド中、三塩化リンを用いることにより達成される。

前記の方法および後記の方法において、保護基を除去することが必要であるかも しれない。脱保護は、望ましくない副反応を最小限とするような、その分野にお いて知られているいずれの都合のよい方法によっても実施することができる。

望ましくない副生成物の分離は標準方法を用いて実施することができる。

本発明のさらなる方法において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：［式中、Ｘ 、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎおよびＣ０ＩＲ３は前記と同じ、Ｐ′はリン残基を 意味する］ で示される化合物を環化し、その後、要すればまたは所望により、１種以上の次 の工程 ｉ）　いずれの保護基も除去し： ｉ　ｉ）　基ＣＯ２Ｒ３を異なる基ＣＯ，Ｒ’＋：変え；１１１）　基Ｒ２を異 なる基Ｒ２に変え：ｉｖ）　基Ｘを異なる基Ｘに変え： ■）　その生成物を塩に変えること を実施することにより製造することができる。

該環化反応は、分子内ウィッチヒ型反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｗｉ ｔｔｉｇ−ｔｙｐｅｒｅａｃｔｉｏｎ）であり、典型的には、式（ＩＶ）の化合 物を有機溶媒系、例えば、トルエン中にて加熱することにより、所望により、安 息香酸のような適当な酸の存在下にて実施する。

リン残基のＰ゛は、典型的には、トリアルキルホスホルアニリデン残基、例えば 、トリー〇−プチルホスホルアニリデンのようなＣ＋−ｇトリアルキルホスホル アニリデン残基、またはトリフェニルホスホルアニリデンのようなトリアリール ホスホルアニリデン残基である。

式（１）の化合物中のＲ２が、式（ＩＶ）の化合物中の基Ｒ２と異なっているこ とが必要ならば、この変換はセファロスポリン核の７−位にてアミン基を有する 式（Ｉ　Ｉ）の化合物の仲介を介して達成することができる。

Ｒ２側鏑は、β−ラクタム化学において通常用いられるデルフト（Ｄｅｌｆｔ） 操作により除去することができる。適当な反応条件は、低温で五塩化リンとＮ− メチルモルホリンで処理することを包含する。

式（Ｉ　Ｉ）の化合物は新規な化合物であり、それ自体が本発明の一部を形成し ている。

式（ＩＶ）の化合物は、式（■）： ［式中、Ｘ５Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｃｏｚＲ３は前記と同じ］で示さ れる化合物をハロゲン化剤、適当には、塩化チオニルのような塩素化剤と反応さ せることにより製造することができる。その反応は、式（Ｖ）のヒドロキシル基 をハロゲン、適当には、クロリドと置き換えるものであり、典型的には、塩基、 典型的には２．６−ルチジンのようなピリジン誘導体の存在下、不活性溶媒、例 えば、テトラヒドロフラン中、低温で実施する。ホスホランの形成は、適当には 、室温でジオキサンのような不活性溶媒中、ハロー中間体を適当なホスフィン誘 導体、例えば、トリーｎ−ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンで処 理することにより達成することができる。

式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｌ）： （Ｖｌ） ［式中、Ｘ、Ｒ１，Ｒ”、Ｒ４、ｍおよびｎは前記と同じ］で示される化合物を 、トリエチルアミンの存在下、グリオキシル酸エステル（ＯＣＨＣＯ，Ｒ’）と 反応させることにより製造することができる。

Ｘが硫黄である式（ＶＩ）の化合物の典型的な製造では、式（Ｖｌｌ）：［式中 、Ｙは脱離基であり、Ｒ４、ｍおよびｎは前記と同じ］で示される化合物を、式 （Ｖｌｌｌ）　・［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じコで示される化合物と反 応させる。

適当には、脱離基Ｙはハロゲン、例えば、クロロである。該反応は、室温で、不 活性溶媒中、例えば、アセトンまたはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、 炭酸カリウムの存在下にて行うことができる。

式（Ｖ）の化合物はまた、式（ＩＸ）　・［式中、Ｒ１，Ｒ’およびＣ０ｔＲ’ は前記と同じ、ＸｏはＸ−基の先駆体を意味する］ で示される化合物を、前記の式（Ｖｌｌ）の化合物と反応させることζ二より製 造することができる。

Ｘが硫黄である式（Ｖ）の化合物の典型的な製造では、式（Ｖｌｌ）の化合物中 のＹ脱離基、適当には、クロロまたはプロそのようなハロゲンが、式（ＩＸ）の 化合物中のＸ′メルカプト基と置き換えられる。該反応は、室温で、不活性溶媒 中、例えば、アセトン中、後処理前に塩基、例えば、炭酸カリウムを添加するこ とで行うことができる。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）のアゼチジン−２−オン化合物は、複素環合成の 化学における公知方法に従って、特にβ−ラクタム化学の分野における公知方法 により製造することができる。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、オズポーン ・エフ・エフ（Ｏｓｂｏｒｎｅ　Ｎ、　Ｆ、）ら、ジャーナル・オン・ケミカル ・ソサイエティ、パーキン・トランザクションＩ　（Ｊ　、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏ ｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｉ　）　。

１４６．１９８０の方法に従って製造することができる。

Ｘｏがメルカプト基である式（ＩＸ）の化合物は、マサユキ・ナリサダ（Ｍａｓ ａｙｕｋｉ　Ｎａｒｉｓａｄａ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　）。

１７５５　（１９７８）の方法に従って、４−チア−２，６−ジアザビシクロ［ ３゜２．０コーヘブト−２−エン−７−オン誘導体を開環することにより製造す ることができる。

式（ＶＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、または標準方法により製造するこ とができる。例えば、Ｙがクロロまたはブロモである式（Ｖｌｌ）の化合物は、 対応するカルボン酸（Ｙ＝ＣＯＯＨ）より、酸塩化物の形成を介し、つづいてジ アゾメタンで処理し、得られたジアゾ化合物を塩化水素または臭化水素と反応さ せることにより製造することができる。

本発明のさらなる方法において、式（１）の化合物は、式（Ｘ）：［式中、Ｒ１ ，Ｒ１、Ｃ０ｔＲ’およびＸは前記と同じ、Ｌは脱離基、適当には、メジラード 、トリフラートまたはフルオロスルホナート脱離基を意味する］で示される化合 物の３−位にある脱離基を、式（ＸＩ）：［式中、Ｚはオルガノーキニブラート （ｏｒｇａｎｏ−ｃｕｐｒａｔｅ）基であり、Ｒ４およびｍは前記と同じ〕 で示される化合物と反応させることにより、オルガノーキュブラート置換するこ とによって直接製造することができる。

３−位の脱離基がハロゲン、例えば、クロロであり、Ｘが硫黄である化合物は、 フジモト・ケイ（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ　Ｋ、）ら、ジャーナル・オン・アンチバイ オチツクス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　、４０．３７０．　（１９８７） の操作により製造することができる。

３−位にて脱離基、Ｌを有し、ＸがＣＨ２である化合物は、ニス・ライニオおよ びエッチ・オナ（Ｓ、ＵｙｅｏおよびＨ，０ｎａ）　、ケム・ファーム・プル（ Ｃｈｅｍ。

本発明の方法において、△２−セフェムは、その合成経路における中間体として 機能しうることに留意すべきである。セファロスポリン化学においてよく知られ た方法により逐次異性化工程に付し、本発明のΔ３−セフェムを得る。

さらに、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいは イン・ビボにて加水分解可能なエステルと、医薬上許容される担体とからなる医 薬組成物を提供する。本発明の組成物は、経口内、局所内または非経口的使用に 適する形態のものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物の細菌感染の治療に用いる ことができる。

本発明に係る抗生物質の化合物は、他の抗生物質と同様に、ヒトまたは動物医薬 用途のいずれか都合のよい方法における投与用に処方することができる。

該組成物は、経口内、局所内または非経口内、特に経口内のようないずれの経路 による投与用にも処方することができる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、 顆粒、ロゼフジ、クリームまたは経口あるいは滅菌非経口性の溶液または懸濁液 のような液状調製物の形態とすることができる。

本発明の局所内処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローションとして、眼用 軟膏および眼用または耳用滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供すること ができ、軟膏およびクリーム中に薬剤の浸透性および緩和性を補助するために保 存剤、溶媒のような適当な通常の添加剤を含有させてもよい。

さらに、該処方は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールま たはオレイルアルコールのような融和性の従来の担体を含有していてもよい。

このような担体は、その処方の約１％から約９８％までの割合にて存在していて もよい。通常、該担体は該処方の約８０％までを構成する。

経口的投与用の錠剤およびカプセルは単位用量供給形態であってもよ（、結合剤 、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたは ポリビニルピロリドン：充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモルコシ澱 粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑剤、例えば、ス テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊 剤、例えば、ポテト澱粉：またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容しうる湿 潤剤のような通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は通常の製薬工程にて周 知の方法に従って被覆することができる。経口内液状調製物は、例えば、水性ま たは油状懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であっ てもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物と して提供することができる。このような液状調製物は、沈澱防止剤、例えば、ソ ルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエ チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル または硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまた はｒカシＴ、非水性ビヒクル（食用油を含まない）、例えば、落花生油、グリセ リンのよフな油状エステル、プロピレッグリコールまたはエチルアルコール；保 存剤、例えば、ｐ−１；ドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン 酸、および所望により、通常のフレーバー剤または着色剤のような通常の添加剤 を含有していてもよい。

坐剤は、通常の生薬基剤、例えば、カカオ油脂または他のグリセリドを含有する 。

非経口投与の場合、流体単位投与形は、該化合物と滅菌ビヒクル、好ましくは水 を用いて製造される。用いるビヒクルおよび濃度に依存して、化合物をビヒクル に懸濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとすることができる。溶液を製造 するには、該化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填 し、そしてシールする前に滅菌濾過に付すことができる。

有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶かす ことができる。安定性を強化させるのに、組成物をバイアルに充填し、水を真空 下にて除去した後に凍結させることができる。ついで、該凍結乾燥した粉末を該 バイアル中にシールし、使用前に付随の注射用バイアル水を供給してその液体を 復元することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸 濁させ、滅菌処理を濾過によって達成することができないことを除いて、実画的 に同一の方法にて製造する。該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレ ンオキシドに暴露することにより滅菌処理することができる。有利には、化合物 の均一な分配を容易にするため、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含める。

組成物は、投与方法に依存して、０．１重量％からの、好ましくは１０〜６０重 量％の活性物質を含有していてもよい。該組成物が投与単位からなる場合、各単 位は５０〜５００ｍｇの活性成分を含有することが好ましい。成人の治療に用い る投与量は、投与経路および頻度に依存して、１００〜３０００ｍｇ／日、例え ば、１５００ｍｇ／日であることが好ましい。このような投与量は１．５〜５０ ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、該投与量は５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であ る。

式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはイン・ビボにて加水 分解可能なエステルを前記の投与量の範囲内で投与した場合、許容できない毒物 学上の作用があるとは考えられない。

式（Ｉａ）の化合物は本発明の組成物中の単一の治療剤であってもよく、または 他の抗生物質とのあるいはβ−ラクタマーゼ抑制剤との組み合わせとして用いる ことができる。

有利には、該組成物はまた、式（ＸＩＩＩ）０２Ｈ ［式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミ 人モノ−あるいはジ−ヒドロカルビル置換アミノ、または七ノーあるいはジ−ア シルアミノ：所望により置換されていてもよいトリアゾリル基；またはＥＰ−Ａ −００５３８９３に記載されているような所望により置換されていてもよいテト ラゾリル基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはエステルを含有する。

さらに有利な組成物は、式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩ある いはイン・ビポにて加水分解可能なエステルと、式（ＸＩＶ）：Ｏ２Ｈ ［式中、Ｂは水素、ハロゲンまたは式：（式中、Ｒ６およびＲ９は同一または異 なって、各々、水素、ｃｌ−６アルコキシカルポニルまたはカルボキシを意味す る）で示される基またはその医薬上許容される塩を意味する］で示される化合物 またはその医薬上許容される塩あるいはイン・ビボにて加水分解可能なエステル とからなる。

さらに適当なβ−ラクタマーゼ抑制剤は、式（ＸＶ）　・［式中、Ｒ１’および Ｒ１１は同一または異なって、各々、水素または所望により官能基で置換されて いてもよいＣｌ−１６炭化水素または複素環基であり：Ｒ１２は水素またはＥＰ −Ａ−００４１７６８に記載されているような、式ニーＲ’３または一３Ｒ”　 （ここで、Ｒ１３は所望により置換されていてもよいＣｌ−１゜炭化水素または 複素環基である）の基を意味する］ で示される６−アルキリデンペネム（６−ａｌｋｙｋｉｄｅｎｅ　ｐｅｎｅｍ） またはその医薬上許容される塩あるいはイン・ビボにて加水分解可能なエステル を包含する。

さらに適当なβ−ラクタマーゼ抑制剤は、例えば、ＥＰ−Ａ−０４１０７６８お よびＥＰ−Ａ−０１５４１３２（共にビーチャム・グループ（７３６６ｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ）に記載されている、６β−ブロモペニシラン酸（６β−ｂｒｏｍｏ ｐｅｎｉｃｉｌｌａｎｉｃａｃｉｄ）またはその医薬上許容される塩あるいはイ ン・ビポにて加水分解可能なエステル、および６β−ヨードペニシラン酸または その医薬上許容される塩あるいはイン・ビボにて加水分解可能なエステルを包含 する。

β−ラクタマーゼ抑制量のβ−ラクタマーゼ抑制剤を含有する本発明のこのよう な組成物は、当該分野において自体公知の技法および操作を用いる常法にて処方 される。

本発明の抗生物質である化合物は、グラム陰性有機体、例えば、イー・コリ（Ｅ 、ｃｏｌｉ）およびグラム陽性有機体、例えば、ニス・アウレウス（Ｓ　、　ａ ｕｒｅｕｓ）の両方を包含する広範な有機体に対して活性である。

次の実施例にて本発明の化合物およびその中間体の製造を説明する。次の生物学 的データは、試料イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）有機体（ＮＣＴＣ１０１０４ｌ　 オヨヒ試料ニス・アウレウス（Ｓ　、　ａｕｒｅｕｓ）有機体（ニス・アウレウ スオックスフォード（Ｓ　、　ａｕｒｅｕｓ　０ｘｆｏｒｄ）に対してＭＩＣ値 （最小抑制濃１１ｆ）　ノ形ｒａ明ノ化合物の活性を説明する。

実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−７ミ）チアゾール−４−イｋ）−２−（Ｚ） −１ト５ゴふニエビｌユづ二用竪とＬ巳旦四二柁二肚ヱ投１五セフ−３−エム− ４−カルボン酸ナトリウム（ａ）　テトラヒドロフラン−２−イル酢酸テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中のテトラヒドロフラン−２−イル酢酸ベン ジル（０，４ｇ、ケイ・ティ・ミード（Ｋ、　Ｔ、　Ｍｅａｄ）およびビー・サ ミュエル（Ｂ　、　Ｓ　ａｍｕｅｌ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、１９８８．２９．６５７３）を炭素上１０％パラ ジウム触媒（０，０８ｇ）で処理し、該混合物を、水素のさらなる摂取がなくな り、ｔ、１．ｃ、分析が出発物質を示さなくなるまで、水素添加した。珪藻土を 介する濾過によって触媒を除去した。溶媒の除去によって、無色粘性油状の有意 に純粋な標記化合物を得た（０．２２９９．９７％）：　ｖ−−−ＣＣＨｚＣｌ ｚ）３５００−２７００（ｖ、ｂ　ｒ）、　１７１２ｃｍ−’；６ｉＨ（ＣＤＣ Ａ’３）１、６−２．４（４Ｈ，ｍ）、２．４４−２．８９（２Ｈ，ｍ）、３． ７３−４．１２（２Ｈ，ｍ）、４．２２−４．５１（ＬＨ，ｍ）および１１．０ ９（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。［買置分析：十Ｖｅイオン（ＮＨｘ）ＭＨ”（１３１） およびＭＮＨ，”″（１４８）コ。

（ｂ）　２−（３−クロロ−２−オキソプロブ−１−イル）テトラヒドロフラン 乾燥ジクロロメタン（５０−ｌ）中のテトラヒドロフラン−２−イル酢酸（４， ５７２ｅ）を塩化オキサリル（６，７ｇ、４．６ｓｌＤ、次いでジメチルホルム アミド（ＤＭＦ）２〜３滴で処理した。最初の沸騰状態がおさまった後、該溶液 を室温で１゜５時間放置した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを真空内で除去 し、得られた油状物［ν、−，（ＣＨｘ（Ｊｚ）１７９７ｃｍ−’］をジアゾメ タン（２０ｍｊ）ｌ：ｌ：再溶解Ｌ、ジアゾメタン（約８０ミリモル）の水浴冷 却エーテル性溶液に滴下した。ｔ、１．ｃ。

分析（５０％酢酸エチル／ヘキサン）は、単一移動スポットとしてジアゾケトン を示した。ｔ、１．ｃ、によってもはや出発物質が観察されなくなるまで、該溶 液に塩化水素を通気した。ノリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーによって薄黄色 油状の標記化合物を得た（１．８３３９．３２％）、（測定値：　（Ｍ−（Ｊ’ ）’″、１２７．　Ｏ７５８゜ＣｔＨｎＯｔはＭ、１２７．０７５９ヲ必要トｔ ル）　；　ν−−−（ＣＨｘ（Ｊ’５）１７３５ｃ＋＝−’；　δ、１（ＣＤＣ ７３）１．４６　１．６０（ＩＨ，ｍ）、　１８６−１．９６（２Ｈ。

ｍ）、２．０７−２．１８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．７６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ５．１， １５．６Ｈｚ）、２．８５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ７．４，１５．６Ｈｚ）、３．７４ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ８．２゜１５．２Ｈｚ）、３．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ６．８． 　１５．２Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）および４．２５（ＬＨ，ｍ）。

（ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェノキシアセトアミド−４−［２−オキソ−３− ［（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−イルコブロブ−１−イルチオ］アゼチジ ンー２−オン ＤＭＦ（ＩＣｂｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−３−フェノキシアセ トアミドアゼチジン−２−オン（２，７６ｇ）および実施例１（ｂ）で調製した クロロケト：／（１，４８９）を炭酸カリウム（１，３９９）で、室温で約２時 間処理した。ｔ、　１．　ｃ。

分析はクロロケトンの消失を示した。該溶液を酢酸エチルで希釈し、水（×３） および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ヘキサン９８０％酢酸エチルで溶 離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって無色泡状の立体 異性体の混合物状態の標記化合物を得た（２．３７９．６０％）：［測定値二Ｍ ゛、３７８．１２４１゜Ｃ＋ａＨＨＮｔＯｓＳはＭ、３７８．１２４９を必要と すル］　；　νｍｍｘ（ＣＨ（Ｊ’Ｓ）３４０５．３２９５（ｂ　ｒ）、１７８ ２．１６９３オヨヒ１６００ｃｍ−’：δＨ（ＣＤＣ１’ｓ）１．４９　１．５ ７（ＩＨ，ｍ）、１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１４（ＩＨ ，ｍ）、２．５８．２．６７．２．７７．３．０２（−緒２Ｈ。

４ｄｄ、　Ｊ３．３．１６．２：４．７．１５．３；７．９．１５．２；９．４ ．１６．３Ｈｚ）、３．３７および３，４１．３．４５（−緒２Ｈ，ＡＢＱ、ｓ 、Ｊ１４．７Ｈｚ）、３．６９−３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．１６−４．３６（ ＩＨ，ｍ）、４．５８（２Ｈ。

Ｓ）、４．９９．５．００（−緒ＩＨ，２ｄ、Ｊ４．８．　４．７Ｈｚ）、５． ５７（ＬＨ。

ｄｄ、　Ｊ４．８．８．８Ｈｚ）、６．９３−７．０７（３Ｈ，ｍ）、７．２８ −７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．４５．７．５６（−緒ＩＨ，２ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ ）。

ジクロロメタン（１０ｍ７）中の実施例１（ｃ）で調製したアゼチジノン（２， ３７９）を、連続して、１．２−ジクロロエタン中の０．５Ｍグリオキシル酸ｔ −ブチル（１３諺７）およびトリエチルアミン（８７μりで処理した。該反応を 、もはや出発物質が残存しなくなるまで、ｔ、１．ｃ１分析（酢酸エチル）にょ ワてモニターした。該溶液を少量に濃縮し、ヘキサン９８０％酢酸エチルで溶離 するシリカゲル上でのフラッシュ知マドグラフィーに付した。立体異性体の混合 物状態の無色泡状の標記化合物を得た（２．６５ｙ、８３％）：　ｌ／、、、（ ＣＨＩＣ４）３４９２．３４ｏ５．１７８２．１７３５および１６９６ｃｍ−’ ：δＨ（ＣＤＣ４）１．３８　１．５０（ＩＨ。

ｍ）、１．５４（９Ｈ，ｓ）、１．８３−１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２ ．１０（ＩＨ，ｍ）、２．５６−２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．４８−３．６４（ ２Ｈ，ｍ）、３．６８−３．８０（ＩＨ，ｍ）、３．８２−３．９２（ＩＨ，ｍ ）、４．１３−４．２４（ＩＨ。

ｍ）、４．４９−４．５５（ＩＨ，ｍ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、５．０３−５ ．１３（ＩＨ，ｍ）、５．２６−５．５８（２Ｈ，ｍ）、６．９４−７．０７（ ３Ｈ，ｍ）、７．３０−７．４６（２Ｈ，ｍ）および７．４８．７．４４．７． ５４．７．６５（−緒ＩＨ。

４ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）。

（ｅ）　２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェノキシアセトアミド−４−［２−オキ ソ−３−［（Ｒ８）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロブー１−イルチオ］ アゼチジン−２−オン−１−イルツー２−トリーｎ−ブチルホスホラニリデン酢 酸ｔ−ブ二匹 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェ ノキシアセトアミド−４−［２−オキソ−３−［（Ｒ３）−テトラヒドロフラン −２−イル］プロプー１−イルチオコアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸ｔ −ブチル（２，６２２ｇ）をアルゴン下で一２０℃に冷却した。ルチジン（０， ８２８９，０，８９８ｍ１）を添加し、次いで、塩化チオニル（０，９２１ｇ、 ０．５５７ｍ／）のＴ　ＨＦ　（５ｍＡ）中溶液を滴下した。白色沈殿物が形成 され、これを０℃に加温すると黄色にゆっくりと変化した。ｔ、１．ｃ、分析（ 酢酸エチル）は出発物質の消失を示した。反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦで 洗浄した。溶媒を濾液から除去し、残留物をトルエンに溶解した。再蒸発によっ て、茶色ゴム状の粗製塩化物を得た。これをジオキサン＜２０ｍ１、アルミナを 介して溶出させることによって乾燥させた）中に取り、室温で０．２５時間、ト リーｎ−ブチルホスフィン（２，２９９，２，８２，ｉ）で処理した。ｔ、　１ ．　ｃ分析は生成物の形成を示し、該溶液を酢酸エチルで希釈し、水（×３）、 食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させた。溶媒の除去、次いで、残留物のフラッシ ュクロマトグラフィーによって茶色のゴム状の標記化合物を得た（１．７２６９ ．４８％）；ν、、、（ＣＨ２Ｃ１２）３４１２．１７６４．１６９０．１６２ ７および１６０１ｅ＋ｍ−’：［質量分析：→−ｖｅイオン（チオグリセロール ）ＭＨ”（６９３）］。

（ｆ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェノキシアセトアミドー３−［（Ｒ３）−テトラ ヒドロフラン−２−イルメチル］セフー３−エムー４−カルボン酸ｔ−ブチル乾 燥トルエン（４０■り中の２−［３Ｒ，４Ｒ−３−フェノキシアセトアミド−４ −［２−オキソ−３−［（Ｒ３））−テトラヒドロフラン−２−イル］プロブー １−イルチオ〕アゼチジン−２−オン−１−イル］−２−トリーｎ−ブチルホス ホラニリデン酢酸ｔ−ブチル（１，７２６９）をアルゴン下で一晩加熱還流した 。ｔ、１．ｃ。

分析は出発物質の消失および小さい極性生成物の形成を示した。該溶液を濃縮し 、フラッシュクロマトグラフィーに付して、もろい薄黄色泡状の標記化合物の立 体異性体混合物を得た（０．９９．７６％）；ν−−−（ＣＨｚＣ４）３４０６ ．１７８２．１７１４および１６９７ｃｍ−’　；δＨ（ＣＤＣ１’ｓ）１．５ ４（１０Ｈ，ｓ、重複ｍ）、１゜８２−２．１７（３Ｈ，ｍ）、２．１３．２． ５２（−緒ＩＨ，２ｄｄ、Ｊ９．４．　１３、４　；　７．０．　１３．７Ｈｚ ）、２．８２．３．０４（−緒ＩＨ，２ｄｄ、Ｊ２．７．　１３、３　：　４． ５．　１３．８Ｈｚ）、３．４１および３．６３．３．４８および３．７４（− 緒２Ｈ，２ＡＢＱ、Ｊ１８．３．１８．ＩＨ２）、３．７０−４．１７（３Ｈ， ｍ）、４゜５６．４．６７（−緒ＩＨ，２ｓ）、５．００．５．０３（−緒ＩＨ ，２ｄ、Ｊ５．１゜４．９Ｈｚ）、５．８５．５．８９（−緒ＩＨ，２ｄｄ、Ｊ ４．８．９．１：４．８．　ｓ。

８Ｈｚ）、６．９２−７．７０（３Ｈ，ｍ）および７．２６−７．３７（３Ｈ， ｍ）。［賀量分析：＋ｖｅイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリ ウム）ＭＮａ”乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（６Ｒ，７Ｒ，）−７−フェ ノキシアセトアミドー３−［（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ セフー３−エムー４−カルボン酸ｔ−ブチル（０，８７ｇ）をアルゴン下で一２ ０℃に冷却した。

Ｎ−メチルモルホリン（０，４０８ｇ、０．４４３ｍ１）を加え、つづいて乾燥 ジクロロメタン（１２，４ｍ１）中、五塩化リン（０，４９７ｇ）の溶液を加え た。

その溶液を一２０℃にて３０分間撹拌し、ついでメタノール（５ｍｌ）を一度に 加えた。該溶液を１時間にわたって室温に加温し、ついで水（５ｍｌ）を加えた 。

ついで、該反応物をさらに３０分間激しく撹拌した。ジクロロメタンを真空下に て除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。そのｐＨを０．８８０アンモニアで７ に調整した。有機相を水、ブラインで洗浄して乾燥させた。溶媒を除去し、フラ ッシュクロマトグラフィーに付し、黄色ガムとしてジアステレオマーの混合物で ある標記化合物を得た（０．４４３ｇ、７１％）：　（Ｃ＋５Ｈｚ４ＮｔＯｎＳ として、計算値：　Ｍ、　３４０．１４５７　；測定値：Ｍ”、　３４０．１４ ６Ｘ）　；ν、、、（ＣＨｚＣｂ）３４０９（ｗ）、１７７５＄よび１７１６ｃ ｍ−’；δＨ（ＣＤＣＩｓ）１．５３（１０Ｈ，ｓ重複ｍ）、１．８０−２．１ ４（３Ｈ，ｍ）、２３７．２．５２（−緒ＬＨ，２ｄｄ、Ｊ９．０゜１３．３； ６．８．１３．７Ｈｚ）、２．７４．２．９９（−緒ＩＨ３２ｄｄ、Ｊ３．０， １３、５　；　４．８．１３゜８Ｈｚ）、３．３８−４．２４（５Ｈ，ｍ）、４ ．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ）、４゜９４．４．９６（−緒ＩＨ，２ｄｊ５ ．１．５．０Ｈｚ）。

（ｈ）　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２’−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−ト リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−［（Ｒ３）−テト ラヒドロフラン−２−イルメチル］セフー３−エムー４−カルボン酸ｔ−ブチル アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の懸濁液として２−　（Ｚ）−メトキシイ ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸・塩酸塩（０，６ ６４ｇ）を−５０℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，３５ ７ｇ、０．４８１ｍ１）で、つづいて塩化メタンスルホニル（０，１５９ｇ、０ ．１０７ｍ１）で処理した。−５０℃にて１時間経過後、その均質溶液を、ＤＭ Ｆ　（５ｍｌ）中、（ｇ）からのアミノセファロスポリン（０，４２８ｇ）およ びピリジン（０，０９９ｇ、０．１０１ｍ１）で処理した。反応混合物を１時間 にわたって室温に加温し、ついで酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄 して乾燥させた。溶媒を真空下にて除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、淡黄色泡沫として標記化合物のジアステレオマー混合物を得た（０． ７２７　ｇ。

７６％）。シ、、、、　（ＣＨ２Ｃ１２）　３３９７．１７８２．１７１８およ び１６８６Ｃｍ”’；δｌ、（ＣＤＣＩｓ）　、１．５２（１０Ｈ，ｓｊＩ複ｍ ）、１．８０−２．１６（３Ｈ。

ｍ）、２．３３．２５１（−緒ＬＨ，２ｄｄ、Ｊ９．３．Ｌ３．３ニア、０．１ ３．７Ｈｚ）、２８０．３．０４（−緒ＩＨ，２ｄｄ、Ｊ２．７．１３．４　； ４．５．１３．７Ｈｚ）、３゜３７−３．８９（５Ｈ，ｍ）、４．０５（３Ｈ， ｓ）、５，０２．５゜０４（−緒ＩＨ，２ｄ。

Ｊ　４．９．４．６　Ｈｚ）、５．８７（ＬＨ，ｓ）、６．７４（ＬＨｌｓ）、 ６．８７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ８．７Ｈｚ、交換）、７．０４（ＬＨ，ｓ、交換）および７．３１（１５Ｈ， ｓ）［質量スペクトル　＋ｖｅイオン（３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナ トリウム）ＭＮａ’″（７８８）］。

（ｉ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［（Ｒ３）−テトラヒドロフラ ン−２−イルメチル］セフー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ ）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール −４−イル）アセトアミド］　−３−［（Ｒ３）−テトラヒドロフラン−２−イ ルメチルコセフー３−エムー４−カルボン酸ｔ−ブチル（０，６７７ｇ）を０． １Ｍ塩酸／９０％ギ酸（８，９ｍ　ｌ　）に溶かした。室温にて１時間後、濃塩 酸（０，２ｍ１）を加え、反応をさらに０．５時間続けた。白色沈澱物を濾過し 、少量のギ酸で洗浄した。該ギ酸を真空下にて濾液より除去し、無色の固形残渣 を得た。水（５ｍｌ）を加え、そのｐＨを炭酸水素ナトリウムで７に調整した。

わずかに混濁した溶液をＨＰ２Ｏ８Ｓカラムを通し、１．２．４．６および８％ ＴＨＦ／水で溶出した。標記化合物含有のフラクシヨン（ｈ、　ｐ、　１．　ｃ 、分析により）を合し、濃縮して凍結乾燥し、無色固体を得た（０．３４６ｇ、 ８０％）ニジｍａＸ　（ＫＢｒ）　１７５７．１６７０．１５９７および１５３ ２ｃｍ−’；δＨ［（ＣＤりｚｓＯ］　１．４０−１．５９（ＬＨ，ｍ）、１． ６４−１．８８（３Ｈ，ｍ）、２゜２０−２．３４（ＩＨ，ｍ）、２．６７．３ ．０４（−緒ＩＨ，２ｄｄ、Ｊ４．４．１３．０：　６．８．１３．２Ｈｚ）、 ３．１２−３．６０（３Ｈ，ｍ）、３．６８−４．０２（５Ｈ３３゜８３でｍ重 複Ｓ）、４．９４．４．９６（−緒ＩＨ９２ｄ、　Ｊ　４．６Ｈｚ）、５．４９ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ４．７．８．１Ｈｚ）、６．７４　（ＩＨ，ｓ）、７．２６（ ２Ｈ，ｓ、交換）および９．５０（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．１．　Ｈｚ、交換） 、［質量スペクトル：＋　ｖｅイオン（チオグリセロール）ＭＨ”　（４９０） ］ 実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（’Ｚ ）−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［（Ｒ３）−テトラヒドロフラン− ２−イルメチル］セフー３−エムー４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルアル ゴン下、アセトン（３ｍｌ）中の臭化ピバロイルオキシメチル（０，１７６ｇ） およびヨウ化ナトリウムを一緒に室温にて０．５時間反応させた。アセトンを蒸 発させてＮ−メチルピロリジノン（３ｍｌ）と置き換えた。この懸濁液を、Ｎ− メチルピロリジノン（３ｍｌ）中、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチ アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（ Ｒ３）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］セフー３−エムー４−カルボン 酸ナトリウム（０，２ｇ）の懸濁液に加えた。１時間後、その溶液を酢酸エチル で希釈し、水、ブラインで洗浄し、ついで乾燥させた。溶媒を除去した後、酢酸 エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、淡黄色 泡沫として標記化合物を得た（０．０８６　ｇ、３６％）ニジ。、−（ＣＨ２Ｃ ｌ２）３４８０．３３９１．１７８６．１７５０．１６８７および１６０７ｃｍ −’；δ５（ＣＤＣＩｓ）１．２４および１．２５（９Ｈ，２ｓ）、１．４３− ２．１８（４Ｈ。

ｍ’　ｓ）、２．３２および２．３４（ＩＨ，２ｄｄ’ｓ、Ｊ９．３，１３．３ および７．５．１３．７Ｈｚ）、２．８７および３．１３（ＩＨ，２ｄｄ’ｓ、 Ｊ２．５，１３．３および３゜８、１３．７Ｈｚ）、３．４７−４．１７（８Ｈ ，ｍ’　ｓ重複ｓ、　４．１２）、５．０５および５．０９（ＩＨ，２ｄ’ｓ、 Ｊ４．７および４．７Ｈｚ）、５．８５−５．９７（３Ｈ，ｍ）、６．３３（Ｉ Ｈ，ｂｒ、ｓ）、７．０２および７．０３（ＩＨ，２ｓ’ｓ）、７．４８および ７．５５（ＩＨ，２ｄ’ｓ、Ｊ８．７および８．８Ｈｚ）、［質量スペクトル： ＋ｖｅイオン（３ＮＯＢＡ、Ｎａ”）ＭＨ′″（５８２）　、　ＭＮａ′″（６ ０４）］。

イン・ビトロの生物学的データ ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 有機体 イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）　ｘス・アウレウス（Ｓ、　Ａ　ｕｒｅｕｓ）（Ｎ ＣＴＣ１０４１８）　（Ｏｘｆｏｒｄ）実施例１　１．０　２．０ イン・ビポの生物学的データ 実施例１のピーク血清濃度は３３．０ｇｇ／ｍｌであって、５０ｍｇ／ｋｇの相 当する用量で実施例２の化合物をマウスに経口内投与した３０分後に得られた。

要　約　書 式（Ｉ）の化合物またはその塩、その製法、その抗菌剤としての使用およびその 中間体であって、ここで、Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミド、Ｒ２はア シル基、特に抗菌活性なセファロスポリンの基；　Ｃｏ！Ｒ’はカルボキシ基ま たはカルボキシラードアニオン、またはＲ３は容易に除去しうるカルボキシ保護 基；Ｒ４は同一または異なっていてもよい４個までの置換基：ｍは１または２： およびｎは１である。

国際調査報告 一１代ゴ肩Ｎ計１絢−−−１６−１同−贈劇謹噛１国際調査報告 ＧＢ　９１０１２２７ Ｓ＾　４９５４０

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミド；Ｒ２はアシル基； ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシラートアニオン、またはＲ３は容易 に除去可能なカルボキシ保護基； Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン 、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ ＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２（ここで、Ｒは水素またはＣ１−６アルキルである）、ア リールおよびヘテロサイクリルから選択される４個までの置換基であり、それは 同一または異なっていてもよく、ここでいずれのＲ４アルキル置換基も、所望に よりいずれの他のＲ４置換基によって置換されていてもよい；ＸはＳ、ＳＯ、Ｓ Ｏ２、ＯまたはＣＨ２；ｍは１または２；およびｎは１を意味する；ただし、Ｒ １が水素である場合、ＸはＳであり、３−位の置換基は非置換テトラヒドロビラ ン−２−イルメチル（ｍ＝２）であって、次に、Ｒ３が水素である場合、Ｒ２は ２−チエニルアセチルまたはＤ−α−アミノフェニルアセチル以外の基であって 、そしてＲ３がｔ−ブチルである場合、Ｒ２は２−チエニルアセチル、Ｄ−α− アミノフェニルアセチルまたはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ− フェニルアセチル以外の基である］ で示される化合物またはその塩。
2. ２．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ およびＸは請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ、基ＣＯ２Ｒ６はＣＯ２Ｒ３（ここ で、ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシラートアニオンである）を意味 する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはイン・ビボにて加水分 解可能なエステルである；ただし、３−（２−テトラヒドロビラニルメチル）− ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸または３− テトラヒドロビラニルメチル）−７β−（Ｄ−α−フェニルグリシル）アミノセ フ−３−エム−４−カルボン酸を除く請求項１記載の化合物。
3. ３．請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物のイン・ビボにて加水分解可能なエス テル。
4. ４．治療薬として用いる、請求項２に記載の、３−（２−テトラヒドロビラニル メチル）−７−（２−チエニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸 または３−テトラヒドロビラニルメチル）−７β−（Ｄ−α−フェニルグリシル ）アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸を除く式（Ｉａ）の化合物またはその 医薬上許容される塩あるいはイン・ビボにて加水分解可能なエステル。
5. ５．細菌感染症の経口内治療にて用いる請求項３記載の式（Ｉａ）の化合物のイ ン・ビボにて加水分解可能なエステル。
6. ６．請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるい はイン・ビボにて加水分解可能なエステルと、医薬上許容される担体とからなる 医薬組成物。
7. ７．請求項３に記載の式（Ｉａ）の化合物のイン・ビボにて加水分解可能なエス テルと、医薬上許容される担体とからなる経口内投与可能な医薬組成物。
8. ８．治療上有効量の請求項３に記載の式（Ｉａ）の化合物のイン・ビボにて加水 分解可能なエステルを経口内投与することを特徴とするヒトおよび動物における 細菌感染症の治療方法。
9. ９．細菌感染症の経口治療用医薬の製造における請求項３に記載の式（Ｉａ）の 化合物のイン・ビボにて加水分解可能なエステルの使用。
10. １０．Ｒ１が水素である請求項１、２または３記載の化合物。
11. １１．Ｒ２が、式（ａ）〜（ｆ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｆ）［式中、ｐは０、１または２であり：ｍは０、１または２であり； Ａ１はＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シ クロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、芳香族またはヘテロ芳香族基であり； Ｘ１は水素またはハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸 、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ウレイド、アシ ルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、グアニジノまたはアシルウレイド基であり ；Ａ２は芳香族またはヘテロ芳香族基、置換アルキル基または置換ジチエタンで あり；Ｘ２は−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−またはアルキレン基で あり；Ｘ３は酸素または硫黄原子であり；Ａ３はアリールまたはヘテロアリール 基であり；およびＡ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ ３−８シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（ Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルケニル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、 Ｃ２−６アルキニル、アリールまたは３個までのアリール基によって置換されて いるＣ１−６アルキルを意味する〕で示されるアシル基である請求項１、２また は３記載の化合物。
12. １２．Ａ１が所望により置換されていてもよいフェニルで、Ｘ１が水素またはア ミノで、Ａ２が所望により置換されていてもよいフェニルで、Ｘ３が酸素で、Ａ ３がアミノチアゾリル、アミノチアジアゾリルまたはフリルであって、Ａ４が水 素、Ｃ１−６アルキルまたはカルボキシＣ１−６アルキルである請求項１１記載 の化合物。
13. １３．Ｒ３がピバロイルオキシメチルである請求項３、１０、１１または１２記 載のいずれか１つの化合物。
14. １４．セファロスポリン核の３−位に結合している環状エーテル基が置換されて いないか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ カルボニル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アル コキシＣ１−６アルキルから選択される３個までの置換基によって置換されてい る請求項３および１０〜１３記載のいずれか１つの化合物。
15. １５．ｍが１である請求項１〜３および１０〜１４記載のいずれか１つの化合物 。
16. １６．環状エーテル基がテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロビラ ン−２−イル基である請求項１〜３および１０〜１４記載のいずれか１つの化合 物。
17. １７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（ＲＳ）−テトラヒドロフラン −２−イルメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウムである化合物。
18. １８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（ＲＳ）−テトラヒドロフラン −２−イルメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルで ある化合物。
19. １９．前記の調製例において実質的に記載されている請求項１記載の式（Ｉ）の 化合物。
20. ２０． （ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、ＣＯ２Ｒ３、Ｒ４、 ｍ、ｎおよびＸは前記の請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ、いずれの反応基も保 護されていてよく、かつアミノ基は所望によりアシル化を生じさせる基で置換さ れていてもよい］で示される化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）：Ｒ２ＯＨ（ ＩＩＩ） ［式中、Ｒ２は前記の請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ、かついずれの反応基も 保護されていてもよい］ で示される酸のＮ−アシル化誘導体で処理するか；または、（ｂ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ 、ｎおよびＣＯ２Ｒ３は前記の請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ、Ｐ′はリン残 基を意味する］で示される化合物を環化するか、または（ｃ）式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３およ びＸは前記の請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ、およびＬは脱離基を意味する〕 で示される化合物を、式（ＸＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）［式中、Ｚはオルガノ−キユブラー ト基、およびＲ４およびｍは前記の請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物で処理し、 その後、要すればまたは所望により、次に示す１の工程：ｉ）いずれの保護基も 除去し； ｉｉ）基ＣＯ２Ｒ３を異なる基ＣＯ２Ｒ３に変え；ｉｉｉ）基Ｒ２を異なる基Ｒ ２に変え；ｉｖ）基Ｘを異なる基Ｘに変え； ｖ）その生成物を塩に変えること を実施することからなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
21. ２１．前記の調製例において実質的に記載されている式（Ｉ）の化合物の製造方 法。
22. ２２．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、ＣＯ２Ｒ３、Ｒ４、 Ｘ、ｍおよびｎは前記の請求項１の式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物またはその塩。
23. ２３．６Ｒ，７Ｒ−７−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル） セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルである化合物。
24. ２４．前記の調製例において実質的に記載されている請求項２２記載の式（ＩＩ ）の化合物。
25. ２５．さらに、β−ラクタマ−ゼ抑制剤を含有する請求項６または７記載の医薬 組成物。