PT98426A - Processo para a preparacao de compostos antibioticos de beta-lactama em particular de cefalosporinas - Google Patents

Description

Este invento refere-se a novos compostos que contêm /3-Iactama, à sua preparação e à sua. utilização e, em particular, a uma nova classe de cefa1osporinas. Estes compostos têm propriedades antibacterianas e, poi~ conseguinte, têm utilisaçâc no tratamento de infecçoes ba.cteriaaas em humanos e animais causadas por uma larga gama de organismos. A patente GB 1 365 331 <Hoeciist> reivindica cs compostos do ácido 7-acilaminc-cefam-carbosí1ico substituído na posição 7 por um grupo: C-X-â—¥-CH„-CG-PH— ~ϊί i lrt em qu -a •e ti e R o ! que podem ser iguais o ; ; -J -f' .-»* · « uxíc-a cr. cada um delí um átomo de hidrogénio ou um grupi desde - 1 até 5 átomos ds carbono ou. S“ e _.b 1Ϊ repr nies· representam mente um grupo alquilsno que pode ser substituído, ti representa um átomo áe hidrogénio ou um grupo alquilo que tem desde 1 ata 5 átomos de carbono, X representa uma ligação simples ou um grupo IvH. A representa um grupo feni leno ou tiensisno que pode ser substituído e Y representa uma ligação simples ou um átomo de ozcigénio; e substituído na posição 3 por um grupo alquilo que tem desde 1 até 5 átomos de carbono ou um grupo cioloalquilo que tem desde 3 até 7 átomos de carbono no anel que poae incluir um ou mais heteroátomos no anel. 0 tetra—hidrofuraniio & descrito como um exemplo de um substituinte na posiçáo 3 de uma lista de 14 -4- radicais, Os Exemplos apenas descrevem os grupos metilo, etilo e isopropilo na posição 3 do núcleo de cefaiosporina. Mõs encontrámos agora uma classe particular de cefalos-porinas que suportam um substituinte éter cíclico na posição 3 do núcleo de cefaiosporina que possui xxíveís prolongados e altos de actividade antibacteriana e mostra uma boa absorção quer parenté-rica quer oral, especialmente oral, 0 presente invento proporciona um composto de fórmula de estrutura < Σ > ou um seu sal .*

em que -) S1 representa hidrogénio, metoxi ou formam ido; 5* representa um grupo seilo, em particular σ de uma cefalospori— na antibacterianamente aotiva;

representa um grupo carboxi ou um anião carboxilato, ou E ώ representa um grupo de protecção de carboxi proatamente removível (tal como ura grupo éster hidrolisãvel In vivo farmaceuticamente aceitável); κ

— representa até quatro sufesiituintes escolhidos de entre alquilo* alcenilo» alcinilo, alooxi, hidroxi, halogéneo, amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino, CO„S, C0IJ3o, S0oUSo <cnde 3 representa hidrogénio ou alquilo arilo e heterociolil0j que podem ser iguais ou diferentes e em que qualquer substituinte 4 -, alquilo 3 é facultativamsnte substituído por quaxquer outro 4 substi tuinte I? ; X representa S, SO, S0,_,, 0 ou CH0j j*“· & jh é 1 ou 2} e Ώ ê Q. O átomo de carbono cia porção éter cíclico que liga 0 anel ao núcleo cefalosporina é geralmente assimétrico. O presente invento inclui qualquer dos estereoiasros, bem como as misturas; de ambos os isomaros. „1 «os compostos de formula < lt em que κ representa foríssinido, o grupo formamido pode existir nas configurações em que os átomos de hidrogénio da porção -WH-CHQ são cis ou transi destas predomina normalmente a configuração cis.

Uma ves que os compostos antibióticos de /3-laotama do presente invento se pretendem para utilisação com agentes terapêuticos em composições farmacêuticas, apraciar-se-á. de pronto que os compostos preferidos de fórmula, de estrutura, ί I > são farmaceuticamente aceitáveis, i.e. são compostos de fórmula de estrutura <la> ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis:

em que „1 ,.2 ,.4 κ ϊ κ , si , ra, η « λ feao aeíimaos ao mesmo moa o q,ue anterior-mente era relação â fdrmula <15, & ..o ... 013 o grupo CCv„H é C0ol onde ΟΟ^ϋ^ representa um grupo carboiii l£/ àJ £ um aniãc carboxilato.

Concordantemente, o presente invento proporciona um composto de fdrmula de estrutura <Ia> ou um seu sal farm&ceutica-mente aceitável ou um seu éster hidroiisável in vivo farraaceuti-camente aceitável* para utiiissçâo coa agente terapêutico &, em particular, um seu éster hidroiisável in vivo para para utiiisa-çáo com agente terapêutico administrãvel oralmente. O presente invento proporciona ainda um composto de fdrraula de estrutura <Ia> ou ura seu sal farmaoeuticaraente aceitável ou ura seu éster hidroiisável in vivo farraaceuticaraente aceitável, para utilisa.ção no tratamento de infecçces bactéria-nas, mais particularmsnts ura seu éster hidroiisável in vivo pai a para utilização no tratamento oral de infecçSes fcacterianas· ί

Ο presente invento também inclui um método de tratamen-tc de ínfecçóes bacterlanas sm humanes <2 <j)ul 1uij> IS CJXÍíB O O jílJT* I”115 ci 1'ϊ.Ό. & ck. •âdsanistra.ção de uma quantidade eficaz cie um composto antibiótico deste invento de fórmula de estrutura íle> ou um seu éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, em particular a administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster hidrolisável in vivo.

Bm aditamento, o presente invento inclui a utilização de um composto de fórmula de estrutura <Ia> ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de infecçoss bacte-rianas, em particular a utilização de éster bidrclisável in vivo para o fabrico de um medicamento para o tratamento de infecçíSes foaoterianas.

Os compostos de fórmula de estrutura (I) em que R'~' representa um grupo de protecçao de ca r boiei prontamente removível duerente as um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável ou que estão numa forma de sal não farmaceuticamente aceitável são principalmente áteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula de estrutura <Ia> ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável.

Gs grupos de protecçao de oarbosi prontamente removi-veis para o grupo B'~" incluem grupos que formam derivados de éster de ácido carboKílico, incluindo os ésteres hidrolisãveis in vivo. 0 derivado é preferivelmente um que possa ser prontamente separado in vivo.

Apreciai—s alcance do invento incluindo os ésteres e-ã que também estão dentro do âmbito e os sais e derivados carboici protegidos, i hidrolisãveis in vivo, de quaisquer grupos O.j; J";*;Γ;^i qUS pOSSO-jS '03raI" 2-*r030ntSS 002/10 SUCStl n32.n.t©3 fcCUl tatl.— vos nos compostos de fórmulas de estrutura í I > ou <Ia>. Sstac também incluídos no âmbito e alcance do invento os sais por adição de ácido de qualquer grupo amino ou grupo amino substituído que possam estar prese32t.es como substituintes facultativos nos compostos de fórmulas de estrutura <. I) ou <. la>.

Os grupos adequados que sprotegem carboicilo que forma éster s*o os que podem ser removidos sob condições convencionais.

Q

Tais grupos para S'-' incluem grupos benzi lo, p-metosi benzi lo. benzeiImetilo, p-nitrofoenzilo, 4-piridilmetilo, 2,2,2-tricloroe-tilo, 2.2,2-tribromoetilo, t-luitílo, t-amilo, alilo, dífenilmstí-lo, trifenilmefilo, adaiaantilo, £— benzilosifenilo, 4-metilticfe- nilo, tetra-hi drcfurano-2-ilo, tetra-hidropiran-2-ilo, pentaclc- rofenilo, acetonilc, p-tolueno-eulfoniletilo, metoximstilo, um grupo que contém sililo, estanilo ou fósforo, um radical o ui ma cie fórmula 7 7 1 oi.ufc E 6 sriio ou heterocrdo, ou um * ad-tct·*-*· éster liidrolisável in vivo tal como anteriormente definido.

Quando aqui utilizado, o termo "arilo” inclui fenilo s naftilo, cada um fa.oultativamente substituído com até cinoo> preferivsljaente até trés, grupos escolhidos de entre halogenso j isercapto, alquilo C , fenilo, a 100 0j ΛXνί,Ζ^ΟίίχãXÍí<*<·£*-* X "~0 X O ·*· meroaptoalqui lo C.,_ , haloalquilo 0, ...., hiúroKi, amino, nitrd» XO X Ό carboxi, alqui l<Ci_i,)carboniloí,ri, alcosicarboní lo, formilo alqulKC., )carboní lo,

X O as termos "heierooioiilo” e ”!ieterocíclioo” oonforst© aqui utilizados, incluem aneis aromáticos e não aromático®* isolados e condensados, que contém adequadamente até quatro heteroãtomos em cada anel escolhidos de entre oxigénio, azoto ® enxofre. anéis esses que podem estar substituídos ou não substx" tuídos por, por exemple, até três grupos escolhidos de entrs — Ο— — Ο— halogéneo, alquilo C, *, alcoxi C,, P, haloalquilo C,_ f hidroai. i jL O a *“ o carbosi, sais de carbosi, ésteres de carbosí tais como a1 COX x — _g>oarbonilos alcoxi <C, >carboní loalquilo arilo e oxo.

Cada. anel heterocíclico tem adequadamente desde 4 até 7, preferivelmente 5 ou 6, átomos no anel. O termo “heteroarilo” refere-se & anéis heterocíclicos heteroaromaticos. TJm sistema de anel heterocíclico condensado pode incluir anéis carbocíclicos e e necessitam de incluir apenas um anel heterocíclico. Os compostos de acordo com o invento que contêm um grupo heterooiclílo podem ocorrer em duas ou mais formas iauteméricas que dependem da naturesa do grupo heterocíclilo; todas estas formas tautoméricas estão incluídas dentro do âmbito s alcance do invento.

Quando aqui utilisados. os termos "alquilo”, "alceai-lo” , '-'aleinilo'* e "alcoxi” incluem grupos ds cadeia linear ou ramificada que contêm desde 1 até <5 átomos ds carbono, tais como metilo, etilo, propilo e butilo. Um grupo alquilo particularmsn-ts preferido ê o grupo metilo.

Quando aqui utiiisado, o termo “halogéneo” refere-se a íTQor, cloro, bromo e iodo. 0 grupo carbosilo pode ser regenerado a partir de qualquer dos ésteres acima referidos por métodos usuais apropria-dos* ao grupo- x* parxxoujiai , ροχ ex^empio*? xix.c&rc.i.xsc odtaxx^aoa por ácido ou base, ou por liidr&líse catalisada ensimatioaisente, por hidrogenõiise sob condiçSes em que outras partes da molécula não sejam afeotadas.

Os exemplos de grupos esteres liidroiisãveis in vitm farmaoeutioamente aceitáveis incluem o© que se desagregam rapidamente no corpo humano para deixar o ácido progenitor ~i Ci sai - Os grupos éster deste de fórmula íi)s (ii), (iii) tipo adequados incluem os das íiv) e Cv>; partes )

-11- Ra — C02CH—O.CO.Rb (i)

Rd . / —COo—Rc—N ^Re (Π) >

* 4

•JO- **· o ©as oue representa hidrogénio, aiouilo C,. cicioaxquilo , i~o w * ou íenilo» E ' representa alquilo C>_..., alcosixo ^_g, ^©nilo, bensilo, cicloalquilo 0o cicloslouiloiíi w.„«·> alquilo t... —cí- oloalouilo C_ i-arainoalquiio C., ... ou l-<alquilo _A'Suninc- O-Í ^ Vi i-O A v alquilo C.|_£ ,· ou S“ e S*' formara cosjuniaraente um grupo 1, leno íacultativaraente substituído por ma ou dois grupes raetexilo;

Sw representa alquileno C5_.„ facultativaraente substituído 001¾ ma *** s _

a4*5 + v-Á-rs wt *-f to V A tow grupos 3 J.^-’Cíí2 iO Q '2^éni.o 0lí *» « ·« .¾ 1 í’* »» ·? / »”· wU grupo jnetilo ou etilo e Ea e Ee representam independenteia©ate alquilo C,,S* representa alquilo C1_.sí Ss representa hidrogé-aio ou xenilo facuiiativaraeate substituído por esGoliiiduís o.e entre uaxogsueo, ajLquxio O., - ou facultativameate .jcsrbouilOf o·., sí representa metregémo ou aiouilo O. * i—O substituído por halogénio, aicenilo ; alcc 1 _» ώ v arilo ou hetsroarilo; ou F; s R1 formam conjuntament® um grup alquileno C,_,; S“ representa hidrogénio, alquilo C., A ou alco-rbonilo; 1 u ar 11 o *

Ji VJr ;si<C.,_ ^carbonilof e s representa alquilo C., 0, alcoííi C.,_A-al » -' 1—o j- v 1 cosi < 1-6

Us exemplos de grupos éster hidrciisável in vivo incluem, por exemplo s grupos sei loxialoui lo tais como acetoxíme-tilOj pi valoiloscimetilo» s-soetoxieti Io, fí-pivaloiloxietilo, 1- <cilo-hexilcarboniloxi>prop-l-ilo s í1-aminoeti 2 >oarboniloxirae-tilo; grupos alcoxicarboniloxialqullo, tais como stoxícarbonilo-xsraetilo e a-etoxioarboniloxietiloj dialquilarainoalquílo espe-ciairaente grupos di-sdqi?i i< inferior >aminoa.lqui Io tais 00mo dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietiIarai norastilo ou dietilarainoetilo; grupos 2-<aleos:ícarbonil >-2-alcenilo tais como 2- <isobutoxícarboní15peat-2-enilo e 2-íetoxicarboníl>but-2-enílo; gíupos iactona tais como ftalidílo s diraetoxiftalidílo; 3 ésteres encadeados a um segundo antibiótico /3-lactaras ou a ura íníbidor de /3~1 actaraase Á Á

X

Um grupo éster hidro!isável ia vivo preferido ê o éster pivaiioloKimetilo. Uííi outro grupo éster liiaroxisãvel in vivo fsrmaceut ica— mente aceitável adequado ê o de fórmula de estrutura; -co2ch2

V em que ίΓ' é hidrogénio, alquilo C.,_ ou fenilo. * Λ.

Os sais farmaceuticamenie aceitáveis adequados do grupo earboai do composto de fórmula <Π incluem sais de metal. e.g. de alumínio» sais de metal alcalino tais como de sodio ou de potássio, especialmente de sódio, sais de metal alcalino-terroso tais como de cálcio ou de magnésio e sais de amónio ou de amónio substituído, por esemplo aqueles com alquilaminas inferiores tais como tríetilamina, hidroKialquilaminas inferiores tais como 2-liidroKÍetilamina, fcis-<2-hidroKÍetil>-amina ou tris-<2-hidrοκi-etil>-amina, cicloalquilaminas tais como d i c i c 1 o - li e i; i 1 am i n a, ou com procaína, dibensilamína, 1,F-dibensiletilsnodiamina, 1-efsna-raina, g-metilmorfolina, H~sti ipipsridina> jv-bensil-/3fenetilamina, desidroabietilamina, Jí ,|j[-áesidrcafcietilaiaín«, stiienodiamina, ou bases do tipo piridina, colidina ou quínoiína, ou outras amínas que têm sido utiUsadas para formar sais com penicilinas e cefalosporinas conhecidas. Outros sais úteis incluem o sal de lítio e o sal de prata. Os sais de acordo com os compostos de fórmula de estrutura < Ϊ ), podem ser preparados por permuta de sal de uma maneira convencional,

3bs compostos de fórmulas de estrutura íl> ou íla), o grupo X pode ser enxofre ou um átomo de enxofre oxidado, i, e < um grupo st?l£ óxido ( SO) ou sulfona f · Quando X i'eoresenta um grxspo sulfóxido, deverá ser entendido que podem existir isómeros ti* e /3 j ambos estes isomeros estão dentro do ámbi to e alcance do presente 1 n. ve n t o, jsxeiftpios ae j± inciueis ·&, £-í-J· S0,_, ( 0 e CHn. Preferivel“

Mente a representa, enxofre ou CH~,

Vantajosamente, RA representa hidrovénic.

Adequadamente, o ater cíclico na posição 3 do núcleo cefalosporina está substituído ou não substituído oor ate três . . . 4 * ^ “ subsxivuxntes, R , escolhidos de entre alquilo C, „ por exemplo l”Of meti lo, alcoxi , por exemplo M-etoxi, aioox 1 íC, >oarboni I o, por exemplo metoxícarbonilo, alcoxi 1- ~-alquilo C, ;, v 1 Ό por exemplo metoximeiilo e alcanoiloxi C1_e-.aiquii0 Ci_{-, por exemplo acetoxiMetilo. Preferivelmente, o éter cíclico na posição 3 do núcleo cefalosporina. não está substituído.

Preferivelmente, m é 1,

Preferivermeste, o éter cíclico está ligado ao núcleo de oexarcsporina num carocno de anel adjacente ao Iisiercátomo oxigénio.

Gs grupos aoiic S“ adequados incluem os de fórmulas <a> até <. £'): (a)

A1(CH2)p-CH-(CH2)m-CO *1 (b) A2CO-

2\ / 2 C CO- X1 (o) A2_X3-(CH2)p-CO- (d)

Ao—C—CO—II N oa4 (e)

Aj-C-CO- (0 ejB que p é 0, 1 ou 2; m é õ, 1 oi3 2; A.« representa usa grupo alquilo alquilo 0.,.- substituído,

X X V X O cicloalquilo C., .., ciclo-he&enilo, ciclo-heiiadienilo, um grupo aromático {incluindo hetercaromático, tal coíbo fenilo. fenilo substituído, tienilo, piridilo ou um grupo tiasolilo facultativa- mente substituído, um grupo alquiltio C., ou alquiles! C., J.O xo X., representa ura átomo de hidrogénio ou halogéneo. um grupa acido caiΌοΐ£ 1 i.xl<u, éster oaroox*11ico, acido suxfonico, asxdo, tetraso iilo. liidroxi, acilosri, amino, ureido, acilamino» heterocíolil-amino, guanidino ou acilureido; A0 representa um grupo aromático, por exemplo um grupo fenilo, Δ 2,S-disetoxifenilo, 2-alccxi-l-naftilo, S-ariiiscsasolil© oou um grupo S-aril-5-metiiisosasolilo, tal como 3-{2-cloro-6-fluorofe-nii>-5-iaetilisoiããSol-i-iloí um grupo alquilo substituído? ou um ditietano substituído;

Xc, representa um grupo -CS^GCfív*, -CH^SGH.-.- ou alquileno; dj ιϋ· ώ -Λ* arepresenta um átomo o.e oxigénio ου ο.κ enxofre; A„ representa um grupo ariio ou heteroarilo, tal como fenilo, fenilo substituído, furilo, aminotiasolilo ou aminotiadiasoli-io em que o grupo amino está facultativamente protegido; e A, representa hidrogénio, alouilo C cicloalouilc *·«,_«» íí. ’ — »"·* ‘ “V *1 cosi < C., _> - carbon i 1-a I 1 i o ^x*-·xο*δxΟΧ*xl^ λs3.ο'Xx3. tf-©

I “O arilc ou aloenil© carboíciaiquiio C„ ,, alcinílo , ~ ir O X^v alquilo substituído por até três gruídos arilo. C termo “heteroarilo”. conforme aqui utilizado, signi-23.0a um anel, ou sistessa de anéis, heterocíciico heteroaromátice, que tem adequadamente 5 ou 6 átomos de anel em cada anel. ádeqiiadamente, quando δώ representa um grupo ía>, A, i representa ma grupo alquilo cicloalquilo Cg_^, cicio-hese- niio, ciclo-hescadienilo, fenilo, fenilo substituído, tal como hidroxifenilo, tienilo ou piridilo; e X., representa um átomo de

X hidrogénio ou halcganso, ou um carbosri, éster oarboxí] ico, az ido, tetrazolilo, hidroxi, aciloxi, amino, facultativamsnta protegido, ureido, guanidino ou acilureido. 2

Adequadamente· quando δ representa um grupo <á>, Â0

O representa fenilo, representa Ο2Γ2 £'0Γί 10 3 p *3 O 4

O âlteraativamente, quando δ" representa um grupo de fórmula de estrutura <e> ou <f>» os valores adequados para o grupo â0 inclui os comummente encontrados nas cefalosporinas antibacterianamente activas que contêm um grupo hidroxi iminc, hidroxiimino substituído ou vinilo na cadeia lateral ligada na posição 7 do nícleo de oefalosporina» por exemplo fenilo, tien-2--ilo, tien-3-ílo, fur-2-ilo, pirid-2-iio, pirid-3-ilo, pirid-4--ilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilo e 2-aminotiaso1-4-i1o em cada um dos quais o grupo aiaino estã facultativamente protegido.

Gs grupos preferidos para â, incluem fenilo, 2-amino-tiasoI-4-iIo, fur-2-ilo, tien-2-ilo, 2-í2-oloroacetaasido)tiasol--4-1lo, 2-tririlamino-tiasol-4-iio; e 4-smincpirimid-2~ilo. -16-

Wgs compostos de fórmula <' le > , , » J3a £rupo paruicularmente Preferido para A,, é 2-aminotiasoi-4-ilo,

Os valoro© adequados par ll®, meti lo, etilo, ciclcpropilmetilo ° SrupG incluem liidrogé- ’ trifeailíaetilo Ctritilc), woloíwtllo, eíolopentilo, Ciclo-heicilo, olclo-h#ptllo, cloleoc- •--ilo, fenilo, carbosrimet-ilo, carboxipropj tilo, e ±~butoxicsrbo UL· JL J. jse-

Os valores preferidos para aos compostos de fórmula * Ia) incluem metiio e hidrogénio.

Será apreciado que os compostos do invento em que R2 representa um grupo de fórmula <e> Eou <f>j podem existir como isómeros sin e íou c e ϋ) ou suas misturas- Ambos os

Zsómeros estão aoiangxdGs ρβιο âmbito e alcance do presente invento.

Preferivelmente, os compostos do invento em que R* representa um grupo de fórmula <'s) tém a configuração sin (i.e. têm c grupo Oâ sin em relação ao encadeamento amida> ou estão enriquecidos neste isóiz&ro.

De modo semelhante s quando Ηώ representa um grupo de fórmula <í>, o grupo está preferivelmente ois em relação ao encadeamento aaida, i.e. quando o grupo t'f> ê 2— amino-tiasoI-4--ilos ê proferida a. configuração

Alguns compostos do invento incluem um grupo amino que uodo ser protegido. Os grupos de protecçã© de amino adequados são os bem conhecidos na técnica que podem ser removidos sob condições convencionais sem roturas no resto da molécula. -19-

Exemplos cie grupos de prcbecçao de smi no inciuem «Icanoílo C, _ j benzoilo; benzilo faoultatlvamente substituído no x "*v anel de fenilo por hio ou dois substitumtes escolhidos de entre alquilo aicoxi, trifluorometiio, halogéne© ou nitro; alcoxiíC. ,>carbonilc; benziloxicarboo1xo ou tritilo substituído 1—4 ccsbo o bensilo anterior; aiiioxioarfeeriiio, tricloroetoxicarbonilo ou cloroacetilo. * .-.4. «, Ί — iovfii. x

Alguns dos compostos deste invento podeis ser sadcs ou recristalizadcs a partir de soiventes tais conto solventes orgânicos. 1« estes casos podeis ser· formados sol vates. Bste invento inclui dentro do seu alcance solvatos estequiometricos incluindo liidratos beis como compostos que contêm quantidades variáveis de água que podem ser produzidos por processos tais como 1i ofi1ização.

Uma vez que se tem a intenção de utilxsar os compostos antibióticos deste invento em composições farmacêuticas compreendei—se-ã rapidamente que cada um deles e produzido numa forma substancialmente pura» por exemplo pelo menos 60 % puro, mais adequadamente pelo menos 75 % puro & preferivelmente pelo menos 85 % puro, especialmente pelo menos 95 % puro ias % estão numa base ponderai, peso por peso). As preparações impuras dos compostos podem ser utilizadas para a preparação de formas mais puras utilizadas nas composições farmacêuticas; estas preparaçbes menos puras dos compostos deverão conter peio menos 1 raais aoequaoa— mente pelo menos 5 % e preferivelmente de iU ate **-9 % de um composto de fórmula <I> ou de um seu sal-

Os compostos específicos deste invento de fõrauia de < Ia> incluem os seguintes ácidos csrboxílicos, sais e esteres liidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis: fij «*"<. fij «*"<. < ôE,7Rj do 3-3—£ -7-r2-í2-(3iJ}inotiasoI-4-ii > < ES >-teira-Mdrof urari-2-i i -2- í 2) -metoici Imínoacetaaí -]cef-S-era-4-carboxilato de sõdío; <6J?, 7£>-7- [ 2- <2~aaiaotiaso do3-3-í cRS>-tetra-fcidrof ur. pi va 1 oi 1 oxriíae tilo? l-4~xi a-kí-ii O— f* % tiJ «·. £/ ' :©f“

Q •metojíi imincaoetanj eja-4-carbo;ci 1 ato as > <õR|7£>-7-t2-<2-aiainotiasol-4-il >-2- <Z>-iaetosiiíainoacetaisi-do!-3-C <RS)-tetra-hidrooiran-2-i I 3cef-3-ejn~4-oarhcs:ilatG de sódio; CοΈ i í — ' — - —x *' ó ainxii'jT·x«xo«x-i- 4 xl ** ^ ««ά^ líiehoiiXxjDxixoaoetajnx ae doJ-3-f (HS)-te*ra-hidropiraB-2-j 11 G&f-3-em-4—G8.ròoxi 1 ato ρχ v a x o x 1 o^nxi^e t x 1 o ? ácido acatasnidol x* i 1 x co ? 7S >-7- £ 2— < 2-aiainot iasol-4-i 1 3-£(RS)-tetra-hidrofuran-S-i ^ 2 ^llXQX*"'Qí£X ΧΗΪΧ2ΧΟ 1 3cef-3-eKi-4-carbo-

' ;íri i WÍ\ I /n_r '«-<* t -7-£2-i2-aiBinotiasol-4-il í S )-tetra-hidrofuran-2-i1 *“* ώ'^ i ώ' líxetoxíi xmxliOaoetaisx 2cef "”3-oja“4-carboxi lato de «sódio?

<õS, 7E >-7- [2— <2-aísinotiasol-4· doi-«3-í <S>-tetra-hidrof uraix-2 p i va 1 o i 1 o iz i íae t i 1 o; ii>-2- i1Jcsf < 3 > -aietoKi iaii aoacetaiai- -3-ejH-4-carbcx:i lato de / T!'« r?*’; r* s | * X\ ^ do 3 -«3~ f < R > 2 *« cj axiíXiiotxaxJOx 4 te t r a-h i drofura n-2· >-2~ (2 >-íaetcí;i iiaiaoacetajai-3 oef-3-eís-4-carbo2ci lato de

Z> -raetoici isxinoacetami--S-eai-4-carbosi lato de 00] ' oRj f jxy 7 t 2 v3 úiuixnoixasoi 4* do]-5-1 <5 >-tetra-hidrcf urâii-2· pivaloíloximeilio; < 65, ?S>-7- C 2-< 2-a®in©tias©l-4-il )-2- í 3 )-i«etosi xininoaceiaiai-do]-S-í í 53 > - ΐ e ΐ r a- η i d r o fu ra n-3 - i 13©ef-3-ein-4-carbGKiIaio de sõdio; <-5S, 75)-7-12- <2— aminot iasoI-4-il )-2- <2>-iaeto.Ííi irainoaoetajsi-dOi-3-Γ (S)-tetra-hidrcft;ran-3-i 1 3cef-3-e3a-4-carbo:rilato de aceiosiroetilo; <65,75 >-7-£ 2-< 2-a»i not iasol-4-ii >-2-< Sí-meios! iiaiiioacetaiai-do2-3-< 5~iaetozrá.jaetiltetra-hidrof«ras-2-i 1) cef-3-e3a-4-earbo- silato de sôdioj < d-tx; i 5 3 — x- — s. li’— < ώ“amx13't z asox—4— x x * *, ^x -f gxíí i x 1 enamxcio i — o— -Γ <S>-tetra-hidrof«ran-2-ii 2cef-3-eBi-4-oarbos:i lato de ©Mio; s Ozc, ·* — / — s. 2— < 2—afííz 2Xoi xa d iot2iux 4— xx · x \ x · meiosxxraxnoaceia— e}r,-4-cãr boiei I ato de jaido3-3-í /u X *-r x tu ÍOf

J ίΰί\ t í. 2 <2 aiílXlVoi ZaSGx X x o_ / a; ν-ϊαβ*»· 2 i-isetosi zminoaceiami- ae do3 -3-í (8)-tstra-hidrof uran-2-i i 3oef-3-em-4-c&rbcs:ilãt( i*t— i acetu*sx e i x i o, sai de dissddio do ácido <65 /- i. 2- ·; 2 - am 1 η o 11 a z c ! -Δ-- -2- í 2) -csrboxdssetoxi iraincacetaísíd© 3 -3- Γ íRS > - tstra-hidrof u-ran-2-il3 cef-3-em-4-carbosílico; _00- (&£,7Κ>-7-[<R>-2-amizG-2--tetra-hidrofuran-2-ii ]ce. ( 4-hidroxi f eni I >ãceta3aido 3-3-f-3-eir-4-csrboxilato de sõdio

12 >-2- <S>-ajetoiíiÍHiinoaceta-i ] cef-3-e)a-4-carboxí lato- ( IS, ©E»7S > - 7- [ 2- < 2-ara i not i asol - 4· iaido 3 -3- f <S > -tetra-h idrof uran-2- -l-õxido de sõdio; y-íS-íS-arainotiazcl-i-ii )-2- < Z)-aetc3CÍ iaiaoacetaiaiâo 3 -3- < te-tra-hidrofuran-2-ί 13 -l-carba-l-detíacef-3-eíR-4-oar bojei lato de sódio. % d E ^ 7 K ^—y — i »íj“ xxiotxasoi—^t·—xx y —ώ'— c xj- y “lae fcoxx x aix ixoaots tanix — do]-3~f <§>-tetra-hidrofuran-2-i 12cef-3-eia-4-carbox:i lato--1,i-diÔKÍdo de sódio; <ôE, 7j?>-7-£ 2- <2-aiainoiiasol~4-il >-2-íZΐ-iaet oxi iminoaoe tarai-do3-3-f <S>-tetra-hidrofurarj-2-i2 3eef-3-sia-4-oarboxiIato de <5S)-i-propan-2-il '>oizicarboKxlciÍÍetilo; < OK, 7K > -7- Γ 2- í 2-ajni not i asol -4~i1 > -2- VZ} -jsetoxi imi π oace tasai -do 1 -3-í (5E, 2SS>-5-metiltetra-!iidrofuran-2-il 3cef-3-eia-4--carboxilato de sódio; < i5H. ?£ ϊ-7-12- < furaia-2-il >-2- <S>-iaetoxiiiainoacetamido 3-3- -*[ <S>-tetra-hidrofuran-2-il 3cef- -O — eia· carboxilato de sõdio; \ cE 17 s&y—7— £ 2—i 2—aisx ixot x asox ^ n *·· ώ—i&&toxxxnixi2oao*=:taXMX do ] -3- i <S > -5,5-d isnet 11 tetra-h idrof uran-2- i i 3 cef-3-eia-4-car-boxilato de sõdio; • >-ae t oxi i ir. i aosce t a® i -β-2-í 2 )cef-3-eia-4- í oS · 7 £ /—7— í2~ \ 2~ ais xaofci ^ j. 1-4-ilí-2—ÍZ do 3 -3- < 5-iae toxica rbonl 1 tetra-hidrofura -carboxilato de sõdio; <6δ, 7R)-7"“C2“(2-a3ainotiasoI-4-i I >-2-<2)-raetoxi ijaiuoaoet^ai-

CiU J “-w ” ΐ \ί"1ΠΘ v i X t"·0'h 1"'ei ií X Ο.Γ*CX XaTckΙΪ—>J“ X X j 081 “Ο"“0ίϊί“ Ύ"ΟάΓί/θΛΐ jl '5.ir*0 CÍ0 S O <3 10 í 0 _ _ i «iSi31iXÍr*XSiSOx «ΐ- IX ^ ώ’ * i.í X/ X “* O — í { *-' ) tej^rd.'' 2-etosícarboail-<Z>-btxt“2-eailo. ias t. oií i i ia i noaesi a® i - V* V —*n-ZL -f- ?-· «r.*· ·* 1 χ. X- i-/Λχ i uí c·i. aa 0 presente invento preparação de um composto de •roporc; ona ameia um processo para. a formula de estrutura. < I >, processo um esse que é caracterisado por compreender o tratamento de lompcsto de formula de estrutura <IIí ou de um seu sal;

em que 4 , ia, π e X são definidos do mesmo modo que anterioi mente em relação â fórmula <I>, qualquer grupo pode ser protegido e grupo amino é facultativaiaente substituído com um grupo que permite a ocorrência ae acaxaçao, um soiao as com ura derivado de acilação em estrutura. í 1I1 >; ®n qne

Bw é definido do mesmo modo que anteriormente em relação ã fonsula < I > e qualquer grupo react ivfj pooe bsr pr o f e-g x o o , o , depois disso, sa necessário ou desejado, a realisaçSc de ura dos seguintes passos: i> remoção de quaisquer grupos de protecção; ii> conversão do grupe CO^Sv para ura grupo CO„Sv diferente,* iii · conversão do grupe- r\ para ura grupo rdiferente. i vConversão «o grupo λ para ura grupo a. ui.xereiífe: W COn νβ I ScS. o o o >* i-y-L oduto num ; seu sal. Os ácidos ji _ OLíB í* O x*3« t5 X S. ,·? CÍ-C, estrutura .111> podem ser preparados por mêtod os conhecidos na técn 1 ca., ou métodos análogos a esses processos. Gs processos adequados incluem os descritos, por esemplo, na UK Patent 2 IG7 307 B, Jfemoria Descritiva da BE Patent FS 1 536 281 e Memória Descritiva da BK Patent I-T2 «, ΚΛΑ .·; Λ X ._V ^ «

Os grupos adequados para permitir que a acilação se realize <s que estão faoultativamente presentes no grupo smínc do material de partida de fórmula C11 > incluem grupos íT-si 1 ílo, íí-estaailo e ff-fósforo, por exemplo grupos triaiquiisiiilo tais como trimetilsililo, grupos trialquil-estanfeo tais como tri-n-bu-ti1-estanto, grupos de alquilo, haloalquilo, ΟΡ20Β21 ^ „20 i JX (£7tí <4 U€ is. rorauia -ira λ m arilo, ara.lqiíilOj alcoxi,.21 e um grupo haloalcoxi,.20 ariloxi» aralquiloxi ou áialquilamino, Ηώχ é o mesmo que R* ou 20 gi ~ ^ formam conjustamente um anel; sendo os iialogenxo ou a e ΐϊ O *

Crf --#· CJ n 1 '-'n..; r ? t > a «s » P 6 © / > Í2 grupos de fósforo adequados -Fí0C„H^.>..., -F(C„K^.>... jr s * 2 3

Um grupo que pode ser facultativamente introduzido no grupo amíno no composto de fórmula {!D á trimetilsililo,

Vantajosamente, a reacção de silil&.çãa pode ser levada & cabo in si tu, antes da reacçãc de acilação, com um agente de siliiação que não necessita da adição concomitante de base. Os agentes de si1ilação adequados incluem, por exemplo» F-<trimetiIsi1i1;-acetam£da, MjO-bis-ítrimetilai1i1 facetamida, o oiís-.. τι" iiflfeti itóx i x .·*rrx f itíGrocestamxda il-meti 1-s-tr imet i Is i 1 i iscetaiaida, |-netil-g-trimetilsilil-trifiuoroacetamida, I»El-bis-vtrimet£Isi111>ureia e 1,0-hi©-<trimetilsilil?carfeamat»

Um agente de si1ilação preferido adequadamente ser levada a cabo nu® solvente orgânico inerte anidro tal como díclorometano â temperatura ambiente ou a «ma temperatura elevada, por exemplo 30-60 *C, preferivelmente 40-50 °C. aeultat1vamente ser levaao δ quantidade, por exemplo 0,1 o« por exemplo um haleto de caco na presença ae uma pequem equivalentes, de um haleto de si! triaiouil<C„ _>siiilo, esoecialmente cloreto de trimetilsililo. * l~o É empregue ao processo anterior um derivado de N-acila-çSo reactivo do acido de formula < 111 > . A escolha do derivado reactivo será concertesa influenciada pela naturesa química do substituinte do ácido.

Os derivados de U-acilação adequados incluem um haleto de ácido, preferivelmente cloreto ou brometo de ácido ou, alter-natívamentes um anidrido simétrico ou misto, â acilaçao pode ser efectuada na presença de um agente de ligação ácido, por exemplo uma «mina terciária <tal como pi ri d i na ou d i me t i1«n i1i na '·, crivos moleculares, uma base inorgânica <tal como carbonato de cálcio ou bicarbonato de sbdio> ou um oxirano5 que lig.g o hsleto de hidrogénio libertado na reacçác de acilaçâo. O oxirano é preferivelmente um óxido de 1,2-alquíleno (C., - tal como óxido de etileno ou óxido áe propileno. A reacçâo de acilaçâo que «tilisa um haleto de ácido pode ser levada a cabo a «ma temperatura que •se situa no intervalo -50 °C até -50 ~C, preferivelmente -20 CC ar.é t20 eC, num meie aquoso ou não aquoso tal como água, acetona, tetra-bidrofurano, acetato de etiio, dimstilacetamida, dimet-il-formamida, acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroatsno, ou suas misturas, A1ternativamente, a reacçâo «ode ser levada a cabo especí almente numa emulsão instável de água-βο1vente imiscível, "ώ i ' mnã cetona. ου éster a.l i fáticos f tax como merix isobuti ice tona. ου acetato de butilo. A aciΪação com cloreto de ácido ou anidrido é a.dequa.damente levada, a cabo sã presença de ujb catalisador básico tal como piridina cu 2,6-lutid.ina,

Os haletos de ácido podem ser prepaiaoos por reacçao do ácido íIII> ou um seu sal ou derivado reactívo, com um agente de halogenação íe.g. de cloração cu bromaçao) tal como pentacloreto de fósforo, cloreto de tíonilCj exore to ae oxalilo ou fosgéneo.

Os anidridos mistos adequados sá o amor idos com, por exemplo, monoêsteres de ácido carcômco, aci ao t^. i medi acético, ácido tioaoético, ácido difenilacético, ácido benscioc, ácidos de fósforo ítais como os ácidos fosfórico, fosforeso e fosfmico) ou ácidos sulfónicos aromáticos ou alifáticos ítais como ácido p-toi ueao-su 1 fónico ou ácido metano-sulfónico.

Os derivados de lí-acilação alternativos ao aciao (al-· são asida de ácido ou esteres activados, tais como ésteres com 2-asrcaptopiridina, cianometanoi; p-nitrefenol; 2,4-dinitrofenol; tiofenol? Ualofenóis, incluindo pentaclorcíenol j monometouif enoi ; a-hidromi-succinaiaida; ff-hidrcxlbensctriaaole ου β-hidroKiquino-linaj ou anidas tais como ΪΓ-acil-sacarinas, N-aciltia*clidin-2--tiona ou lí-acilftalimidasí ou um iminoéster de alquiliaenc preparado por reacçao do ácido <121/ com uma exima.

Outros derivados de lí—aciiação reacíxvos ao ãci«c ' * * * ' incluem os intermediários reactivos formados pela reacváo in som um agente de condensação tal como carbodiimida < po*. e.->empl .><, 1$S-L*"diet-i 1, diprepilo, or diisopropiicarooaiuaAvt' .j — -iisiíii—carbodiimida, diciolo—hsíai-osrwahjkou is. -1·?j 3-ídimetilamino>t>rooi 11~oarboai imida, um compo-=*^o de o-a* cx -26- uaroomlai-trlaaole? um sai isoKazoiInio, por exemplo, ik—©ti I-õ~fem 21 sor-caso! ínio—3—sul fonato ou psrolors.to de jg—t—bu— ti 1 -5-raeti 1 ieozazolIIrío; ou um lí-alcoxícarbonilo-2-alaoxi-l ,2--di-hidrcquinolina, tal como l-et©xic»rbonilo-2-etoxi-l,2-úí-hi- droquinolina.. Outros agentes de condensação incluem ácidos de Lewis < por exemplo 33r^ - > 5* ou um agente de condensação da acido fosforico tal oomo dietiIfosforilcianeto, A reacção de condensação 6 preferivelmente levada a cabo mm meio de reacção inerte, por exemplo, cloreto de meti lano, dimetilformemída, acetonitrílo, álcool, bensenc, dioarano ou tetra-hidrofurano.

Um outro método de formação do derivado de «-aoilação do ácido de formula ílll) é tratar o ácido de fórmula (III) com uma solução ou suspensão pré-formada por adição de um haleto de carbonilo, preferivelmente cloreto de osalilo, ou um haleto de i.0sf0r2.it; tal como cxoreto oe fosforilo, a um solvente hidrooar— ooneto halogenadoj preferivelmente diclororaetano, que contém uma amida terciária de acilo inferior, preferivelmente fí,H-dime±il— forraemida, 0 derivado de ll-acilação do ácido de formula (III/ assim derivado pode em seguida fasei—se reagir com um composto de fõrmuia !> 11 . A reacção de acilação pode convenientemente ser levaeta a cabo a uma temperatura que se situa no intervalo -40 -C até +30 °C, se desejado na presença de um agente de ligação de ácido tal como piridina. Pode, facuitativamente, ser também adicionado um catalisador tal como 4-dimetilaminopiridina. Um solvente preferido para a reacção de sculação anterior é o a iCío rome t a. no. G passo de redução facultativo, a ccversão facultativa λ —-2 2 ·; τ· o.e a para um S diferente, para um CO^S^ diferente e % para um X diferente, e a formação facultativa de um sal podem ser levados a cabo utilisando métodos bem conhecidos na técnica da química da cefalosporina e penicilina.

Por exemplo, quando o grupo X representa 8, 30 ou SO o grupo X pode ser convertido para um grupo X diferente por métodos de oxidação ou redução bem conhecidos na técnica da síntese da oef&Iosporisa e penicilina., ccmo se encontra descrito, por exemplo, no Pedido de Patente Europeia E2 0 114 752. Por exemplo, os sulfÓxidos (nos quais X representa SG) podem ser preparados a partir dos sulfuretos correspondentes <em que X representa S> por oxidação com um agente de oxidação adequado, por exemplo um perSaido orgânico tal como ácido m-cloroperbensõi- GO ♦ ú geralmente efectuado ura passo de redução por processos bem conhecidos na técnica ela química da ffi-lactanta, por exemple utilizando tricloretc de fósforo em dimetilformamida. do processo antex xormexxze qesoritc. e no processo a seguir descrito{ pode ser necessário remover os grupos de protseção. â desprotecção pode ser levada a cabo por qualquer método conveniente coxxneoio.o na teonxoa, de tal moexo 3Γ i5 5c C· C *£ laterais não desejadas sejam minimizadas, á separação dos produtos laterais não desejados pode ser íiiê t odos padrã o. levaa abo utxIizanao líum outro processo do invento, os compostos de fórmula um de estrutura < x > poaem ser preparados pexa ciclisaçáo estrutura <IV> composto de fórmula de -30- em que

(CH2)

'0 R m

(IV) •5 Ό X, Ia, R", ra, n e CCb,S são definidos do mesmo modo que anteriormente, e P* representa um resíduo de fósforo; e depois disto, se necessário ou desejado, a realização de um dos seguintes passos; i> remoção de quaisquer grupos de protecção;

.*4 t*N ii> conversão do grupo C0,-sSu para um grupo CC.-.S" diferente;

J i£r t£r „ * 2 ui;· conversão do grupo S para um grupo δ.-, diferente; ώ iv> conversão do grupo X para um grupo X diferente; ν·> conversão do produto num seu sal. A reacção de oicliza.ção é uma reacção íntramolecular do tipo Vittig e ê tipicamente levada a cabo por aquecimento do composto de fõrmxjla í IVi num sistema solvente orgânico, por na presença de um ácido eia tolueno, faculiativamente -'-^eqv<adr.· tal como ácido ber/zoíco. O resíduo de fósforo P* ê tipicamente um resíduo de ^r-i«iqui 2 f os f Grani 1 ideno» ,50r ©seaiplo um resíduo de trialquil-"'i*« >fosforani1ideno tal como tri-n-buti 2fosforani1ideno ou um *t \J|, — * eeiduo de triari1fosforani1ideno tal como trifeniifosforanii ideno.

Quando δ" num composto de fórmula de estrutura <Ϊ> ê necessário que seja diferente do grupo no composto de fórmula de estrutura a. conversão pode ser efectuada. via o intermediário de um composto tís formula de estrutura íJI> que teia um grupo amino na posição 7 do núcleo de csfa1osporina,

Uma cadeia lateral pode ser removida peio processo

As de felft t comummente utiUsado na química das iS-lactamae condiçdes de reacção adequadas incluem o tratamento com pentaclc- C-c a νώχνι v o iti. *.>aà^v.rxoixHâ a temperatura Γβο.”ώΐ«δ · os oompcsxcs as formula as estrutura í i i > são compostos novcs s como tal fasem parte do invento.

Uia composto de fórmula de estrutura í IV> pode ser preparado a partir ae um composto de fórmula de estrutura <V> t -32· era que )

R2NH R1 Η y

OH Ό 4 R co2r3 (V) X, K1, S2, S4, 19i

anteriormente,

J pela reacção cora ura agente de halogenação, adequadaraente ura agente de cloração tal como cloreto de tionilo, reacção esta que desloca o grupo hldroxilo da fõrraula <V) por ura halogéneo, adequadaraente cloreto, e é tipicamente levada a cabo a temperatura reduzida num solvente inerte, por exemplo em tetra-bidrofura-no, na presença de uma base, tipicamente ura derivado de piridina tal como 2,6-lutidina.· A formação do fosforano pode ser efectua-da pelo tratamento do lialolnterraediário com um derivado de fosfina apropriado, por exemplo tri-n-butilfosíina ou trifenil-fosfina, adequadaraente a temperatura ambiente num solvente inerte tal como dioxano.

Um composto de fõrraula de estrutura <V> pode ser preparado a partir de ura coraposto de fõrraula de estrutura <VX>t am que

(VI) . _,i „.2 ^,4 , ... . , . $ έ'ί f Ά $ IX ^ IS e 51 fesrfU U,ef XIXXOOs Ο ,ΐ-i^HÍ-λ·.-· ítlOQu qu*2 anteriOrmeii te. cojb um esr.sr ιβ ~·Ί~ 2 O *2 h Có .emxna · ae

Uuma preparação típica de um composto de formula estrutura <VI> na qual X representa easrofre, um composto formula de estrutura <VII);

O Y-CH,— C — (CH,) n (CH2) m (VII)

0 V Λ em que Y representa um grupo separável a 1"% m e n sao definidos do mesmo modo que autariormente, reage com um composto da formula da estru tura <Vin>j -34- -34- Rl Η

(VIII) 1 2 em que S e δ são definidos do mesmo modo que anteriormente,

Adequadaraente, ura grupo separável Y representa halogé-neo, por exemplo cloro. A reacção pode ser levada a cabo & teraperatura arabiente nura solvente inerte, por exemplo acetona ou dimetilforraaraida, na presença de uraa base, por exeraplo carbonato de potássio.

Ura composto de fórmula de estrutura <V) pode também ser preparado pela reacção de ura composto de fórmula de estrutura <IX):

em que -35- g 3 S t S e C0oiv' são deíini£os do isesmo modo que anteriormente, e

Λ J >1* representa ura percursor do srrupo cojb um composto de fórmula £© estrutura (VII > definida do mesmo ifiodo que anteriormente.

Suma preparação típica de u» composto de fórmula de estrutura <V> na qual X representa enxofre, um grupo separável Y num composto de fórmula £e estrutura <VI2 >, adequadamsnte um haiogêneo tal como cloro ou bromo * ê deslocado por um grupo mercapto X* num composto de fórmula de estrutura <ΙΧΐ. A reaoçao pode ser levada a cabo à temperatura ambiente num solvente inerte, por exemplo acetona, com a adição de base, por exemplo carbonato de potássio, antes da manipulação.

Os compostos asetxdin—ώ*—cna oe iGrstyiâb cte estruture* v? t * í ' e ,i a ) p'oaem ser ρ-r eparao.os dtí auoruo com mt-tooos ο ο η n o r dos na química da síntese de hsierociclcs e, particularmente, por métodos conhecidos na técnica da química das S-laciamas. For exemplo um composto de fórmula os estrutura <'»»π -· poete ser preparado de acordo com o método Cí. tó *j‘O rue 5Γ. F. et al. , J . Chem. Soe-, Fer&in Trans. I»

Um composto de formula oe estrutura wXi na qual ã' representa um grupo mercaptc pode ser preparado pela abertura do anel de um derivado de 4-tia-2,6-diasafciciclo£3.2k03-hept-2-eno- -7-ona de acordo com o isetoao de Kasayulíi Narísada et al. Tetr&hedron Leii., 1755 CíSYS>,

Gs compostos de fórmula de estrutura <VII> são compostos conhecidos ou podem ser preparados por metodologia padrão. For exemple, os composto de fórmula de estrutura ¢711) na qual Y -36“ -36“ representa cloro ou correspondente ácido bromo podem ser preparados a partir do carboxíllco <Y = COOH) via formação do cloreto de ácido seguida pelo tratamento com diazom&tano e reacgão do composto diaso resultante com cloreto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio.

Ihtro outro processo do invento, os composto de formula de estrutura <I> podem ser preparados directamente por deslocamento organo-cupratc áe um grupo separável na posição 3 de um composto de fórmula de estrutura <2>: R1

(X) em oue -1 ^2 «V , Λ , OO ,,Κ .,3 X são definidos do mesmo que anteriormente, e L representa um grupo separável, adequadamente um grupo separável mesilato, triflato ou fluorossulfonato, pela reacção com um composto de formula de estrutura <XI>: |-(CH2)m (χΐ) era que Z representa ura grupo organo-cuprato e 4 S era são definidos do raesrao que anteriorraente.

Um coraposto cora ura grupo separável na posição 3, L, em que X representa enxofre pode ser preparado pelo processo de Farina V, et al>, J. Org. Chera., 54, 4962, <1SÔ9>,

Ura coraposto cora ura grupo separável na posição 3, L, era que X representa CH^ pode ser preparado pela. reacção de inserção de carbendide catalisada por metal de transição de ura coraposto diasodicarbonilo de fõrmula de estrutura <ΧΣI> t

co2r3 era que (XII) t 4 «

Ό '-Ail > «· A. , E e CG^E são definidos do mesmo que anteriormente seguida peia reacçâo cosi vim anidrido apropriado, por anidrido tríflico. Os compostos de fórmula de estrutura <yt ? ί podem ser preparados peio processo de Bcduro;··? C. e Carr K Tetraiiedroa Lett-, 30. 4801, <1989). ivotar se a que nos processos oesre invento as ^ρ^_ -cefem podem funcionar como intermedíários nas sequências de ΟΘΜ síntese. Os passos subsequentes de isomerisação por métodos ' x-*’© £ * OOxlílSOXOO® Π3 QUlJHXOâ Q Ã ce f&1ospor i na proporc 1onara© as 3 ta> -cefeis do invento. O presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende vsm composto de fórmula < ía> ou um -seu sai ou este. nxòx ©xxe.avex xn xarMaoeutioaMeute auextctveis e um agente de suporte· fsrmaceuticamente aceitável. As composições do invento incluem aquelas que se apresentam numa. forma adaptada, para utilisaçao orai, tópica ou parentérica e podem ser utilisa-das para o tratamento da infecção em mamíferos, incluindo humanos .

J

Os compostos antibióticos de âGOrGO ΟΟϊϊί O invento podem JL-SGOS para administração p or qv.^loii^r vi a conveniente X luiSÇGO ; em medicina humana OG veterinária, por analogia o cia outros antibióticos. A composição pode ser formulada para a d ministra ç a o por qualquer via, tal como oral, tópica ou parentérica· As composições podem estar na forma de comprimidos. cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, cremes ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões orais ou parentéricas estéreis- “'-V 4 £ r

apresentada jíOjH^Cíδ.**3 2Γ·5*. O© OÍÍÍ03 impregnados e aerossóis

— ·— A ί"'Λν·Λ __ «* _ "* i-or exempxo, poiasoas, cremes ou iooSg..-. * '—O j e gotas para os ouvidos ou olhes, Pensos s podem conter aditivos convenci *&1& °&mo cons®rvantes, solventes para ajudar a penetração da aioga e emolientes ®ja pomadas e cremas. Λ ·* ,-aC. as iorraulaçSas podem também conter agentes de suport convencionais compatíveis, tais como bases de pomada ou cre«e e stioooi oxeilico para loções. Estes agentes de suporte podem estar presentes desde cerca de 1 % até cerca de S8 % da fonaulaçgj iíais usualmente eles formarão até cerca de SO % da formulação.

Ow- compx imidos e capsulas para administração oral podem estai n« forma as apresentação da dosa unitária, e podem conter excipient.es convencionais tais como agente© llgantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, ©orbito!, traga.canto, ou poiivinilpir-roxiuona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amxuo de ranho, fosfato da cálcio, ©orbitol ou glicinaj lubrifi-;.;a«---es ραία comprimidos, por exemplo estearato de magnésio, «.-oí X vO j ir' X "fc 1 X CT t* O 1 ·ι --.λ < .»»►** ,*ί ] ·»-».» » ^ c^·· ^ * „ J_ _ _ λ *? ,-k W ^ £ V'V'i ’g ·,< ·? i. X X W. } VCÇ^WX u vSgí Cí ll T*ÇS j «ίΛν/Ζί^χ i./ j£S «£ *.·' ^4 ΐ i ^ 7 .» ·. _ MB M #_** .1^ ^ 9 «|«» «áa* J*. .Wr. aia v M,u _ «4 _. ^ a n ,£' .

J ^ vc® χ *-2.2 2 O^í/l»—x! ίί^βχ uiS veis tais como sulfato de sódio s laurilo. Os comprimidos podem Sar revestidos de acordo com métodos bem conhecido© na prática farmacêutica normal. âs preparações líquidas orais pode» estar na forma de, por sseapio, euspensSes aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou e a ixij-es, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utílisaçao. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorti- to*, xarope, metilcelulosí XJ. dt x íj£ x 11 jost-s j gelatina,

Iiidro:rietilceIiiios<3. osrboximetiIceiul ose, gel da este®rato de alumínio οχ? gorduras comestíveis hidrogena.áas; agentes de emuisi-fi cação, por eirejnpio lecitina, monooleato da sorbitano, ou acáciaí veículo© não aquosos íque podeis incluir oleos comeetí-

eis>, por exemplo O 10O C20 CP ΪΪ10 fi Cl O <l3. $ j * ___ * _ Ί 2 002" X líút f propi lenog:! icol, Ο U is. X Ο Ο Ο X ssteres oleosos tais como etílico, conservsnres, por eiremplo p-hi d roxi bensoato de meti lo ou propilo ou ácido sorbico; 'O Ti V01i" e, se desejado, agentes de aromatisação ou de coloraçãí

ClOnâXS« O··—· sr‘U X "fc '.>· i" 2. Ocs w'LílÍ*fc SiTíiíO- O<^30-3 Cl© ϊ^ΟλΓΧ^ >*j O li V © 11 CXOijtSX3) © ► jgT ► ^©X£«Γ·3 O.© C'í3.C»3U OU 0U*vl*0 1Ο0Γ X0,0o»

Para administração parentériea. as formas de dosagem uiixtarxa X-iuida*^ ^ao preparaoas utiixsanoo· o composto e um veículo estéril, sendo preferida a água- 0 composto, dependendo do veículo a concentração usada, pode ser quer suspenso quer dissolvido no veículo. Fa preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração antes do enchimento num frasco ou ampola adeouados e da selagem. no veiculo e e â# 015 0-3

Vantajosaraente, podem ser dissolvidos no agentes tais como um anestésico local, um conservante e agentes de tamponização. rara aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois do enchimento no frasco e a agua removida sob vácuo. O po licfiiizado seco ê em seguida selado no frasco e pode ser fornecido ura frsco acompanhante de água para injecção, para reconstituir o líquido antes da utilização- mente da mesma maneira, exceptuando oue oonsesru i o.a po r compos ’ .**4 >"i .4*1 preparadas sufcstanc ial- < composto é suspenso n erilização n ão pode se ,e ser ester *í T η .t s .-5t -j. jl jl ηί'-ί·/*.·’ »1 * ©srposíçâo a Óxido de etileno antes de ssr suspenso no veículo estéril* Vantajosamente, é incluído na composição um agente tensioactivo ou molhante para facilitar a distribuição uniforme do composto.

As composições podem conter desde 0,1 % numa hee ponderai, preferivelmente 10-60 % numa base ponderai, do matéria* activo» dependendo do método de administração► Quando a composição compreende unidades de dosagem, cada unidade conterá preferivelmente 50-500 mg· do ingrediente activo. A dosagem quando empregue no tratamento de um humano adulto situai se-á preferivelmente numa gama desde 100 até -3000 mg por dia? por exempio 1500 mg por dia dependendo da via © frequência da administração. Uma tal dosagem corresponde a 1.5 até 50 mg/kg por dia. Adequada-mente a dosagem ê desde 5 até 20 mg/kg por dia.

Dentro das gamas de dosagem anteriormente mencionadas, não são esperado® nenhuns efeitos tozicológ-icos quando um ••-omp.-.s to de fórmula <ía> ou um seu sal ou éster hidroiisável Í2—v*r'~~ farmaceuticamente aceitável é administrado nu ma gama de dosagem anteriormente mencionada. 0s compostos do invente de fórmula <· i > puaem p*-·* conseguinte ser utiiizscioõ como agentes t.er-c-— composições do invento ou podem ser utilizados em ccsnfemaçao o^-ia outros antibióticos ou com um inibi dor de iS-iactamase. f arssaoeut i ca-

Vantajosamente as composições também compreendem um ccsspcspc de fórmula tjLí uí * ou um seu sai ou ee-te-x mente aceitaveis; (XIXI)

em que A é hidroxilo; hidroxilo substituído; tiol; um grupo de fórmula SOgRg em que Rg é alquilo C^_^; tiol substituído; amino; mono- ou di-hidrocarbilamino substituído; um grupo triazolilo facultativamente substituído; ou um grupo tetrazolilo facultativamente substituído como descrito na EP O 053 893,

Uma outra composição vantajosa compreende um composto de fórmula de estrutura íla) ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um composto de fõrmula de estrutura <XIV> ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável: Çh3

co2h (XIV) βϊκ que Β representa estrutura; mar0.¾n2.o $ aí0x05^i±o u-li í-tlfs -upo de ji^r^iíUia «ae R®. R9 ) eiu ue B" e sâc iguais ou o. x í er eu t ss s caaa ujíi representa tâxCsLrjxX s \jr#, / 0«Gt£*OL.*Xl X JLO 5 Χ“*Ό· C-; C* GOri* X ou via seu sal fansa acaitãvel* OX? fc iTOs» XIX X 1» dãorea de β-1 -ao t aiaase «adequai ^-“c*xC?X?X x 1 Ct02ÍO |?Θ2Ϊ4931ΙΘ3 cie XGX"ísux<jt de estrutura C/IV>:

R11

(XV)

ou iJss seu ©ei ou éster hidrolisável in vivo fanasceuticsaente aceitáveis, em que s c u d if erent.es Θ 1 ‘bcneto C., _ ou X iv gr- L?Í3 l~0pl itlO.rOgè cttírOvl vl 1 f ãOwl"t<S vl“ ,10 _ _11 í 0 Γι' niOí ou uxa hidrocsrfccneií

UGot i T<U i Ό.C GÓIS UXS grUpG Í"Uí2CICTí&J ,χο o o li «s? r o g,* ,9 ou grupo hetep O G 10 x x i.“iU y ·*3 VS : i. *.< O j áescr i to 2ÍÃ Er-A-

Rx“ representa hidrogénio ou uis grupo dç £5rxaula í?A< .·* 1 ^ X s ·, k ·> "isn^íi í-· r-*r'r*c.*rjT.s sm· *.i*? γΙτλ!'

í". Λ * Γ9/Γ; O U ό4·ι < Oo i <

Outros

Llii 02.0.01 tíS x aotamas

aSe aaequao.cS incluem ãο·3.αο ‘..'ί-' or'amopem οχ x am cu e i^tíiib bsix* e esteires indroj.issveis xn vivo e ácido ô/3-iodopenicilânico s seus sais e ésteres hidrolisáveis in vivo f araaaceut icamente aceitáveis descritos em, por exemple, nas EP-A-0 410 768 e EF-á-0 154 132 iambas do Grupo Baecham),

Tais coiaposiçSes deste invento que compreendem uma quan fcidade 1n í bidora o.e c-xact. amase são formuladas de manei ri ue convencional utilisando técnicas e processos conhecidos O vlsèp»*?^ *»* Ο'ί? Oclx *.· x *.*'i C:t X Ο'ο'^ι 0.0 pi te?»—»<£·*! 212Λ*01* <-*

Sot -*. rC»'-3 Go nira UTti'ií X^X gúc gSXíiOt O.fc.· ΟΧ ^.•’Τ-έΙΐΧ'ΐΰ'χϊίΟ^ *2^*^· ίι1··-*1 ν«τ’ίκ liíiS.'-· '3·./ .λ* ΐ"ί ** .·*“♦»?.”*.*; ^ ν r* »·«·»' — *-' <r .*ν s *í* - r*.·,·'-.-.—· ·* » * .·— w *% T -? -*« -a-<· aT-«-r ·» t**,τ ~· *« 4 w i w I uniu ±Λ'ϊ·^<.η v jx *' <_>·_» $ un u. ·ο νθ’ΐ«ν x-> * x x * xtxCk-cx «^cjcttíi^-Oxtl a x,*,x> 13C3 'Xt am pc&x t x vos, tais como c . Os LàX » Os seguintes Smempics ilustram a p reparação vC5 ao invento © intermediários |5<3í.r <s. » Os dados *SSg’X. iint.es ilustram a actividade de compostos do inven de valores MIC < concentração inibitória 5Íitnima>

0X0x02-1 CCS

orgsaisjno E organismo S

Coli da amostra CJfCTC 10 4íô> s xm&. amostra aureus iS,aureus Oxford) > SXEHPLO 1 < 6R.7fi>—7-£ 2— <2—aminot i«gol—A— ii>-a-< g>-metoxi iffijjnoace-tami do 3 -3- Γ (RS>-tetra-hidrofar-an-2-il 3ç?ef"3“-egi-4"Carboyilato de s6dio <a> $ SS>—2—CloroacetiItetra-b1drofaraao

Cloreto de oxali lo <5,2 mL; 60 isisol > e dimstilíormamida trado: £Í* , 148-0279; nu J 1739, 1395, <1 goia> foi adicionado a ácido íRS>-2-tstrÃ-hidrofurandico (V, B. Saafataan e S. Adaias, J. Aiaer. Clusm- 3&o.· » 1923, 45» 3029) <4 »64 gj 40 mmoi) e» diclorometano <25 mL>. A mistura de reacçSo foi «gritada durante 1 hora, evaporada in vácuo. foi adicionado diclorometano e resvaporada para dar cloreto de 2-tetra-hidrof-«rcílo* aii~|§x<’CHpCl0> 1795 cm a . Cloreto de 2-tetra-hidrofuroílo em ster <25 mL> e diclorometano <10 aL> foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida eia banhe de gelo de dissometano <ca 80 J53HOI ) eia éter <150 mL). á mistura fie reacçao foi agitada durante 0,25 horas, eis seguida uma corrente de gás cloreto de hidrogénio passou pela. solução durante cerca de 2 minutos, eis seguida, foi agitada durante isais 0,25 horas, foi lavada com água salgada, seca, concentrada e sujeita a cromatografia flash sobra sílica gel eluindo com acetato de stiic a 5. 7,5 e 10 % em hsxano para dar o composto mencionado em título <2,46 g; 41 íencon-

1,6-2,4 V4H, m> e 3,0-4,6 <5H, m). <b> , 4jR>-3-Penoxiacetamido-4-£ CBS)-tetr-js-bidrofuran-g-ilcar- bonilmetiltio1asetidin-2-ona <ϋ>-2 -Cl oroacet i 11 © t ra-liidr of urano 16,5 íSjSgI ), <3K, 4R>-4-meroacto-3-f esoxiaoetamldoasetidin--2-ona <4,1-37 g; 16,5 ifiraol) e carbonato de potássio <2,227 gs 16,5 msol) eiu diiiietilfonaareida <10 iaL> foram «gritados durante 2 horas e a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada duas veses com água e água salgada, seca, concentrada e sujeita a orornatografía flash sobre sílica gel aluindo com hexano a 40, 30. 20, 10 e 0 % em acetato de etilo para dar o composto mencionado em título ca forma de ums espuma <3,547 g; 59 %>; cu... _u iíltáli tú & 3405, 1765, 1693, 1520, 1496 e 1240 cm *; S„ <CDC2„, 250 MHc> £l θ' 1,9-2,3 <4H, )R>, 3,42 e 3,62, 3,46 e 3,56 <2H cocjuatarae»te, 2 AB.3, J = 15,6 Hs), 3,85-4,0 <2H, ia>, 4,4-4,5 <1H, m), 4,53 Í2H, s>, 5,01, 5,04 vlH coc juntamente, 2d, J = 7,7 Es>, 5,59 <1H, dd, J = 3,3, 4,5 Es>, 6,62, 6,68 <1H cozs juatasnente, 2 s>, 6,3-7,4 <5H, m> a 7,45, 7,47 <1H conjuntamente, 2d, J = 8,8 Hs>, íEspectro de massas 14' <364)1, <c) <ES)~~2-Hidroxi-2-< (3R,4R) -3~f e.nox iace tajmido-4- í <ffS)-tetra- ~hidr of urait-2- i icar boni liaet i 11 i o 1 a.zet idin-2-on-1- i 1 > acetato de t-butilo

Gliosrilaio de i-fcutilo 0,5 K em 1,2-diclcroetano <20 mi,? e trietiiamina <140 ,uL; 1 mmcl > foi adicionado a <3F., 4S >--3-fencxi soetamído-4-Z<SS>-tetra-hidrofuraa-2-iIcarboaiImetiItiol-asetidia-2-ona <3,547 gj 3,7 jsmol > sm 1,2-diolorootaao <10 mL> . A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora, concentrada ia vacuo e sujeita a cromatografia flash sobre sílica gel eluiado osm acetato de etilo a 50, 60, 70 % em hexano 63,663 g; 76 %>;

KlWc<CH^Ci2) 3471 * 3407* 1732f 1736* 1692i 2063 caf Αί dH <CBC1,S 250 MHs> 1,53 <9H, s>, 1,65-2,25 <4H 1521, 1290, 1154 e 13 <, 3 , 4-í <2H, m>, 3,3-4,0 <2H, «>, 4,3-4,45 UH, m? , 4,57 <2H, s.> ,

5,07, 5,0S, 5,16, 5,18 <1E coajuntamente, 5,25-5,45 <1H, m>, 5,48, 5,58 <1E 4d: = 4,S Hsb

conjunta,mente, 2dd, J 4,8 4

8,8 Hs>, 6,£—7}4 iΓ5Η, κ) β 7,41, 7,56 ÍIH con juatamente, 2d, J = 8,7 Hs). £Espectro de massa; ião + <tiog:iíceroI > MH' C435) 3. <d) _< <3S , 4R>-3-Fenoxiacetamido-4-í <SS>-tetra-hidrof uraa-2-iloar- feQ^„l^^iltio1aae^.dijB'zSz^7lzil27:3rtri.r.P--bg.ti2.-f'os#Qrani3!i-denoacetato de t-butilo

Cloreto de tionilo <0.81 sL: 11,1 ataol í em ieira-hiáro-furano <5 bL> foi adicionado gota a gota ao composto de hidrosi <3,363 sn 7,4 mmol > e £,6-lutidina <1.29 asL{ 11,1 wmol > em tetra-Iiidrofurano <15 isL> a -20 °C, â mistura de reacçao foi agitada durante 0,5 Iioras, filtrada e o filtrado foi evaporado in vácuo, foi adicionado tolueso e a mistura de reacçao foi re-eva-isorada para dar <5S>-2-cioro-2-< <3S, 4S>-3-fenoKiacetaiaido-4--C <ES>-tetra-hidrofuraη-2-ilcarbonibaetiitioJasetíd1η-2-οη—i—i1> — acetato de t-butilo <4,222 g> na forma de uma espuma. áo composto de cloro cru em diosano <10 mL> foi aãioio-aado tri-n-butilfosfina <4,-3ô mL; 16,3 samol'> e a --solução foi agitada durante 0,75 Horas, diluída com acetato áe etilo, lavada com solução diluída da fcidrogenocsrbonato da sódio, água e água salgada, seca, concentrada s sujeita a croma to-grafia flash sobre sílica gel aluindo com acetato de etilo a 30, 40, 50, 60, 7G, > 30 % em hexano para dar o composto maneionado em título na forma de uma espuma <3,327 g; 73 %}; nu _ <CH^C1^> 3417, 1734, 1731, ώ ui 1390, 1623, 1523, 1171 e 1032 cm *; £Espectro de massa: iao t ítiegiiceroi > HH* <373>3. <e> ¢6¾. 7S>-y-Fenoxiacetamido-3-í <iSg>-tetra-bidrof uran-2-i 13cof--3-em-4-carboxilato de t-butilo U fesforano í3;627 g) s ácido oensoioo <20 mg> em tolueno <73 aL> foram purgados com ãrgon e, em seguida, aquecidos — 4-S— sob ãrgon num banho de Óleo a ISO °C durant© 6 beras. & solução fel deisada a arrefecer © foi sujei ta o cromatografia flash sobre sílica gel eluindo oom acetato de etilo a 30 % em hesrano para dar o composto mencionado eia título na forma, de uma espumo í2,267 g; a? %>,* nuj!iá_<CH7lCll?> 3406, 1735, 1607, 1519, 1155, 1523 * 1034 - cia dg <€DC10» 250 KSs> 1,53,. 1,54 OH conjuatamente, 2s>, 115-2,5 <4H, ib>, 3,29 e 3,61, 3,39 e 3,56 (2H conjuntamente, SAbq, J = 13,6, 18,0 Ks>, 3,8-4,0 <2H, ia), 4,5? <2H, s>, 4,3-5,0, 5,05-5,2 <1H con juntaiaent©, 2m>, 5,01, 5,02' <1H conjuntamente, 2d, J = 4,8 Hs>, 5,84, 5,01 íiH conjuntamente, 2<M. -J = 4,8, 5,4 Hs> e 6,9-7,4 <6H, m>. CBspact.ro de massa: ião * (álcool 3-niirobensí1 ico, acetato de sódio) Kiía.' í483)3. íf ) <Í6B,7R> -7-Affli no~3~ (tetra~b i drof uran -2- i 1 > cef-3- ea-4-car boK 1 - lato de t—butilo

Fentacloret© de fósforo Cl ,538 si 7,5 mmol > eis dicloro-metano <39 mL> foi adicionado a <65,75>~?-fenoiíiacetainidc-3--C <gS>-tetra-hidrofvrsn-2-i 13 oe f-3-e?n-4-oarbosí 1 ato de t-buti Io <2,237 s* 4,9 mntol > e jg-isetiImorfclina <1,1 aiL; 10 mmol > em diciorometaao <20 mL> a -25 °C> à mistura de reacção foi agitada durante 0,75 horas a -1G±5 °C e, eia seguida, foi adicionado metanol de uma só ves <10 mL>, foi agitada durante 0,75 horas, em seguida foi adicionada água <20 mL> e vigorosamente agitada durante i hora. G diclorometano foi evaporado in vácuo, o resíduo aquoso foi lavado com éter e, em seguida, ajustado até pH = 7 com hidróxido de amónio na presença de aostato da etilo. A mistura da reacção foi extraída duas veses com acetato de atiloi cs extractos forais secos, concentrados· e sujeitos a. cromatografia flash sobre sílica gel eluindo c-οκ acetato de etilo a 30, 40, 50 % em haxano para dar o áiastereómarc (.8,· mals móvel do composto mencionado em titulo <0,431 g; 27 &}: (encontrado: t-i , oac-, c v o requer c c o-, i. o o o , ^ ^ ’f 4

1777, '1716, liõe β 1052 caf Α ? <CDC1„* 250 KHs> 1,52 <9H, 2s>.

Π O 1 t55-l,δ < 1H, 1B>, 1,85-2,05 <4H, mi, 2,3-2,45 <1HS m>, 3,30 e 3,59 <2H, âbq. J = 18,4 Hz>, 3.8-4,0 <2fí, m), 4,75 <1H, d, J = 5,0 Hs> e 4,9-5,0 <2H, m>. íftaa eluição posterior cosa acetato de etilo a 60 % em fcesano deu o diastereõaaero <S> asais polar <0,533 g; 33 %'i; <encontrado: 2' , 326,1299: C, requer K. 326,1300> ? iO UÚ ιώ ^ _ , SWCH£C12> 177δ· 2721 > 1255 ® 1052 *í $R <CDC1S, 25G KHs> 1,41 <2H, bs>, 1,54 í&H, s), 1,6-1,85 <1H, ra>, 1,9-2,05 í2H, ia>, 2,05-2,2 ilH, m), 3,40 s 3.55 Í2H, Abq, J = 17,3 Hz> , 3,8-4,0 <2H, m>, 4,67 <1H, d, J = 5,0 Hs). 4,93 íiH, d, J = 5,0 Hz>, 5,0-5,15 (1H, m>. <a> <M,-7£>r.?~Cg-‘<Z>"lletoxiiaino-2-<g-t3ritllamlnQtiagol-4-il>-açetagii dpj_-3-<te t ra-b i drofaran-2-i 13cef-3-eig-4-carboxi lato de t-butilc

Cloreto de mesilc <141 pL, 1,8 lamcl> foi adicionado a liidrocloreto de ácido 2-<£>-jaetoi£Íiísino-2-<2-tritxi«rainotíasoi-4--11 >a.cét-ioo <0,744 «;,· i , 55 mm© 1 > e Ji-ST-d 1 isopropiletllasaina

<576 /sL,* 3,3 bubq1> em dimetilformajsida <5 iaL> a 40 °C. A mistura de reacçáo foi agitada durante 0,5 horas a -30±10 °C e, eia seguida, foi adicionado <65» 75 >-7-ajaino-3- < tetra-hidrofuran-2--11 >cef-3-esB-4-carboífilato de t-butilo, diastereómero jaais movei <0,431 g$ 1,3 saraol > em disaetí 1formamida <5 isL> seguida por piridiaa <147 .uL; 1,8 mmol). A mistura da rsacção foi agitada durante 1 hora sem arrefecimento posterior s, em seguida, foi diluída, com acetato de etilo, lavada, duas vezes coa água e cosa água salgada, seca, concastrada e sujeita a cromatografia flash sobre sílica gel aluindo com acetato de etilo a. 30, 35 e 40 % em hesrano para dar o composto mencionado em título na forma, de uma espuma <0,83 g{ 84 &>? nu áv<Cn9Cl^ 3396, 3277. 1782, 1732, -i. <

2633, 1526, 1248 v -:^Γί 3 ώ!=£ ^ « X j 55-2 3,44 e 3,50 (2H, a), 4,6-4,7 (1H, A -Q <7 ^ IT^r '·, -r , w j í , -S3 XI j£/ / , !ô, ; *j xx T — V X.ii J vt . ·.« ~ 7,3 : ,75 < ièt, m), JL X *„«X1í J Sjj í < CDn j „S0, 250 HHs? 2 Π. o 1,8-2,0 <2H, »>, 2,05-2,2 ÍÍH, jn>, 7,3 He >. EEspectr T —* *? í5 C' E2 0-* * Q /Γ,ργ^.0 rií^ /OU >v» \ O cj 1 ,·"·’?!! v ” X-'-/ ;.·»·/ £3 ·£* ·* , O 5 V'»-' < Crv* ' ώ Γ/ j 3/i λ , O * X * C*£2 < ' = Λ « -»* í ^ Hs), 5,66 ÍIH, • (x oB, 8,88 <1H, s ·' e £* iJ}'-33ocX » lâc t íãloool 3-ni t í 77â ’ί 1 bensílxco, acetato de sôdío) J€l<a <h> <6í^« 7R>-7-C2-<2~Aminotiazol-4-li >-2-<Z)-iBetoxiimÍRoacetagii- do3-3-[ <RS>-tetra~lildrQfm~an-2-il3cQf-3-e3a-4-carbQXilato de sõdlo í. oR, 7Έ * í t- \ c 3 j?ie t oe x x m x no™ -4-11 lacetsinido 1 -3-(tetra-hidroí ura»-2- < 2-triti laminotiasol

'2vrJ· 4 <0 ί?. 2Γ OO * v 1 2 c?. bO

. _£· y. 'CXOSJTO X SOi, '50,0 * V -£ ! X ? X itiislO X OtiJ X *XO XOPillXOOí *Ji ΛΤ \ li Ju L/ 7 x X υϋ IJ ·;_· X *-^1 k 0.1 1C'J v| X í'i tólít Oí:J 2 *XO jí, ΟX ίίΐx ^vO d- -íU· /it \XX lílL/ ' iluUU VXXíl *52ΪVz· X liX~<5 e f 3XB íla£·2Γ'1.«X0.51 } afOX «.L*. X1·^ X OiXí^tO,^ qíOX»!a*_í OiO-XláX* I^JC UOIiOtí22t^XTâO.O í cjUÒ L·/y' e *S ΧΓς 1 ό υΊ?Γd* Otí 1 ίΓο:Χ »x*wiI'jTSu,fvt C*.UΓd-tíi ve

XtI«á.Xi» i ;'J il | <5X11 ^vr^UXOíS ; eVcípOl SCLõs. oí vE?iiOXt2”õÍ X ll VcíΟX*O - X> pB ãgus í ca.. 5 mL .· ’ X *«í X «)?. J T.dí.Cí Cí poí.2"c?. pH = 6 , 5 CC3H Ix X Cí. O O.t? *30C£XO X i'i e O X '3Xn'3. ΐ· C-£T '3. r dtCí.<3. sobre utoncic! Π Γ KJ '.- V^ (S—*1'ΐΧΟΧ"*^Χ UPfâilO dí. U ) is Kj e Ο1' Λ* Í—3S ua. As í Í -S “ çoea que continaaifi o pro Ciui/W j -fjíUiâx x^e y‘-'‘i nFχ/>_· * í <x Γ" õtirt combinadas, oonoenti ao,as e *— o^j·:Γίνs por uoíi^0xpax~a car o Comporto men--- i ona— sm título na forma de xaaa mistura de día-stsredmeros <2yà mg;; _ ] X* * '-"π f=í 4 Au: <3. 1 ^ ^. 'Ρί=ι o ^ „<KBr> 2762, 1669, 1603, 2530, 1388 s 203© ca l; Λ ΙΤιΰ.ϊΖ ' / ^-,0«-.' 1 ^50 J*iri 52 %>; nu / id* J X J -Ϊ 4ÍJ ; e ·> 1 0<> j O j áSO e /c-rr .-.Λ« 05:^ τ = ·? ^ -* ^ a ϊ?.-γ λ γϊ.«;—pr=: / ·? y λ 'i tíJ4« iXíi «.· o $ j x * * ~^· 5 x -v j íío *· 5 ·«.* ·*.’ j ‘v.· - i, íx j xrí ·· > O- j C-O- ^ oti j “4? *·* t τ j 30- 4 ? -^o j o 5 x o o j £*0 ^ x/íi o ou j *jii ^ -STíio n e f «^is 7« 4 * X3 o y4,07 <1H conjuntaraente, 2d, J = 4,7 Hs>, 5,49, 5,53 <iH co»junta-xaente, 2dd, J = 4,7, 7.9 Hs>, 6,7.3 íiH co» juntamente, 2s>, 7.24v ‘ij21 · / , iy, 9, * 5ώ ; 2η oon juntaxasnte, cd, *- ·· . o no. . t nd-pe--* vc*..· X'3.0 “?* ^ T- ΙΟΰΓΌΧ *? 4¾¾ *i τ f' v V.C? 1 £ii» ¢.¾

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A messa isistura de áiasteredi&ero© foi obtida processando o outro diastereojíiero isolado na fase íf>. EXEMPLO 2 C6K. yR>-y-C2-<g-aiainQtiasol-4-il>-2-<g>-3aetoxiÍ3HÍRQace-taiaido3-3-í <ES>-tetra-bid.rofuran-2-il3cef-3-em-4-carbpa:ilato de pivaloiloxiiaetilo -t JJ - 4- t*X"OJBStO •ifc pi íli Ji. O J. j. Oíí X il.e t Λ J. O \ ϋ ( _£.·..* g »' é iOCiteíjO Otó όΟίΙΙΰ vo t. io a I· evu acetona Í-. JL íÍxXí- .· A.O* íãíií £x;^. X t £***!*. ''j 2* l vtlit0 \J $ £.* Ií.OZ"£< ít* $ filtrados β o filtrado foi evaporado para dar o iodeio. Este ein o o x u siio *. ;-J j o líis / f o x ao. x oi oiiaoo a * o EIj n* ^ ^ t. »£»~ \ f arn x mo t x asc? x ™ -t·-- -i 1 >-2-í2>-oaetcsri iinínoaoetasniáo]-3-ζ v F.S)“tetra”hidrofx?ran-2-il 3- -.·»*1Λ·ί“ ·! , *ϊ J.J. X, '.'X J, VIV' X./ Ve36S 00/51 íâ^‘Uâí S 003/1 a ororiotogrofi o , 1- x X <2t£>x/ IxQ Ο. ΟΌ *v v^JTJ w.*n X ».'X MCA. *-i J *3 Λ **»«* « ►. ,¾ ϊ"*ί * 3 · ’« ‘‘"i í~i, J /V-J ) i. XiL) V<· | X V -v* i->‘ cef-3-em-4-c«rbosílato de sódio íi jeL) e agitado durante 0,5 horas. A jsistura de reacçâo foi diluída cok acetato de etílo, lavada duas veses agua salgada, seca, concentrada a sujei' sobre sílica gel aluindo cosa acetato de ©tilo

J λ*í nu \ cίΐv_· ' _ítiar 2 ώ 1Ό»X· Oíli ► V» r_r Οχ/Λ.· X %> Π S V} O O ) O - **Ό €· Elo *’ j Ov í 3“^ 9 OO / CX" ' OiA } untamente f 2is>, r: Οϊ •w f \>* 0- -C'· ; Odj b ϊώΜ OOii ,1 lílit SUíSIlf 0 ; -jCÁ O O J " 1*3’ J C ; VA 0110.00 o//£ v* x i.f w x L/ '8, VV':yi % -3 >"T O -Γ CT1 i f ϋ í } 1 f : >5õ iUJExSí j 5 OC; f ΑΧΓ X J ·Χ»·ν> ^ ; j / tio ^ j Oí j : Cr 0 J OE Ϊ lil ^ f V J J O $ w5*.* íxix 1-3012 ^11312tôiíSSilttó j iS ^ fcf ry 'tr r? i; fr ^ j O*^· j í j vO <ifí oonjuataiaeate 5 2d5 J — 8; β* δ· ϊ o íio 3 v d xjvjp0otro o.0 jnaasiâ í i So τ \ f 2 G? i 1CSIO x ^ í;íE i PTríi^) j EXEMPU3 3 {65,7R>—7-E 2- <2—/uninot iagoi-4-i i >—2—<Z) -metoxiIntinoace-tamido3-3-f Cgg3-tetra-Mdroplran-2-il 3cef-3-eia-4-carboxilato de sódio <a> Ãcido tetr-a—faiároplra:n-2-carl;QxlI ico ácido 3,4-ái-hidro~2H-piran-2-Cerbojcíiico, sai de sódio >oj0 g> em água <30 mL> foi tratado com paládio a. 10 % sobre carbono como catalisador <0,2 g> e a mistura de rsa.cção foi hidrogenada. atê nao haver ma.is captação de hidrogénio, A mistura foi filtrada através ds uma coluna, de êmberlite IR120<H' >, evaporada in va.cuo s o resíduo foi dissolvido em diclcrometaao, seco <3 evaporado para dar o composto mencionado eis título na •f forma, ds um 61 so incolor <3,3 gí 73 íP · < encontrado .· ϋ , 130,0031? C.-H.,requer II, 130,0Õ30> ; nu ,g pCHUCi^ > 3300-2730 V Ji W1 V .j XíSuL^‘^ i£r ó <v.br>, 1772 © 1725 cís x; ο„ <CSCl.-,> 1,8-1,7 <4H, m>* 1,8-2,1 XI o {£H, m> , 3,50-3,30 < 1H, is>, 3,00-4,14 <2Η, m? e 7,28 ÍIH, br.s>. <b> 2-<2-CioroacetiX >tetra-hidropira:no ácido tetra-hidropiran-S-carboíííiico <3,3 g> em diclo-rcmetsno seco <60 mL> foi tratado com cloreto de os-aiilo <4,3 g; 3,3 mL> © dimetiiformamida <2-3 gotas). Apds a efervescência, inicia] ter cessado, a mistura foi delirada durante mais i hora. â temperatura ambiente, 0 solvente e o excesso de cloreto de o:rai i lo foram removidos vácuo e o óleo resultante ínu __ - _ ,J í!íí.ix>. 1830 cm xi foi adicionado em diclcromefano <20 mL>, Bata solução de cloreto de ãcido foi em seguida adicionada gota a gota a uma solução etérea receatement© preparada de diasometano <oa. 2 vezes em excesso) arrefecida até 0-3 5C, analise por 7LC <acetato de etilo a 30 % em. hsxano) mostrou uma única mancha

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J

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móvel, o espectro de i, v. de uma amostra mostrou uraa conversão clara para a diazocetona Enu , <CH«C1~> 2100 cm ^ 3 < Foi borbu- raax 2 2 Ihado gás cloreto de hidrogénio através da solução até nenhum material de partida ser observado por TLC, A mistura foi lavada com água salgada, seca e o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado poi~ cromatografia flash sobre sílica gel. Obteve-se o composto mencionado em título naf ura óleo amarelo claro <2,δ g; 68 %), nu . <CH-C10> 1740 cm ; <4H, m), 1,91-1,98 <2H, m>, 3,42-3,53 <1H, m), 3,95-4,07 <2H, m> e 4,48 <2H, ©>, EEspectro de massa: ião + <HHg) MH* <163), <180)3,

Sr, (CDCln> 1,4-1,7 <c> <38, 4S>-3-ffenilacetainido-4-£ <SS>-tetra-hidropiran-2-ilcar-boniImeti1tioIagetidia-2-ona 3F,4S-ííercapto-3-fenilacetamidoasetidin-2-ona <2,6 g> e 2-<2-cloroacetil)tetra-hidropirano <1,6 g) em dimetilforraamida <20 mL) foram tratados com carbonato de potássio <1,6 g) à. temperatura ambiente durante ça 2 hs até uma. TLC <80 % de acetato de etilo era hexano) ter mostrado perda de material de partida, A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada com ag <x3), água salgada, seca e concentrada, O composto mencionado em título foi obtido por cromatografia flash sobre sílica gel <60 %, 70 % de acetato de etilo em hexano, acetato de etilo> como uma mistura de diasteredmeros na forma de uma espuma incolor <1,7 si 70 %); nu . ÍCHLCl*) 3380 <fraco), 1783, 1726 e 1684 cm“ -1, <CDC1S> <1H, m> , 1,8-2,0 <2H, o), 3,3-3,6 <3H, m>, 3,66 <2H, s>, 3,86-3,90 <1H, a), 4,03-4,07 <1H, m), 4,92 <1H, d, J = 4,6 Hs>, 5,51 <1H, dá, J = 4,4 Hs, J = 8,6 Hs>, 6,42 <d, J = 8,7 Hs), 6,48, 6,51 <1H con .juntamente, 2s> e 7,27-7,36 <5H, JL m), EEspectro de massa: !€' <362)3, -55- <d> <SS>-2-Hidrogi-2-£ <3R.4R)-3-feailacetaKÍdo-4-I<SS)-tetra~hi-dropiran-g-ilcarbonllmetiltiolasetidin-g-on-l-ii 3 acetato de t-butilo <31, 45>-3-PeiiilacetaMÍdo-4-[ <SS}-tetra-hidropiran-2-il-carbonilmetiltio]azetidin-2-ona <1,7 g) em 1,2-dicloroetano <20 mL) foi sucessivamente tratado com glioxilato de t-butilo em 1,2-dicloroetano (10 mL) e trietilamina <50 mg; 70 μL> e o que foi acompanhado por TLC Cacetato de etilo) atê não restar qualquer material de partida, A mistura, de reacçSo foi concentrada e sujeita a ororaatografia flash (acetato de etilo a 70 % em hexano» acetato de etilo) para se obter o composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela <1,9 gj 32 %); nu s <CHnGi0> 3400 <fraco), 17S0, 1736 e 1637 cm ; <CDC13> 1,49 <®H, s) em sobreposição com 1,44-1,61 <4H, m), 1,3-2,0 <2H, m>, 3,35-3,58 <3H, m), 3,65 <2H, s), 3,31-3,92 (1H, m>, 4,01-4,06 <2H, m), 4,28-4,43 <1K, m), 4,99, 5,00, 5,07 <1H conjuntamente, 3d, J = 4,7 Hz), 5,21, 5,32, 5,33 <1H conjuntamente, 3d, J = 6,8, 7,7, 7.6 Ha), 5,42, 5,50 <1H conjuntamente, dd, J = 4,8 Hz, J = 8.7 Hs), 6,35, 6,36, 6,61 <1H conjuntamente, 3d, J = 8,7 Hz) e 7,27-7,38 <5H, m>. <e> 2—í <31, 4S>-3-Fenilacetasiido-4— £ <lS>—tetra-hídrx>piran-2—il- carboniliaetiltioIagetidin-2-on—l—il3"2-tri-n-batil-fosfora-ailideaoacetato de t-butilo 2-Hídros:i-2-£ <31,41)-3-fenilacetamido-4-£ <lS)-tetra-hi-dropiran-2-ilcarboníImetíltiolazetidin-2-on-l-illacetato de t-butilo <1,9 g) em tetra-hidrofurano seco <10 mL) foi tratado com 2,6-lutidina <0,62 g; 0,67 mL) seguida por clox-eto de tionilo <0,69 g; 0,42 mL) em tetra-hidrofurano <5 mL), gota a gota, a uma temperatura < 20 °C sob árgon, A mistura, de reacção foi deixada a aquecer lentamente atê cerca de 0 °C, situação em que não se 1* À>

observou nenhum maier-ial de partida por TLC (acetato de etilo). A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido in vácuo t e o resíduo foi dissolvido em tolueno e evaporado para se obter o 2-C(3E,4E)-3-fenilacetamido-4-[<ES)-tetra-hidropiran-2- -ilcarboniliBetiltiolasetidin-2-on-l-il3-2-tri-n-butil-fosforani- lidenoacetato de t-butilo na forma de uma goma castanha. Bsta foi dissolvida em diosano seco <10 mL> e tratada com tri-n-bu- tilfosfina <1,79 g; 2,2 mL). A mistura de reacção foi agitada

até â perda do material de partida ter sido observada por ThC w1 <aceiato de etilo), cerca de 0,5 h, Apôs remoção do solvente in vácuo o composto mencionado em título foi obtido por cromatogra- fia flash <eluindo com acetato de etilo a 50, 60, 70 % era hexano, acetato de etilo) na forma de uma espuma castanha clara <1,95 st 75 %>; nu . (CH0C10) 3417 (fraco), 1762, 1631 e 1625 cm_1}

ma x 2 2 A fBspectro de massa: ião + (tioglicerol) MH' ¢677)3. <f ) (6ff. 7R ) -7-Feni lacetamido-3-C (SS)-tetra-hidropiran-2-il3cef- -3-em-carboxilata de t-butilo

O J 2-í(3S,4S)-3-Fenilacetamido~4-£(SS)-tetra-hidropiran-2--i1carboni1meti11i o 3 asetidiη-2-on-1-i13-2-1ri-n-but i1-fosforani-lidenoacetato de t-feutíio <1,95 g> em tolueno seco <50 mL) foi refluxado durante β hs sob árgon. 0 solvente foi removido in vaouo e o composto mencionado em titulo foi obtido por cromato— grafia flash <acetato de etilo a 30 % em diclorometano) na forma de uma espuma amarela <1,15 g { 67 %>; mi ^(GHpClg’) 3415 < fraco í, 1763, 1721 e 1667 cm”1 j (CDCl^) 1,54, 1,56 <9H conjuntamente, 2s> em sobreposição com 1,46-1,66 <4H, m), 1,76-1,94 <2H, m>, 3,42-3,66 <5H, m>, 3,97-4,06 <2H, m>, 4,52-4,65 <1H, m>, 4,96 <1H, d, J = 4,6 Hs>, 5,66, 5,71 <1H con jxíntsraente, dd, J = 4,7> e 7,23-7,36 <5H, m>. CBspectro de massa; ião + (álcool 3-niirofeen-sílico, acetato de sódio) ipfa' (461)3. -57- Q 4. 4

<g) (6JK, 7S > —7—Aaaiao—3—Γ < RS >—te tra—hidr-opiraa—g—i 13 cef-3-em—car-boxilato de t-bctilo V'

<6K»7|?>-7-Fenilacetaraido-3-E <ES)-tetra-hidropiran-2--il3cef-3~em-4-earboxilato d© jb-butilo <1,1 g> eia diclorometano seco <50 mL) a -20 °C sob árgon foi sucessivamente tratado com H-metilmorfolina <0,55 g; 0,6 mL> e pentacloreto de fósforo <0,65 g na forma de 16,25 mL de uma solução a 40 mg/mL em díclo-rometano seco) e agitada a -20 °C durante 0,75 h. Foi adicionado metanol <50 mL) e deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente ao longo de um período de cerca de 0,5 h. Foi adicionada água e a mistura de reacção foi vigorosamente agitada durante outra 0,5 h, O diclorometano foi removido in vacuo. foi adicionado acetato de etilo e a camada aquosa foi ajustada para pE = 8 com amónia. 0,880 e reextraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com água e com água salgada, secos, concentrados e sujeitos a cromatografia flash sobre sílica gel <eluindo com acetato de etilo a 70, 80 % em hexano, acetato de etilo).

J 0 primeiro isómero a ser eluído (isõmero £) foi obtido na forma de uma espuma branca <300 mg; 37 %>; nu „ <CH0C10) 1776 max * ώ e 1717 cm 1; <CDClg> 1,53 <9H, s) em sobreposição com 1,4-1,7 <2H, m>, 3,35-3,55 <1H, m> em sobreposição com <4H, m), 1,73-1 3,49 e 3,55 <2H, ÂBq, J = 1Ô,4 Hz), 3,96-4,00 <1H, m)

<1H, m), 4,72 <1H, d, J 5,0 Hs> e 4,93 <1H, d: 51-4,55 : 5,0> í ÍBspectro de massa; Jf <340)3. O segundo isómero a ser eluído {isõmero £> foi obtido na forma de uma espuma branca <400 mg; 49 %); nu^g^(CH^Cl^) 1715 & 1721 cm ^<CDC1^> 1,56 <9E, s) em sobreposição com 1,49--1,66 <4H, m>, 1,34-2,05 <2H, m.), 3,44 e 3,62 <2H, A33qt j = 17,8 Hs) em sobreposição com 3,45-3,54 <1H, m>, 4,01-4,11 <1H, 9 1t <c 9 1t <c Ί/},

J -58- 4,56-4,61 C1H, m), 4,69 <1K, d, J = δ^ίΓ Hz)' e 4,93 <1H, d, 5,0); CEspectro de massas K* <340)]. <h> <68, 78)-7-12-(2) -Set oxi iml no-2-(2-triti lami not 1 azol - 4-11 > - aoetamido I -3- £ tetra—b idropiraií-2- i 11 caf —3—em~4—carboxi lato de t-butilo

Cloreto de mesilo <121 mg; 82 jmL) foi adicionado a hidrocloreto do acido 2-<2>-metoxiimino-2-<2-tritilaminotia:sol-4- -iDacetico <456 mg) e 1-1-diisopropiletilamina <252 mg·? 340 ;jL> em dimetilformamida seca <10 mL> a -50 °C sob ãrgon e a mistura de reacção foi agitada durante 1 la a -50 °C. Foram, em segiiida, adicionados <68,7R)-7-amino-3-£ tetra-hidropiran-2-il]cef-3-em~4- -carboxilato de t-butilo (isómero â, 300 mg) em dimetilformamida seca <5 mL) seguida por piridina <70 mg; 72 /jL) e deixou-se a mistura de reacção durante mais 1 h enquanto aquecia até â temperatura ambiente. A mistura de reacção foi repartida entre acetato de etilo e água, reextraIda com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com água <x3> e com agua salgada, secos, concentrados e sujeitos a cromaicgrafia flash sobre sílica gel (eluindo com acetato de etilo a 30, 40, 50, 50 % em hexano) para se obter o composto mencionado em título na forma de uma escuma amarela pálida <420 mg; 62 %); nu _ <CEUC1_) 3420, ’ mas: 2 2 ' 1764, 1732 (patamar), 1717 e 16S5 cm ; £„ <CDC1„> 1,53 <9H, s) íl o em sobreposição com 1,4-1,7 <4H, m), 1,73-1,94 <2H, m), 3,36“ •3,58 <3H, m>, 3,95-4,00 <1H, m), 4,07 <3K, s), 4,54-4,59 < 1H, m>, 5,02 <1H, d, 4,6 Hz), 5,90 <1H, dd, J = 4,5, 9,1 Hs), 6,74 <1H, s), 6,86 <1H, d, J = : 8,8 Hz), 7, 04 <1K, s) e 7,30 <15H, s>. fEspectro de massa; ião + (álcool 3-nitrobensílíco, acetato de sódio) MFa <786)3. -59-

<i5 <5S. 71D—7—[2—<2—Aminotiazol—4—il)—2— <Z>-xastoxi iminoaca taxai- do3-3-£ <SS>-tetra-liidroplran-2-il3cef-3-egR-4-carboxiiato de sódio < 6E175 >-?-12-< Z>-letojsi imino-2-< 2-tri t i larainot iasel-4— il>acetamido3-3-Ctetra-hidropiran-2-il3cef-3-em-4-oarboxilato de i-foutilo <400 mg) foi dissolvido era ácido clorídrico 0,1 M eis ácido fórmico a 90 % <5,22 ihL) e posto de parte durante 0,5 h, foi adicionado ácido clorídrico concentrado <50 pL) e abandonado durante asais 1,5 L Â mistura de reacção foi evaporada in vácuo,

diluída oom água, ajustada até pH = 6,7 com bicarbonato de sódio e, em seguida, cromatografada sobre SP20SS eluindo com água e, em seguida, com tetra-hidrofurano ai, 2, 4, 6, ô % em água. As fracçoes que continham uma mistura diastereomérica do composto mencionado em título <h.p,l.c,> foram concentradas in vacuo e secas por congelação <170 mg; 66 %>; nu „ <KBr> 1770, 1670, 1600, max 1535 cm ; [ <CB„')„S0] 1,3-1,5 <4H, »>, 1,6-1,85 <2H. m>, Π Ο ώ 3,24-3,44 <m, mascarado por pico de H0D>, 3,83 <3H, s> sm sobreposição com 3,76-3,95 <1H, m>, 4,46-4,50, 4,82-4,86 <1H conjuntamente , 2m>, 4,94 <1H, d, J = 4,7 Hs>, 5,46-5,53 <1H, m>, 6,74,

6,75 <1H conjuntamente, 2s), 7,23 <2H, s> e 9,48, 9,51 <1H conjuntamente, 2d, J = 5,6, 5,5 Hz), [Espectro de massa: ião + <tioglicerol> gH+ <490>, HTa+ <512>3f

0 segundo isómero eluído <isómero j!) no passo <g> <400 mg) foi processado através do passo <h) como anteriormente produzindo uma espuma amarela pálida <550 mg; 61 %): nu _ - ft <CH2C12) 3420, 1783, 1729 e 1687 cm 1; SR <CDC11,55 <9H, s> em sobx~eposição com 1,44-1,68 <4H, m), 1,82-1,96 <2H, m>, 3,44 e 3,65 <2H, ABq, J = 18,0 Hz) em sobreposição com 3,42-3,58 <1H, m), 4,07 <3H, s) em sobreposição com 3,96-4,10 <1H, m>, 4,66-4,69 <1H, m), 4,66-4,69 <1H, m), 5,01 <1H, d, J = 4,7 Hz), 5,86 <1H, dd, J = 4,8, 8,9 Hz), 6,75 <1H, s) em sobreposição com 6,75-6,78 Ο:

(1Η, m), 7,01 <1H, s) e 7,30 <15H, s), [Espectro de massa; ião + {álcool 3-nitroben2llico, acetato de sõdio) Ipía* <788)3;

Esta foi então processada através do passo <i> para se obter a mesma mistura de d 1 astereamaros. BXBMPLO 4

¢6¾. 7B>~7—CiS~<2—Aminotiagol—4—ii >—2—<g>—isetoxiiiainoace— t amido 3 -3- C <f?S3 —tetra-hidropi ran-2-i 13 cef-3-em-4-carbogi lato de pivalolloxiaetllo

0 composto mencionado em titulo foi preparado a partir do composto do Exemplo 2 e obtido na forma de uma espuma amarela pálida (59 ?í>; nwmãx3388, 1767, 1752 e 1688 cm 'S <CDC10> 1,24 <9H, s), 1,42-1,64 <4H, m), 1,74-1,90 <2H, m>, 3 f 40-3,75 <3H, ra > > 4,07, 4,08 <3H con juntamente, 2s> em sobrepo-sição com 3,96—4,10 ^ 1H, m), 4,56-¾,59, 4,80—4,83 \1H cosjunra— mente, 2m>, 5,07, 5,08 <1H conjuntamente, 2d, J = 4,8, 4,7 Hs>, 5,66 <2H, br.s), 5,85-6,03 <3B, m>, 6,86, 6,89 <1H conjuntamente, 2s> e 7,59 <1H, d, J = 8,9 Hg), [Espectro de massa; ião + <tio- alícerol) gH+ <5S2>, H?a+ <604>3,

J EXEMPLO δ Ácido_<65,7B)-7-í2-<2-aminQtiasQÍ-4-il >-2-(g)-iiidroxi- iminoacetagiido3-3-í <BS?-tetra-hid.rofuran-2-il3csf-3-em--4-carboxí i ico <a> <6Β,75)-3-Γ <R>-Tetra-bidro:fitran-2-il3-7-í2-<2-tritilaiBÍno- t iazol-4-i 1) -2- <Z >-tritiloxf irai noace tarai da ] -cef-3-em-4-car-boxilato de t-butilo

Cloreto de metanossulfonílo <96 jjL, 1,25 mnol) foi adicionado a 2-<2-tritilarainotiasol-4-il>-2-<Z>-tritiloxiiraino- acetato de sõdio <652 mg·; 1,2 raraol) eia diraetilformaraida <2 iaL> a <-40 °C. A mistura de rsacç&o foi agitada durante 0,5 h a -30±10 °C e, era seguida, forara adicionados <6K,?B>-7-amino-3- -C<R)-tetra-hidrofuran-2-il3ce£-3-em-4-carboxi2ato de t-butilo <326 rag; 1 ramol> era diraetilforraaraida <2 raL) seguido por piridina <101 mL; 1,25 raraol>. A mistura de reacçãc foi agitada durante 1 h sera arrefecimento adicional e, era seguida, diluída cora água salgada, seca e concentrada in vacuo e sujeita a cromatografia flash eluindo cora acetato de etilo a 25, 30 % era hexano paz-a. dar o composto mencionado era título na forma de uraa espuma incolor <665 mg; 68 %); nu _ <CH0C10> 3395, 1787, 1722, 1687, 1527, 1449, Λ max 2 2 1156 e 1051 cra ; <CDC1„/CD„0H> 1,55 <9H, ©), 1,65-2,25 <4H, Π o o ra>, 3,32 e 3,40 <3H, ABq, J = 17,6 Hs), 3,8-4,0 <2H, a>, 5,08 <1H, d, J = 4,8 Hz), 5,13 <1H, dd, J = 7,0, 8,1 Hs), ), 5,91 <1H, d, 1 = 4,5 Hs), 6,56 <1H, s) e 7,2-7,5 (30H, ra>► [Espectro de massa,' ião + (álcool 3-nítrobenzílíco, acetato de sõdio) MHa' <1002)3, * V * Λ

lico

(6S,?Ε>-3-£ <!j!>-Tetra-hidrofuran-2-il3~7-[2-<2-tritila-minotiazol-4~il >-2-(Z>-trítíloKiíminoa.cetamido]-oef~3-em~4-c&rho-xilato de t-butilo (660 mg? foi dissolvido em ácido clorídrico 0,1 K em ácido fórmíco a 90 % <7 mL> e posto de parte durante 1 h, foi adicionado era seguida ácido clorídrico concentrado (250 pL> e abandonado durante raais 0,75 h.. A raistura de reacção foi evaporada in vácuo até à secura, o resíduo foi diluído cora água, ajustado até pH = 3,2 cora hidróxido de sódio 0,25 I e, era seguida, croraatografado sobre HP20SS eluindo cora tetra-hidrofura-no de 0 até 15 % era água, As fracçoes que continham o composto mencionado era título (análise por à,p,l,c«> forara combinadas, concentradas e secas por congelação para se obter ura sólido incolor <102 mg; 35 %>; nu e (CH^Cl,) 3315, 1763, 1663, 1626, _λ o tú 1178 e 1045 cra 1 j EÍCD^gStH 1,6-2,2 <4H, ra>, 3,35-3,9 <4H, ra>, 4,73, 4,95 <1H conjuntaraente, 2dd, J = 8,3, 9,1 Hs>, 5,13, 5,15 <1H conjuntaraente, 2d, J = 4,6 Hz), 5,7-5,8 <1H, ra>, 6,66, 6,68 <1H conjuntamente, 2s>, 7,14 <2H, s>, 9,44, 9,48 <1H, 2d, J = 7,9 He), 11,30, 11,31 <1H conjuntaraente, 2s>, ÍSspectro de massa; iSo + (tioglicerol> 1H4 <440)3, SXSMPLQ 6

Pi astereóraeros de_<6R. 7S. y-7-smino—3— (tetra—hidrofuran- -2-113cef-3-era-4-carbosrilato <a) < 5S >—2-Br oaoaceti11etra-hidrofaraao

Tjma corrente de dia.zomets.no (a partir ae * * *

Lombardi, Chem. and ind.< 1990, (21), 7083 fes-se passar por uma solução de cloreto de tetra-hidrofuroílo <RS) [preparada a partir de ácido tetra-hidrofuróico (RS) <3,46 gj 30 mmol) conforme descrito no Exemplo 2<a>3 em diclorometano <60 mL> arrefecida num banho de gelo. Quando a adição de diasometano ficou completa, foi adicionado brometo de hidrogénio aquoso a 48 % <5,6 ml.; 33.2 mmol >. A mistura de reacção foi agitada durante 0,25 horas, em seguida foi lavada duas vezes com água, seca, concentrada e sujeita a cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 10 % em hesrano para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido <4,44 g; 77 %)} nu „ <CH„C1„) 1733, 1245, 1073 e 938 cm_1; $„ <CBC1Q) 1,85-2,35 max 2 2 ri o <4H, m), 3,85-4,05 <2H, m) , 4,20 <2H, s), 4,54 <1H, dd, J = 6,1» 8.2 Hs>, [Espectro de massa: ião + <amónia) ΙΡΓΗ^ <210)3, <b) <2i£S>—2—Hidroxi—2~£ C3R.4&>-3-fenilaceframido-4-£ <KS)-tetre~ -hidrofuran-2-i1-carboniImetiltiolagetidin-2-on-l-i13acetato de 4~aetoxfbenzi1o i

Ácido tolueno-4-sulfõnico <6,0 gj 31,5 mmol> em agua <15 wL> foi adicionado a uma solução de <2ES)-2-hidroxi-2--[<1H,5S)-3-bensí1-4-tía-2,O-di&s&hicicloC 3.2,G3hept-2-en-7-on--6-ilJacetato de 4-metoxibensilo <7,42 g; 18,0 mmol) preparado a partir de Penicilina G conforme descrito para o éster de benzi-drilo derivado da Penicilina V, S. Yamamoto, 2í. Haga, T. Aoki, S. Hayashi, H, Tanida e ¥, STagata, Heterooveles. 1977, 8, 283) em diclorometano <30 mL> e acetona <30 mL>. Após agitação durante 2,5 h â temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano, lavada com água <2x>, seca e concentrada In vacuo para produzir <2R,S)-2-hidrozci-2-í<3R,4R)-4-mercapto-3-fe-nilacetamidoazetidin-2-on-l-il3acetato de 4-metoxibensilo cru na forma de uma espuma amarela. i -64- 5 tratado com ima solução de <RS)-2-bromoacetíitetra-hidrofurano <3,48 gí 13,0 mmol) em acetona <5 raL) . Apôs 10 min» foi adicionado carbonato de potássio <1,24 si δ,© mmol) e a Mistura de reacção foi agitada durante, asais 30 min. A Mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada consecutivamente com água <x2> e água salgada» seca e concentrada, 0 resíduo foi sujeito a cromatografia flasb sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 50, 70 e Ô0 % em bexano para dar o composto mencionado em íaáj <CH2Clg) 3409, 1761, 1745, 1684, 1613 e 1516 cm ; CBspeotro de massa: ião + íálcool 3-n.itrobensílico, acetato de sódio) |CFa"r <565)3. <c> 2~l <3K, 4S)-3-fenilacstamido-4-í <5S>-tetra-liidrofnraii-2-ll- carboni Imetiltio lazetidin-2-oat-l-il I-2-tri-n.-bati3Lf osforani-1idenoacetato de 4-metoxibengilo

J

título na forma de uma espuma incolor <5,40 g; 55 %); -1 nu

Uma solução de cloreto de tionxlo <1,36 mLj 18,6 mmol) em tetra-hidrofurano <10 mL> foi adicionado gota a gota ao composto hidroxí <6,72 g; 12,4 mmol) e 2,6-lutídina <2,16 mLj 18,6 mmol) em tetra-hidrofurano <30 mL) & -20 °C. Após agitação durante 1 h, a mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado in vácuo. Foi adicionado tolueno que foi re-evaporado para produzir <5S)-2-clo-ro-2-C <3R, 4jR)-3-fenilacetamido-4-£ <ES)-tetra-h.idrofuran-2-ilcar-feonilmetiltio3azetidin-2-on-l-il lacetato de 4-metosribensilo na forma de um óleo, 0 composto de cloro cru foi dissolvido em dicKano <30 mL> e tratado com tri-n-butiifosfina <6,8 mL; 27,3 mmol). Apôs agitação durante 30 mia ã temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e sucessivamente lavada -65- V-

χ . ·χ^> ,???;. .J-'·' com solução diluída de hidrogenocarbonato de iodib, água e água salgada, á solução orgânica foi seca e, em seguida, foi sujeita a cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 50, e em seguida a 80 % em hexano para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma <6,54 g; 73 %>; nu. CCÍUCl^) 3422, 1763, 1732, 1680, 1613, 1515 e 1174 ca"1; Ώ13.Α & ΰ | ^ [Espectro de massa: ião + <tioglicerol) MH <727), MFa <749)3, <d) <6£.7R)-7-Fenilacetamido-3-[<SS>-tetra~hidrofm-an-2-11Icef- -3-eat-4-carboxilato de 4-aetoxibengilo

Uma solução de fosforano <6,40 g; 8,82 mmol) e ácido bensóico <20 mg) em tolueno <100 mL> foi aquecida num banho de 61 eo a 130 °C durante 10 h sob ãrgon, A mistxjra de reacção foi arrefecida, concentrada e o resíduo foi purificado por crcasato- grafia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 20, 30, 40 e 50 % em hexano para dar o composto mencionado em título na forma de um 61eo amarelo <3,50 g,* rendimento de 78 %>; nu . mai::- <CH3C12) 3411, 1783, 1723, 1688 e 1515 cm-1. (CDCl, 250 MHs) H 3»

1,50-2,39 <4H conjuntamente, m), 3,27 e 3,60. 3,32 e 3,49 <2H conjuntamente, 2 ABq, J = 18,7, 17,9 Hs), 3,58 e 3,70, 3,63 e

J 3,73 <2H conjuntamente, 2 ABq, J = 16,2, 16,1 Hs), 3,80, 3,82 <3H conjuntamente, 2 s), 3,84-3,97 <2H conjuntamente, 2 m), 4,91, 5,18 <1H conjuntamente, 2 m), 4,90, 4,94 <1H conjuntamente, 2d, J = 4,7 Hs), 5,17 <2H, s), 5,73, 5,82 <1H conjuntamente, 2dd, J = 9,1, 4,7 Hs), 5,98, 6,02 <1H conjuntamente, 2d, J = 9,1 Hs), 6,87 e 6,90 <2H conjuntamente, 2d, J = 8,6 Hs), 7,23-7,40 <7H, m).

[Espectro de massa: ião + <ãlcool 3-nítrobensílíco, acetato de sódio) I€Ha+ <531)1, -66-

Ce> (65« 7R>-y-Axttino-3-(tetra-hidrofaraa-2-iI)cef-3^èm-4-carboKÍ-lato de 4-metoxibenzilo

Pentacloreto de fósforo <2,15 g; 10,32 mmol) em diclo-rometano <103 mL) foi adicionado a <6H, 7K>-7-fenilacetamido-3--C <RS)-tetra-hidrofuran-2-il]cef-3-em-4-carboxils.to de 4-metoxi-fosnziio <3,40 g; 6,69 mmol> e H-metilmorfolina <1,50 mL; 13,64 -ramol) em dicloroiaetano <30 mL> a -25 °C. A mistura de reacçao foi agitada durante 45 min a -1Q±5 °C e, em seguida, foi adicionado metanol <14 mL) e a agitação continuou durante 45 min â temperatura ambiente, Água <2? mL) foi adicionado em seguida e a mistura de reacçao foi agitada durante mais 1 h vigorosamente, O diclorometano foi evaporado in vacuo e o resíduo aquoso foi lavado com éter dietílico e, em seguida, foi ajustado para pH = 7 com hidróxido de amónio na presença de acetato de etilo, A mistura de reacçao foi extraída com acetato de etilo <x2>, seca e concentrada in vacuo, 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 50, 70 e 30 % em hexano para dar <6R,7H>-7-amino-3-E<S)-tetra-hidrofuran-2-il)cef--3-em-4-carboxilato de 4-metoxibenzilo (980 mg; 38 %> na. forma, de uma espuma amarela; nu (CH0C10) 1777, 1721, 1613, 1516 e „ max 22 1152 cm í S„ < CDC10, π a 250 MHz) 1,53-1,71 <1H, m), 1,34-2,02 <4H, m, permuta com 2>, 2, 25-2 ,40 <1H, m), 3,31 e 3,60 <2H, ABq, J = 18,5 Hz), 3,73-3,98 <2H, m>, 3,81 <3H, s), 4,72 <1H, d, J = 5,0 Hz), 4,86-4,93 < 2H, m), 5,19 <2H, s), 6,33 < 2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 <2H, d, J = 8,6 Hz), [Espectro de massa.: M < 390 > 3 .

Uma eluição posterior com acetato de etilo deu o diastereómero mais polar, <6E,7H)-7-aminc-3-£ (J?)-tetra-hidrafu-ran-2-il)cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibenzilo <590 mg; 23 %), 0 produto foi recristalizado utilizando acetato de etilo - hexano para se obter um sólido esbranquiçado de p,f, -134 °C; nu „ (CH„C10> 1775, 1726, 1613, 1516 e 1156 cm"1; S max 2 131-

H -67- _4Bq. J = 4,9 Hs>, 5,07 <1H, B>, 5,22 <2H, s), 6,90 <2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 <2H, d, J = 8,6 Hs>, [Espectro de massa; M4 <390)3. EXEMPLO 7 <βΕ .7K)-7-[2-<2-Áminotia3ol-4-Íl}-2-<Z}-metr>xi iminoace-tamiúol-3-i <S)-tetra-hidrof uran-2-il 3cef-3-em-4-carbo;yilato de s6dio <a> < 6¾. 7E >-7~ 12- < 2-4iaiaot lagol-4-i 1) -2- <Z>—metoxi iminoacetami— do 3 -3- C <S ) —betra-fridrof uran.-2-i 13 cef—3—esi—4—carboxi lato de 4-iaetoxibengl lo

Cloreto de metanossulfoni1 o <203 pL, 2,62 mmol> foi

J

<CDC1~, 250 KHz) 1,58-2,06 <4H, m, permuta. e 3,57 <2H, 17,8 Ha), 3,77-3,08 <2H, m> , 3,82 <3H, e>, 4t68 <1H, d, '35 T j adicionado a acido 2-<2-aminotiasol-4-i2>-2-<£}-meto3:iiminoacéii-co <528 mg; 2,63 mmoi) e jr,5-diisopropilefcilaain& <458 pL; 2,63 iBRtol) em dimetilformamida <8 mL> a -30 °C. Depois de agitação a -30±10 °C durante 30 min, foi adicionada uma solução de <6E,7S)-7-amino-3-£<S>-tetra-hidrofuran-2-il3cef-3-em-4-carbo-xilato de 4—metoíCibensilo <930 mg; 2,38 mmol) em dimetilformamida <5 mL>, seguida por piridina <213 pL; 2,83 mmol). A mistura de reacção foi transferida para um banho de gelo e a agitação continuou durante mais 1 h. Depois de diluição com acetato de etilo, a solução foi sucessivamente lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de s6dio, ãoido cítrioo aquoso a 5 %, água <x2) e água salgada, seca e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 50, 70 e 90 % em hexano para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela <1,138 g; 83 %); nu „ <CH0C1„) 3389, 1783, 1732, 1682 e 1516 cm-1; S„ <0DCio,

JfôStX <£ £ ii O 250 MEz) 1,53-1,70 <1H, m), 1,88-2,01 <2H, m), 2,88-2,41 <1H, m>, 3,33 θ 3,62 s), 4,08 (3H J = 4,8 Hs), dd, J = 9,0,

<2H, ABq, J = 18,7 Hz), 3, , s), 4,94 <1H, dd, J e 5,18 <2H, s), 5,88 <2H, 4,8 Hz), 6,90 <2H, d, J '-«O 79-3,98-6211, m>, 3,81 9,0, 6,7 Hs>, 5,04 <1H, br s, permuta), 5,98 — 8,6 Hz), 6,94 <1H, <3H, d, <: íh, s>, 7,35 <2H, d, J = 8,6 Hs), 7,50 <1H, br d, J = 9,0 Hz, permuta).

[Espectro de massa,· ião + (tiogliceroi) MH <574)3, <b) (6R, 7R)-7-[2-<2-Ãminotiazol-4-il)-2-(Z>~matoxiim±noa.cetami- dol—3—C <S>—tetra—hidro:furan-2—illcef—3—*ηη—4—carboxilato de sódio

Cloreto de alumínio <162 mg; 1,21 mmol) foi adicionado a asisole <7 mL> e diclorometano seco <3,5 mL> a -20 °C e a mistura de reacção foi agitada durante 15 min. A temperatura do banho de gelo foi em seguida dimunuída atê -40 °C antes da adição de uma solução de <6S,7E>-7-£2-<2-aminotiasol-4-il)-2-<2>-meto-si iminoacetamido]-3-1<S >-tetra-hidrofuran-2-i13 cef-3-era-4-carbo-xilato de 4-metoxibensilo <235 mg; 0,41 ramo!) era diclorometano <5 rah). Após 10 raia, a solução foi tratada cora citrato de trissódio <0,5 M; 12 raL) e era seguida vigorosamente agitada durante 10 min ã. temperatura ambiente, A fase aquosa foi separada, lavada cora diclorometano <x2) e concentrada in vácuo, 0 resíduo foi cromatografado sobre HP20SS eluindo com agua e, em seguida, com tetra-hidrofurano aI % em água.

As fracçSes que continham o produto, <análise por h.p.l.c»), foram combinadas e secas por congelação para dar o composto mencionado em título <126 mg; 65 %>; nu , <KBr> 3401, 1761, 1669, 1603, 1533 e 1040 cra ; <?H Cdg-DKSO, 250 KHz); 1,43-1,59 <1H, ra), 1,71-1,88 <2H, ra), 2,0-2,12 <1H, ra), 3,18 e 3,37 <2H, ABq, J = 17,4 Hs), 3,58 <1H, ra), 3,78 <1H, m), 3,81 <3H, s), 4,87 <1H, dd, J = 8,7, 6,7 Hz), 4,97 <1H, d, J = 4,7 Hs), 5,50 <1H, dd, J = 8,1, 4,7 Hs), 6,74 <1H, s), 7,21 <2H, -69- br s, permuta), 9,48 < 1H, d, J = 8,1, permutai CEspectro de massa,· ião + <tioglicerol) JfH* <476), jpfe-+ <498)1, KX5MPLO 8 < GR. 7S>-7- £ 2- < 2-âmfnot iasol—4-i 1 >—2— ( g>-3aetoxi iminoace-tamido1-3-í(S)-tetra-fridrofuran-2-i11cef—3-em-4-oarboxilato de pivalolloximetiio

Brometo de piveloiloximetilo <440 mg·; 2,26 mmol> e iodeto de sódio <440 mg; 2,93 rnmol) em acetona <3 mL> foram agitados durante 30 min, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo. O iodeto resultante em tolueno <2 mL) foi adicionado a uma solução de <6£,7K)-7-£2-<2-aminotiasol-4-il)-2-<Z)-metoxiimi-noacetamido1-3-£ <S>-tefra-Mdrofuran-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de sódio <560 mgj 1,18 rnmol) em Jf-metilpirrolidinona <5 mL), Após agitação durante 45 min â temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com água <x3) e ãgua salgada, seca sobre HgSO e concentrada in. 4· vacuo, 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 80 % em liearano para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela <486 mgj 73 %>; nujnág;<CH2cl2) 3390, 1776, 1749, 1681 e 1532 <CDClg, 250 KRz> 1,22 <9H, s>, 1,65 <1H, m), 1,99 <2H, m), 2,41 <1H, m), 3,37 e 3,68 <2H, ABq, J = 18,8 Hz), 3,80-4,01 <2H, m>, 4,13 <3H, s), 4,92 <1H, dd, J = 8,9, 6,8 Hs), 5,08 <1H, d, J = 4,8 Hs), 5,85 e 5,92 <2H, ABq, J = 5,6 Hs), 5,98 C1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hs), 6,07 <2H, br s, permuta), 7,03 <1H, s), 7,40 <1H, br d, permuta J = 8,4 Hs), fBspectr© de massa; ião + <tioglicerol) HH+ <568)3,

BXE&PLQ 9 ( 6Κ, 7S >-7-£2- < 2—Amiaot iazol-4-i 1 >-2~ < g>~atetoxi imirtoace-tamidoI-3-C CR)-tetra-bidrof urajn-2-1 11 cef—3—em-4-carboxilato de sódio <a> <6K, 7R>-7-£2-<2-Aminotiazol-4-il )-2- < Z) -metoxi imlnoacetaml- do3-3-C <R)-tQtra-hidrofuran-2-il ] caf-3-em-4-carboxi lato de 4-metoxi benzi 1 o

Cloreto de metanossulfoni 1 o <198 pL, 2,56 mmol> foi adicionado a ácido 2-<2-aminctiasol-4-il)-2-<2>-meto:KÍiminoacéti-co <515 mg; 2,56 mmol) e JLlE-diisopropiietilamina <447 pL; 2,57 mmol) em dimetilformamida <8 mL> a -30 °C. Depois de agitação a -30±10 °C durante 30 min, foi adicionada uma solução de (6E, 7R)-7-amino-3-í <3?>-tetra-hidrofuran-2-il 3cef-3-em-4-earfoo-xilato de 4-metos:ibenzilo <915 mg; 2,35 mmol) em dimetilformamida <5 mb), seguida por piridina <207 #L; 2,56 mmol). Â mistura de reacção foi transferida para um banho de gelo e a agitação continuou durante mais 1,5 h, Depois de diluição com acetato de etilo, a solução foi sucessivameate lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, ácido cítrico aquoso a 5 %, água <x2? e água salgada, seca e concentrada in vácuo, 0 resíduo foi triturado várias vezes com éter dietílico para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido esbranquiçado <1,06 g; 79 %)\ nu á <CH0C1_> 3390, 1753, 1730, 1657, 1606 e 1516 cm_1; 6„ <CBC1„, 250 KHz) 1,55-1,70 <1H, m), 1,86-1,98 <2H, m>, 2,0-2,14 <1H, »>, 3,40 e 3,59 <2H, ABq, J = 17,6 Hz), 3,76-3,93 <2H, m>, 3,91 <3H, s>, 4,12 <3H, s>, 5,04 <1H, d, J = 4,7 Hs>, 5,15 <1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 5,21 <2H, s>, 5,87 <1H, dd, J = 8,7, 4,7 Hz), 6,55 <2H, br s, permuta), 6,90 <2H, d, J = 3,6 Hs>, 7,05 <1H, s), 7,36 <2H, d, J = 8,6 Hs), 7,65 <1H, br d, J = 6,7 Hz). [Espectro de massa; ião + <t-iogliceroi) MH* <574>], Ύ

íb) (-68-* 7R)-7-£2-<2-Aminotiagol-4-i 1)-2-C2)~m&tòícíiminoacetami-dol-3-[ (Rl-tetra-Mdrofuran-g-il 3cef-3-eia-4-carboxilato de sõdio

Cloreto de alumínio <740 mg; 5,55 mmol) foi adicionado a anisole <32 mL> e diclorometano seco <15 mL) a -20 °C e a mistura de reacção foi agitada durante 15 min, Â temperatura do banho de gelo foi em seguida dimunuída até -40 °C antes da adição de uma solução de <6Sj7S)-7-£2-<2-aminotiasol-4-il)-2-<2)-meto-xiimínoacetamído3-3-£ <H >-tetra-hidrofuran-2-i13cef “3--em-4-carbo-xilato de 4-metoJsribensilo <1,06 gj 1,65 mmoD em diclorometano <10 mL) . Ap6s 10 min, a solução foi tratada com citrato de trissõdio <0,5 Mj 54 mL) e em seguida vigorosamente agitada durante 10 min à temperatura ambiente, A fase aquosa foi separada, lavada com diclorometano <x2) e concentrada in vácuo, O resíduo foi crornatografado sobre HP20SS eluindo com água e, em seguida, com tetra-hidrofurano a 1 % em água. As fracçoes que continham o produto, <anãlise por h.p«l,c,), foram combinadas e secas por congelação para dar o composto mencionado em título <560 mg; 64 %); nu , <l£Br> 3399, 1762, 1669, 1603, 1529 e e 1 } mas: 1036 cm ; <d@-I>KSGf 250 MHs)t 1,50-1,91 <4H, m>, 3,25 e 3,36 <2H, ABq, J = 16,6 Hs), 3,60-3,62 <2H, »>, 3,84 <3H, s), 4,96 <1H, d, J = 4,7 Hs), 5,20 <1H, dd, J = 6,6, 6,0 Hs), 5,48 <1H,

J dd, J = 8,1, 4,7 Hz), 6,76 <1H, s>, 7,23 <2H, br s, permuta), 9,50 <1H, d, J = 8,1 Hs, permuta), £Espectro de massa; ião + (tioglíeeroi > HH+ <476), M!?a' <498)3, * ψ

C6R. 7R)-7-£2- <2-Ãmlnotiagol-4-Íi )-2- (Z)-metoxl im-t noaca-tagiido3-3-£<R)-tetra-faidro£uran-2-il3cef-3-em-4~carboxilato de pivaloiloximetiio

Brometo de pi va1oi1 oximet i 1 o (247 mg·; 1,27 itmiol> e iodeto de sódio (247 mg; 1,65 mmol) eia acetona <5 mL) foraxa agitados durante 30 min, filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo, 0 iodeto resultante em tolueno (3 mL) foi adicionado a uma solução de <6S,7S)-7-E2-<2-aminotiazol-4-il)-2-<Z)-metos:i-iminoacetamido]-3-£ <S)-tetra-hidrofuran-2-il3cef-3-em-4-carboxi-lato de sódio <320 mg; 0,67 mmol) em JF-metilpirrolidinona <5 mL>, Apôs agitação durante 30 min â temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com água <x3) e água salgada, seca sobre MgSO e concentrada in 4

J vacuo, O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 30 % em liexano para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela <297 mg; 78 %>; mi -_<CH0C10> 3387, 1786, 1752, 1735, 1686 e 1605 cm-1; S„ <CDC13, 250 MHz) 1,22 <9H, s>, 1,69 <1H, m), 1,98 <2H, m), 2,18 <1H, m>, 3,43 e 3,62 <2H, ABq, J = 13,0 Hz), 3,80-3,96 <2H, m>, 4,10 <3H, s), 5,08 <1H, d, J = 4,7 Hz), 5,19 <1H, m) , 5,33-5,92 (3H, m), 6,32 (2H, br s, permuta), 7,02 <1H, s>, 7,63 (1H, br d,

jL permuta J = 8,6 Hz), [Espectro de massa; ião + <tioglicerol) HH' <568)3. * ψ

EXEMPLO 11 <6R. 7S)-7-Fenilacetamido3-3- í <RS>—tetra—hidrofuran—2—il 3— cef-3-em-4~carbQs:ilato de difenilmetilo <a> <6R. 7R)—7—FeniIacetaraido3—3— Ctetra—itidrofuran—2—iX 3cef—3—***«— -4-carboxilato de difenilmetilo

Uma solução de <tetra-hidrofuran-2-il}tri-n-butil-esta-nano < J, S. Sawyer, A, Kucerovy, T, L. MacDonald e G, J. McGar-vev, J. Ãmer. Chem, Soo. , 1988, 110, 842) <3,0 gj 8,30 mmol) em tetra-hidrofurano <20 mL> foi arrefecida até -78 °C. n-Butil--lítio <3,23 mL de uma solução 1,8 SE em hexano, 9,97 raraol > foi adicionado em seguida e a solução foi agitada durante 18 min a -78 °C, Ura segundo recipiente que continha complexo de brometo de cobre (I)«sulfureto de dimetilo <0,854 gj 4,14 mmol) suspenso numa mistura, de sulfureto de dimetilo <15 mL) e tetra-hidrofurano <30 mL) foi em seguida arrefecido até -78 °C< á espécie ff-lítio-tetra-hidrofurano foi transferida via uma cânula para a suspensão de brometo de cobre a -78 °C. á solução homogénea vermelha-acas tanhada foi agitada durante 30 min piente que continha uma solução de a -78 Um terceiro reci- fenilacetamido1-3-tri f1ilo-

O xicef-3-em-4-carfooxilato de difenilmetilo <¥. Farina, S, R, Baker e S, I. Hanck, J. Qrg. Chem.. 1989, 54, 4962) <1,9 g; 3,0 mmol) numa mxstura de F-metiIpirrolidinons <20 isL) s tetra-hidrofurano <50 mL> foi eia seguida arrefecido até -78 °C, A espécie cuprato foi transferida via uma cânula para a solução de triflato a -78 °C, A mistura de reacção foi agitada durante lha -78 °C e, em seguida, extinta pela adição de cloreto de am5nio aquoso saturado <30 mL>, A mistura resultante foi deixada a aquecer até â temperatura ambiente e, em seguida, foi diluída com água <100 mL> e extraída com acetato de etilo <100 mL; 30 mL>► As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, água salgada, em seguida foram secas sobre sulfato de magnésio,, ' Ápõs remoção dos solventes sob pressão reduzida, o produto de reacçao cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel utilizando acetato de etilo <10-30 %) / dicloreto de metileno como eluente.

Depois de eluição do 3-n-butilcefem, o composto mencionado em título foi obtido na forma de uma mistura de diastereómeros de 2 3 cefems Delta e Delta <1,014 g; 61 %), <b) <61?. yRl-l-Qxo—7—fenilacetamidol-3—<tetra—hidrof uran—2—113— cef-3-eia-4-carfcoxilato áe difenilmetilo

Uma mistura de cefems anteriores <1,014 gj 1,83 ramol) obtida no Exemplo ÍKa) em dicloreto de metileno <20 mL) foi arrefecida até 0 °C, Uma solução de ácido m-cloroperbenzóico <0,52 gj 60 % puro, 1,81 mmol) em dicloreto de metileno <10 mL) foi em seguida adicionada e a solução foi agitada durante 10 min a 0 A solução foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, com água, e foi seco sobre sulfato de magnésio, A evaporação do solvente deu o composto mencionado em título <1,005 gj 96 %> na forma de uma mistura de diastereómeros; nu^^GlBr) 1786, 1728 e 1648 cm <CDClg, 250 I€Hz) 1,41-2,29 <4H, m), 2,99 e 3,27 <1H conjuntamente, 2d, J = 19 Hz>, 3,63 <2H, br s), 3,63-3,87 <2,5H, m), 4,20 <0,5H, d), 4,41, 4,43 <1H conjuntamente, m), 4,97, 5,14 <1H conjuntamente, br t, 7,5 Hz, e dd, J =9, 6,9 Hz), 6,05, 6,09 <1H conjuntamente, 2dd, J = 10, 4,7 Hz), 6,70, 6,82 <1H conjuntamente, 2d, J = 10,1 Hz), 6,87, 6,94 <1H conjuntamente, 2s> e 7,26-7,40 <15H, m>, fEspectro J· de massa: ião + <ãlcool 3-nitrobensílico, acetato de sódio) KEa <593)3, -75-

<c) <6JR. 7R)-7~Feniiacetamido-3-<tetra-hidrof uran-2--i 1 >cef-3-em- -4-carboxiiato de difenilaetilo

Uma solução dos sulfoxidos <0,975 g; 1,71 mmol) obtidos no Exemplo 11<b) em dimetilformamida <20 mL> foi arrefecida até -25 °C; foi adicionado em seguida tricloreto de fdsforo <0,30 mL; 3,44 mmol) e a solução foi agitada durante 10 min a “25 °C. á mistura de reacção foi vertida numa mistura de gelo, água e acetato de etílo, O extracto orgânico foi lavado com água, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado, Uma purificação por cromatografia flash sobre sílica gel deu o composto mencionado em título na forma de uma mistura de diastereómeros <0,811 gi 86 %>} nu „ <KBr) 1780, 1723 e 1663 cm_íj S„ <CDC1*>

32LS12C íl O 1,5-2,3 <4H, m>, 3,24 <0,5 H, d, J = 18,6 Hz), 3,40 <0,5 H, d, J = 17,3 Hz), 3,56-3,89 <5H, m) , 4,84 <0,5H, dd, J = 9,1, 6,7 Hs>, 4,95 <!H, d, J = 4,8 Hz), 5,01 <Q,5E conjuntamente, br t, δ Hs), 5,76, 5,85 <1H conjuntamente, 2dd, J = 8,9, 4,8 Hz), 6,01, 6,08 <1H conjuntamente, 2d, J - 8,9 Hs), 6,86, 6,94 <1H, 2s>, 6,86, 6,94 <1H, 2s) e 7,26-7,38 <15H, m), CEspectro de massa: <554)3. BXKdPLQ 12 <6K,7B>~7~C 2-< 2-Aainotiagol-4-i1)~2~ < g>-metoxiiminoace-tamidol-3-<tetra-hidrofuran-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de pivaloiloximetllo <a> { 6H. 75 3-7- Feiii lacetamido-3- < tetra-bidrofuran-2-i 11 cef-3-em- -4—carboxilato de pivaloiloximetllo

Uma solução de cefems <0,811 g; 1,4õ mmol) obtidas no Bxemplo 11<c) em anisole <5 mL> foi arrefecida até 0 °C, ácido trifluoroacético (10 mL> foi adicionado e de reacçao foi agitada durante 5 rain a 0 °C. Foi adicionado tolueno e os solventes foram separados por evaporação, 0 resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo e o pH foi ajustado para 7 por adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, A camada aquosa foi adicionada a acetato de etilo e o pH ajustado para 2 por adição de HC1 1 Μ, A fase orgânica foi lavada cora água e água salgada, e, era seguida, foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, O resíduo foi dissolvido era ^-raetilpirrolidinona <3 raL). Carbonato de potássio <0,426 g; 3,03 mmol) foi adicionado seguido por uraa solução de pivalato de iodoraetilo <preparado a partir do brometo 0,438 g como no Szcemplo 2) era tolueno (3 raL), A mistura de reacçao foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e, em seguida, forara adicionados água e acetato de etilo, A fase orgânica foi lavada cora água e água salgada, e, era seguida, foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por croraatografia para dar o composto mencionado era título na forma de uma mistura <5:1> de diastereó-raeros <0,478 gj 65 %)/ diastereõraero principal (S) $<CDC1^> 1,22 <9H, s>, 1,56 <1H, m), 1,96 <2H, ra>, 2,35 <1H, ra), 3,27 <1H, d, J = 18,8 Hz), 3,60 <1H, d), 3,65 <2H, ABq, J = 16,2 Hz), 3,88 <2H, m), 4,86 <1H, dd, J = 9,0, 6,7 Hz), 4,94 <1H, d, J = 4,8 Hz), 5,79-6,05 <4H, m) e 7,26-7,38 <5H, ra). íb) <6i?« 7R ) —7—Amino—3- < tatra—bldrofuran—2—i1 >cef—3—em—4—earboxf— lato de oivaloiloximetilo

Hma solução dos diastereômeros obtidos no Bicemplo 12(a> <0,478· g; 0,95 mmol > em di cloreto de meti leno < lObmL) foi arrefecida até -30 °C. H-Hetilmorfolina <0,206 mL? 1,87 mmol) foi adicionada seguida por uraa solução de pentacloreto de fósforo <0,30 g; 1,44 mmol) era dicloreto de metileno <7,5 raL). Á mistura de reacçao foi agitada a -30 °C durante 30 rain. Foi adicionado 77-

vj temperatura ambiente ao longo de um período de cerca de 30 min. Foi adicionada água <2,6 mL) e, em seguida, a mistura de reacção foi vigorosamente agitada durante 1 h, Â mistura foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água, O pH foi ajustado para 7 com amõnia aquosa 1 Μ, A fase orgânica foi lavada com água e com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. Os diastereõmeros foram separados por cromatografia fiash. para dar o iscmero <S) <0,195 g); (encontrado; , 384,1363; requeri, 384,1355>; nu . ,<KBr> 3408, 2977, 1780 e 1750 cia-1; δν ΙδοΙΧ xi <CDC1S> 1,23 <9H, s>, 1,64 <1H, m), 1,93 <2H, m> , 2,10 <2H, br s), 2,39 < 1H m), 3,35 <1H, d, J = 18,7 Hs>, 3 ,63 <1H, d, J = 18,6 Hz) , 3, 90 <2H, m), 4,79 <1H, d, J = 5,0 Hz) , 4,83 <1H, dd, J = 9,1, 6, 7 Hz), 4,94 < 1H, d, J = 5,0 Hz> e 5,86 <2H, m>; isémero <E> <0 ,046 g)f S <CPClQ) 1,23 <9H, s>, 1 ,6-2,4 <6H, m>, 3,43 <1H , d, J = 18 Hz), , 3,64 <1H, d, J = 17,6 Hz), 3,88 <2H, m), 4,79 <1H, d, J = 4,9 Hz), 4,99 <1H, d, J = 4,9 Hz), 5,17 <1H, t, J = 7,5 Hz) e 5,87 <2H, m). <c> < 6K . 7E >-7— £ 2- < 2-Ami notiagol-4-il >—2— < gO-metoxi iminoacetaml— do 3 -3- C <S> -tetra-Mdrof uran-2-i 13 cef-3-em-4-carboari lato de pivaloiloximetilo

J

Uma solução de ácido 2-<Z>-2-<2-aminotiazol-4-i1>-2-me-toxiiminoacético <0,108 g; 0,537 mmol) em dimetilformamida <2 mL) foi arrefecida até -50 °C, F-F-diisopropiletilamina <0,103 mL; 0,59 mmol) seguida por cloreto de metanossulfonilo <0,046 mL; 0,59 mmol) foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada durante 30 min a -50 °C, Uma outra quantidade de H-U-di isopro-piletilamina <0,086 mL; 0,493 mmol) e esta mistura foi adicionada a uma solução pré-arrefecida de <6K,7I?>-7-amino-3-£<S)-tetra-2ii-drofuran-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de pi valei loximeti lo 4 • 'S*r. trr.

vj 1

J mistura resultante foi agitada durante 40 min a 0 °C e, em seguida, foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com agua e com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash, em seguida foi triturado com éter para dar o comoosto mencionado em título <0,193 g; 71 %) na forma de um solido branco. Os dados espectrais foram idênticos aos obtidos no Exemplo 8. <d> <6K. 7S>—7—C2—<2—Aminotiagol—4—il >-2-<Z>-3RetoxiÍ3BÍnoacetaiai— do 1 -3- [ <g)-tetra-Md.rof uran-2-il 3cef-3-eig-4-carbo2ciIato de pivaioiloxiroetilo TJma solução de ácido 2-<g)-2-<2-a®inotiasol-4-il>-2-me~ toxiiminoacético <27 mg; 0,134 mmol) em dímetilformamida <1 mL) foi arrefecida até -50 °C, J|-J[“diisopropilèiilamina <26 pL; 0,15 mmol> seguida por cloreto de metanoseulfonilo <11,5 ,uL; 0,15 mmol) foi adicionada s a mistura de reacção foi agitada durante 30 min a -50 °C, TJma outra quantidade de H“S“diisopro-piletilamina (22 jub; 0,126 mmol) e esta mistura foi adicionada a uma solução pré-arrefecáda de <6H,7S)-7-amino-3-[<S>-tetra-hidro-furan-2-il Jcef-3-em-4-carbo2cilato de pívaloiloximetilo <46 mg; 0,12 mmol) em dimetilformamida <1 mL) a 0 °C, á mistura resultante foi agitada durante 40 min a 0 °C e, em seguida, foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash, em seguida foi triturado com éter para dar o composto mencionado em título <49,6 mg;. 73 %> na forma de um sólido branco. Os dados espectrais foram idênticos aos obtidos no Exemplo 10. ¥ *

<6Κ.75)-7- C2—<2-Aminotiagoi~4—il>-2-<Z)-metoxiiminoace-tamido3-3—C <BS>-tetra-hidrofurag-3-il 3 cef--3-em-4-carbox± lato de sodio <a> <gS)-3-Cloroacetiltetra-hidrofnrano Ãcido (HS)-3-tetra-hidrofuran6ico <3,48 g) em dicloro- metano <40 mL> foi tratado com cloreto de oxalilc <11,43 g> como se descreveu no Exemplo l(a), O cloreto de acido resultante em diclorometano <40 ibL) foi em seguida tratado com excesso de diasometano <60 mH) em éter <100 mL) , seguido por cloreto de hidrogénio. & solução foi lavada uma ves com agua salgada, seca e concentrada. Uma cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 40 % / hexano produziu o composto mencionado em título na forma, de um óleo amarelo pálido <3,924 gí -1 nu _ <CH^C10> 1735 e 1716 cm max 2 2 68 %>; 7,5 Hz>, 3,47-3,53 <1H, [Espectro de massa; iao

Sv 2,17 <2H, dt, J = 7,0, 13 m>, 3,77-4,04 <4H, m> e 4,18 <2H, f ‘4 rní \ xrsra / Plixll , s> ϊ <b> <3JB. 4S ) -3-Feni lacetamido-4- £ tatra-hidrof uran-3-i loarboni 1-metiltiolagetidin—2-ona

J <3?S)-3-Cloroacetiltetra-hidrofurano <0,297 g> foi acoplado com <3R,6R)-4-mercapto-3-fenilacetamidoazetidin-2-ona <0,519 g> em dimetilformamida <4 mL>, utilizando carbonato de potássio <0,304 g) como se descreveu no exemplo Kb). A seguir à manipulação, o produto cru foi recebido em acetato de etilo quente e arrefecido. 0 produto cristalino foi separado por filtrçSo. 0 solvente foi removido do filtrado e o resíduo foi triturado com diclorometano. Os produtos cristalinos foram combinados para darem um diastereómero do composto mencionado em título <0,187 si 27 %); p, f, 145-155 °C (decomp.); nu „ <CH„C1„) _ λ IBS Jí £m ώ 3410, 1748, 1709 (patamar? e 1888 cm ; [ÍCD^^SOl 1,74-2,07 <2H, ra>, 3,26 - 3,38 <1H, m?, 3,48 e 3,56 <2H, ABq, J = 16,5 Hz), 3,60-3,75 <4H, ia), 4,87 <1H, d, J = 4,5 Hz), 5,24 <1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz colapsa para 1H, d, J =4,5 com 0^0) e 9,02 (1H, d, J = 8,4 Hz, permutável com DgG); CEspectro de massa: ião + < 3IÍ0BA, Fa+) JSffa+ <371)2, O resíduo solOvel de diclorometano foi sujeito a croEtatograíia flash sobre gel de sílica com acetato de etilo para dar o segundo diastereõmero do composto mencionado em título na forma de uma espuma incolor <0,162 g; 23 %); nu „ <CH„C1«) 3407, _raax £, & 3302 <br) , 1783 e 1681 cm l; l(CD„>^S0] espectro idêntico ao Π o ú do isômero anterior eiscepto para 3,44-3,53 <2H, m)j Cespectro de mass·: <3II0BA,

Ifa+:> <349>, gffa <371>3, <c> <BS)-2-Hidroxi-2- £ <35,4B)-3-fenilacetamido-4-í <SS)-tetra-hi-drofuran-3-iloarbonilraetiltio3agetidin-2-on-l-il3acetato de t-butilo

J

GlioKilato de t-butilo <1,601 g> em 1,2-dicloroetano <20 mL> foi adicionado a <35,4E)-3-fenilacetamido-4-[<SS)-tetra--hidrofuran-3-ilcarbonilmetiltio]azetidin-2-oaa <2,712 g) com trietilamina <0,079 si 0,108 mL) em 1,2-dicloroetano <5 mL> & temperatura ambiente; após 1 h, a solução foi concentrada, e sujeita a oromatografia flash sobre gel de sílica cora acetato de etilo a 70, 80 e depois 90 % / hexano para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma incolor <2,719 g; 73 %>; nu . <CH0C10> 3415 <br>, 1780, 1735, 1685 e 1509 cm-1; S„ <CDC1„> 1,48 e 1,51 <9H, 2s’s>, 2,03 - 2,18 <2H, m), 3,20-3,32 <1H, m>, 3,46 <1H, d, J = 17,5 Hz), 3,66 <2H, ©), 3,69-3,97 <5H, m), 4,37 e4,49<lH, 2 br. d’s, J=6,8e 7,3 Hz, permutável com BgO), 4,98 s 5,05 <1H, 2d’s, J = 4,7 e 4,6 Hz), 5,15-5,50 <2H, 4m,s),

•βι- 6,43-6,74 <1H, 3m>s> e 7,32 <5H, m)j Γespectro "”de massa; ião + <3H0BA, Fa*> IMa+ <501)3, <d> 2-t OR»4S?-3-Peailacetamido~4~E <KS>-tetra~hidrofuraar-3-il- carboniImetiltio3agetidin-2--oii-l-il3-2-tri-n-batilfosforani-lldenoacetato de t-butilo C(_ <2gS>-2-Hidroxi-2-£ <3J?,4|?>-3-íenilaceta:raido-4-í<RS)-te~ tra-hidrofuran-3-ilcarboniImeti1tio3asetidin-2-on-l-i13acetato de t-feutilo <2,71© g> ess tetra-hidrofurano <20 inL) foi tratado com cloreto de tionilo <1,01 gj 0,615 mL> e 2,6-lutidina <0,913 g; 0,989 mL> conforme se descreveu no Exemplo Kd>. â seguir & manipulação, o cloreto cru em dioxano <30 mL> foi então tratado pôs purificação por com s-butilfosfina <2,53 g; 3,11 ml cromatografia flash sobre gel de sílica com acetato de etilo a 50, 70 % / hexano, em seguida acetato de etilo, o composto mencionado em título foi obtido na forma, de uma espuma amarela pálida <1,496 g; 40 %>; nu e/CH„C1„> 3420, 1762, 1717 <patamar>, 1681 © 1625 cm <663), HJTa+ <685)3, ~m&2f £espectro massa; ) \ <e> <65,7S>-7—Fenilacetamido-3-1 <&S>-tetra-hidrofuran-3-í 13 cef- —3—em—4—carboxilato de t-butilo 2-1 <3R, 4K>-3-Fenilacetamiáo~4-£ (5.S>-1etra-hidrof uran-3- -ilcarboniImetiltio3azetidin-2-on-l-iI 3-2-tri-n-buti lfosfora.nl li- denoacetato de jfc-butilo <1,496 g>, termolisado em tolueno <30 mL? como para o Exemplo l<e) e purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica com acetato de etilo a 40, 50 e 60 % / hexano produziu o composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela <0,28 g; 28 %>} nu <CH,,CU) 3411, 1702, 1718 e 1687 cm" -1, <CDC1S) 1,52 <9H, sffKl,43 - 2,39 <3H, m’s), 3,23 e 3,44 com 3,27 e 3,44 <2H, 2ÁBq*s, J = 17,7 Hs>, 3,51-4,03 <6H, b’s>, 4,94 e 4,96 <1H, 2d’s, J = 4,7 e 4,7 Hs>, 5,74 - 5,82 <1H, m>, 6,03 e 6,04 <1H, 2 d’s, J = 8,6 e 8,9 Hz»^55?,42 <5H, m> ? [espectro de massa; ião + <3H0BÁ, Ha') jpfa <467)3, <f ) <65.7R)—7—Asiino-3-£ <S3>—tetra-bidrof uran-3-il 3 cei~--3—em—4— -carboxilato de t-butilo <6S,7H>-7-Fenilacetaraido-3-C<J?S)-tetra-hidroxuran-3- -il3cef-3-em-4-carboxilato de t-butilo <0,9 g> em diclorometano <15 mL) com jf-meiilmorfolina <0,45 sí 0,49 mL) foi sucessivaraente tratado com pentacloreto de fósforo (0,549 g) em diclorometano <13,74 mL), metanol <10 mL) e agua <10 mL> conforme descrito no

Exemplo 2(f). Apõs purificação por cromatografia f lasb sobre gel de sílica com acetato de etilo a 60, 80 % / bexano e, em seguida, acetato de etilo, o composto mencionado em título foi obtido na "3" forma de um sólido amarelo CG>4ol g{ 73 %í\ (encontrado; ,

325,1304; C^H W 1775 e 1716 cm r S„ <CDC1„) ii O 108, requer M, 326,1300); nu s <CH0C10> 2ilQ.X £ £ 1,55 <9H, s), 1,69 - 2,41 <3H, m‘s), 3,31 e 3,43 com 3,34 e 3,49 <2H, 2ABq’s, J = 17,5 e 17,5 Hs>, 3,69-3,33 <4H, 2s#s em sobreposição com m>, 3,97 - 4,05 <2H, m>, 4,72 e 4,74 <1H, 2d’s, J = 4*3 e 4,4 Hs> e 4,95 e 4,97 <1H, 2 d's, J = 4,3 e 4,4 Hz). <g> <6Κ. 75)-7- £ g- <g>-Hetoxiiialiio-2- <2—trit ilaminotiagol-4-il >-

Bcetsmido 3 ~3~ £ <ES)-tetra-faidrofuran-3-ilJcef—3-em-4-carbaxi-lato de t-butilo

Hidrocloreto de acido 2-<S>-metoxiimino-2-<2-tritilami-notiazol-4-i1)acético <0,751 g) em dimetilformamida <5 mL) foi tratado com cloreto de metanossulfonilo <0,179 g; 0,121 mL) e diisopropiletilamina <0,404 g; 0,544 mL) conforme descrito no Exemplo l<g). Isto foi em seguida tratado com <6£,7R)-7-amino~ -3-t)-tetra-hidro áfU2TSII 3—il 3cef-3-em-4~carboxi lato de j;—butilo <0,464 g) e piridina <0,112 g; 0,114 mL) em dimetilformamida »τ -83-

<5 ítiL> < Depois da manipulação e purif iòaçãcsr £por>·-’' cromatograf ia flash sobre gel de sílica com acetato de etilo a 40, 50 e 60 % / hexa.no, o composto mencionado em título foi obtido na forma de uma espuma amarela <0,874 gf 82 %'>; nu £ JCH„C ln> 3396, 1783 - 2,43 17,7 e <patamar), 1718 e 1688 cm ; Ó'H <CDC13> 1,53 <.9H, s>, 1, <3H, m*s>, 3,29 e 3,46 com 3,34 e 3,48 <2H, 2áBq’s, J 17,7 Hz), 3,63-4,07 <6H, m’s e s>, 5,03 e 5,06 <1H, 2d»s, J = 4,8 e 4,8 Hs>, 5,84 - 5,90 <1H, m>, 6,73 e 6,74 <1H, 2s), 6,76 e 6,90 <1H, 2 d’s, J = 8,7 e 8,7 Hs permutável com D„G>, 7,02 <1H, br s, permutável com Do0) e 7,31 <15H, s); [espectro de massa; ião <3HDBA, Ha+) IHa* <774)3, <h) <61?. 7R) —7— C2— <2—Aminotiazol—4—i 1) —2— CZ ) —inetoxiiminos.o&tsmi~ dol-3-Γ <SS)-tetra-hidrofuran-3-iljcef-3-em-4-carboxilato de sódio < 63?, 7S )-?- [ 2- <2>-Met osi ímino-2- < 2-tritilarainotiasol-4--il >aceta.mido3-3-[ <RS)-tetra-hidrofuraa-3-i 13oef-3-em-4-carboxi 1-ato de t-butilo <0,859 g> foi desprotegido em ácido clorídrico 1 lí a 10 % em ácido fórmico <11,4 mL> conforme descrito no Exemplo Kh), âpós a manipulação o pH da solução foi ajustado para 8 com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e o produto foi purificado por cromatografia em coluna sobre HP20SS eluindo com V - tetra-hidrofurano a 1, 2, 4 e 6 %/água. Âs fracçííes que continham o produto <anãlise por h.p.l.c.), foram combinadas, concentradas e secas por congelação para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco amorfo <0,4 g; 74 %)j ^ nu „ <KBr) 1757, 1670, 1596 e 1532 cm_i} 6„ C<CDo)-S0] 1,61 - max ti 6 2 2,08 Í3H, e!s), 3,15 e 3,37 com 3,18 e 3,37 <2H, 2áBq’s, J = 16,6 e 16,7 Hz), 3,45-3,66 <2H, m), 3,76-3,95 <5H, m em sobreposição com s em 3,84), 4,96 e 4,97 <1H, 2 d’s, J = 4,3 e 4,6 Hz), 5,46-5,54 <1H, m), 6,75 e 6,76 <1H, 2 s’s), 7,25 <2H, br s, —3—— (476), 'WJU 2 <498) 3,

sj

CC

J EXEMPLO 14 <6S, 71? >-7-Afflino-3- Γ <j?>-tetra-hidro:furan-2-il 3cef-3-eiB-—4-carboxi lato de 4-raetoxibeiígi lo <a> <H>-2-Broiaoacetiltetra-ltidrofiiraBo Ácido <R)-2-tetra-hidrofurÓico <2,739 g; BPÂ 0382 506) foi convertido para o sea cloreto de acido ccm cloreto de oxalilo <9 s> 6,18 mL> como anteriormente se descreveu no Exemplo l(a). 0 cloreto de acido foi dissolvido em diclororaetano, arrefecido eia gelo/ãgua e saturado com excesso de diasometano borbulhado através da solução numa corrente de ãrgon. Foi em seguida adicionado brometo de hidrogénio aquoso a 43 % e a mistura de reacção foi vigorosamente agitada, Após 10 min, a solução foi lavada cora agua salgada, seca e concentrada, Uma cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 5 e em seguida 10 % / hexano produziu o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido <3,519 g; 77 %'>; + 60,9 <c 1,01 chci3>. <b> <fiS>-2-Hidroxi-2-f <3B.4S>-3-fenilacetamido-4-r <R>-tetra-hi-drof uran-2-iIcarboniIme1111io 3 azetidin-2-on-1—113acetato de 4-metoxibgnxílo < SS)-2-Hí droxi-2-C<lF,5g)-3-bensil-4-tia-2,6-diazabici-olo£3,2,G]hept-2-en-7-on-6-ilJacetato de 4-metoxi benzi lo <4,103 -g) em diclororaetano <15 mL) e acetona <15 mL) foi aberto no anel cora hidrato do ácido 4-toluenossulfónico <3,33 g) era água <8 mL) e acoplado a <R)-2-broraoacetiltetra-hidrofurano <2,11 g) em - ~ <ν acetona <20 mL) com carbonato de potãssio <D', 667 g) como se descreveu no exemplo 6<b) para a mistura diastereoisomérica. Apôs purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica, o comnosto mencionado em título foi obtido na forma de uma goma amarela <2,61$ 49 %>( lal^ - 10,7 <c 1,00 CHC13>. <c> 2-i <3H, 4S>—3-Fenilacetaiaido-4-C (S>-tetra—hldrQfuran—2-ilcar— bonilmetiltio3agetidin-2-oii-l-il}-2-tri-n-butilfosforanili.-denoacetato de 4-roetoxibensilo <RS)-2-Hidroxi-2-Γ<3R,4R>-3-fenilacetamido-4-C <R)-te-tra-3iidrofuran-2-ilcarboiiilmetiltio}asetidin-2-on-l-il]acetato de 4-metoxiberkSÍlo <2,558 g> foi convertido para o composto mencionado em título com cloreto de tionilo <0,842 g; 0,51 mL), 2,6-lu-tidina <0,757 g{ 0,82 iuL> e tri-n-butilfosfina <2,1 g; 2,58 mL? como se descreveu no exemplo 6<b) para a mistura diastereoisomérica. 0 produto foi obtido na forma de uma goma castanha <2,16 -g; 63 %>. <d) (6M, 7R>-7-Fenilacetaiaido-3-C <5 > -fcetra-hidrofuran-2-i 13cef—3- -em-4-carboxilato de 4-metoxibenzilo 0 fosforano <2,16 g> preparado no exemplo 14<c), em iolueno <50 mL), foi aquecido sob refluxo durante 8 h. A remoção do solvente e uma cromatografia produziu o composto mencionado em título na forma de um solido amarelo <1,008 g; 67 %). <e> ( ÕK, 7E ) - 7-Ami no-3- í <R>-tetr,a-hidrofuran-2-il3cef-3—em—4—car— boxilato de 4-metoxibenzilo 0 composto cefem <0,98 g> preparado no exemplo 14<d> foi tratado com pentacloreto de fósforo <0,523 g-> em

''w' dic 1 orometano <13,1 mL) e jg-met.iImorfolína <0>429 _g; 0,466 mL>, em seguida metanol <10 mL) e agua <10 mL) conforme se descreveu para a mistura diastefeoisomérica no exemplo 6<e>, Apõs manipulação e purificação por cristalização a partir de tolueno, o composto mencionado em título foi obtido na forma de um sõlido incolor <0,252 g; 33 %>j p,f, 130-132 °Cí £oUn + 11,5 <c 1,00 1 υ CHC1„>? r.m,n. H í espectro mostrou ser idêntico ao obtido para o isõmero S preparado no Exemplo 6<e>, EXEMPLO 15 < 6S, 7S > -7-Ami rto-3- £ <S>-tetra-Mdrof uran-2-i 13 cef-3-o.m--4-carboxilato de 4-metoxibenzilo <a) < S>-2-BroiaoacQt i Itetra-Mdrofuraao ácido <S)-2-tetra-hídrofurdico <5,94 g) foi convertido para o seu cloreto de acido com cloreto de oxalilo <13,00 g>. Bste foi em seguida convertido para o composto mencionado em título com diasometano s em seguida brometo de hidrogénio aquoso a 48 % <9,58 mL) conforme se descreveu no Exemplo 14<a>. âp6s ser isolado, o produto foi obtido na forma de um óleo amarelo <8,73 g{ 89 %>? ía3D - 62,8 <c 1,00 CHC1^>. <fe> <ES>-g-Bidroxi-2-£ <3fi«4S>-3-fenilacetamido-4-t <S>-tetra~hi-drofuran-2-ilcarbonilmetiltio3azetidinÍ-2—on-1—il 1 acetato de 4-metoxibenzl1o <SS)-2-Hidroxi-2-£ <lE,5E)-3-benzil-4-tia--2,6-diasabici-do£3«2,0]h.ept-2-en~7-on-6-il 3acetato de 4-metoxibensilo <15,00 -g> em acetona a 50 % / díclorometano <100 mL) foi aberto com ácido 4-toluenossulfónico <12,25 g) em égua <25 mL), Este produto reagiu com o brometo cru do exemplo 15<a> <8,78 g) em .> -37- Λ κ'\ acetona <40 mL> na presença de carbonato d"e potássio <2,53 g> cojho se descreveu no exemplo 14<b), O composto mencionado em titulo foi obtido na forma de ima espuma amarela < 12.3õô g·; 62 %>, <c> 2-£ <3K. 45>-3-Fenilacetamido-4—í <S>-tetra-hidrofuran-2-ilca:r- bon iImetiltio3azetidin-2-on—1—i13-2-tri-n-buti1fosforani1i— denoacetato de 4-metoxibenzilo

Como para o Exemplo 14<c) o álcool do 15<b> <12,366 g) foi convertido para o composto mencionado em título com cloreto de tionilo <2,47 mL> e 2,6-lutidina <3,9© mL> seguido por tri-n--butilfosfina <12,55 mL), Após purificação, o fosforano foi obtido na forma de uma goma castanha (10 g; 60 <d> <61?. 7R)-7—Penilacetamido-3-C <S?-tetra—hidrofuran-2—illcef— -3-esa-4-carboxilato de 4-metoxibengilo

Como no exemplo 14<d), o fosforano do Exemplo 15<c> <10 g? foi ciclisado em tolueno em refluxo <200 mL). Depois de ser isolado, o composto mencionado em título foi obtido na forma de uma espuma amarela <5,452 g; 73 %), <e> (6K, 7S)-?-Amino-3-< ( S ) -1 e t ra-h 1 dro f nran- 2- i 13cef-3-eoar-4-car- fcoxilato de 4-metoxibenzilo

Como no exemplo 14<e>, o composto cefem <5,452 g> do exemplo 15<d> foi tratado com pentaclorsto de fósforo <2,96 g> e ![-raetilmorfolina <2,9 mL> em diclorometano <125 mL>, a q.ue se seguiu o tratamento com metanol <50 mL> e água <50 mL>. Após ajustamento do pH para 7 com hidróxido de amónio 0,330 e purificação, o composto mencionado em titulo foi obtido na forma de uma espuma amarela <2,803 g; 67 %); -86- θ'

J

r.m.n. Η1: o espectro mostrou ser idêntico :âo.obtido para o isõmero S preparado no Exemplo 6<c>, EXEMPLO 16 <6S»7S)-7- í 2-<2-Aminotiagol-4"il >-2- <X)-3netoxiimiiioace-tamido 3 -3- CCS? -te tra-Màrof uraa-2—i11 cef—3—em-4—carboxi lato deacstoximetilo <a> <6B.7S>-7~Fenilacetamiào3-3-<tetyar-hfdrofuraR-2-il>cef-3-effl--4-carboxilato de acetoximetile A uma solução de ácido <6S,7S)-7-fenilacetamido3-3-<te-tra-hidrofuran-2-il >cef-3-em-4-carbos:ílico <0,303 g; 0,78 sanol) <obtido no Exemplo 12> eia Jf—metiIpirrolidinona <5 iaL> foi adicionado carbonato de potássio <0,37 g; 2,66 maol), Acetato de brornometilo <0,30 g{ 1,95 mmol> foi adicionado gota a gota à mistura ao longo áe 1 L á mistura de reacção foi agitada durante mais lhe, em seguida, foi adicionado acetato de etilo e água, A fase orgânica foi lavada com água, água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto mencionado era título na ^ ‘ diaste- forma de uma mistura de di astereóiseros <0,198 gj 56 %); reõmero principalí S; â\ <CDC1o > 1,59 <1H, ra> 1,95 H ---3 <3H, s>, 2,38 <1H, m), 3,28 <1H, d, J = 18,9 Hs>, 3,59 <1H, d>, 3,65 <2H, ABq, J = 16,4 Hs>, 3,88 <2H, m>, 4,89 <1H, dd, J = 9,0, 6,7 fís>, 4,93 <1H, d, J = 4,9 Hs>, 5,84 <3H, m>, 6,01 <1H, d, J * 9,1 Hs> e 7,34 <5H, m>. 2,12 -89- -89- <b> <6S. 7S>—7—Amiao—3-E <S)—tetra-hidroftiran—2—ll Joef—3—em—4—car— boxílato de acetoximetilo

Como para o exemplo 12(b> s o composto cefem do exemplo 16<a> <0,196 g) foi tratado com pentacloreto de fósforo <132 mg) e |[-metilmorfolina <94 pL) em diclorometano <7 mL>, a que se seguiu o tratamento com metanol <0,85 mL) e água <1,15 mL) , Após ajustamento do pH para 7 com amónia aquosa 1 M e manipulação, os diastereõmeros foram separados por cromatografia flasb para dar o isómero <S> <54,3 mg; 37 «); o" <CDC1_) 1,66 <1H, m>, 1,97 <2H, zi o m), 2,13 <3H, s), 2,40 <1H, m), 3,56 <2H, ABq, J = 17,6 Hz), 3,91 <2H, m), 5,03 <3H, m> e 5,84 <2H, m>, <c> <6H. 7R)-7-C <2>-2-<2-Aminotiagol-4-il >-2-<g>-metoxiimÍRoaoe- tamido3-3-£ <S)-tetra-Iiidrofiaran-2-il3cef—3-em-4-carboxilato de acetoximetilo

Como para o exemplo 12<σ>, o ácido 2-(2-aminotiasol-4--iI)-2-<2)-metos:iiminoacético <35 mg) foi tratado com I-Jf-diiso-propiletilamina <34 e 27 pL) e cloreto de metanossulfonilo <15 mL) em dimetilformamida <1 mL) e, em seguida, adicionado ao composto araino <53 mg) obtido no Exemplo 16<b) em dimetilformamida <1 mL), Após manipulação e cromatografia o composto mencionado em título <60 mg; 74 %) foi obtido na forma de uma espuma; nu ^ ma: r JKBr> : ex 3330 , 177 '4 e x o / o cm ; <** °H <GDClg> 1,64 <1H, m) , 1,99 <2H, m) , 2 ,14 <3H, s), 2,41 <1H, m>, 3,38 e 3,67 <2H, ABq, J = 18,9 Hz) ► 3 ,90 <2H, m) , 4,11 <3H , s) , 4,95 <1H, dd, J = 9,0, 6,87 Ha) , 5 ,07 <1H, d, J = 4, 8 Ha) , 5 ,86 <2H( , m), 5,99 <1H, dd, J = 3,9, 4, 8 Hz >. 6, 08 <2H, br s) • 7, 00 <1H, s) e 7,49 <1H, d, J = 8,8 Hz). tEspeotro de massa: ião + <amónia) <526)

EXEMPLO 17 <6R, 7fi>-7-t2-<2-âminotiasol-4-ii >~2~(Z?-metoxiiminoace~ t amido 3 -3— ( 5-me toximet i 1 tetra-hidrofuran-2—i 13 cef-3-em--4-carboxilato de sódio <a) Ácido <2gS. 53F)-5-metoximet i 1 tetra-hidrof uran-2~carboK:í 1 ico

Uma solução de ácido 5-metaximetilfuran-2-carboxílico <3,10 g) eia acetato de etilo <40 mL) foi hidrogenado sobre rõdio

V a 5 % sobre carbono <200 mg) até cessar a captação de hidrogénio. w O catalisador foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo. Os filtrados combinados foram evaporados para se obter o composto mencionado em título na forma de um 51eo incolor <3,26 - -1 g)f nu .. {filme) 1750 cm j ó' <CDC1 _) 1,75-2,1 <2H, m>, 2,1-2,6

max ti iS <2H, m>, 3,45 <3H, s>, 3,47 <1H, dd, J = 3 e 10 Hs>, 3,74 <1H, dd, J = 4 e 10 Hs), 4,15-4,43 <1H, m> e 4,43-4,63 <1H, m> . <b> < 2R3«5«5K>-2-Cioroacetil-o-metoximeti1tetra-bidrofurano

J

Uma solução de ácido (2RSf5SR>-5-metoKÍmetiltetra-hi-drofuran-2-carfeoxílico <3,1 g) em diclorometano <50 mL) foi tratado com cloreto de oxalilo <2,66 mL> e dimstilformamida <1 gota). â mistura de reacção foi agitada durante 1 h e aquecida até refluxar durante 10 min. O solvente foi evaporado e em seguida o diclorometano foi evaporado a partir do resíduo por duas vezes. O produto foi dissolvido em diclorometano <100 mL) e a solução foi arrefecida num banho de gelo. Foi em seguida passado pela solução diasometano como se descreveu no Exemplo 14<a). Quando a adição se completou a mistura foi agitada durante 0,5 h a O °C e, em seguida, foi passado pela solução gás de cloreto de hidrogénio até toda a diasocetona ter sido consumida. A solução foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 composto mencionado em título (2,44 g> foi isolado por cromatografia em coluna utilizando uma eluição gradiente (gel de sílica; bexano : acetato de etilo 4:1 indo até lrl>; nu „ <filme> 1740 cm ^(GBCl,,) 1,6-2,35 <4H» m> , 5 mas H d 3,30-3,75 <2H, m>, 3,37 <3H, s> e 4,05-4,75 <4H, m) . <c> (3K. 45)-4-£ ( 2RS. 5SS)-5-gstoximeti itefra-hldrofuran-2-ilcar- bon i Ime t i 11 io 3 -3-fenlace tamidoaget id in—2—ona

Carbonato de potássio (1,0 g> foi adicionado a uma mistura agitada de <35,4S)-4-mercapto-3-fenoxiacetamidcazetidin--2-ona <1,07 g) e <2RS,5SR)-2-oloroaceti1-5-metoximeti1tetra-hi-drofurano <0,669 g> em dimetilformamida <15 mb>, A mistura de reacção foi agitada durante 1,5 h ã temperatura ambiente e, em seguida, repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, em seguida água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto (0,987 g> foi isolado por cromatografia em coluna do resíduo (gel de sílica, acetato de etilo como eluente); nu - (filme) 3411, 3308, 1779 e „ mas 1689 cm ; SS <CDC1S> 1,63-1,77 <IH, ra>, 1,88- -2,23 <3H, m> 3,30—3,62 Í6H, m), 3,65-3,78 <1H, m), 4,15- -4,30 <1H, m>, 4,42· -4,51 <1H, m>, 4,57 <2H, ©>, 5,04 (1H, d, J < = 4,0 Hz), 5,60 (1H dd, J = 4, 35, 9,09 Hz), 6,90-7,06 <4H, m), 7,28- -7,49 <2H, m> . 7,49 <1H, t, J = 8,16 Hz). <d> <2SS)-2-Hidroxi-2-t <3R,45)-4-1<25S.5SR>-5-metoxiiaetiltetra-—bidrofuran—2—iloarbonilmeti1tio 3—3—fenoxiacetamidoazet idin— -2-on-l-i11acetato de 4-metoxibenzilo

Uma. solução de glioxílato de 4-metoxibenzilo <1,82 g) em diclorometa.no <30 mL) foi aquecida em refluxo utilizando um separador de água Dean and Stark durante 1 h, á solução foi em seguida arrefecida até è. temperatura ambiente e depois 4 ff»

<3R, 4R)-4-í (2SS, 5SR>-5-metoximeti1 tetrã-hiã}?â£iira.'n~2-iIcarboni 1 -raetiltio3-3-feniacetaraidoasetidin-2-cna <2,94 g> era dicloroetano <20 mL> foi adicionada seguida por trietilamina <0,1 mL> . A mistura de reacção foi agitada durante 1 li â temperatura ambiente e, em seguida, os solventes foram removidos num evaporador rotativo. O produto foi isolado na forma de uma mistura de isõmeros <3,23 g> por cromatografia em coluna do resíduo <gel de sílica, acetato de etilo como eluente),* nu <filme> 3411, 1730, 1745 e 1691 cm-1; <e> 2-1 <3R,4S>~4— í <2RS.5SR)-5—metoxiiaetiltetra-Iiidjrofuran—2-il— carboni Iraet 111 io 3 -3-f enoxiacetamidoazetid in—2—on—1-il 3 -2--tri-n—butilfosforanilidenoacetato de 4—metoxibengilo 2,6-Lutidina <0,95 raL) foi adicionado a uma solução agitada de <2RS)-2-hidroxi-2-C <3R,4R>-4-£<2RS,5SR)-5-metoximeti1-tetra-liidrof uran-2-i Icarboni Imetil tio 3-3-feno3íiacetamidoasetidin--2-on-l”il3acetato de 4-metosibensilo em tetra-Mdrofurano <24 mL>. Uma solução de cloreto de tionílo <0,59 mL> em tetra--hidrofurano <4 mL> foi em seguida adicionada a <-20 °C e a mistura de reacção foi agitada durante 2 li, â solução foi Ο filtrada e evaporada e o resíduo foi dissolvido em tolueno e novamente evaporado. O produto cru foi dissolvido era diosano sob árgon e foi adicionado tri-n-butilfosfina <3,0 mL>, â mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h. à temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio, água e água salgada, A solução foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, O composto mencionado em título <4,25 g) foi isolado por cromatografia em coluna do resíduo utilizando uma eluição gradiente ígel de sílica,* hsxa.no ; acetato de etilo 1:1 indo até acetato de etilo puro); líiSLtí (filme) 3421, 1761, 1688 e 1612 cm . <f > (68,7R)-3-[ (2SS. 5Sg>-5-metoximet i 1 tat ra-rbidrOf uran-2— i 13-7- -fenoxiacetaieidocef—3— em-4—oarboxilato de 4-aetoxibengilp

Uma solução de 2-C <35,4R)-4-C <28S, 5SR)-5-metoximet i 1 te-tra-hidrofuran-2-iiearbonilHsetiltio3-3-fenoxiacetaraidoasetidin-2--on-l-il3-2-tri-n-butilfosforanilidenoacetato de 4-meto:cibensilc <4,25 g> e ácido benzoico <20 rag> em tolueno <100 mL) foi aquecida até refluxar durante 10 h. A mistura foi arrefecida e o solvente foi evaporado. 0 produto <1,S3 g> foi isolado por cromatografia em coluna do resíduo utilizando uma eluição gradiente <g-el de sílica; hexano t acetato de etilo ltl indo até acetato de etilo puro); nu <filme> 340®. 1784. 1722 e max 1605 cm , <g? < 65«7S )—7—Amlno—3— í 5-me t ox imet i itetra-hidrofuraiy-2-il )cef-3- -em-4-oarboxilato de 4-metoxibenz.llo

Uma solução de <61,7E>-3-í<2ES,5SE>-5-:metoximetilteira- -hidrofuran-2-il3-7-£enoxiacetamidocef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibensilo (1,93 g> em diclorometaso <25 mL) foi arrefecida ate -15 até -20 °G, Foi adicionada Jf-metilmorfoiina <0,75 mL) seguida por uma solução de pentacloreto de fósforo em diclorome- -1 tano <26,5 mL de uma solução que continha 40 mg*mL ). á mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h â mesma temperatura e, em seguida, foi adicionado metanol <6,8 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h è. temperatura ambiente, água <10 mL) foi adicionado em seguida e a mistura foi vigorosamente agitada durante 0,5 h, O díclorometano foi em seguida removido num evaporador rotativo e o resíduo foi repartido entre éter e água. A fase aquosa foi agitada com acetato de etilo e o pH foi ajustado para 6,2 com amónia aquosa 1 3S\ A fase orgânica foi lavada com água e água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, Os produtos foram separados por cromatografia em coluna do 94-

resíduo utilizando uma eluição gradiente <ge'£Ode,,-sí 1 ica; heicano : acetato de etilo 1:1 indo até acetato de etilo puro), Os seguintes produtos foraja obtidos segundo a ordem de eluição: <6J?» 7R)-7-amino-3-í (2RS, 5SR)-5~raetoa:imet i 1 tetra-hidro-furan-2-il3cef-3-em-4-carbosilato de 4-metoKibensilo <388 mg); nu . <CHC1«> 3410» 1776 e 1725 οηΓ1; 6„ <CBC1„) 1,59-1,78 <2H*

2uâX o il O a), 1,93-2,08 <3H, m>, 2,18-2,32 <1H, m), 2,54 <2H, br s>, 3,33-3,54 <3H, m) , 3,38 <3H» s), 3,80 <3H, s>, 4,00-4,11 <1H, m), 4,76 <1H, d, J = 4,99 Hs), 4,90 <1H, d, J = 4,97 Hs), 4,96 <1H, t, J = 8,23 Hz), 5,17 <2H, s), 6,88 (2Ή, d» J = 8,60 Hs) e 7,33 <2H, d, J = 8,61 Hz); CEspectro de massa: <434)3; <6R, 7H)-7-amino-3-t <2E, 5S)-5-metox:imeti 1 tetra-hidro-uran-2-il3cef-3-ea-4-carboa:ilato de 4-metoxibensilo <305 mg); BU maic <CHC13> 3409 , 1776 e 1725 cm ^; dg <CDC13> 1,60-1,81 <2H m> , í ,85-2,01 <2H, m > , 3 ,30-3,50 <2H, m>, 3,38 <3H, s>, 3,44 < 1H Q., J = 17,78 Hs>, 3,69 <1H, d, J = 17 ,75 Hs>, 3,80 <3H, s> 4,00-4,17 <1H, m), 4,70 <lfí, d, J = 4,92 Hs), 4,93 <1H, d, J = 4,95 Hs), 5,10-5,20 <1H, m>, 5,18 <1H, d, J = 11,88 Hs), 5,24 <1H, d, J = 11,89 Hs>, 6,88 <1H, d, J = 8,65 Hs> e 7,35 <2H, d, J = 8,64 Hs); CEspectro de massa: Jf' <434)1. <h) <6H,7S)-7— L2-<2—Aminot iazol-4-χI)—2— <Z) -raetoxiiminoacetami— do3-3-C < 2S,5S)-5-metoximeti1tetra-nidrofuran-2-i13cef-3-era--4—carboxilato de 4-metoaibenzilo

Uma solução agitada de ácido 2-<2-aminotiasol-4-il>-2--<Z)-metoxiiminoacético <155 mg) e H-H-di isopropiletilamina <134 mL) em dimetilformamida <3 mL> foi arrefecida até -30 a 4 -40 °C e foi adicionado cloreto de metanossulfonilo <60 pL) , á mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h â mesma temperatura e era seguida foi adicionado uma solução de •95-

cef-3-em-4~carbo3cilato de 4-metosibensilo <304 mg) em dimetilfor— mamida <3 ibL) seguida por píridina <60 juL) . Ã mistura de reacção foi eia seguida agitada a 0 °C durante 2,5 h e, eia seguida, repartida entre acetato de etilo e solução aqtsosa de Soldo cítrico. A fase orgânica foi lavada três vezes com água, em seguida com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O composto mencionado em título <115 mg) foi isolado por cromatografia em coluna do resíduo utilizando uma eluição gradiente <gel de sílica; hesaso : acetato de etilo 1;1 indo até acetato de etilo puro); nu, “i S„ <CI)C10, ii S a), 3,30-3,53 <3H, m), 3,37 <3H, s>, 3,70 <1H, d, J - . . (CHC1-) 3489, 3397, 3330, 1779. mãic o ) 1,60-1,80 <2H, m>, 1,78-2,05 <2H, 17,8 Hz>, 3,81 <3H, ©>, 4,08 <3H, s>, 5,05 <1H, d, J = 4,79 Hz), 5,18 <1H, d, J = 11,82 Hz>, 5,24 <1H, d, J = 11,62 Hs), 5,90 <1H, dd, J = 4,75 e 8,89 Hz), 6,90 <1H, d, J = 9,56 Hz), 6,91 <1H, s>, 7,34 <1H, d, J = 8,67 Hz) e 7,67 <1H, d, J = 8,88 Hz). <i> <6K, 7B>—7—f 2-<2—Ibaiiiotiasol—4—il >—2— <Z>—metoxi iminoacot ami do J —3~[(2SS,5S>-5-metoarimetil tetra—hidrofuran-2—illcef—3— -em-4-carboxilato de sódio ácido clorídrico concentrado <0,15 mL) foi adicionado a uma solução agitada de <6j?»7J?)-7-£2-<2-arainotiazoI-4-il)-2-<Z>--metoíci iminoacetamido 1 -3-£(2R, 5S> -5-metoximet i 1 tetra-bidrofuran--2-il 3cef-3-em-4-carbos:ilato de 4-metomibenzilo <115 mg> em ácido fõrmico a 95 % <4 mL). A mistura de reacção foi agitada durante 1,5 h ã temperatura ambiente e, em seguida, os solventes foram removidos num evaporador rotativo e em seguida o tolueno foi evaporado do resíduo por duas vezes, 0 resíduo foi agitado com água e tolueno e o pH da fase aquosa foi ajustado para 6,2 com solução aquosa de bicarbonato de sddio. â fase aquosa foi separada e evaporada e o composto mencionado em titulo <36 g> foi -96-

resíduo (HP20S8 água cora proporções crescentes de acetona corao eluente). As fracções que continham o produto foram combinadas» evaporadas e o resíduo foi dissolvido era água <15 raL> e seco por nu^ <KBr) 1762, 1671 e 1602 ora i; 6„ [(CDa H 3 >2sqi m), 3,14-3,48 <4H, ra), 3, 24 e 3,27 <3H, 2s), 3,63 67-3,96 e 4,03-4,18 <1H, ra), 4,96 <1H, d, J - 00 e 5,22 <1H, 2t, J = 7,47 ' Hz), 5,46-5,57 <1H, m>, <1H, 2s), 7,25 <2H, s) e 9,49 9,53 <1H, 2d, J = 8,12 Hz>.

JflmKPLO 18 de <6R > 75 >-7- £ 2— < 2—Aminotiasol—4— il )—<g>—peaat—2—eaaaaidol-—3— l <S >—tetra—hidrof auran—2—i 13cef—3—era—4—carboscllato sódio <a> < 6¾, TR >-7-12- < 2-Amiaot iagol-4-i l>-< 2>-psnt-2-eaasaido 3—3- -C CS)-tetra-hidrof uran-2-iI ] cef-3-era-4-carboxi lato_de 4-raetoxibenzi1o

Cloreto de mesilo <70 pL> foi adicionado a ácido

V. vJ 2-<2-erainotiasol-4-il)-<2)-peat--2-enóico <176 mg) e H-F-diisopro- piletilaraina <160 nL) em dimetilforraamida <5 mL> e diclorometano <5 mL> a -20 °C. A mistura de reaoçáo foi agitada durante 1 h a -20 °C e em seguida adicionada a uma solução arrefecida era gelo de <6R» 7R)-7-amino-3-£ <S)-tetra-hidrofuran-2-il 3cef-3-em-4-carbo- xilato de 4-raetoxibenzilo <370 mg) e JT-F-dilsopropiletilamina <160 pL> em diclorometano <5 raL>. A mistura de reacçao foi agitada durante 1 li» concentrada e sujeita a cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 30» 50» 60 e 70 % em hexano para dar o composto mencionado em título <90 mg)j nu , «IHCl^) 1762, 1720, 1674, 1614, 1516, 1134 e 1107 ora max o

i $E -1 -97-

<CDC1S> 250 MHs) 1,12 <3H, t, J = 7,51 Hz>VÍ|,;.èo-2,45 <6H, m), 3»30-3,95 <7H, ih> » 4,35-5,05 <2H{ m), 5,18 <2H, s), 5,85-5,95 <1H, m>, 6,44 <1H, s), 6,52 <1H, t, J = 7,8 Hs), 6,90 e 7,32 <4H» ABq, J = 8,6 Hs) e 7,43 (Ifí, d, J = 8 Hs). £Espectro de massa? ião + <ãlcool S-niti-obenzílico, acetato de sódio) HSa‘ <689)3, <b) < 6R. 7R >-7- Í2-< 2-Aminptiasol-4—i 1 >— <Z>-pent—2-enaiBÍdo 3-3- -t <S3-tetra-hidrofuran-2—illcef—3-eig-4-earboxilato de sódio V_y' <6R, 71)-7-[2-<2-Aminotiasol-4-il >-<2>-pent-2-enamido3- -3-f <S)-tetra-hidrofuran-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxi- bensilo <80 mg) em diclorometano <2 mL) foi adicionado gota a g^ota a uma mistura de cloreto de alumínio <47 mg) e anisole <1,03 mL> em diclorometano <2 mL> a -50 °C sob argon. A mistura de reacção foi agitada durante 15 min a -40 °C e foi adicionado citrato de trissódio 0,5 M <3,42 mL?, em seguida foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente e em seguida diluída com diclorometano <10 mL) e água <10 mL). A camada aquosa foi recolhida, lavada com diclorometano e sujeita a cromatografia flash sobre HP20SS eluindo com acetona a 0, I, 2, 5 e 10 % em água. As fracçóes que continham o produto, análise por HFLC, foram combinadas, concentradas e secas por congelação para dar o composto mencionado em título <22 mg>ί nu _ <KBr> 3407, 1757, -1- aax

X / J 1609, 1527, 1375, 1338 e 1041 cm Λ; #Η <9^0, 250 KHz) 1,03 <3H, J = J = 6,47 t, J = 7,5 Hz), 1,65-2,30 <6H, m), 3,32 e 3,51 Í2H, ABq, 7,7 Hs), 3,70-3,95 <2H, m), 4,65-4,80 <1H, m), 5,20 <1H, d, 4,7 Hs), 5,74 <1H, d, J = 4,7 Hs), 6,33 <1H, t, J = 8 Hs) e <1H, s). CBspectro de massa; ião + <tioglicerol) MH* <473)3. * w

( õS. 75)-7- í2—< 2-Aminotiadiagol-4—il >-2- < S>-ssetpxi imíno— anfitamido 3-3-C <S)-tetra-faidrofuran-2-ilIcef-3-em-4-o&r-boxilato de sódio <a> <68, 7B)-7-£2"<g>-Hetoxii:mino-2- <2-trltilaminotiadiagQl-4- —11 ) acetamido 1 —3- CCS) -tetra—hidrofuran.—2—i 11 cef-3-em—4—oaa— boxiiato de 4-xaetoxibenzi 1 o

Cloreto de mesi 1 o <65 pL) foi adicionado a acido 2-<2>-meio:EÍimino-2-<2-iriiilaminotiadiãsol-4-ilacéticG <570 mg> e Jg-Ji[~diísopropiletilamina <146 juL> em diclorometano <5 mL> a -20 °C. A mistura de reacção foi agitada durante lha -20 °C e em seguida adicionada a uma solução arrefecida em gelo de <68, 7K>-7-amino-3-[ <S?-tetra-hidrofuran-2-il 3cef-3-em-4-carboicí 1- ato de 4-metoxibensilo <335 mg) e piridina <70 pL) em diclorome- tano <5 mL), A mistura de reacção foi agitada durante 1 h» concentrada e sujeita a cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 30* 50, 60 e 70 % em hsxano para produzir o composto mencionado em titulo na forma de uma espuma <300 mg)j nu . <CHC1„> 3398» 1784, 1724, 1691, 1516, 1134 e _ o max o 1107 cm { d'H <CD&3, 250 MHs) 1*55-1,75 <1H* m), 1,80-2,05 <2H»

's : O m>, 2,25-2,45 <!H, m), 3,30 e 3,61 <2H, ABq, J = 18,3 Hz), 3,75-4,00 <2H, m), 3,81 <3H, m>, 4,16 <3H, m>„ 4,85-5,00 <1H, m>, 5,00 <1H, d, J = 4,8 Hz), 5,17 <2H, s), 5,92 <1H, dd, J = 4,8 Hs>, 6,72 <1H, d, J = 7,8 Hz) e 6,88 e 7,30 <19H, m>► £Espectro de massa: ião + <álcool 3-nitrobens.í lico, acetato de sddio) m&* <839)3, vS .· -99- (h) <6R. 7R>-7-C2~(2-Aminotiadíasol-4-i1)—2~ÍZ)-metaxiimínoaceta- aido]-3~£ <S>-tetra-liiárofm~an-g-il3cef-3-eis-4-carboxilato de sódio ácido trifluoroacético <5 rnL) foi adicionado a <6S,7S>--7-[2-<Z}-metoxiimino-2-C2-tritílaminotiadíazol-4-í1>acetamído}--3-Γ <S>—tetra-hidrofuran-2-il 3cef-3-em-4-carboiíilato de 4-meto;xi-bensilo <100 mg> e anisole <1 mL> em diclorometano <5 mL> â temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 li. A mistura de reacção foi evaporada e re-evaporada a partir de tolueno <10 mL>. O resíduo foi dissolvido em solução de hidroge-nocarbonato de sódio a 1 % <1 mL>, lavada com éter e sujeita a crornatografia sobre HP20SS eluindo com acetona a 0, 0,5 e 1 % em água. As fracçSes que continham o produto, análise por Ιι,ρ,Ι.ο., foram combinadas, concentradas e secas por congelação para dar o composto mencionado em título <35 mg>; nu „ <KBr) 3381, 1758, 1589, 1802, 1527, 1399 e 1042 cm ; <DQ0, 250 MHs) 1,84-2,25 <4H, m>, 3,30 a 3,49 <2H, ABq, J = 17,6 Hz>, 3,70-3,95 <2H, m>, 4,03 C3H, s>, 4,65-4,75 <1H, »>, 5,19 <1H, d, J = 4,7 Hs) e 5,77 _5- <1H, d, J = 4,7 Hz>. fBspectro de massa? ião t Ctioglicerol> EH' <477>3. SXEHPLO 20 <&S, 75>-7—C2- <2-Aminotiagol-4-il >-2-<g>-S5etP2ci iminoace-t amido 3 -3- E <S > -tetra-hidrof uran.-2-i 11 cef—3—em-4-carbos:i lato de <RS>-l-acetoa:istilo e

Uma solução de brometo de <SS>-l-acetoxietilo <267 mg> em 1-metiipirrolidinona <2 mL> foi adicionado gota a gota, ao longo de 1 li, a uma mistura arrefecida em gelo de <6S,7R>-7-[2--<2-aminotíazol-4-il)-2-<Z)-metoxiiminoacetamido]-3-f <S)-tetra--2iidrofuran-2-il3oef-3-era-4-carbosilato de sódio <190 mg> -100- 3 +

carbonato de potássio <110 mg) em 1-metilpirrolidinona <1 mL).

Após 15 min, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, água salgada, seca sobre sulfato de magnésio, concentrada e sujeita a cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 50, 70, 80 e 00 % em hexano para dar o composto mencionado em título <172 ma·) i nu - - mas

<CHC13> 3010, 2020, 1786, 1683, 1520, 1376 e 1135 cm #TT <CDC1S, 250 MHz) 1,45-1,75 <4H, m), 1,00-2,10 <2H, m>, 2,00 e 2,10 <1H conjuntamente, 2s>, 2,30-2,50 <1H, m), 3,36 e 3,65 <2H, ABq, J = 13,8 Hs>, 4,03-5,10 <2fí, m>, 5,00-6,05 <1H, m>, 6,04 e 7,07 <1H conjuntamente, q, J = 5,8 Hs>, 7,10 e 7,15 <1H conjuntamente, 2s) e 7,60 e 7,67 <1H conjuntaraente, 2d, J = 7,4 Hz),' [Espectro de massa: ião t <ãlcool 3-nitrobensílico, acetato de sódio) MUa* <562)3. EXEMPLO 21

Sal dissSdico do ácido <6R.7S>-7-[2-<2-Aminotiasol-4-il)-2--<g)-carboximetoxiiminoacetamido 3-3-í CHS >-tetra-hidrofuran--2-i1lcef-3-em-4-carboxí1ico <a> <6R,7R?-7~ í 2-<2)-t—ButoxicarboniImetoxiimino-2-<2-tritilam i —

J notiagol—4-illacetamidol—3—C <R>-tetra—hidrQfuran-2-il3cef—3~ -em-4-carboxi lato de 4-metoxibensilo ácido 2-[ <2>-t-butiloxicarfoonilíaetojs:iimino3-2-<2-tri-tilaminotiazol-4-ί1)acético <170 mg; 0,31 mmol) em dimetilforma-mida <4 mL> foi tratado -25 0C com g-H-diisopropiletilamina <52 pL; 0,31 mmol)> e cloreto de metanossulfonilo <24 juL; 0,31 -mmol) durante 30 min. Uma mistura de <6S,7S)-7-amino-3-£<S>-te-tra-hidrofuran-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibensilo <110 mg; 0,31 mmol) [ver Exemplo 63 e piridina <26 pL; 0,31 mmol) dissolvida em dimetilformamida <4 mL> foi adicionado e a agitação -101-

CS \ V - foi mantida a 0 °C durante 1 h. â mistura de reacção foi repartida entre acetato de etilo e hidrogenocarfoonato de sódio aquoso diluído, a camada orgânica foi lavada com ácido cítrico aquoso e em seguida água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até uma massa reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com misturas acetato de etilo / hesrano para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido amorfo creme <190 mg; 69 %>; «?H <CDC13, 250 MHz) 1,45 <9H, s>, 1,54-1,60 <2H, m), 1,86- 1,95 <1H, m>, 2,02-2,12 <1H, m>, 3,54 e 3,50 <2H, ABq, J = 18 Hs>, 3,76-3,91 <2H, m>, 3,81 <3H, s>, 4,76 <2H, fcr s), 5,02 <1H, d, J = 5 Hz), 5,16-5,22 <1H, m), 5,78 <1H, dd, J = 5,8 Hs>, 6,84 <1H, s>, 6,8 <2H, d, J = 9 Hz>, 7,0 <2H, br s, permuta) e 7,26-7,36 <1733, m). EEspectro de massa; ião t (álcool 3-nitrobenzílico, acetato de sódio) MSTa' <938)3, íb> Sal dissódico do ácido <6K,7B)-7—í2-<2-Ãmipot.iav:o1—4—11)—2--<Z) -carboxime toxi iminoacet amido 3 -3- C < BS ) - tet ra-h iãr-ofuran--2-il3cef-3-em-4-carboxllico 0 produto do Exemplo 21<a) <174 mg; 0,91 mmol) foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético, diclorometano e anisole <4;4;1; 5 mL) e mantido â temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi evaporada até â secura sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado duas vezes com éter. 0 resíduo sólido foi dissolvido em água utilizando hidrogenocarbonato de sódio para trazer o pH até 7,5 e, em seguida, a solução foi sujeita a cromatografia sobre HP20SS eluindo com água. Ocorreu alguma separação de isómeros mas a maior parte do produto foi recolhido na forma de uma fracção mista de isómeros tetra-hidroíurilo <S> e <§> que foi seca por congelação para dar um sólido branco <42 mg; 44 %)i nu - <KBr) 1761, 1660, (patamar) 1601 e 1533 cm ^ ΪΆ&.2Ζ σι (BgO, 250 MHz) {isómero principal) 1,69-2,18 <4H, m), 3,32 e 3,51 <2H, ABq, J = 18 Hz), 3,74-3,93 <2H, m>, 4,52 <3H, s), 5,19 <1H, 102-

d, J = 5 Hz)( 5,77 <1H, d, J = 5 Hz) e ' 7,'ÔÍ^IS;' s>; Císõmero menor) (inter alia) 3,37 e 3,57 <ABq, J = 17 Hs), 5,17 <d, J = (álcool 5 Hz) e 5,76 (d, J = 5 Hz) íEspectro de Massa: ião 3-nitrobensílico, acetato de sódio) jpfa* <563)3, EXEMPLO 22 <6M,75)-7-g <5>-2-Αμ1ώρ-2-<4-Mdroxifeni1>acetaraido3-3-—E (l?;5)-tatra-hidrofaran-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de sódio ía> <6K,7R)-7-£ <!?>-2-t-biito2cicarboitilainino-2-<4-liidroxifenll>— acetamido 3 -3- CCS) -tetra-hidrofuran-2-il 3 cef-3-era-4~carboxi -lato de 4-raetoxibensiio <6R, 7R1> - 7-Arai n o-3-£ (B)-tetra-hidrofuran-2-il3cef-3-em--4-carboxilato de 4-metoxibensilo <136 Mg; 0,35 mmo!) Ever Exemplo 63 era tetra-hidrofurano <10 mL> foi agitado num banho de gelo com diciclo-hexilcarbodiimida <108 mg; 0,52 mmol) e em seguida foi adicionado gota a gota ao longo de 2 min ácido <R)-2“t-butoxicarbon.í1 arai no-2-<4-3xidros:if eni lacético (. 130 mg;

J 0,52 mmol) em tetra-hidrofurano <3 raL). A mistura de reacção foi agitada durante 30 min a 0 °C e, em seguida, à temperatura ambiente durante 30 min. Depois de filtração e evaporação, o resíduo foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo cora misturas acetato de etilo / hexano. O composto mencionado era título foi obtido na forma de um sólido branco <212 mg; 95 %>; S__

^*“*”“^“* XJ <CBC1„) 1,10-2,0 <4H, a), 1,42 <9H, s), 3,18 e 3,43 <2H, ABq, J = 17 Hs>, 3,80 <3H, m), 3,77-3,88 <2H, ra), 4,89 <1H, d, J = 5 Hz>, 5,10 <1H, t, J = 7 Hs>, 5,11 <1H, d, J = 5 Hs), 5,19 <2H, s), 5,65 <1H, d, J = 5 Hs, permuta), 5,69 <1H, dd, J = 4,9 Hs>, 6,72 <2H, d, J = 8 Hs, 6,81 <1H, á, J = 9 Hs, permuta), 6,86 <2H, d, J = 9 Hs), 7,10 <2H, d, J = 8 Hs) e 7,33 <2H, d, J = 9 Hs). S?

-103- CBspectro de massa: ião + (álcool 3-nitrobeK2rílico, acetato de sódio) IIa+ (936)3. <b> <6B,7B)-7-£ <R>-2-Ã3BÍiiÍO-2-(4-Mdroxifenil>acetaiHido3-3-C <BS>- -tetra-Mdrofurair-2-il3cef-3-eig-4"-carboxi.lato de sódio O produto do Exemplo 22<a> <42 mg,· 0,66 mmol> foi tratado como no exemplo 21 <b>. â primeira fracção a ser eluída foi o isõmero <S)-tetra-3aidrofuran-2-ilo puro <53 mg,* 19 %) na forma de um sólido branco seco por congelação; nu „ <KBr> 1762, 1690 e 1600 cm 1f <DnO> 1,62-1,74 <1H, m>, 1,37-1,93 <2H, m), •Π iCi 2,15-2,05 <1H, ra>, 3,10 e 3,39 <2H, ABq, J = 13 Hs>, 3,72-3,90 <2H, m>, 4,66 <1H, t, J = 8 Hs>, 5,04 <1H, d, J = 4,5 Hz>, 5,61 <1H, d, J = 4,5 Hs>, 6,90 <1H, d, J = 9 Hs> e 7,31 <2H, d, J = 9 Hs>,

Uma eluição posterior da coluna deu uma mistura de diastereómercs <34 mg; 30 %>, BXEftPLO 23 <lS,x}R, 7B>-7- f 2- < 2-ágiinpt iagoi-4-f 1 >-2- (Z)-metoxi ímino-acetamido3-3-l<S)-tetra-bidrofuran-2-il3cef-3-em-4~car-boxilato-1-óxido de sódio <a? (IS. 61?. 7R)~ 7-E2-<2-Am.inotiazol-4— il )—2—(Z)-metoxiiminoaoe-tamidó3-3-£ <S>-tetra-Mdrofraran-2-il 3cef-3-em-4-carboxila-to-l-óxido de 4-me toxi benzi 3Lo <6E,7S>-7-[2-<2-âminotiasol-4-il)-2-<Z)-metoxi iminoace-tamidol-3-C <S)-tetra-hidrofuran-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxi benzi lo £ ver Exemplo 73 <250 mg{ 0,44 mraol) em acetato de etilo <25 mL> foi agitado num banho de gelo e foi adicionado uma -104- •V «í 4i

λ) solução de ácido m-cloroperbensóico <75 mg; -0-,.44 mmol) em acetato de etilo <5 mL), Após 10 rain, a mistura de reacção foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso diluído e, em seguida, com água sendo o material seca sobre sulfato de magnésio e evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluíndo com misturas acetato de etilo / hexano para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco <179 mg; 69 %); nu „ <CHC1„> 1600, 1730, 1660 s _ - asas 4

1610 cm ; $H <CDC13> 1,46-1,64 <1H, m), 1,89-2,00 <2H, m>, 2,33-- 2,47 <1H, m>, 3,29 e 3,75 <2H, ABq, J = 19 Hs>, 3,62 <3H, s>, 3,84-3,96 <2H, a), 4,09 <3H, s>, 5,06 <1H, dd, J = 7, 9 Hz>, 5,22 <2H, ©), 5,55-5,6 <1H, fcr s, permuta), 6,16 <1H, dd, J = 4,5, 10 Ha), 6,91 <2H, d, J = 7,9 Ha), 6,98 <1H, s>, 7,35 <2H, d, J = 9 Ha) e 7,55-7,65 <lfí, br, permuta), [Espectro de massaí ião + <tioglicerol> MH* <590>3, <h> < IS, 6¾, 75)-7- £ 2- < 2-Amlnotiasol-4-i 1 )-2- < gj-iaetoxximiaoace- teugidoI-3-[ <S)-tetra—hidrofuran-2—113cef—3—QBi-4-carboarila— to-l-óxido de sodio

J

Cloreto de alumínio anidro <115 mg; 0,86 mmol) foi adicionado a uma mistura de anisole <5 mL> e diclorometano <3 mL) arrefecida até -20 °C. Após 15 min a -20 °C, a mistura de reacção foi arrefecida até -40 °C e a solução do produto do exemplo 23 <a> <170 mg; 0,29 mmol) em diclorometano <4 mL> foi em seguida adicionada. A mistura de reacção era seguida foi agitada durante 10 min a -40 °C quando uma solução aquosa 0,5 H de citrato de trissódio <9 mL) foi adicionada. Após agitação vigorosa â temperatura ambiente a camada aquosa foi separada, lavada duas vezes com diclorometano e em seguida concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia flash sobre HP20SS eluindo com água que continha até 2 % de acetoni-trilo. As fracções puras <conforme determinado por HFLC) foram <r

combinadas e secas por congelação para dar.o composto em título na forma de um sólido branco <71 mg·; 50 %')? 1775, 1669 e 1607 cm”1 f <I>20> 1,54-1,70 <1H, m>,

<2H, m>, 2,15-2,28 <1H, m >, 3,44 e 3,85 <2H, ABq, J 3,8-4,0 <2H, m>, 3,99 <3H, s), 4,86 <1H, t, J = 8 Hs), 4,99 <1H, d, J = 4,5 Hs>, 5,95 <1H, d, J = 4,5 Hz) e 7,01 <1H, s>, ÍEspec- 4 tro de massa; ião + (tioglicerol) |pí' <492)3, BXBMPLO 24 7-£ 2-<2-Aminotiazol-4-i1)-2-< gl-metosci iminoacetamido3--3-<tetra-h,idrofuran-2-il>carba-l-ditiacef-3-em-4-car-boxilato de sódio <a> 2-Piaso-3-o^o-5-1 <3SS, 41?S)-3-feniIacetamidoazetidin-2"-cm-4--i13 pentanoato de 4-metoxibengilo

Uma solução de 3-oa:o-5-£<3SS,4BS>-3-fenilacetamidoase-tidin-2-on~4-ilIpentanoato de 4-metos:ibenzilo (1,38 gj 3,15 mmol) fpreparada pelo método descrito para 3-oso-S-í <3SR,4RS)-3-feno-2íiacetaraidoazetidin-2-on-4-il3pentanoato de 4-nitrofcensilo, C, Bodurow e K. A. Carr, Tstrahedron Lett-, 1939, 30, 48013 em acetonitrilo (60 mL> foi tratada com asida de 4-toluenossulfonilo

v. < J mencionado nu <KBr) 1,94-2,03 = 18 Hs>, <870 mg; 4,42 mmol.) e 2-I-diieopropiletilamina <322 pL; 4,73 -mmol) a 0 °C. Após 10 miη, o banho de gelo foi removido e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 2 h, A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água salgada. Após secagem sobre KgSO , o solvente foi evaporado jin vacuo e o resíduo foi purificado por cromaiografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo para dar o composto menciona- do em título <1,27 «t 87 %)t nu , <KBr) 2134, 11775, 1717, 1654, - mas: O—

1513 e 1304 cm ; <Ç£C13, 250 MHs) 1,59-1,70 <2H, aO ,68-2,95 <2H, m>, 3,55 e 3,65 <2H, ABq., J = 15,6 Hz), 3,78 <1H, -106- Ϋ * * χ.

1,0 Hs), 6,25 <1Η, br s, permuta), 6,40 <1H, br d, J = 8,1 Hs, permuta), 6,90 <2H, d, J = 8,7 Hs) e 7,23-7,70 <7H, m). fEspectro de massa: ião + (álcool 3-nitrobensílico, acetato de sódio) Ma <4S7>3. (b) (QS5.75R)~7—Fenilacetaiaido—3~ ( trif iuorainetiísulfaniloxi )—1— —carba—l—detiaoef—3—em—4—carboxilato de 4—metoxibe**3i±lo

Uma solução de 2-diaso-3-oxo-5-£ <3SR, 4ES)-3-f’eailace- tamidoasetídin-2-on-4-il]pentanoato de 4-metoxibensilo (1,54 gj 3,32 mmol) em clorofórmio <40 mL> foi aquecida até ao refluxo na presença de uma quantidade catalítica de dímero de acetato de rõdio (II). Após aquecimento durante 45 min, a mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C e tratada sequencialmente com jT~M“diisopropíletiismína <2,2s jaL; 6,66 mmol> e anidrido trifluo— rometanossulfónico <0,61 mL; 3,85 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 30 min a 0 °C e, em seguida, foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi sujeito a purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 30 e, em seguida, 50 % em hexano para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma de cor laranja <1,20 g; 64 %>; nu „ (CH0C10) 3417, * max á à 1783, 1733, 1684, 1516 e 1430 cm j 0' (CDCl*, 250 HHs) 1,45 <1H, ri >5 m), 2,01 <1H, m), 2,56 <2H, m), 3,58 e 3,64 <2H, ÂBq, J = 16,1 -

Hs), 3,80 <3H, s), 3,87 <1H, m), 5,14-5,35 <3H, m), 5,89 <1H, br d, J = 6,2 Hs, permuta), 6,87 <2H, á, J = 8,7 Hs) e 7,22-7,41 w <7H, m), fEspectro de massa: ião + (amónia) M' <569), ΡΗλ+ <586)3, <c> <6KS.7SR)-7-Fenilacetamido-3-f<5S)-tetra-Mdrofuran-2-ii 3-1- -carba-1-detiacef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibensilo

Uma solução de χν· -107- Η ν' Γ > , . λ ' ·,· ν* ί* ς- *' 0ην (6RS,7SR)-7-fenilacetamido-3-Ctrlfluorometilsulfaniloxi>-l~carba--l-detiacef-3-em-4-carbo3silato de i-metosribensilo (1,13 g; 199 mmol) eia tetra-hidrcfurano <15 mL> foi tratada ccm as espécies cupretc geradas a partir de <tetra-liidrofuran-2-il >-tri-n--butii-estanho <1,97 g; 5,46 mmol), ,&-butil-I ítio <4,1 mL de uma solução 1,6 K em heics.no; 6,56 mmol) e complexo de brometo de oobre <I>*sulfureto de dimetilo <565 mg} 2,75 mmol) como se descreveu no Bxemplo IKa). A seguir ã manipulação, o produto de reacção cru foi sujeito a purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 10, 20 e, 30 % em hexano. Depois da eluição de 3-n-butilcarbacefem <340 mg; 36 %>, o composto mencionado eia título foi obtido na forma de uma mistura de diasteredmeros <478 mg; 50 %); <encontrado? E > 490,2096; ^23^30^2^6 re9l5er 1, 490,2104); nu„,s^<CH0Cl0> 3422, 1769, 1719, 1682, 1515 e 1389 cm j SR <CDClg, 250 EHz) 1,45-2,70 <8H, m>, 3,58 e 3,67 <2H, ABq, J = 16,0 Hz), 3,72-3,90 <3H, m), 3,80 <3H, s), 4,93 e 5,09 <1H conjuntamente, 2dd, J - 8,9, 6,8 e 7,9, 7,9 Hz), 5,13-5,28 <3H, m), 5,80 e 5,85 <1H conjuntamente, 2d, J = 6,6, 7,7 Hz, permuta), 6,89 <2H, d, J = 8,7 Hz) e 7,20--7,41 <7H, m), 108- <d) <61S, 7SR ) -7-Ãmino-3- < tetra-Mdrof uran-2-i 1)—1-oarba—1-det ia- cef-3-ea-4-carbcK£iiato de 4—laetoxibenzilo

Uma solução de (61S,7SS)-7-feailacetamído-3-[(ES)-te- tra-Mdrof uran-2-il 3-l-carba-l-detiacef-3-em-4-carbaxilato de 4-metoxifoenzilo <560 mg; 1,14 mmol) e jf-metilmorfolina <250 jjL; 2.27 mmol) em diclorometano <15 mL) foi sucessivamente tratada oom pentacloreto de fõsforo <357 mg; 1,71 mmol) eia dicloroiaetano <9 mL), metanol <2,5 mL) e água <5 mL) como se descreveu no

Exemplo l(f). Uma purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo e em seguida metanol a 5 % em acetato de etilo produziu <6RS,7SR)-7-amino-3-[<SR)-tetra-hidrof- uran-2-il3-l-carba-l-detiacef-3-em-4-carbos:ilato de 4-metoxiban- silo <166 mg; 39 %') na forma de uma escuma incolor? nu _ <CH„C1„> rasx 2 2 3403, 1761, 1722, 1613 e 1516 cm ; S„ <CDClrt, 250 YlRs) 1,52-1,72 ii o <SH, m), 1,30-2,00 <2H, m), 2,06-2,22 <2H, m>, 2,50-2,73 <4H, m, permuta com 2H), 3,69-3,90 <3H, m), 3,73 <3H, s>, 4,51 <1H, d, J = 5,3 Hs), 5,06 <1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 5,20 <2H, s), 6,37 <2H, d, J = 8,6 Hs) e 7,34 <2H, d, J = 8,6 Hz), CEspectro de massa.' ião + <ãlcool 3-nitrobenzílico, acetato de sódio) MFa* <395)3. <e> <6HS. 7SK>-7-£2-<2-Aminotiazol-4-il )-2-<Z>-metoxiliBÍnoaceta- midol-3-ί <iSB)-tetra~hidrofuran-2-il3-l-carba-l-detiacef-3-—ent-4—carboxilato de 4—xaetoxibensilo Ácido 2-<2-aminotiasol-4-il)-2-<Z>-metoxiiminoacêtico <9© mg? 0,4© mmol > em dimetilformamida <5 mL> foi tratado com cloreto de metanossulfonilo <38 pL; 0,4© mmol) e g-H-diisopro-pi 1 etilamina <86 /uL; 0,49 mmol)) como se descreveu no Exemplo 7<a). Isto foi em seguida sucessivamente tratado com uma solução de <6SS,7SB)-7-amino-3-C<SS>-tetra-hidrofuran-2-il3-1-carba-l-de-tiacef“3-em-4-carboxílato de 4-metoxíbenziIo <160 mg; 0,43 mmol) -109- em dimetilformamida <5 mL) e piridina <40 'pL;'v 0,49 mmol). A seguir è. manipulação, o produto foi sujeito a purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo para se produzir o composto mencionado em título <169 mg; 71 %); mimã-'C<KBr> 3313’ 1717, 1676, 1612 e 1514 cm_1; 6^ <CDC13, 250 HHz) 1,48-1,62 <2H, m), 1,83-1,98 <2H, m), 2,10-2,4© <6H, m, permuta com 2H>, 3,78-3,98 <3H, m), 3,7© <3H, s), 4,08 <SH, s), 4,98 <1H, dd, J = 8,8, 6,© Hz), 5,13 e 5,20 <2H, ABq, J = 12,2 -Hz), 5,48 <1H, dd, J = 7,0, 5,0 Hz), 6,8© <2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 <1H, s), 7,35 <2H, d, J = 8,6 Hz) e 7,82 <1H, br s, permuta), ΓEspectro de massa; ião + <ãlcool 3-nítrobenzl1ico, acetato de sódio) KH+ <556) MlsT <578)1. <f> <6365, 12~ < 2~ Aai not 1 azol - 4- i 1)—2- < g>-iaetoxi iminoaceta- mido 3-3-£ <HS)-tetra-bidrofuran-2—i11—1-carba—1-detiacef-3— -em-4-carboxilato de 4-aetoxibeagilo max 250 HHz) ácido 2-<2-aminotiazol-4-il )-2-<Z)-metoiciiminoacético <74 mg; 0,37 mmol> em dimetilformamida <5 mL> foi tratado com cloreto de metanossulfonilo <29 p.L; 0,37 mmol) e S-H-diisopropi-letilaraina (64 pL; 0,37 mmol)) como se descreveu no Exemplo 7<a>, Isto foi em seguida sucessivamente tratado com uma solução de <6ES, 7Sg)-7-amino-3-[ <ES)-tetra-laidrofuran-2-il 3-1-oarba-l-d.etia-cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibenzílo <125 mg; 0,34 mmol) em dimetilformamida <5 mL) e piridina <30 μL; 0,37 mmol), A seguir à manipulação, o produto foi sujeito a purificação por cromatograf ia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo para se produzir o composto mencionado em título <148 mg; 78 %); nu — 1 âR <cdci3, <KBr) 3343, 1751, 1718, 1678 © 1515 cm 1,25-1,30 <2H, m), 1,50-2,78 <8H, m, permuta com 2H), 3,75-3,95 <3H, m), 3,78 <3H, s), 4,12 <3H, s), 5,12 <1H, dd, .1 = 7,8, 7,4 Hz), 5,1© <2H, s), 5,43 <1H, dd, J = 7,3, 5,1 Hz), 6,88 <2H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 <1H, s), 7,35 <2H, d, J = 8,7 Hz) e 8,0© -110- » * * <1H, br s, permuta), CEspectro de massaj ião Táloool 3-níiro-bensílíco, acetato de sódio) J£H+ <556) Ma"’" (570)1, <»> (6SS, 7SS)-7-i:2-<g-/ar,instia2;oI-4-il)-2-<g)-2ietoxiiminoaceta- midol-3-[ <SR}-tetra-biáro£ursíR-2-íl I-i-carba-l-detiacef-S--em-4-carboxílato de sódio

Uma solução de <6SS.7SS)-7-í2-<2-aminotiasol-4-i1?-2--<Z)-metoxiiminoacetamídoJ-3-[<SS)-tetra-hidrofuraa-2-i13-1-car-ba-l-detiacef-S-em-é-carfooxilato de 4-metoxibensilo <160 mg? 0,29 mmol) em diclorometano <10 mL> foi adicionada a uma solução de cloreto de alumínio <115 mg·? 0,85 jamol> em anisole <4,5 mL> e diclorometano <2,5 mL> como se descreveu no Exemplo 7<b). ápos a extinção da reacção com citrato de trissódio <0,5 M? 9 mL> e subsequente manipulação, o produto foi purificado por cromaiogra-fia em HP20SS eluindo com água e, em seguida, tetra-hidrofurano a 1 e 2 % em água, âs fracçoes que continhara o produto <análise por h.p.l,c.> foram combinadas e secas por congelação para dar o composto mencionado em titulo <94 mg? 71 %'); nu „ <KBr> 1745, 1663, 1595, 1532 e 1337 ojk ; (d^-DMSO, 250 IMz) 1,38-1,55 <2H, m), 1,70-1,33 <3H, m), 1,97-2,16 <3H, m), 3,52-3,79 <3H, m), 3,82 <3H, s), 5,22 <1H, dd, J = 8,6, 4,9 Hat), 6,73 <1H, s), 7,23 = 8,6 Hz, permuta), £ Espec <2H, br s, permuta) e 9,18 <1H, d, tro de massa; ião -f ítioglicerol) MH <458)3, <b> < 6KS. 7SM )—7— £ 2— < 2-Aminot iagoi—4—i 1 >-2- <Z>-metoxi iminoaceta— mido 3-3-£<SS>-tetra-faidrofuran-2-il3-1-carba—l-detiacef-3--em-4-carboxilato de sódio

Uma solução de <65S17SR)-7-[2-<2-amino11asol-4-i1?-2--<Z)-metoxiimin.oaeetamido3-3-£ <ES)-tetra-hidrofuran-2-il3-1-ear-ba-l-detiacef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibensilo <140 mg; 0,25 mmol) em diclorometano <10 mL> foi adicionada a uma solução 1» de cloreto de alumínio <101 mg; 0,76 mmol) em anisole <4,5 mL) e diclorometano <2,5 mL) como se descreveu no Exemplo 7<fo), Ap8s a extinção da reacção com citrato de trissôdio <0,5 lí; ô mL) e subsequente manipulação, o produto foi purificado por cromatogra- fia em HF20SS eluindo com água e, em seguida, tetra-hidrofurano a 1 e 2 % em água. As fracções que continham o produto <análise por h.p.l.c,) foram combinadas e secas por congelação para dar o composto mencionado em título <54 mg: 47 %>; nu , <KBr> 1746, _ 1662, 1596, 1532 e 1387 cm j S„ <d~-DHS0, 250 MEs) 1,42-1,62 ri <2H, m), 1,68-1,88 <4H, m), 2,01 <1H, m>, 2,27 <1H, m), 3,56-3,78 <3H, a), 3,85 <3H, s), 5,20 <2H, a), 6,75 <1H, s>, 7,24 <2H, br s, permuta) e 9,25 <1H, d, J = 8,7 Hs>, CEspectro de massa,* ião + <tioglicerol) MH+ <458)3, EXEMPLO 25 <6E, 718.)-7- í 2-< 2-Aminotiazol-4-i1)-2-< 2>-met ox iiminoace-tamido3-3-íCS)-tetra-bidrofuran-2-i13 cef-3-em-4-carbo~ xilato-l,1—dioxido de sódio <a> <6E. 7£?-7-£2-<2-Amlnotiagol-4-i2 ) -2— <Z ) -metoxi imiiíoacetamf-

-Ili do J-3-C <S>-tetra-bidrofuran-2-il jcef-3-eiB-4-carbQxílato-l, 1— -diôxido de 4-metoxfben?itlo A uma solução arrefecida em gelo de <6S, 7J?>-7-£2-<2--aminotiasol-4-i1)-2-<2)-metoxi imínoacetamido3-3-Γ <3 )-tetra-hí-drofuran-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de 4-raetoxibensilo íver Exemplo 73 <300 mg; 0,52 mmol> em acetato de etilo <40 mL> foi adicionada uma solução de ácido in-cloroperbensõico <270 mg; 1,56 mmol> era acetato de etilo <10 mL) . A solução foi agitada durante 1 h ã temperatura ambiente e, em seguida, foi lavada com Mdrogenocarbonato de sddio aquoso diluído e, em seguida, cora água sendo o material seco sobre sulfato de magnésio e evaporado -112-

sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com misturas de acetato de etilo / hexano para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido de cor creme <50 mg·; 15 %'>; nu „ <CHC1„> ÍÔ1Q, 1730 e

d, J m> , 1,94 -2,00 <2H, m) , 2,41- J = 19 Ha) , 3,19 <3H , s), 1H , d, J = 5 Hz), 4,97 < 1H, <2H , m, permuta), 5,20 <1H, 6 Ha), 7,05 <1H, 6) , 7,32 10 Hz, permu- ba) , EEs; pectro -1 **·»ΪΏ ► -2, t, J = 7 Ha), 5,20 <2H, s), 5 dd, J = 5, 10 Hz), 6,91 <2H, de massa: ião t <tioglicerol) MH <606)3.

-113- <b) <6i?. 7R ) -7- £2- <2-Ãminotiagol-4-i 1 >-2-<Z)-meioxiiminQacetami- do3-3-C (S)-tetra-hidrofnran-2-ll 3cef-3-est-4-Garboxilato-l, 1--diõxido de sõdio O produto do Exemplo 25(&) xoi tratado pelo método do

Exemplo 23<b> para dar o composto mencionado em titulo <51 %> na forma de um sõlido branco seco por congelação; nu „ <KBr> 1783, max 1675 e 1610 cm ; SH <d6~DHS0> 1,45-1,50 <1H, m>, 1,69-1,79 <2H, m>, 2,00-2,11 <1H, m>, 3,48 e 3,87 <2H, ABq, J = 18 Hs>, 3,76 <3H, s), 3,50-3,86 <2H, m>, 4,85 <1H, t, J = 7 Hs), 5,22 <1H, d, 3 = 5 Hs), 5,61 <1H, dd, J = 5, 7 Hs>, 6,79 <1H, s>, 7,13 <2H, s, permuta) e 9,33 <1H, d, J = 7 Hs permuta), £Espectro de massa: ião -í- ítioglicerol) MEf <508)3, EXEMPLO 26 <6S.7R)-7-C 2-<2-Aminotiasol-4-il>-2-(g>-metoxiimlitoace-tamido3-3-£(S>-tetra-hidrofuraR-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de <SS>—1-<prx>pan-2—il>oxicarbonlloxietilo

Uma solução de <RS)-l-íodo-l-<propan-2-il 3ozcicarboni-loxietano <516 mg·) em l-metil-2-pirrolidinona <2 iaL) foi adicionado gota a gota ao longo de 45 min a uma mistura arrefecida em gelo de <6J?, 7E>-7-£2-<2-ainotiasol-4-i 1 >-2-<Z)-metoxiiminoacetaxíii-do]-3-£ <S)-tetra-hidrofuran-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de sõdio <237 mg) e carbonato de sõdio finamente pulverizado <276 mg) em l-metil-2-pirrolidinona <5 mL>, A mistura de reacção foi agitada durante mais 15 min, diluída com acetato de etilo, lavada com água, água salgada, seca sobre sulfato de magnésio, concentrada e sujeita a cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 50, 60, 70, 80 % em hexano para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma <58 mg); nu _ _.· ISSíí t <CHC1q> 2960, 1787, 1760, 1682, 1633, 1519 e 1377 cm 1; 6„

X

Ss · v κ' V <CDC1„) 1,20-2,50 <13H, m>, 3,35-3,80 <2H, m) Γ"^Γ80-4,20 <2H, m>,

O 4S22 <3E, s>, 4,33-5,10 <2H, m>, 5,35-6,00 <1H, m>, 6,35-7,08 <1H, ra>, 7,27 <1H, s> e 7,76 <1H, br, m>, £Espectro de massaí ião J. + <álcool 3-nitrobensílico, acetato de sôdío) KWa' <606)3. EXEMPLO 27 < 6S. 7S>—7— í 2— < 2—Áminotiasol—4—i1 >—2— < 2)—meboxi Imfnoace— tamido3-3-£ <5R,2l3E>-5-metiltetra-faidrofuran-2-il 2cef-3--em-4-carboxilato de sodio <a> 5-Metil~2—f ixroato de meti lo

Uma solução de 5-clorometil-2-furoato de metilo <5,0 g-j 23,7 iKjHol ) em acetato de etilo <40 mL> foi hidr ogenada sobre paládio a 10 % em carvão veg-etal <50 mg) durante 3 li. O catalisador foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo. 0s filtrados combinados foram concentrados in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografía sobre gel de sílica e lis indo com acetato de etilo a 10 % em hexano para dar o composto mencionado em título na forma de um õleo incolor <3,73 mg,* 94 %>,* nu , mas <CH2C12? 1725, 1534, 1522, 1437 e 1311 cm ; ág <CDC13> 90 KHz> 2,33 <3H, s), 3,36 <3H, s), 6,12 <1H, br d, J = 4 Hz> e 7,07 <1H, -i. d, J = 4 Hz), CEspectro de massa; M' <140)3. <b> Ácido 5-3aetil-2-fnrdico 5-Metil-2-furoato de metilo <3,63 gj 26,29 mmol) em metanol <30 mL> foi trado com uma solução de hidróxido de potássio <2,30 s; 50,0 mmol) em água <15 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 2 h & temperatura ambiente. O metanol foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e lavado com acetato de etilo, A fase aquosa foi acidificada foi τ τ

acidificada com ácido clorídrico 5 acetato de etilo <x3), As soluções orgânicas combinadas foram secas e concentradas para se obtero composto mencionado em título na forma de um sõlido amarelo <3,12 g; 94 %·?f p,£, 110-112 °C( <encontrado: |[*, 126,0312; CrE^0„ reouer 1', 126,0327)? nu .. ooo _mas H ©0 KHz) 2,40 <3H, s>, 6,15 <1H, d, J = 4 Hz) e 7,22 <1H,

CCHgClg) 3300-2700, 1688, 1524, 1424, 1305, 1210 e 1167 cm ; S

Q J CCBCl d, J = 4 Hz). <c> Ácido 5-metil-2-tet.ra-nidrofur5ico

Uma solução de ácido 5-meti1-2-furoico <3,65 gí 28,97 -mmol) em acetato de etilo <60 mL) foi hidrogenada sobre rodio a 10 % em carbono <250 mg> até a captação de hidrogénio cessar. 0 catalisador foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para se produzir o composto mencionado em título na forma de um 51eo amarelo pálido <3,67 gj 97 %>; nu x <CH^C10> 3384, 3359, 1775, * Yíí&.*£. <5 1724 e 1355 cm ; â‘H <CDC13,250 «Hz) 1,35 <3H, d, J = 6,1 Hs), 1,53 <1H, m), 2,09 <1H, m>, 2,17-2,40 <2H, m>, 4,21 <1H, m> e 4,46 <1H, dd, J = 8,9, 4,7 Hs), [Espectro de massa: ião -5- <amõ-nia) MHH,+ <148)3. <d> 2-Bromoacet11-5-meti1tetra-hidrofaranc

Uma solução de ácido 5-metil-2-tetra-hidrofur5ico <1,80 g; 13,85 mmol) em diclorometano <25 mL) foi tratada, com cloreto de oxalilo <2,4 mLj 27,51 mmol) na presença de dimetil-formamida <3 gotas), A mistura, de reacçáo foi agitada durante 1,25 h e o solvente foi evaporado in vacuo. 0 resíduo foi redissolvido em diclorometano e novamente concentrado. Foi em seguida borbulhado excesso de diazometano através de uma solução do cloreto de ácido resultante em diclorometano <30 mL) a 0 °C. -116- j a ,Λ

Quando a adição se completou, a mistura derèacçãb foi agitada durante 10 min a 0 °C e, em seguida, tratada com brometo de hidrogénio aquoso a 48 % <2,6 mL; 15,41 mmol),  mistura de reacção foi agitada durante 15 min â temperatura ambiente, lavada com água <x2), seca e concentrada in vácuo para se produzir o composto mencionado em título cru na forma de um 51eo castanho <1,67 g; 58 %>; nu , <CH0CI0) 1735, 1387 e 1086 cm_i; 6„ <CDC13,90 IHz) 1,33 <3H, d, J = 6,0 Hz), 1,48 <1H, m), 1,90-2,35 <3H, m>, 4,10 <1H, m>, 4,25 <2H, s>, e 4,48 <1H, m>. <e> <25S)-2-Bidroxl-2—1 <3B»4S >~4~ < 5-meti 1 tetra—hidrofuran-2—i 1-carboni lmetiltio>-3-feni lacetamid.oagetidin-2—oa-1—i 13 acetato de 4—metoxiban^í 1 r> ácido tolueno-4-sulf5nico <3,42 g; 17,98 mmol> em água <8 mL> foi adicionado a uma solução de <2SS>-2-hidro$:i-2-[ <1S,5S,>--3-bensil-4-tia-2,6-diazabiciclo£3,2,03hept-2-en-7-on-6-illaceta-to de 4-metoxibenzilo <4,12 g; 10,0 mmol) em diclorometano <20 mL) e acetona <20 mL), Apus agitação durante 2,5 h à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com diclorome-tsno, lavada com água <2x), seca e concentrada in vácuo para produzir <2ES)-2-hidroxi-2-[<3E,4S>-4-mercapto-3-fenilacetamido-asetidin-2-on-l-illacetato de 4-metoxibenzilo cru na forma de uma espuma incolor, O tiol cru foi dissolvido em acetona <50 mL> e tratado com uma solução de 2-bromoacetí1-5-metiltetra-hiárofurano <1,67 g,· 8,1 mmol) em acetona <5 mL), Após 10 min, foi adicionado carbonato de potássio <687 mg; 5,0 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante mais 30 min, A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com água <x2> e água salgada, seca e concentrada, 0 resíduo foi sujeito a cromatografia sobre sílica, gel eluindo com acetato de etilo a 50, 70 e 80 % em hexano para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma incolor <2,68 g; 60 %>; nu ^^.<CH„C10> 3412, ΙδάΧ ώ' £í -117-

1781,- 1744, 1685 e 1515 cm * 3-nitrobsnsílicoj acetato de EBspectro de 8o + sódio) ISÍa4 <579)3. íálcool (f) 2~[ ( 3R,4S)-4-< 5-met 1i t e t ra-ítiárofuran-2- i 1 carboni Irnet. i i t í o ) -- -3-fβnilacet;amidoa2:etidin-2-on-l-±lI-2-tri-t^-¾utilfosfora-ni 1 idenoacetato de 4-metoxibe:n:siio

Uma solução de cloreto de tionilo <530 pL; 7,27 mmoi) em tetra-hidrafurano <5 mL) foi adicionado gota a gota ao composto hidrosi <2,66 g; 4,85 irnol) e 2,6-lutidina <850 pL\ 7,29 mmol) em tetra-hidrofurano <30 mL> a -20 °C, Após agitação durante 30 min, a mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado in vácuo. Foi adicionado tolueno que foi re-evaporado para produsir <5S>-2-cloro-2--í <3F, 43£)-4-< 5-met il tetra-hidrof uran-2-ilcarbonilmetil tio >-3-fe-nilacetamidoasetidin-2-on-l-illacetato de 4-iaeto3i:ibensilc. 0 composto de cloro cru foi dissolvido em dioxano <40 mL> e tratado com tri-n-foutilíosfina <2,7 mL} 10,84 mmol>, Após agitação durante 30 min à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e sucessívamente lavada com solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio, água e ãgua salgada. A solução orgânica foi seca, concentrada e, em seguida, foi sujeita a purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 50, 70 e 100 % em hexano para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela <2,28 g; 64 %); n%áK<CE2C12> 3420 J 1762> 1732> 1661 e 1515 cm_i; ÍBspec-tro de massa: ião + <álcool 3-nitrobensílico, acetato de sódio) IH+ 741, + ϊ

Uma solução de fosforano (.2,28 g; 3, OS mmol) e ácido benzõico <10 mg) em tolueno <40 mL) foi aquecida num banho de óleo a 130 °C durante 16 h sob ãrgon. A mistura, de reacção foi arrefecida, concentrada e o resíduo foi purificado por cromato- grafia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 10, 20 e 40 % em hexanc para dar uma mistura do composto mencionado em título e alguma quantidade do ísómero Peita» na forma de um óleo 'encontrado; I , 522,1013; C00Hrtn2T0QeS0 <50 OU <5 0 «5 + ^ — J ' amarelo mi <CHnCI^> 3416» 1732, 1729,. 168 JZ4C4.J& ώ £* 161Í requer » 522,165 e 1515 cm <h> <6fi»7S>—y-Aasino—3- <5-meti 1 tetra—hidrofuran—2-il >cef-3—eia— 4-— -oarboarilato de 4-metoxibenzi lo . f. •lJ· t vi metano <19 mL> foi adicionado a <6E, 75 >-3-<5-iseti Itetra-hidrof«-ran-2-il)-7-fenil-acetamidocef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxiben-silo <que continha alguma quantida.de do isómero Delta.^) <1,126 g;

O A II mmol) e S-meti lisorfol ína <5Í 1 ;.?L; 4,83 misol > em diclorometa-

S U no <15 mL) a -25 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 45 min a -10±5 aC e, em seguida, foi adicionado metanol <50 mL>, e a mistura foi agitada durante mais 45 min à temperatura ambiente. Foi em seguida adicionada água <10 mL> e a mistura de reacção foi vigorosamente agitada durante 1 hora. 0 diclorome-tano foi evaporado in vacuo. o pH do resíduo aquoso foi ajustado até prí = 7 pela adição de hidróxido de amónio na presença de acetato de etilo, A mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo, seca e concentrada in vacuo, 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 30, 50» 70, 30 e 100 % em hexano para se produzir -119- 2

-4-carfoo3ulato de 4-metosrifoenzilQ <310 mg; 32 %) na forma de uma 4 espuma amarela pálida; (encontrado,* M , 404,1394; .vre, 1721, 1013, 1516 e requer I, 404,1406)? ηυ e„<CH0Cl9> 3412, ^ 1 13««*. £t iCr 1393 cm ; #Η íCDClg, :ih 1,69 <1H, 250 MHs) 1,24 <3H, 2d, J = 5,3 Hz), 1,43 í> , 2,02 <3H, m, permuta com 2H), 2,25 <1H, Abq, J = 17,7 Hz>, 3,73 <3H, s), 3,93 <1H, • 5,0 Hz), 4,93-5,04 <2H, m> , 5,17 <2H, s), 6,37 <2H, d, J = 3,6 Hz) e 4,9-5,0 <2H, d, J = 3,6 Hz).

Uma eluiçâo posterior da coluna com acetato de etilo deu o diastereõmero mais polar (6E, 7S)-7-amino-3-E (5R,2J?)-5-me-tiltetra-hidrofuran-2-il ]cef-3-em-4-carboxiIatQ de 4-metoxiben- uma espuma amarela pálida; 404,1406)i zilo í20S mg; 21 %> na forma de„+ i v ,·. ·, ,-í; , ξ '"20 24 2 5- < encon^ractQ í 7[ , ^04,1^-02( requer íu, nu^CCHgOl·^) 3411, 1776, 1727, 1613 e 1516 cm_1; <CDClg, 250 KHs> 1,24 <3H, 2d, J = 6,1 Hz), 1,48 <1H, m), 1,69 <1H, a), 1.92- 2,00 <2H, m), 3,47 e 3,71 <2H, âbq, J = 17,8 Hz), 3,79 <3H, s), 4,00 Í1H, dd, J = 12,9, 6,4 Hzm), 4,83 <1H, d, J = 4,8 Hz), 4.92- 5,17 <4H, a, permuta 2H), 5,19 <2H, s>, 6,88 <2H, d, J = 8,6 Hz) e 7,32 <2H, d, J = 8,6 Hz),

Uma eiuiçao posterior da coluna com acetato de etilo deu Deltag-cefems <142 mg; 15 %>, <i) <6S. 7S )-7-12- <2-Asiinot lagol-4-i 1 >—g- <g)-metoxi imlnoaceta- mido 3-3-£ <5S,2S)-5-met11tet ra-Mdrofaran-2-i13-cef-3-em-4--carboxilato de 4-metoxibsnsilo Ácido 2-< 2-ami notíasol-4-il)-2-< Z)-metoxi imi noacét ico <167 mg; 0,83 imaol) em dimetilformaraida <5 mL) foi tratado com cloreto de metanossulfonilo <64 pL; 0,63 mmol) ® Jf-H-diisopro-piletilaiaina (145 mL; 0,83 mmol)) como se descreveu no Exemplo -120- . *1 ·„ r\ 7 (a) , Isto foi eia seguida sucessivamente t ratado ’’Com uiaa solução de <65,7R)-7-amino~3~E<5S,2S)-5-metiltetra-iiidrofuran-2-il]cef-3--em-4-carboícilato de 4-met ouibensi 1 c <305 mg; 0,75 istaol> em dimetilformaraida <5 mL> e piridina <67 pE; 0,33 mmol), á seguir â manipulação, o produto foi sujeito a purificação por cromaio-grafia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 50, 70 e 100 % em hesano para se produzir o composto mencionado eis título <373 mg; 85 %); nu „r<CH0Cl0) 3389, 1784, 1724, 1689, 1606 e 1516 cm ; ó'E <CBC13, 400 MHs> 1,29 <3H, d, J = 5,9 Hs), 1,43 <1H, m), 1,69 <1H, m>, 1,93 <2H, br s, permuta), 2,07 <1H, m> , 2,29 <1H, m), 3,39 e 3,64 <2H, ABq, J = 18,3 Hs), 3,80 <3H, s>, 4,00 <1H, dd, J = 12,8, 6,4 Hs), 4,10 <3H, s), 4,96 <1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hs), 5,02 <1H, d, J = 4,3 Hs), 5,19 <2H, s>, 5,84 <1H, br s, permuta), 5,94 <1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hs>, 6,89 <2H, d, J = 8,5 Hs), 7,02 <1H, s> e 7,35 <2H, d, J = 8,5 Hs). [Espectro de

_L massa; ião + <amóaia) KH* <588)1. <3> ¢6¾, 7S>-7-12- <2-jSminotiasol-4-il )-2- <S)-saetoxí imiaoacetami- do3-3-C <5JS, 2R)-5-metiltetra-hidrofuran-2—il 3cef—3—em—4—car-boxilato de 4-metoxibanzilo cd do •o- aminotiasol-4-il>-2-<S>-metouiimino&cético <109 mg; 0,54 mmol) em dimetilformamida <3 mL> foi tratado com cloreto de metanossulfoni-io <4<£? 0,54 mmox) e d dxxsopropx letilaraina <95 juL; 0,55 mmol>) como se descreveu no Euemplo 7<a), Isto foi em seguida sucessivamente tratado com uma solução de <6E,7S)-7-araino-3-£ <55,25>-5-metiltetra-3iidrofuran-2-il3cef-3-em- -4-carboxilato de 4-metoxibensilo <200 mg; 0,50 mmoi) em dime-tílformamida <10 mL) e pxridina <44 pLj 0,54 mraol). A seguir â manipulação, o produto foi purificado por trituração com éter dietílico para se produzir o composto mencionado em título <214 mg; 73 %); nu _.<CH0Cln) 3338, 1784, 1725, 1688, 1606 e ^ ij ΙΗά/ί Q ώ 1516 cm j â’E íCDClg, 400 KHz> 1,26 <3H, d, J = 6,0 Hs), 1,46 -121-

(1Η, m), 1,66 <1Η, m), 1,87 <2Η, br s, permuta), 2,00 <1H, m), 3,43 e 3,67 <2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,81 <3H, s), 4,00 <1H, dd, J = 13,3, 6,3 Hz), 4,OS <3H, s), 5,04 <1H, d, J = 4,8 Hz), 5,15-5,25 <3H, m), 5,55 CIE, br s, permuta), 5,89 <1H, dd, J = 8,8, 4,8 Hz), 6,90 <2H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 <1K, s) e 7,34 <2H, w d, J = 8,6 Hz). [Espectro de massa: ião + <am6nia.) MH* <588)].

<k> <ôH, 7S)-7-C2-C 2-Ami not i azol -4- i 1 > -2- <Z> -laetoxi lati noacetami-do 3 -3- £ <5S.2S) -5-metiItetra-hidrofuran-2-i11 cef-3-em-4-car-boxilato de sõdio

Uma solução de <6Et7E>-7-£2-<2-aiBÍnotiasol-4-il>-2- -(Z)-metoxiímínoacetamido 3-3-í(5S,28)-5-meti1tetra-hidrofuran-2- -il3cef-3-em-4~carboxilata de 4-raetoxibenzilo <370 rag; 0,63 raraol > eia diclororaetanc <10 mL> foi adicionada a aisa solução de cloreto de alumínio <252 mg; 1,39 raraol) em anísole <10 mL> e diciorometa- no <5 mL) como se descreveu no Exemplo 7<b>. âpos a extinção da reacção com citrato de trissôdio <0,5 M; 20 raL) e subsequente

manipulação, o produto foi purificado por c roma t ogra fia era HP20SS eluindo cora água e, era seguida, tetra-bidrofurano a 1, 2, 3 e 4 % era água. âs fracções que continham o produto (análise por li.p.l.c.) forara combinadas e secas por congelação para dar o composto mencionado era titulo <240 rag; 78 %>; nu _ <KBr) 1762, raax 1670, 1602, 1532 e 1390 cm 1; ôg <dg-£MSO, 250 MHs> 1,15 <3H, d, J = 6,0 Hs>, 1,41 <1H, ra>, 1,59 <1H, ra>, 1,85-2,08 <2H, ra>, 3,26 e 3,42 <2H, ABq, J = 17,7 Hz>, 3,85 <3H, s>, 3,87 <1H, ra>, 4,87 <1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz>, 5,00 <1H, d, J = 4,7 Hs>, 5,57 <1H, dd, J = 8,0, 4,7 Hs>, 6,74 <1H, s), 7,22 <2H, s, permuta.), e 7,51 <2H, d, J = 8,0 Hz, permuta). EEspectro de massa; ião t (tiogli-cerol> MH* <490>3,

<1 > <65, 7R ? -7- ί 2- < 2-Aminot iagol-4-i 1) -2- < Z > -metaxi iminoacetami- do 3 -3- £ < 5R, 2SR ) -S-mst i 1tstra-bi ârofuran-2- i i 3 cef-3-sm- 4- car-boxilato de sódio

<6R t 7S>-7-£2-<2-Aminotiasol-4-i1 >-2- < 2>-metoxiiminoac©-tamido3-3-<tetra-hidrofuran-2-il 3cef-3-em-4-carbos:ilâto de 4-metoxibenz:ilo <210 mg g; 0,36 mmol) em ácido clorídrico 0,1 li em ácido fórmico a 90 % <3,6 mL) ficou em repouso durante 1 hora. Foi adicionado em seguida ácido clorídrico concentrado <2 gotas) e a mistura de reacção foi deixada em repouso durante mais 2,5 h« Após evaporação até â secura in vácuo o resíduo foi dissolvido em água, σ pH foi ajustado para pH = 6,5 por adição de solução de hidróxido de sódio 1 M e cromatografado sobre HF20SS eluido com tetra-hidrofurano a 0, 1, 2 e 3 % em água. As fracçdes que continham o produto <análise por h.p.l,e.> foram combinadas, concentradas e secas por congelação para dar o composto mencionado em título na forma, de uma mistura de diastereómeros <121 mg; 69 %); numâK<ICBr) 1763, 1663, 1593 e 1333 cm"1; SR <.dQ-mS0, 250 Ií5s> 1,10 e 1,16 <3H conjuntamente, 2d, J = 6,0 Hz>, 1,27--2,17 <45, m), 3,15-3,45 <2H conjuntamente, 2Abq), 3,84 <3H, s), 4,09 <15, m), 4,93 e 4,95 <15 conjuntamente, 2d, J = 4,6 5s>, 5,02 e 5,18 <15 conjuntamente, 2dd, J = 9,4, 5,9 e 7,6, 7,6 Hs), 5,50 <15, m), 6,74 e 6,76 <15 conjuntamente, 2s), e 9,47 e 9,52 <1H conjuntamente, 2d, J = 3,4 5s>, permuta), £Espectro de massa: ião + <tioglicerol) 15* <490)3, *

< 6Κ,7R>-7-ί 2-< Furan-2- i 1 >—2- < Z >-met asei imi noacgtaagido 1 - —3-f <S)-tetra—hidrofuran—2—i1 >cef—3—em—4—carboxflato_de sódio <a> <6F,7S>H?-£2-<2-Furan-2-ii>-2-<g>-3aeto3ciiminoacetagtido3-3- -C <S>-tetra~iiidrofnran-2—113cef—3—eia-4-ca.rbQxila.to_de 4-metoxibensi1o ácido 2- <Furan-2-il)-2-<£>-met okí lieinoacêiico <90 mg> em dimetilformamida <4 mL) foi tratado com jf-J[-ãiisopropi 1 e t i 1 -amina <0,1 mL>>, arrefecido até -35 °C e tratado com cloreto de metanossulfcnilo <0,044 mi) e a mistura de reacção foi agitada durante 30 roin a -35 °C,

Uma solução de <5S,7£}-7-amino-3-f<S>-tetra-iidrofuran- -2-12 ]ce£-3-em-4-carbos:i lato da 4-matoícibanziio <195 mg) em dimetilformamida seca <3 mL) foi adicionada seguida por piridina <0,044 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante mais 1 h a uma temperatura de banho de gelo. á solução foi diluída com acetato de etilo em espesso e a solução orgânica foi em seguida suoessivamente lavada com ácido cítrico aquoso a 5 %, solução

aquosa saturada de bicarbonato de sódio e finalmente com água salgada. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado, 0 resíduo foi sujeito a cromatografia sobre sílica gel utilisando acetato de etilo / hexano <1:1) como 'w eluente para dar o composto mencionado em título na forma de uma e espuma amarela pálida <190 mgj 73 %>; nu „ 3400, 1735, 1725 _ rt ma κ _j_ 1690 cm ; [Espectro de massa: ião t <tioglícerol) MH' <542)1,

-124- <? T

<6R, 7R)—7—£2-<2-Furg..n.~2~i 1 )~2—(Z)-metoKÍiminoacetamíão]—3-— [ <S)-tetrã—h£drofi2ran—2-il3c®f—3—eim-4-carboxílãta âe sódio

Tricloreto de alumínio Í130 mg) foi adicionado a uma solução de anisole <6 mL> e diclorometano <4 mL) a -25 °C e a ''w'

mistura de reacção foi agitada durante 15 min a -25 °€. A mistura de reacção foi em seguida arrefecida até -40 °C, uma solução do produto do Exemplo 28<a> <180 mg) em diclorometano <4 mL) foi adicionado em seguida numa porção e a mistura de

LC reacção foi agitada durante 20 min a -40 °C< O banho de arrefecimento foi removido, foi adicionado citrato de trissódio <10 mL de uma solução aquosa 0,5 K) e a mistura de reacção foi vigorosamente agitada durante 20 min. A o&maAa. aquosa foi separada, lavada duas vezes com diclorometano e concentrada sob pressão redusida, 0 resíduo foi cromatografado em KP20SS eluindo com misturas água-acetona. As fracçães que continham o produto <análise por t,l,c,, h«p«l,c.) foram combinadas, concentradas e secas por congelação para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco <95 mg» ©5 %> f nu >=r ,<KBr> 1770, 1685 e — *t 3uGt3£ 1600 cm j S„ <Do0> .1,65-1,85 QH, m>, 1,9-2,05 <2H, m>, 2,08- Í4 tít -2,15 <1H, a>, 3,33 e 3,53 <2H, âBq, J = 18 Hs>, 3,75-4,0 <2H, i <b> a), 3,96 <3H, s>, 4,71 <1H, dd, J = 8,3, 6,9 Hs>, 5,2 <1H, d, J = 4,5 Ha), 5,73 <H, d, J = 4,5 Hs>, 6,58 <1H, dd>, 6,86 <1H, d> e 7,64 <1H, d>.

J

<6R, 7R>-7-£2~ <2~Âmiaotisizol-4-i2}-2-<Z)-metoxííminosice-tamido3-3-í <S)-5,5-dimetiltetra.-hid.rof uraa-2-il 3cef-3--sm-4-carbosiilato de sódio <a) <S) -2-fíromoacet i i-5,5~d iroet i I tetra-hidrofurano

O

Uma solução de ácido <g>-5»5-dimetilfuran-2-carbGizílico <800 mg; 5,56 mmo 1) <1, ííitagawa, T< HFishino, $L Kobayashí, T, líatsuno, H, Akutsu e Y. Kyagaku, Chem. Pharm* Buli.. 1961, 29. 1942) θϊη di cl crome t ano <25 ibL> foi tratada com cloreto de oxalilo <2,4 mL; 27,51 mmol > e dimetilformamida <3 gotas), â mistura de reacção foi agitada durante 1 h, evaporada in vácuo, foi adicionado diclorometano e re-evaporada. 0 cloreto de ácido resultante foi dissolvido em diclorometano <25 mL) e arrefecida nxsm banho de gelo. Foi em seguida passado pela solução áiszomets.no como se descreveu no Exemplo 14<a), Quando a adição se completou, foi adicionado brometo de hidrogénio aquoso <2,6 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante maís 10 min, A solução foi lavada com água <2x), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, in vácuo para se produzir o composto mencionado em título na forma de um 51eo laranja <812 mg; 66 %); nu „ <CH0C10> 1767 cm * ; Υϊί&Κ dt ώ ti <CDC13, 250 Hz) 1,28 <3H, s), 1,32 <3H, m), 1,78-2,68 <4H, m), 4,27 <2H, s> e 4,56 <1H, dd, J = 6,2, 6,8 Hz>. <b) <ES>-2-Hidroxi-2-[<3K.4S)-4-£ <S>-5,5-dimetiltetra-hidrofu-

I W ran-2- i Icarbon i Imst i 11 io 3 -3- feni iacetam.id.oage t id in—2-on— 1— -illacetato de 4-metoxíbenzilo <RS)-2-Hídrcxi-2-£ <IR,5R)-3-bensil-4-tia-2,6-diasabici-clo£3,2,03hepi-2-en-7-on-õ-il3aceiato de 4-metoxibenzilo <3,3 g{ 8,0 mrnol) em acetona a 50 % / diclorometano ‘<32 mL) foi aberto com acido 4~toluenossulfónico <2,74 g; 14,4 mrnol) eia água <6 mL),

Este produto reagiu com o brometo cru do Exemplo 29 <a) <808 mg; 3,66 mrnol) em acetona <40 mL) com carbonato de potássio <550 mg; 3,99 mmol) como se descreveu no exemplo 6<b>, Após manipulação, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 50, 70 e 90 % em heicano para dar o composto mencionado em título <1,25 g; 60 %) na forma de um Óleo amarelo; nu <CH0C10) 3410, 1780, 1746, 1683, 1613 e 1515 cm”1; max 2 2 EEspectro de massa; ião 4 <ãlcool S-nitrcbensílico, acetato de sódio) 1¾4 <593)3. <c> 2~l <3fi»4g)-4-£ (S>-5.5-dimatiltetra-Mdrofura:n-2-ilcarbonilT- met iltio3-3-feni lace t asiidoase t id in.-2-on.-1-113 -2—t r i-n-bu-tilxoeforanílidencacstato de 4-metoxibangilo O álcool do Exemplo 29<b> <1,25 g; 2,19 mrnol)) foi tratado com cloreto de tionilo <240 pL; 3,29 mrnol) e 2,6-lutidina <383 3,2© mrnol), seguido por tri-n-butilfosfina <1,20 mL; 4,82 mrnol) como se descreveu no exemplo 6 < c ) > O produto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 50, 70 e 100 % em hexano para dar o composto mencionado em título <617 mg; 37 %) na forma de uma espuma amarela; nu * <CH„01o) 1763, 1680, 1608 e 1515 cm 1; fEspectro de , mas £ «c massa: Jf <754)3. <d> <6K,7S >-3-E <S>-5«5-dimeti1tetra-bidrofuran—2-ii3-7-fenilace— tamidocef—3—em—4—carboxilato de 4—metoxibanzilo

Uma solução de fosforano <do Exemplo 29<c) <610 mg; 0,81 mrnol) e acido bensóico <10 mg) em tolueno <20 mL) foi aquecida em refluxo durante 16 h, Após arrefecimento, o solvente foi evaporado in vácuo, 0 resíduo foi purificado por -127- cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 5 e 10 % em dicloromets.no para dar o composto mencionado em titulo na t forma de uma espuma amarela <240 mg; 55 %); (encontrado: M'» 536,15*78; C_H„0F0CL.S requer E+, 536,1081); nu „ <CH0C10> 3415, 1784 , 17; 32, 1684 e 1515 cra ; óg <CDC1S, 250 JJHz) •t X t /VI /OT3 iOl Wfl* s> , 1,27 <3H , s), 1,02· -1,81 <3H, ra>, 2,28 <1H, ra>, 3, 30 e 3,56 <2H, ABq, J = 18,8 Hz), 3,60 e 3,69 <2H, ABq, J = 16,3 Hz> , 3,82 <3H, s> , 4,88 < 1H, d, J = 4, ,8 Hz>, 5 ,00 <1H, dd, J = : δ, 6, 6,1 Hs>, 5,11 e i 5,21 <2H, ABq, j = 11,8 Hz>, 5,80 <1H, dd J = Ô,l, 4,8 Hz), 5,96 <1H, br d, , J = 9,1 Hz, permuta >, 6, 88 <2H, d, J = 8,7 Hz> e 7,24-7,40 <7H, m). <e> <6i(,7S) —7-Arai no—3— C<S>—5.5—diraetiltetra—hidrx>furan—2-il>— oef-3~em-4-carboxilato de 4-metoxiben.zilo

Pentacloreto de fósforo <48 g; 0,23 mmol > era dicloro-raetano <l,2raL> foi adicionado a <6E,?H>-3-£<S>-5»5-dimetilte-tra-hldrof uran-2-ί 1 > -7-f eni lacetamidoeef-3-em-4-carboxi lato de 4-metos:ibensilo <03 mg; 0,15 mmol) e JJ-me11 Imorfo 1 ina <34 pL; 0,31 mmol) em diclorometano <3 mL) a -25 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 45 min a -10±5 °C e, em seguida, foi adicionado metanol <0,5 mL), e a mistura foi agitada durante mais 45 min â temperatura ambiente. Foi em seguida adicionada água <1 mL) e a mistura de reacção foi vigorosamente agitada durante mais 1 hora, Após evaporação do diclorometano in vácuo, o pH do resíduo aquoso foi ajustado até pH = 7 pela adição de hidróxido de amónio na presença de acetato de etilo. A mistura de reacção foi extraída duas vezes cora acetato de etilo, seca e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por croraatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 70 % em hexano para se produzir o composto mencionado em título <25 mg; 3$ %>; <encon- 418,1566; '21 26 2^ requer -1 418,1562)

nu..^<CH2Clâ> 2970, 1777, 1721, 1613 e 1516 cm “; SR max <CDC1 <5* -128- 250 Kffz) 1,21 <3H, s>, 1,27 <3H, s>, 1,68-ím>, 2,25 <1H, m), 3,48 e 3,62 <2H, ABq, J = 18,7 Hz), 3,56 <2H, br s, permuta), 3,79 <3H, s>, 4,73-5,25 <5H, m), 6,87 <1H, d, J = 8,6 Hz) e 7,30 <2H, d, J = 8,6 Hz). <f> <6K. 71?)—7— 12— < 2—Amlaot iasol-4—i 1 >—2— <£?>—metoxi iisi noacet ami do 3-3-í <S)-5.5-di3BQtiItetra-hid.rofara.R-2-il3-oef-3-em-4-car-boxilato de 4-atetoxíbeagllo ácido 2-<2-aKinotiasol-4-il >-2-<S>-iHetosiixHÍnoacêtico <13 mg; 0,065 ramol) em dimetilformamída (2 mL) foi tratado com cloreto de raetanossulfonilo <5 p.L; 0,064 mmol) β JF-|f-ái isoprc- piletilamina <11 jutL{ 0,063 ramol>) como se descreveu no Exemplo 7<a). Isto foi em seguida sucessivaraenie tratado cora uraa solução da araina do Exemplo 29<e> <25 mg; 0,060 ramol) em dimetilformamida <2 raL> e piridina <5 /xLf 0,052 ramol). A seguir ã manipulação, o produto foi sujeito a purificação por cromaiografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etlio a 50, 70 e 100 % em bexano para se produzir o composto mencionado em título <25 mg; 70 %>; nu e <CH0C10) 3389, 1784, 1722, 1690, 1607 e 1516 cm"1; S„

m&x 2 2’ ’ H <CDC1S, 250 KHz) 1,23 <3H, s), 1,29 <3H, s>, 1,61-1,84 <3H, ia), 2,31 <1H, m>, 3,40 e 3,63 <2fí, ABq, J = 18,7 Hz>, 3,81 <3H, s), 4,20 <3H, e>, 4,99 <1H, d, J = 4,8 Hz>, 5,05 <1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 5,13 e 5,23 <2H, ABq, J = 18,8 Hs>, 5,90 <1H, dd, 3 = 8,9, 4,8 Hz>, 6,90 <2H, d, J = 8,7 fís), 7,23 UH, s), 7,24 <2H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 <2H, br s, permuta> e 7,68 <2H, br d, J = 8,9 Hz, permuta), fEspectro de massa; ião d <amónia) <602)2, <g) <5&. 71? )-7- f 2- < g-Amiaot iagol-4-i 1 )-2-<2)-aaetoxi imiapacuatami - do3-3-C <S)-5,5-dimetiltetra-liidrofuran,-2-il Icef-3-em-4-car-boxilato de sódio

Uma solução do éster do exemplo 29<f) <23 mg; -129-

0,038 mmol) era diclorometano (2 mL) foi adicionada a uma solução de cloreto de alumínio <15 mg; 0,112 mmol) em anisole <0,0 mL) e diclorometano <0,3 mL) como se descreveu no Exemplo 7<b), Após a extinção da reacçâo com citrato de trissódio <0,5 M; 1,3 mL) e subsequente manipulação, o produto foi purificado por cromatogra-fia em EP20SS eluindo com ágxna e, em seguida, tetra-àidrofurano a 1,2, 4 e 6 % em água. As fracçães que continham o produto <análise por h.p.l.c,) foram combinadas e secas por congelação para dar o composto mencionado em título <13 mg,' 58 %); nu- <KBr> 1762, 1664, 1605 e 1529 cm"1; S„ <dr-DHS0, 250 MHs) 1,13 <3H, s), 1,19 <3H, s), 1,59-1,73 <3H, m), 2,04 <1H, a), 3,22 e 3,37 <2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,83 <3H, s), 4,93 <1H, d, J = 4.5 He), 5,00 <1H, dd, J = 7,9 Hz), 5,52 <1H, dd, J = 8,0, 4.5 Hz), 6,75 <1H, s), 7,23 <2H, s, permuta), e 9,48 <1H, d, J = 8,0 Hz, permuta). fBspectro de massa; ião + <ãlcool 3-nitrobenzí-lico, acetato de sódio) KHa+ <526)], BXBMPLQ 30 <6B»7S>—7-12- <g-Amiaotiasol-4-il >—2— <g)-3Betoxiiminoace-tamido1—3—<5-metoximeti1tetra-hidrofuran—g-i1Icef-3—em— -4-carboxllato de sódio <a> Ácido (2RS. 5SR)-5-iaetoxicarboniltetya-bldrofuran-2-~carboxí-

líCQ

Uma mistura de éster monometílico do ácido furan-2,5--dicarboxílico <1,95 g> e ródio a 5 % sobre carbono <400 mg> em acetato de etilo <50 mL> foi hidrogenada até cessar a captação de hidrogénio. O catalisador foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo. Os filtrados combinados foram evaporados para se obter <2,00 g) do composto mencionado em título; nu ^

)

-ISO-

Cfilms) 3170, 1765 e 1720 cm 1 j 0' <CDCi„> 1,05-2,65 <4H, m>,

u O 3,85 <3H, s) e 4,55-4,0 ’<2H, m>. <b> <2.RS. 5S8 ) ~5~ < 2-Cloroacet i 1) tetra-hidro-2—furoato de meti lo

Cloreto de oxalilo <1,55 mL) foi adicionado a ma solução agitada de ácido <2RS,5&R?-5-metoxicarboniftetra-hidro-furan-2-carfooxílico <2,00 g) em diclorometano <30 mL); foi adicionado <1 gota) e a mistura de reacção foi agitada durante 1 h e em seguida aquecida até refluxar durante 10 min, A mistura foi arrefecida e o solvente foi removido num evaporador rotativo. Foi em seguida evaporado o clorofórmio do resíduo por duas vezes. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano <100 mL) e a solução foi arrefecida num banho de gelo. Foi em seguida passado pela solução diazometano em excesso, A mistura foi agitada durante 15 min a 0 °C e, em seguida, foi passado pela solução gás de cloreto de hidrogénio, A solução foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, O composto mencionado em título <2,02 g) foi isolado por cromatografia em coluna utilizando uma eluição gradiente <gel de sílicaí hexano ; acetato -1 de etilo 4:1 indo até 1:1); nu „ <filme> 1740 cm ; Su <CBC1_>

IScilí ti O 1,0-2,5 <4H, m>, 3,71 <3H, s), 4,45-4,8 <2H, ia), 4,54 UH, d, J = 18 Hz) e 4,80 <1H, d, J = 18 Hz). <c> <3JR, 4R)-4— t <2£S« 5SH ) -5-Hetoxicarbonil tetra-hidrof uran-2-i 1— carbonilmQtiltiol—3-feniacetamidoasetidin—2-ona

Carbonato de potássio <2,0 g) foi adicionado a uma mistura agitada de <3S,4£)-4-mercapto-3-fenilacetamidoazetidin-2--ona <2,31 g) e <2HS,5SS)-5-<3-cloroacetil>tetra-hidrofuroato de metilo <2,020 g) em díraetíIformamida <30 mL), á mistura de reacção foi agitada durante 1,5 h â temperatura ambiente e, em seguida, repartida entre acetato de etilo e água, A fase aquosa -232- foi separada e extraída com acetato de etilo, Ãs fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, em seguida água salgada, e a mistura foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, 0 composto mencionado em título <2,208 g> foi isolado por cromatografia do resíduo em coluna <gel de sílica, acetato de etilo como eluente)? nu „ <filme) 3410, 3335, 1777, 1736 e max 1678 cm ; <d> Cl?S>-3-Siáyoxi-2-C4-1 <2RS*5SR?-5-metoxicarbo:ni 1 tetra-hidro-fnran-2-ilcarboniImeiiltio3~3-fenoxiacetamidoazetidin-2-on--1i13acetato de 4—metoxibenziIo

Uma solução de hidrato de glioscilato de 4-metoxibenzilo <1,50 g) em diclorometano <30 mL> foi aquecida em refluxo durante 1 h utilizando um aparelho de Dean and Star 1ε para arrastamentos pesados, â mistura de reacçâo foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e depois uma solução de <3R»4R>-4-- [ <2SS, 5SR)-5~metoxicarboni 11etra-hidrofuran-2-ilcarboniliaeti 1-tio]-3-fenilacetamidoazetidin-2-ona <2,208 g) em dicloroetano <20 mL> foi adicionada seguida por trietilamina <0,1 mL>. A mistura de reacçâo foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente e, em seguida, os solventes foram evaporados, O composto mencionado em titulo foi obtido na forma de uma mistura de isóiaeros <2,66 g> por cromatografia em coluna do resíduo utilizando eluiçâo gradiente <gel de sílica, besaao : acetato de etilo 1:1 indo até acetato de etilo ouro); nu „ más 1681 cm 3> 3412, 1776, 1741 e <CHC1, <e> 2~t <3R.4S>—4—I<2ES,5SS)-5-metQXÍcarboniltetra-hidrQfuras-2- -i lcarboni Ixaet i 11 io 3 -3-f eni laoetamidoaset xd in-2-on-l-i 1 >-2--tri-n-but i1fosforsni1idenoacetato de 4-metoxibenzilo em

Uma solução de cloreto de tionilo <0,51 mL) -132- tetra-hidrofurano <4 mL) foi adicionada a uma solução agitada de <2RS)-2-hidroxi-2-£ <2R, 4S>-4-£<2RS,5gg>-5-»etoxicarboniltetra-lií-drofuran-2-ilcarbonilmetiliio3-3-fenilacetamidoazetidin-2-on-l-±-13acetato de 4-metoxibenzilo <2,66 g> e 2,6-lutidina <0,625 mL> eia tetra-hidrofurano <21 ibL) , A mistura de reacção foi agitada durante 2 h ã temperatura ambiente. O solido foi separado por filtração e lavado com tetra-hidrofurano. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi dissolvido eia tolueno e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em dioxano <26 mL) sob árgon e em seguida foi adicionado tri-n-butilfosfina <2,6 mL), A mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente e em seguida foi adicionado acetato de etilo e a solução foi sucessivamente lavada com solução de bicarbonato de sódio, água e água salgada. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada-, O composto mencionado em título <1,00 g) foi isolado por cromatografia em coluna do resíduo utilizando uma eluiçSo gradiente <ge1 de sílica; hesano t acetato de etilo 1:1 indo atê acetato de etilo ouro); nu <CHC1„> 3410, _ max o 1753, 1676 e 1612 cm . <í} <6&»7S>-8-£ <2SS,5SíQ-5-metoxicarboniltetra-hidrofuran-2-il3— -7-fenoxiacetamidocef-3-eia-4-carbQxilato de 4-metoxibenzilo

Uma solução de 2-{<3E,4S)-4-£<25S,5SS>-5-metoxicarfco- niltatra-hídrofuran-2-ilcarbonilmetiltío3-3-fenoiciacetamidoazeti- din-2-on-l-il-í-2-tri-n-fouiilfosforanilidencacetato de 4-metoxi- benzílo <1,00 g) em tolueno <100 mL) foi aquecida até refluxar durante 16 h. 0 solvente foi evaporado e o composto mencionado em título <497 mg) foi separado por cromatografia em coluna do resíduo utilizando uma eluíção gradiente <gel de sílica; hexano : acetato de etilo 1:1 indo até acetato de etilo puro); nu „ max <filme) 3409, 1785, 1736 e 1684 cm 1. -133-

' :-C ? Γ λ ^,V'' íg> < 6R,75) 7 Ãnií.no 3 <S-metoxicarboni 1tetra-hidrofuran~2-i1 >— cef-3-eia-4-carbo3ÍÍlato de 4-saetoxlbeiígllo

Uma. solução de <6R.7R)-3-E<2RS,5SR)-5-metoxioerboail- tetra-hidrofuran-2-il 3-7-£enoxiaceta:midocsf-3-eia-4-carboxilato de i-metoxibsnsilo <497 mg> em diclorometano <7,2 mL> foi arrefecida até -15 até -16 °C & foi adicionada ]£-meiilraorfolina <0,197 mL> seguida por pentacloreto de fósforo em diclorometano <7,0 mL de —1 uma solução que continha 40 mg»mL >« A mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h S mesma temperatura e, em seguida, foi adicionado metanol <1,8 eL) e a mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h ã temperatura ambiente, água <2,4 mL) foi adicionado em seguida e a mistura foi vigorosamente agitada durante 0,5 h, 0 diclorometan© foi evaporado e a fase aquosa foi agitada com acetato de etilo e o pH foi ajustado para 6,2 com solução diluída de amónia, á fase orgânica foi lavada com água e em seguida com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e ©vaporada. Os produtos foram isolados por cromatografia em coluna utilizando uma eluição gradiente <gel de sílica; hexano acetato de etilo 1í1 indo até acetato de etilo puro), O primeiro produto eluldo foi; <6J?,7R)-7-amino-3-[<2S,5R>-5-metoxicarbonil-tetra-hidrofuran-2-il lcef-3-em-4-carboxilaio de 4-metoxibenzi lo <41 mg); nu „ <CHC1„) 1776 e 1743 cm"1; 6- <CDC1„) 1,6-2,4 <4H, max 3 do m>, 2,68 <2H, br s), 3,65 <1H, d, J = 18,7 Hz), 3,74 <3H, s), 3,80 <3H, s), 3,89 <1H, d, J = 18,7 Hz), 4,49 <1H, dd, J = 3,2, 8,9 Hz), 4,79 <1H, d, J = 4,7 Hz), 4,93 <1H, d, J = 4,7 Hz), 5,06 <1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 5,17 <2H, s), 6,89 <2H, d, J = 8,6 Hz) e 7,33 <2H, d, J = 8,5 Hz)j 0 produto seguinte a ser eluído foi; <6R,7R)-7-amíno-3-£ <2S,5S)-5-metoxicarboniltetra-hidrofuran--2-il3cef-3-eia-4-carboxilato de 4-meioxibensilo <126 mg); nu <CHC1S> 1777 e 1742 cm -1 <CDC1<,> 1,7-2,35 <4H, m>, 2,44 <2H tí o -134- V *· Λ «ι' br s) , 3,59 <1H, d, J = 17,8 Hs), 3,73 <3H, &Γ,"'3,80 <3H, s>, 3,98 <1H, d, J = 17,8 Hs), 4,51 <1H, dd, J = 3,5, 8,8 Hs), 4,72 <1H, d, J = 4,9 Hs), 4,94 <1H, d, J = 4,9 Hs), 5,15-5,30 <3H, m), 6,88 <2H, d, J = 8,7 Hs) e 7,34 <2H, d, J = 8,7 Hz). <h) (6R. 7R)-3-C C2&, 5S>-5-~BiQtQXicarboa.il tetra-hidrof uraa-2-il 3- -7- C 2- (20 -inet oxi Imi no~2~ < g-tritilaminotlasol-4-i 1 )acetassi-do ]cgf-3-egi-4-carboxi lato de 4-m6toxi.bsn.si lo

Uma solução agitada de hidrocloreto do ácido 2-<£>-me- toxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)aoético <148 mg) e isopropiletilamina <0,107 mL> era dimetilforraaraida <1 raL> foi arrefecida atê -55 a -60 °C e foi adicionado cloreto de metanos- sulfonilc <0,024 mL), A mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h à mesma temperatura e em seguida foi adicionado uma solução de <6E,7H)-7-amino-3-E <2S,5S)-5-meto3;icarboniltetra-2iidrofuran-2- -il]cef-3-em-4-carboícilato de 4-metos£ibensilo <126 mg) em dime- tilformamida <1 mL) seguida por piridina <0,023 mL). A mistura de reacção foi em seguida agitada a 0 °C durante 1 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 0,5 h, Ã mistura de reacção foi repartida entre acetato de etilo e solução aquosa de ácido cítrico e a fase orgânica foi lavada com água, em seguida com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 composto mencionado em título <100 mg) foi isolado por cromato- grafia em coluna do resíduo (gel de sílica? heiíano ; acetato de etilo 3:7 como eluente); nu „ <CHC1Q) 3403, 1786, 1732 e 1681 -„ ma x

í cm * SH < CBC l-> 5-^ 1, 66—2, ,36 <4H, m>, 3,58 <1H, d, J = 18,0 Hs) 3,73 <3H, s> , 3,81 <3H, s> , , 4,02 <1H, d, J = 16 ,0 Hs >, 4,08 <3H s) , 4,53 <1H, dd, J = 3, ,34 s 8,91 Hs: *, 5,02 <1H , d, J = 4,8 Hs) 5,18 <1H, d, J = 11 ,8 Hs), 5,24 <1H, d, j = 12 ,0 Hs), 5,30 < 1H 6,72-6,83 7.4 <17H, dd, J =5,74, 9,9 Hs), 5,86 <1H, dd, J = 4,6, 3,6 Hz), <2H, m), 6,89 <2H, d, J = 8,54 Hs), 7,01 <1H, s> e 7,25-m>. <i> <6R, 7B!)-7-f 2-<2-Ãainotiagol-4-il ) -2-<Z) -metoxi iminoacetami- do 3-3- C < 2S, 5S ) -5-metoxicarbani itetra-hidrof uran-2-i13 cef-3--em-d-carboxllato de sódio ácido clorídrico <0,12 iaL de 1 IO foi adicionado a uma solução agitada de <61,7E>-3-[ <2|?,5S)-5-metos:icarboniltetra“hi-drofuran-2-il 3-7-£2-<Z>-raeto2í:iiíHÍno-2-<2-tritilaminotiasol-4-il >-aeetamido3cef“-3-em-*4-carbos:ilato de é-metesibenzilo <100 mg) em ácido forraico a ©5 % <2 mL>, A mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionado ácido clorídrico concentrado <0,1 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante mais 1 h à temperatura ambiente► 0 sólido foi em seguida separado por filtração e o bolo do filtro foi lavado com ácido fórmiço a 90 %. Os filtrados combinados foram evaporados e o tolueno foi evaporado do resíduo por duas vezes► O resíduo foi agitado com água e o pH foi ajustado para 6,2 com solução aquosa de bicarbonato de sódio, A solução foi filtrada e evaporada e o produto foi isolado por cromatografia do resíduo <HF20SS água cora proporçóes crescentes de acetona como eluente). As fracçães que continham o produto foram combinadas, evaporadas e o resíduo foi dissolvido em água <4 mL> e seco por congelação para dar uma mistura <20,7 mg> do composto mencionado em título; nu _ <KBr> 1762, 166© e 1603 cm~1; S„ E<CD„)-803 1,54-2,35 <4H, πΐάκ Σί v a), 3,23 <1H, d, J = 17,4 Hz), 3,41 <1H, d, J = 17,4 Hz), 3,63 <3H, s), 3,83 <3H, s), 4,54 <1H, t, J = 6,3 Hz), 4,97 <1H, d, J = 4,65 Hz), 5,15 <1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 5,55 <1H, dd, J = 4,6, 7,9 Hz), 6,74 <1H, 2s>, 7,23 <2H, s) s 9,46 <1H, 2d, J = 6,1 Hz), e o isómero 3-<2R,5S); S , <inter alia), 3,66 <s), 3,64 <s), 4,42

H 6,1, 9,7 Hz >, 6,76 <s? e ,0 He), 5,36 <dd, taa* J = 3,5, 9,53 <d, J = 8,3 Hz). <j> <6R. 7 R)-3-£ <2S. 5ÍD-5-metoxicarboniitetr3:-Mdrofuran-2-il 3-7- -£2-< g-amiaotí agol-4-il )-2-CSj-metoxi imf Boacet amido 3 cef-3--em-4-carboxilato de 4-metoxibengi lo

Uma solução agitada de acido 2-<2-arainotiasol-4-il>-2--<Z>~metox:iiminoacético <20,1 mg> e 1-F-dí isopropiletilaiaina <0,0176 mL) em dimetiliormamida <0,3 mL) foi arrefecida até -55 a -60 °C e foi adicionado cloreto de metanossulfonilo <0,0081 mL) . â mistura de reacção foi agitada durante 0,5 li à mesma temperatura e em seguida foi adicionado uma solução de <61?,7S)-7-araino-3-~í <2S, 5E)-5-metox:icarboniltetra-h,idrofuran-2-ii 3cef-3-em-4-carbo-xilato de 4-metosibensilo <41 mg) em dimetilformaraida <0,3 mL> seguida por piridina <0,0073 mL). â mistura de reacção foi em seguida guardada a 0 0C durante lhe em seguida â temperatura ambiente durante 0,5 h. â mistura de reacção foi repartida entre acetato de etilo e solução aquosa de acido cítrico e a fase orgânica foi lavada com água e com água salgada. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada e o composto mencionado era título <31 mg) foi isolado por c rcma t ogra fia em coluna do resíduo <gel de sílica; acetato de etilo como eluente); nu „ mas <CHC1_) 3496, 3397, 1734, 1733 e 1684 cm ; <3e> < 6¾, 7R>—7— 12— < 2—Aminotfasol—4—11 >—2— <Z>—metoxi iminoacetami— do3~3-£(2S,5R)-5-metoxicarboniltetra-hidrofurãn-2-il3cef-3~ -em-4-carboxilato de sódio

Uim solução agitada de anisole <0,75 mL> e diclorometa-no <0,38 mL) foi arrefecida atê -20 °C e foi adicionado cloreto de alumínio <19 mg). â mistura de reacção foi agitada durante 15 min à mesma temperatura e em seguida arrefecida até -40 °C e, em seguida, foi adicionada uma solução de <6E,7S>-3-£<2S,5E>-5--metoícic3.rboniltetra-hidrofuran-2-il3-7-£2-<2-aminotiasol-4-il>--2-<2)-metoxiiminoacetamído3cef-3-em“4-carbojcilato de 4-metos:ibensilo <31 mg) em diclorometano <2,5 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 5 min â mesma temperatura. Em seguida, foi adicionado citrato de trissódio <1,64 mL; 0,5 M) e a mistura de reacção foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente, A fase aquosa foi separada e lavada duas vezes com diclorometano, A solução foi evaporada e o produto foi isolado por croraatografia em em coluna do resíduo <HP2GSS, agua com proporções crescentes de acetona como eluente). As fracções que continham o produto foram combinadas, evaporadas e o resíduo foi dissolvido em água <3 mL) e seco por congelação para dar o

composto mencionado em título <12 ms)i nu . <KBr) 1762. 1670 e __ ffiSK 1604 cm ; $H [<CD3>9S03 1,50-1,63 <1H, m>, 1,00-2,26 <3H, m>, 3*30-3,47 <2H, m), 3,65 <3H, s>, 3,33 <3H, ©>, 4,30 <1H, dd, J = 3,4, 8,7 Hs), 4,98 <1H, d, J = 4,8 Hz>, 5,0 <1H, dd, J = 5,1, 9,8 Hs>, 5,52 <1H, dd, J = 4,7, 8,2 Hs>, 6,75 <1H, 2s>, 7,24 <2H, s> e 9,49 <1H, 2d, J = 8,1 Hz), EXEMPLO 31 <68 > 7S >-3- <5-acetoximet i l,tetra-bidrofx8ran-2-i 1 ?-7— feni lace-tamidocef-3-em-4-carbogilato de 4-metoxibengilo <a> Ãcido S-acetoximetilfaran-g-carboxíIico

Uma mistura do ãcido 5-hiáros:imetilfuran-2-carbosílico <5,90 g>, diclorometano seco <100 mL), piridina <6,71 mL), 4-dimetilaminopiridina <507 mg) e anidrido acético <4,21 mL) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com ãcido clorídrico 5 & e água salgada <3 vezes), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, 0 resíduo foi re-evaporado duas vezes a partir de tolueno seco para dar o ãcido mencionado em título na forma de um solido 138·

<5,00 g>; S„ C<CD«)oC03 £Í O <5 J = 4 Hs>, 7,17 <1H, d, Λ 2,05 <3H, s), 5,11 <2H,‘'s), 6,62 <1H, J = 4 Hs> e 8,31 <1H, br s>. d, <b> ácido <2BS, 5SR>~5-acetoxi:metlitetra-hidrofuran-2-carboxtilca

Uma solução do ácido 5-acetoximôtilfuran~2“carbos:ílico <5,00 g) em acetato de etílo <250 mL) foi agitada durante 10 min com carvão vegetal descorante <5,0 g>. A mistura foi filtrada através de Kieselguhr e o resíduo foi lavado com acetato de etilo <30 mL). Os filtrados combinados foram hidrogenados sobre rádio a 5 % em carbono <2,5 g> até cessar a captação de hidrogénio. A mistura foi filtrada através de Kieselguhr e o resíduo foi lavado com acetato de etilo <30 &L>. Os filtrados combinados foram evaporados para darem o ãoido mencionado em título na forma de um áleo <3,64 g); nu - <filme) 3700-2800 e 1742 cm-1; r<CD«)oS03 1,4-2,5 e 2,00 <7H, m+s), 3,9-4,55 <4H, m) e 7,52 <1H, br s).

[Espectro de massa; M‘ <188), MH <189)3, <c) <25S,5SK>—S-âcetoalmetil-õ—bromoacetiitetra-hldrofurano

Dimetilfonaamida seca <1 gota) foi adicionada a uma mistura agitada do ácido do Exemplo 31<b) <500 mg) e cloreto de oxalilo <0,35 mL) em diclorometano seco <10 mL). Após agitação â temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi re-evaporado a partir de dic1orornetano seco < ώ x 2 mL) para dar o cloreto de ácido na forma de um ôleo; nu * <filme> 1815, 1785 e 1744 cm"1; max O cloreto de ácido foi redissolvido em diclorometano seco <10 mL> e tratado sequencialmente com diasometano <a partir de S-metil-M-nitrosotolueno-4-suifonamida, 1,65 g> e brometo ds hidrogénio aquoso a 48 % <0,5 mL) como no Exemplo 6<a), Apõs agitação à temperatura de um banho de gelo durante 10 min, a -13©-

magnésio e evaporada até aproximadamente 5 mL para produzir uma. solução da bromocetona mencionada em título; nu. 1738 cm -1 2B32 <CH„C10) i£/ iCt Ο

J J

<d> C3S»4R)~4-í (2SS.5SS>-5~Âcetoximetiltetr-a-hiãrofiiran-2~il-carbon1Imetiltlo3-3-fenilaoetamidoazetidin-2-ona

Carbonato de potássio anidro <133 mg> foi adicionado a pouco e pouco, ao longo de 1 minuto, a uma mistura agitada e arrefecida num banho de gelo de <3St4S>-4-mercapto-3-fenilaceta-midoazetidin-2-ona <627 mg), dimetilformamida seca <5 mL) e a solução em diclorometano da bromocetona do Exemplo 31<c>. Apôs 15 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção foi agitada durante mais 15 min, A mistura foi diluída com acetato de etílo <30 mL) e foi lavada com ácido cítrico a 5 % <5 mL), água salgada <5 mL), hídrogenocarbonato de sódio saturado <5 mL) e água salgada <3 x 5 mL), Â camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio foi evaporada e o resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com misturas acetato de etilo / hexano e acetato de etilo puro para dar as aaetidinonas mencionada em titulo na forma de uma goma <495 mg>; nu „ <CHC1„> 3411, 3324 br, 2778, 2734 e 1637 cm ; £Espectro de massa: ião + íálcool 3-nitrobensílico, acetato de sódio) MNa. <443)3, <e) <SS>—2—£ <3K,4B>-4-r <2RS.5SS>-5-acetoximeiiItetra-hidrofuran- -2-1IcarboaiImeti11io 3-3-feilacetamidoaget1din-2-on-1—i11-2--hidroxiacetato de 4-metoxibsngj1o

Uma mistura do produto do exemplo 31 Cd) <490 mg), mono-hídrato de glioxilato de 4-metoxibenzi lo <272 mg), benzem? <15 mL) e dioxano <2 mL) foi aquecida em refluxo durante 1 h com um dispositivo para a remoção azeotrópxoa da agua Caparelho de

Dean and. Starlc que contém crivos moleculares 4A>.”' A mistura de reacção foi em seguida arrefecida até â temperatura ambiente e tratada com trietilamina <0,016 »L). Após agitação a temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi evaporada para dar o composto mencionado em título na forma de uma aroma: nu . <CHC1_. mas 3> 3613-3150, 1773, 1740. e 1676 cm"1; <f ) <HS>— 2— C <3JR. 4R ) —4— £ (2SS. 5SR ) —5—a.cetoximet il tetra—hidrof uran— -2-ilcarbonil3aetiltlQ3-3-feitilacetaiBÍdoagetidin-2-oii-l-il3--2—cloroacetato de 4-metoxibenzilo O composto do exemplo 32<e> foi dissolvido em tetra-hi-drofurano seco (20 mL>, arrefecido até -10 °C e tratado com 2,6-lutidina <0,20 mL> e cloreto de tionilo <0,13 aL), Após agitação a -10 °C durante 10 minutos, a mistura de reacção foi diluída com tolueno seco <10 mL>, filtrada e o resíduo foi lavado com tolueno seco <10 mL>, Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi re-evaporaâo a partir de tolueno <2 x 3 mL> para dar o composto mencionado em título na forma de uma goma; nUmãx <CHC13) 1735, 1742 e 1631 cm"1; <g> 2~[{3R.4K)-4~ í<2ffS,5SR1-5-acetoximeti1tetra-hidrofuran-2-il- carbonilmetiltiol—3—fenilacetamidoagetidin—2-oa—1-il3—2-tri— -n.~bu t i if osf orani 1 idenoacetato de 4-metoxi benzi lo

Tri-n-buti1fosfina <0,64 mL) foi adicionado, gota a gota durante 2 minutos, a uma solução agitada do composto do Exemplo 31<f> em dioxano seco <10 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatur-a ambiente durante 1 hora, a mistura foi evaporada e o resíduo foi diluído com acetato de etilo e lavado com hidrogenocarbonato de sódio saturado <5 mL) e agua salgada <3 x 5 mL)« A camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio foi evaporada e o resíduo foi cromatografado em gel de -141- sílica eluindo com misturas acetato de etilo /.'hexano e acetato de etilo puro para dar o fosforano mencionado em título na forma

A de ijma goma <517 mg); nvmSx ÍCHC13J 3419, 1749, 1672 e 1611 cm x; íh> <6S« 7R ) —3— < 5—acetoximet i 1 tetra—hidrof uran.—2—i i) -7—fen.ilace— tamidocef-3-em-4-cartoxi lato de 4—metoxibeTi^ilo

Uma solução de fosforano do Exemplo 31 <g) <517 mg> em tolueno seco <100 mL) foi aquecida em refluxo sob ãrgon durante 8 h e evaporada, O resíduo foi crornatografado sobre sílica gel eluindo com misturas acetato de etilo /hexano para dar duas fracçóes, A fracção menos polar continha <õ£,7H>-3-í<2S,5R)-5--acetoxijBetiltetra-hidrGfuran-2-il>-7-fenilacetamidocef-3-em-4--carboxilatc de 4-metoxifoensilo na forma de uma espuma <105 mg>; nu <CHC1»> 3410, 1784, 1726 e 1683 cm"1; S„ <CBC10> 1,53-1,83 <3H, m>, 2,09 <3H, s), 2,19-2,36 <1H, m>, 3,30 e 3,55 <2H, ABq, J = 18,9 Hz), 3,60 e 3,89 <2H, ABq, J = 16,2 Hz), 3,81 <3H, s), 4,01-4,21 <3H, m), 4,90 <1H, d, J = 4,3 Hz), 4,96 <1H, dd, J = 8,3, 6,7 Hz), 5,12 e 5,17 <2H, AA*q, J = 12,5 Hz), 5,81 <1H, dd, J = 9,2, 4,8 Hz), 5,97 <1H, d, J = 9,2 Hz), 6,85-8,92 <2H, m> e 7,25-7,41 <7H, m). ÍEspectro de massa; ião + (álcool 3-nitrobsn-zílico, acetato de sódio) RE' <581), WE&' <603)3, A fracção rnais polar continha <6K,7S>-3-í<2Et5S)-5-ace- toximeti 1 tetra-hidrof uran.-2-i 1) -7-xeni lacetamidocef-3-em-4-carbo-xilato de 4-metoxibenzilo na forma de um sólido <191 mg); p,f, 185-187 CC (agulhas ex acetato de etilo /hexano); nu „ <CHC1„) -1 max 3 3407, 1785, 1731 e 1682 cm ; STT < CDC1 ^) 1,53-1,78 <2E, m), 1,90-2,05 <2H, m) , 2,08 <3H, s), 3,35 e 3,57 <2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,61 e 3,69 <2H, ABq, J = 16,2 Hz), 3,80 <3H, s), 4,01-4,19 <3H, m), 4,91 <1H, d, J = 4,8 Hz), 5,12-5,27 <3H, m), 5,74 <1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 6,04 <1H, d, J = 9,0 Hz 0, 6 ,85- -6,91 <2H, m) e 7,25-7,41 <7H, m), [Espectro de massa; ião t

-142· J v_y Cálcool 3-nitrobens£líco, <603)3. acetato

de

sddío) I>IH 5S1 >

Kffa' EXEMPLO 32 <6K , 7R>-7- £ 2- <2-Áminotiagol-4-il >-2- (Z>-iBetoxiimlnoacQ-tamido 3-3-C3-me ti1tetra-hidrofuran-2-i13cef-3-Qro-4-caz— boxilato de sódio ia> Ácido (2SS.3SR3--3-met i 1-2-tetra-hidrof uróíco Ácido 3-metil-2-íurõico Í5 g) eia acetato de etilo <100 mL> e catalisador de rddio a 5 % em carvão vegetal <0,5 g> foi hidrogenado numa atmosfera e temperatura ambiente durante 6-7 lioras, O catalisador foi separado por filtração e substituído por uma outra quantidade <1 g> de catalisador. A mistura de reacção foi hidrogenada durante mais 7 horas. Este processo foi repetido até não ser absorvido mais hidrogénio. ápõs fzltrçSo através de Kieselguhr e remoção do solvente sob pressão reduzida, foi obtido o composto mencionado em título na forma de um 61eo incolor (6,096 g; quant,); nu _ <CH0C10> 3674, 3377<br), 1770 e 1722 cm ; S„ <GHC1_> 1,06 <SH, d, J = 7,1 Hs>, 1,72 <1H» m>, Π o 2,16 <1H, m>, 2,66 <1H, m>, 3,04 <1H, m>, 4,16 <1H, m>, 4,47 <1H, d, J = 7,5 Hz) e S,42 <1H, v. br s, permuta), £Espectro de raassa: ião + (anonia) IpTH * <146)3, 4 <b> < 2SS.3SK >-2-Bromoaceti1-3-meti1tetra-bidrofurano Ácido <2SS«3SR)-3-meti1-2-tetra-hidrofuróico <1,3 g) foi convertido para o cloreto de ácido com cloreto de oxalilo <2,54 g; 1,75 mL) em diclorometano <20 mL> como se descreveu no Exemplo Ka>, Fes-se passar diasometano através de uma solução do cloreto de ácido em diclorometano <20 mL>, arrefecido em gelo/ãgua até a análise por i.v, não mostrar material de partida. Ácido bromídrico <2 mL; solução aquosa a 49 % p/v) foi adicionado gota a gota e a mistura de reacção foi agitada durante 10 min

vigorosamente, A análise por t.l.c. mostrou a conversão completa para o composto mencionado em título. A solução foi lavada com agua, água salgada e foi seca. O solvente foi evaporado e o resíduo foi sujeito a cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 5 e em seguida 10 % / hexano para dar o produto na forma de um óleo quase incolor <1,621 g; 79 %>; n^mãjc <ch2c12) 1732 cia_1? 6s <CDC13) 0,9õ <3H, d, J = 7,2 fís), 1,70 <1H, m>, 2,17 <1H, m), 2,70 <1H, m>, 3,93 <1H, m), 4,12 e 4,25 <2H, ABq, J - 14,7 Hs) e 4,49 <1H, d, J = 7,3 Hs>. CBspectro

de massa: ião + <amónia) Μ2ΊΗ.+ <224)3, 4 <c> <23SS)—2—Hidroxi—2— í <3K. 4S)-3-fenilacetamido-4-Ç <2RS,3SK>-3- -meti1tetra-hidrofuran-2-iIcarbonilmeti1tio 3azetidin-2~on-l~ -113acetato de 4-metoa:ibeazilo <2RS) -2-Hidrozci-2-1 < IS, 5S) -3-bensi 1-4-tia-2, 6-diazabi-ciclo£3,2 ► 03hept-2-en-7-on-6-il íacetato de isetoxibensilo <12,66 g) foi hidrolisado em diclorometano a 50 % em acetona <30 mL) com hidrato do ácido tolueno-4-sulfónico <10,22 g) em água <25 mL) como se descreveu no Exemplo 6<fo>, 0 tiol cru assim

J preparado <12,942 g>, em acetona <50 mL) foi tratado com <2SS,3SS)-2-bromoacetil-3-metiltetra-hidrofurano <6,57 g> em acetona <20 mL) durante 10 min à temperatura ambiente, Em seguida, foi adicionado carbonato de potássio <2,03 g) e a agitação prosseguiu durante 30 min, A solução foi diluída com acetato de etilo <200 mL), lavada com água <2x>, água salgada e em seguida seca, A remoção do solvente deu uma goma amarela. A cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 50, 60, 70, 30 e em seguida 100 ¾ em hezcano deu o composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela pálida <10,406 g; 62 %>; nu _ <CH0C10) 3405<br), 1760, 1744, 1633 e mas 2 2 1613 cm -145- \

Cd) 2-1 C3£.4S)-3-FQRÍlacetamido-4-CC2gS.3S&')^é4Bi6tiltetra-hi-drofti3~an-2-llcarbQBÍliHetiltlo3asetldiii-2-pn-l-ll3-2-trl-a--butilf osforanilidenoaceta to de 4-metoxibenzilo <2BS)-2-Hidroxi-2-í <3S, 4|5>-3-fenilacetamido“4-í <2RS.-3SE)-3-metiltetra-hidrofuran-2-ilcarbonilmetiltio3azetidin-2-on--l-il3acetato de 4-metoxibensilo <10,406 g> foi convertido para o seu cloreto com cloreto de tionilo <3,34 st 2,02 mL> e 2,6-luti-dina <3,00 g; 3,25 mL) em tetra-hidrofurano <100 mL> como se descreveu no Exemplo 6<c), 0 cloreto cru em dioxano <30 mL) foi em seguida convertido para o produto com tri-n-toutllfoefina <6,©3 mL) também descrito no Exemplo 6<c) . Á croraatografia flash sobre gel de sílica produsiu o composto mencionado em título na forma de uma espuma <6,525 g; 47 %). EBspectro de massa: ião + Cálcool 3-nitrobensílico, acetato de sõdio) MSa <763)3. <e> ¢6¾. 7£)-7-Feitilacetamido-3-í <2SS. 3SK)-3-metil tetra-hidrofii- ran.-2-il3cef-3-eat-4-carboxi3.ato de í-metaxibenzilo O fosforano do Bxemplo 32<d) <6,525 > em sileno <120 mL> foi aquecido em refluxo durante 6-7 h até a análise por t.l.c. <acetato de etilo) não mostrar nenhum material de partida. A concentração e cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 30 e em seguida 40 % em hexano deu a mistura diastereoisomêrica do produto na forma de uma espuma 1 castanha <1,293 g; 28 % >, O espectro de r. ia. a. de H mostrou quantidades substanciais das cefems isoméricas Belta-2, á mistura crua em metanol <15 mL) e diclorometano <5 mL) foi tratada è. temperatura ambiente com uma solução de metaperiodato de sõdio <0,636 g) em água <5 mL) durante a noite e em seguida foi aquecida até cerca de 60 °C durante í h. 0 precipitado foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi repartido entre acetato de etilo e agua. A fase orgânica foi em seguida seca e concentrada, A goma residual foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 50» 70 % em hexano e em seguida acetato de etilo puro, 0 derivado sulfóxido da cefem foi obtido na forma de uma espuma amarela <0,484 g; 35 %), Esta espuma foi dissolvida em dimetil-formamida <5 mL) e arrefecida sob ãrgon até -30 °C, Tricloreto de fósforo <0,239 g; 0,152 mL? foi adicionado e a solução foi agitada durante cerca de 1 L A solução foi em seguida diluída com acetato de etilo e lavada com água <3x> e em seguida com água salgada. Após secagem e remoção do solvente foi obtido o composto mencionado em título cru na forma de uma espuma castanha <0,441 si 97 %); uma amostra do produto cru foi sujeito a croma-tografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 40, 50 % em hexano e produziu o isómero menos polar- na forma de uma espuma amarela oálida; nu <0HoClo? 3415, 1783, 1722, 1688 e 1613 cm ^<CDC13> 0,76 <3H, d, J = 7,2 Ha)» 1*55 <1H, m>, 2,14 < 1H, m>, 2,73 <1H, a), 3,26 e 3,55 <2H-, ABq, J = 18,6 Hz), 3,60-3,77 <3H, a), 3,82 <3H, s), 4,04 <1H, a>, 4,90 <1H, d, J = 4,8 Ha), 4,93 <1H, d, J = 7,6 Ha), 5,16 <2H, s>, 5,80 <1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hz), 6,04 <1H, d, J = 9,0 Hs>, 6,99 <2H, m> e 7,24-7,41 <7H, m). ÍEspeciro de massa: ião + <ãlcool 3-nitroben- -f zílico, acetato de sódio? |p?a <545?3, 0 segundo isómero, mais polar, foi em seguida eluído e isolado na forma de um sólido amarelo pálidof nu â <CH^C1„> _,, ΊΒαΚ ώ ώ 3414, 1782, 1726, 1688 e 1613 cm , <CDC13? 0,79 <3H, d, J = 7,2 Hz?, 1,53 <1H, m?, 2,07 <1H, a), 2,40 <1H, m?, 3,24 e 3,49 <2H, ABq, J = 18,1 Hz?, 3,57-3,75 <3H, m?, 3,82 <3H, s), 3,91 <1H, m>, 4,93 <1H, d, J = 4,7 Hz?, 5,18 <2H, s?, 5,26 <1H, d, J = 6,7 Hz?, 5,71 <1H, dd, J = 4,7, 9,0 Hz?, 6,08 <1H, d, J = 9,0 -Hz?, 6,88 <2H, d, J = 8,7 Hz? e 7,26-7,40 <7H» a), CEspectro de massa: ião + <ãlcool 3-nítrobenzílico, acetato de sódio? 3pi& <545)3,

'w' <f) <6R.7R)-7-Amino-3-[<2SS.3SR)-3-metiltetra-hidrofuran-2-il3-

cef-3-ea-4-carboxiIatQ de 4-metoxlbenzilQ <6J£, 7R)-7-Fenilacetamido-3-£ <2SS, 3SR>-3-aetiltetra-hi-drofuran-2-il3cef-3-em-4-carboxilato de i-metoxibenziio <0,692 g> em diclorometano seco (5 raL) sob ãrgon foi arrefecida até -20 '“C. Bsta solução foi em seguida tratada com 4-metilmorfolina <0,268 -mL; 0,201 raL) seguida por uma solução de pentacloreto de fósforo em diclorometano <0,415 g em 10,37 mL> de uma maneira rápida gota a gota. A mistura de reacção foi aquecida até -5 °C e mantida a esta temperatura durante 0,5 li; em seguida, foi adicionado metanol <5 mL) numa porção e deixou-se aquecer a solução atê â temperatura ambiente e a mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h. água <5 mL) foi adicionado em seguida e a solução foi vigorosamente agitada durante mais 0,75 h. O diclorometano foi evaporado a pressão reduzida e substituído com acetato de etilo. O pH foi ajustado para 7,5 com amónia aquosa 880. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e em seguida com água salgada e secas, A remoção do solvente e uma cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 60 e em seguida 70 % em liexano produziu o isómero <2S,3R> do composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela <0,197 g; 37 %),* nu <CHC13> 1777, 1720 e 1613 cm“"; <CBC13> 0,89 <3H, d, J = 7,2 Hz), 1,56 <1H, m), 2,14 <1H, m), 2,73 <1H, m), 3,37 e 3,57 <2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,73 <1H, m), 3,82 <3H, s), 4,05 <1H, m>, 4,79 <1H, d, J = 4,8 Hz), 4,93 <1H, d, J = 4,8 Hz), 4,98 <1H, d, J = 7,6 Hz), 5,17 <2H, s), 6,88 <2H, d, J = 8,6 Hz) e 7,33 <2H, d, J = 8,6 Hz), EEspectro de massa; ião t <ãlcool 3-nitrobenzí-lico, acetato de sódio) MH' <405) MFa* <427)2. O segundo composto a ser eluído foi o ísonsro <2E,3S) do composto mencionado em título na forma de uma goma castanha _·! _·! <0,193 g{ 0,84 <3H, m), 3,33 s), 3,92 4,5 Hz), 8,6 Hz) e {álcool 1727 e 16 13 cm ; #H <CDCla O m), 2, 06 <1H, m) O j elf > 45 <1H Hz), 3, 71 <1H, m) , 3, 82 <3H 4, 5 H z), 4,98 < 1H, d, J < J = 8,1 Hz ), 6,88 <2H , d, J : ) í * 36 %); nu . <CHC1„) 1775, ma.K 3 d, J = 7,0 Hz), 1,54 <1H, s 3,64 <2H, ÁBq, J = 17,5 <lfí, m), 4,78 <1H, d, J = 5,18 <2H, s), 5,29 <1H, d, 7,33 <2H, d, J = 8,6 Hz) 3-nitrobensílico, acetato , íEspectro de massa: ião de sódio) MH+ <405) MFa <427)3,

Foi também isolada uma mistura dos isómeros <0,083 g;

<g) <61?.. 7R ) —7— [ 2— <2-Amínotiazol-4-i1) —2— <2) -nisíòki iminoacetami— do3-3-E <2S.31?)-3rffietiltetra-Mdrofaran-2-ii 3cef-3-era-£-carbo-xilato de 4-iaetoxibenzilo

Cloreto de metanossulfonilo <0,04 mL> foi adicionado a acido 2-<2-amin©tiasci-4-il>-2-<£>-metoxiiminoacético <0,103 g) e ll-JI-d íisopropil st i lamina <0,069 mL> sis dimetilformamida <1 mL> sob árgon a -50 CC. Á solução foi mantida entre -30 e -40 °C durante 1 hora. A solução do isómero (2S,3R> do Exemplo 34<f> <0,166 g> e piridina <0,036 mL> em dimetilformamida <1 mL> foi adicionado e a solução foi aquecida até ã temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, e lavada sucessivaraente com hidrogenocarbonato de sõdio saturado, água, água salgada e seca. Apõs remoção do solvente sob vácuo, o resíduo foi sujeito a croma t ogra fia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 50, 70, 60 e, em seguida, 90 % em hexano para dar o composto mencionado em título na forma, de um sólido ceroso (0,227 gj 83 %); nu i _ <CH0C10> 3482, isax 2 2 3389, 1783, 1722, 1688, 1613 e 1516 cm Λ} S„ <CDC10> 0,89 <3H, d,

£Í O J = 7,1 Hs), 1,57 <1H, a), 2,15 <1H, a), 2,76 <1H, a), 3,35 e 3,61 <2H, AEq, J = 18,6 Hs), 3,74 <1H, a), 3,82 <3H, s), 4,04 <1H, a), 4,10 <3H, s), 4,98 <1H, d, J = 7,6 Hs), 5,04 <1H, d, J = 4,8 Hs), 5,19 <2H, s), 5,22 <2H, br s, permuta), 5,94 <1H, ád, J = 4,8, 8,9 Hz, colapsa para d, J = 4,8 Hs em permuta), 6,91 <2H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 <1H, s), 7,20 <1H, d, J = 8,9 Hz, permuta) e 7,34 <1H, d, J = 8,6 Hs). fEspectro de massa; ião + sódio) MH <588), gffa' (álcool 3-nitrobenzílico, acetato de <61G> 3.

Ch.) < 65. 7R >7— 12— < 2—Aminotiagol—4- i 1 > —2— í Z ) -nietosi imláoacetaroi— do3-3-1 (2S, 3S)-3~met i 1 tetra-Mdrofuran-2-i 13cef-3-eia-4-car— boxilato de 4-~metoxibengilo

O processo utilisado no Exemplo 32<g) foi repetido para o isõraero <2E,3S> do Exemplo 32 < li) , <0,183 g> com ácido 2-<2-arai-notiazol-4-il )-2-<Z)-mstoxiimincacético <0,1 g>, Js-F-diisopropi-letilaraina <0,087 raL), cloreto de metanossulfonilo <0,030 raL) e piridina <0,037 mL>, Apõs manipulação e purificação, foi obtido o composto mencionado eia título na forma de uma espuma amarela pálida <0,185 g; 70 %); nu „ <CH0C10> 3484, 3388, 1782, 1731, 1688, 1609 e 1516 cm ? íCDClg) 0,84 <21, d, J = 7,1 Hs>, 1,56 <1H, m>, 2,09 <1H, m>, 2,46 <1H, m>, 3,33 e 3,60 <2H, âBq, J = 17,8 Hs>, 3,73 <1H, m>, 3,83 <3H, s>, 3,93 <1H, m>, 4,09 <3H, s>, 5,07 <11, d, J = 4,6 Hs>, 5,21 <2H, s> , 5,30 <11, d, J = 6,9 Hs>, 5,02 <21, br s, permuta), 5,87 <1H, dd, J = 4,6, 8,7 Hs, colapsa para d, J = 4,6 Hs em permuta>, 6,90 <2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 <11, s> e 7,35 <3Hr. d, J = 3,7 Hs sobreposição com m, permuta). [Espectro de massaf ião + <álcool 3-nitrofoensílico, acetato de sodio) HH+ <588), lia* <610)3. <i) <6R, 7R)-7-C2-<2-Aminotísízol-4-il )-2-<Z)-igetosiiminoacetaxgi-

do3-3-£ <2S.3E)-3-metiltetra-liidrofuran-2-il 3cef-3-eat-4-car-boxilato de sõdio

Uma mistura de diclorometano <3 mL> e anisole <6 mL> sob ãrgon foi arrefecida até -20 °C e foi adicionado cloreto de alumínio <0,15 g>. á mistura de reacção foi aditada durante 0,25 li e em seguida arrefecida até -40 *0; era seguida, foi adicionada uma solução do produto cefem preparado no Exemplo 32<g) em diclorometano <6 mL) numa porção, á análise por t.l.c, <acetato de etilo) imediatamente a seguir â adição não mostrou material de partida. Uma solução de citrato de trissodio <12 mL? -151-

solução 0,5 M) foi adicionada e a mistura de reac^ãò.íói agitada durante 10 min & temperatura ambiente vigorosamente, A fase aquosa foi separada e lavada duas vezes com diclorometano e concentrada até cerca de 5 mL, A cromatografia em coluna sobre HP2OSS eluindo com tetra-hidrofurano a 0, 1, 2 e 4 % em agua, seguido por concentração e secagem por congelação das fracçães relevantes produziu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco amorfo <0,134 mg,* 73 %); nu - <KBr) 1761, 1667, 1597 e 1531 cm ; <CBC13> 0,36 <3H, d, J = 7,1 Hs>, 1,43 <1H, m>, 2,00 <1H, a), 2,56 <1H, m>, 3,09 e 3,37 <2H, ABq, J = 17,1 - fís>, 3,58 <1H, a), 3,34 <3H, s), 3,41 <1H, «>, 4,92 <1H, d, J = 7,7 Hs>, 4,96 <1H, d, J = 4,6 Hz), 5,53 <1H, dd, J = 4,6, 3,1 Hz, colapsa para d, J = 4,6 Hz em permuta), 6,74 <1H, s), 7,24 <2H, br s, permuta) e 9,57 <1H, d, J = 3,1 Hz, permuta)► ÍBspectro de + 4 massar ião 4 <tioglicerol) MH <490), MMa <5I2)]. < j ) <65. 75)—7—£2—<2—Aminotiazol—4—il)—2—<g?—metoxiiminoacetami— do 3-3-£ <25,3S>-3-met111etra-bidrofuran-2-113 cef-3-em-4-car-bosilato de sódio

O processo utilizado para o Bsemplo 32<i>, com dicloro-metano <2,5 mL), anisole <5 mL), cloreto de alumínio <0,12 g) e o isõmero <25,3S) foi empregue. Após manipulação com citrato de trissódio <10 mLj solução 0,5 I*D, o produto foi isolado e purificado como se descreveu para dar o composto mencionado em titis lo na forma de um sólido branco amorfo <0,117 g,* 79 %> t nu „ <I£Br) mas 1762, 1665, 1597, 1532 e 1456 ce j ág <de“DHS0> 0,86 <3H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 <1H, m?, 2,00 <1H, m), 2,28 <1H, m), 3,18 e 3,38 <2H, ABq, J = 16,9 Hz), 3,58 <1H, m), 3,86 <3H, s), 3,93 <1H, m), 4,99 <1H, d, J = 4,5 Hz), 5,44 <1H, d, J = 7,7 Hz), 5,55 <1H, dd, J = 4,5, 8,6 Hz, colapsa para á, J = 4,5 Hz em permuta), 6,76 <1H, s), 7,25 <2H, br s, permuta) e 9,50 <!H, d, J = 8,6 Hz,

Cs -. -152- permita ) ,<512)3► £Espectro d® massa; iâo 4· <tiogl ícerol) (490), MEFa

C&B., 7B>—3—CTetr-a—hidropiran—4—ii 3—7— fenilacstamfdocef— -3-em-4-carboxilato de 4-metoxibenzilo <a> <2R8)—2-Hidroxi-2-£ <3R. 45>-3-feailaceta3BÍdo-4—<tetra—hidro- piran—4—ilearbon±lmetiltio?age'bidin,—2—on—l—il3acetato_de 4-metoxibenai i o

Uma solução de <2ES)-2-hidroisi-2-E<3E,4S)-4-inercapto--3-fenilacetamidoazetídin-2-on-l-il1acetato de 4-meto2ci benzi lo

(preparada a partir de 2Bf>)-2-h.idroxi-2-Ç (IR, 5R)-3-bensil-4-tia--2»6-diasabiciclo£3.2,032iept-2-en-7-on-ô-il 3acetato de metoxiben-silo <6(35 g; 20 mraol) foi dissolvida em acetona <25 mL> e tratada com uma solução de 4-bromoacetiltetra-liidropirano <G. H, fíarnsst e A. Burger, J, Amer. Cbem, Soo,. 2943, 65, 370 > <4,4 g,* 20 mmol), Após 20 min, foi adicionado carbonato de potássio <1,38 gj 10 mmol) e a mistura de reaoção foi agitada durante mais 45 min, Em seguida, foi adicionado um excesso de acetato de etilo e a solução orgânica foi lavada com água, água salgada e em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidro, A evaporação do solvente e uma cromatografia flash do resíduo sobre gel de sílica utilizando hexano a 50 % em acetato de etilo até acetato de etilo a 100 % deu o composto mencionado em tftiílo na forma de uma espuma amarela pálida <8,5 g; 76 %> ,* nu , <GHG1„> 3420, 1780,

251¾ ϊ-ί. O 2750, 1680 e 2615 cm , EBspeciro de massar ião + (álcool 3-ni-trofoensílico, acetato de sódio) MlW* <570)1, <b> 2-£ <3R, 4R)-3-fenilacetamláo-4-£ tetra-nÍGÍropiran-4]iilcarbo- nilmet i 1 tio Iagetidin.-2-on-l—i 13 -2—tri-n-but i If osf oranil ide- noacetato de 4-metoxibenzilo X / ·' ί Γ \

Uma solução de cloreto de tíoní lo Cl mL; 15 mmol) em tetra-hidrofurano <10 mL) foi adicionado gota a gota ao composto hidroxi do Exemplo 33<a) <5,56 g; 10 mmol) e 2,6-lutidina <1,75 -mL; 15 mmol) em tetra-hidrofurano <30 mL) a -20 °C, Após agitação durante 30 min, a mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado. Foi adicionado tolueno que foi re-svaporado para produzir <RS)-2-cloro-2--£ <3K,4E)-3-fenilacetamido-4-£tetra-hidropiran-4-ilcarbonilraetil-tio3asetidin-2-on~l-il3acetato de 4-metoxibenzilo na forma de um óleo castanho escuro. O composto de cloro cru foi dissolvido em dioxano <30 mL> e tratado com tri-n-butilfosfina <5,5 mL; 22 mmol). Após agitação durante 1 h ã temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e sucessivamente lavada com solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio, água e água salgada. Após a solução ser seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado. A cromatografia do resíduo sobre sílica utilizando acetato de etilo como eluente deu o comidos to mencionado em título na forma de uma espuma castanha <6,2 g; 64 %>; nu „ <CHC1Q> 3450, 1760, 1675, 1615 e 1510 cm"1; £Espectro de massa; ião + <Slcool 3-nitrobensílico, acetato de sódio) IH* <741), IIa+ <763)3, <c> <6F.7E)-7-Fenilacetamxdo-3-£tetra-hidropiran-4-il3cef-3-em- -4-carboxilato de 4-ffletoxibensilo TJma solução do fosforano do Exemplo 33<b> <6 g) e ácido benzõico <20 mg) em xileno <500 mL) foi aquecida em refluxo durante 44 h. á mistura de reacção foi arrefecida, concentrada e o resíduo foi pisri ficado por cromatograf ia sobre sílica gel com acetato de etilo a 50 % em hexano para dar o composto mencionado em título na forma de uma mistura com Delta^-cefem <1.*2) ι ψ -155-

<1,24 g)j nu . (CHC1„) ms.x 3 „ < CDC1„>, isômero Be1ta v> 3,10-3,40 <4H, ia> , 3,62 s>, 3,85-4,05 <2H, m>, ABq, J = 11,8 Hs>, 5,77 J = 9,1 Hz), 6,89 <2H fEspectro de massa; iao 3420, 1780, 1730 , 1630^ .e'Íôi5 cm 1j S„ '·ν·.-·ν^' £1 , 1,20~1,90 < 4H, jb > , 2,05-2,20 < 1H, m ) , e 3,67 <2H, ABq, J = 16,0 Hs>, 3,81 <3H, 4,90 <1H, d, J = 4,7 Hs>, 5,13 e 5,24 <2H, <1H, dd, J = 4,7, 9,1 Hs>, 6,00 <1H, d, , d, J = 8,6 Hs> e 7,25-7,45 <7H, m), + <am5nia) ΜΗ+ <523), ΗΒΗ,4 <540)],

-156-

1 X EXEMPLO 34 <6fi. 7B)-3-[ (2R. 33?. 4S>—3.4—Siiaetoxitetra-Iíidrofura:n-2-±l 3—7~ —fen.ilacetamid.Qcef-3—em-4-oarboxilato de 4-metoxibe:n3;i1f> vj <a> 1»4—Anidro— 2. 3-0 ,Q-di:metil-5» 6—O-isopropilideBO—D-glucitol 1,4-Anidro-5,6-0-isopropilideno-D-glucitol <S, Solts- feerg , S. M, Goepp, Jr. , e S. Freudengerg , J, Amer.. Cheia. Soc. , 1946, 63, 919 > <3,74 g; 43 mmol), iode to de meti lo <11 mL; 172 mmol) e oxido de prata <29,9 gj 129 mmol) eis diraetilformamida <50 mL) foram agitados durante a noite, filtrados através de celite e evaporados in vácuo. O resíduo foi extraído com éter, filtrado através de celite e evaporado para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor <3,26 g; 83 %>; nu . <CELClrt > 1675, 1457, 1331, 1270, 1216, 1108 e 1073 cm"1; $_

max 2 2 H <CDC1„, 250 KHs) 1,37 <3H, s), 1,43 <3H, s>, 3,33 <3H, s>, 3,45

O <3H, s>i 3,7-4,35 <SH, m), <b> 1,4-Anidro-2,3—Q.O-dimetil-B-gliicitol 0 produto do Exemplo 34 <a) <8,26 g) em etanol <32 mL) e água <8 mL) foi agitada durante 4 h com Amberlite IR 120 <HT>

J

<20 g humidade) e, em seguida, filtrado e evaporado até â secura para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo <6,50 g; 95 %>; n%áK<CHoC12> 3583 , 3460, 1462, 1108, 1179 e 1061 cm ^; 6' <GDCl0, 250 KHs) 2,13 <br s, permuta), 3,39 <3H, π o s>, 3,47 <3H, s>, 3,65-4,0 <7H, a), 4,09 <1H, dd, τ — 4,63, 9,87 Hs), £Espectro de massa; ião + <amónia) MH’ <193), ípfH^ <210)3, t y

Metaperiodato de sódio <7.97 g; 37 mmol> em água <50 mL> foi adicionado a uma solução arrefecida em banho de gelo de 1,4-anidro-2,3-0,0-dimetil-I)-glucitol <6,50 g; 34 mmol> em metanol<150 mL>e em seguida a mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h e, em seguida, foi filtrada e o filtrado foi evaporado In vacuo. O resíduo foi extraído cinco veses com diclorometano e, em seguida, os esrtractos combinados foram secos (ICgSO^) e evaporados para darem o aldeído cru na forma de um óleo incolor <5,734 g>; nu g <CH0C10> 3445, 1735, 1463, 1194 e 1120 -

IiUvrLcC ú ώ 38 <3H, s>, 3,39 <3H, s), 3,94 <1H# d, J = : 9,99 Hs> , 4,14 <1H, d, J = : s» 90, 10,07 Hs>, 4,39 <1H, dd, J = d, J = 1,80 Ez>. [Espectro de massa; Λ .» Λ-VTtT .. τ. ião +· (amónia) 1FH_ <17©)3, - 4 <d> ácido <2g,3K,4S)-3.4-dimetoxitetra-MdrQfuran-2-ilcarboxíii- co

J

Seagente de Jones <1?* 0, Curtis, I, Heilbron, E, S, H, Jones e G, r, Woods, J > Amer > Chem, Soc,. 1953, 457) <11 mL> foi adicionado gota a gota ao aldeído (5,73 g) do Exemplo 34<c> em acetona <125 mL) arrefecida num banho de gelo. Após 10 mín, a solução laranja foi tratada com propan-2-ol <2 mL), agitada durante mais 10 min e, em seguida, diluída com éter <125 mL), filtrada através de celite e evaporada in vacuo, 0 resíduo em diclorometano foi seco sobre sulfato de magnésio, concentrado e sujeito a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 60, 70 e 60 % em hexano para dar o composto mencionado em título <4,68 g; 72 %) na forma de um óleo incolor; nu * <CH„C1_> 3404<br>, 1760, 1735, 1462, 1368. 1113, 1094 e máx 2 1056 cm <5' <CDC1r,, 250 35Hs> 3.Φ íi O1 á.n <3H,

44 <3H , s>, 3,94 -158- <1H, d, J = 3,83 Ης> , 4,00 <1Η, d, J = 9,90 Hs'?V 4,07 <1H, d, J = 4,16 Hs) e 4,21 <1H, dd, J = 3,83, 9,85 Hs>. CBspectro de massa: ião + <amônia) ΚΒΉ* <194)3. — 4 <e> <2S.3£, 4S)~2 Broxaoaceti 1-3.4-dimetoxitetra-hidrof nrano

Uma solução de ácido <2R,3R,4S)-3,4-dimetositetra-hí-drofuran-2-ilcarboxílico <3,0 g; 17,0 mmol) em diclorometano <30 mL) foi tratada com cloreto de oxalilo <3,0 mL; 34,4 mmol) e dimetilformamida <3 gotas). Â mistura foi agitada durante 1 h, evaporada in vacuo. foi adicionado diclorometano e re-evaporado. 0 cloreto de ácido resultante foi dissolvido em diclorometano <30 mL) e arrefecido num banho de gelo. Fes-se em seguida passar diasometano pela solução como se descreveu no Exemplo 14<a>. Quando a adição se completou, foi adicionado brometo de hidrogénio aquoso a 48 % <3,2 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante mais 10 min. A solução foi lavada com água <2x), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar o comoosto mencionado em título <3,40 251,9986; C^SC^Sr requer 251,999?); <CDC13, 250 MHs) 3,3? <3H, s), 3,39 série de m). ; 79 %); <encontrado nu „ <CH«C1-) 1739 cm' max 2 2 <3H, s) e 3,41-4,70 4.

<7H <f> <2RS)-2-Hidroxi-2-£ <3K.4S>-4-£ <2S.SR.4S>-3.4-dimetoxitetra- -bidrofuran-2-ilcarbonilmetiltio3-3-fenilacetamidoazetidin--2-on-l-il 3acetato de 4-metoxibQitsilo <SS)-2-Hidroxi-2-C <1S,5£>-3-benzii-4-tía-2,6-diasabici-clo£3.2.03hept-2-en—7-on-6-il3acetato de 4-metoxibensilo <6,0 g; 14,6 mmol) era acetona a 50 % / diclorometano <60 mL) foi aberto cora ácido 4-toluenossulfõnico <5,0 g; 26,3 mmol) em água <12 mL), Este produto reagiu com o brometo cru do Exemplo 34<e) <3,40 g; 13,4 mmol) em acetona <70 mL) seguido por carbonato de potássio X τ

<1,0 g; 7,2 mmol) como se descreveu no exemplo 6<b>. Apôs manipulação» o resíduo foi purificado por croraatografía sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 50» 70 e 100 % em hexano para dar o composto mencionado em título <3,40 g; 42 ; nu , <CH0C10> 3400, 1781, 1735, 1682, 1613 e 1516 cm”1; íEspectro max <5 de massa: ião t <ãlcool 3-nitrofoenzílico, acetato de sódio) jpfa <625)3. <g> 2-Γ <33<. 4B>-4-f C2S.3K. 4S>-3.4-dimetoxitetra-itidrofnran-2-ii- carboniliaetiltio3-3-fenilacetaiaidoagetidiR-2-on-l-ill-2-tri--n-buti1fosforanl1idenoacetato de 4-metoxibenzilo 0 álcool do exemplo 34<f> <3,35 g; 5,56 mmol)) foi tratado cora cloreto de tionilo <623 pL; 8,54 mmol) e 2,6-lutidina <995 pL; 8,54 mmol), seguido por tri-n-butíIfoefina <3,12 mL; 12,52 mmol) como se descreveu no exemplo 6<c>. O produto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com metanol a 0 e 10 % eia acetato de etilo para dar o composto mencionado em título <2,68 g; 61 %); nu - <CHo01„> 1761, 1682, 1613 e 1515 cm ; [Espectro de massa; ião + (álcool 3-nitroben-sílico, acetato de sódio) MH' <767), 1¾4 <309)3. <b.) <6ff. 7Jg)-3-í (2R.3R, 4S>-3.4-dimetoxitetra-hidrofuran-2-il 3-7-

-fenilacetamidooQf-3-em-4-carboxílato de 4-metoxibeng;ilo

Uma solução do fosforano do Exemplo 34<g> <2,60 g; 3,30 mmol) e ácido benzóico <10 mg) em tolueno <40 mL) foi aquecida em refluxo durante 16 h. Após arrefecimento, o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi purificado por qromatogra-fia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 10, 30 e 50 % em hexano para dar o composto mencionado em título contaminado com isóraero delta-2 <296 mg; 16 %); nu „ <CH0C10> 3418, 1783, isomaro 1732, 1682, 1612 e 1515 cm”x; ÍCDClg, 250 KHz), 1 ?·

delta-3, 3,25 <3H, s), 3,31 3,80 <3H, s>, 4,92 <1H, d, <1H, dd, J = 9,2, 4,8 Hs), 6,88 <2H, d, J = 8,6 Hs) s H+ <568)3. <3H, s), 3,32-4,16 <8H, série de m), J = 4,8 Hs), 4,98-5,28 <3H, m), 5,77 6,00 <1H, br d, J = 9,2 Hs, permuta), 7,22-7,41 <7H, m), [Espectro de massa: EXEMPLO 35 <6E, 7S>—7— Ç 2- < 2-Imi not i azol-4-iI >-2- <Z>-:metoxi l-minmuv*-tamidol—3—Γ<S )-tetra~hidrofuran-2-j1Icef-3-em-4-carboxilato de 2-etoxicarboiiil-Z-but-2-euí 1q

<6R, 7S3—7-E2— <2—aminotiazol— 4-il >—2—<Z)-metoxiiminoace— tamido3-3-E<S>-tetra-hidrofuraa-2-il3cef-3-em-4-carboKilato de sõdio <0,35 g> em 1-metí1-2-pirrolidinona <4 mL> foi tratado com uma solução de <2)-2-bromometilbut-2-enoato de etilo <0,16 g) em l-metil-2-pirrolidinona <1 mL> foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, â solução foi diluída com acetato de etilo e lavada com agua <3ir>, água salgada e, em seguida, seca. Ap6s remoção do solvente in vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografía flash sobre gel de sílica eluíndo com acetato de etilo a 70, 90 % em hexano e em seguida acetato de etilo. O

composto mencionado em título foi obtido na forma de uma espuma amarela pálida <0,368 g; 86 %>; nu , <CHC1„> 3480, 3389, 3320, .« ιπάϊϊ o 1781, 1726, 1682, 1606 e 1532 cm ; <CDC1„> 1,30 <4H, t, J = li v 7,1 Hs, sobreposição com JC>, 1,66 <1H, m), 1,97 <3H, d, J = 7,3 Hs), 2,35 <1H, m), 3,33 e 3,64 <2H, ABq, J = 18,7 Hs), 3,88 <2H, m), 4,08 <1H, m), 4,22 <2H, q, J = 7,1 Hs), 4,93 <1H, m), 5,05 <3K, m), 5,80 <2H, br s, permuta), 5,9© <1H, dd, J = 4,8, 9,0 Hs, oolapsa para d, J = 4,8 Hs em permuta), 6,83 <1H, s), 7,21 <2H, q, J = 7,3 Hs) e 7,73 <1H, d, J = 9,0 Hs, permuta). $* [Espectro de massa: ião + <tioglicerol) MH <580)3. 161-

Dados Biológicos Ia Vitro MIC («g/iti)

Exemplo Ή9. . ! Organismo j E, Coii CICTG 1048) S. aureus (Oxford) j 1 0,50 1,00 I 3 2,00 1,00 5 0,50 0,25 7 0,50 1,00 ) 9 x $ 00 0,50 | 13 1,00 4,00 I 17 1,00 2,00 | 13 16,00 1,00 ! 19 4,00 2,00 j 21 0,25 Ô,00 j 22 3,00 0,25 24 0,12 1,00 27 4,00 1,00 28 >32 0,50

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de ura composto de fõrmula de estrutura < I > ou de tua seu sal:

   era que 1 S representa hidrogénio, metoxi ou fonsaraido; 2 S representa tua grupo aciloj 3 *3 CO^I? representa um grupo carboici ou um anxâo oarboxílato» ou ΈΓ' representa ura grupo de proteoção de carboxi prontaraente removível ; 4 S representa até quatro sufostituintes escolhidos de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, aloosi, hidroxi, halcgéneo, atsino, alquilamino, aoilamino, dialquilamino, CG^JR, COHP„, <onde * & & Δ imt 1 representa hidrogénio ou alquilo Cjj-G'5’ arilo e heterociclilo, qtje podem ser iguais ou diferentes e em que o substituinte 4 alquilo S é facultativamente substituído por qualquer outro substituinte K^; representa S, SG, S0o, 0 ou 0Η„; e ê 1 ou 2; e n é 0; caracíerisado por compreender t <a> o tratamento de um composto de fórmula de estrutura <II> ou de um seu salr

   em que 1 3 4 5 » COpS , K » m» n e X são definidos do mesmo que anieriormente em relação â fórmula <I>, em que qualquer grupo pode ser protegido e o grupo amino é facultativamente substituído com um grupo que permite a ocorrência de aci2ação» com ura derivado de acilação em M. de um ácido de fórmula de estrutura < 111 > f (III) i!20H em que 52 é definido do mesmo modo que anteriorraente em relação â fórmula <I> e qualquer grupo reactivo pode ser protegido»' ou * Ί

   <b? a ciclização de um composto de fórmula de estrutura ÍIV>;

   αν) em que 12 4 3 X}StE,I5!,m, ne C0,J3 são definidos do mesmo que anterioi— ώ mente em relação â fórmula <1>, e P*representa um resíduo de fósforo; ou <c) o tratamento de um composto de fórmula de estrutura <X> í

   em que -165- » i?1* S1» C0o52 >ú

   e X são definidos do raesrao. que anteriorraente era relação a xorra^ia (I), e L representa ura grupo1 separável, cora ura composto de fórmula de estrutura <XI); Γ-(ΟΗ2)Z<o>B m 4 (XI) era que Z representa um grupo organo-ouprato e R3 e ra são definidos do mesmo que anteriormente em relação à formula <I>; e depois disto, se necessário ou desejado, a realização de ura dos seguintes passos; i) reraoçã© de quaisquer grupos de protecção f 3 3 ii> conversão do grupo COnS para ura grupo CO^S diferente; £t i£r

   1 iii> conversão do grupo Su para ura grupo diferente; 2 iv> conversão do grupo X para ura grupo X diferente; v '> conversão do produto num seu sal. 3 2â. - Processo de acorda cora a reivindicação 1 caracte-rísado por se preparar ura composto que tem a fórmula de estrutura < Ia):

   (Ia) em que _1 _2 _4 Ϊ , E , S t Jt, n e 1 sao aefimdos do mesmo que anteriormente em 6 3 relação ã fõrmula CD na reivindicação 1, e o grupo CG„R é C0oR onde COgE representa -um grupo carbojsri ou ura anião carbojsilato, ou ura ©eu sal ou éster hidrolisãvel in vivo farraaceuticaraente aceitável. 3ã, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a 1 reivindicação 2, caracterizado por R representar hidrogénio, 4®. - Processo de acordo cora as reivindicações 1, 2 ou 2 3, caracterizado por R representar ura grupo acilo de fórmulas Ca) até Cf): 167- *4 * J A^CHgJp-CH-ÍCHjJm-CO- a2co ^ch2 CO (2\ CHo Xh A2-X3-(CH2)p-ÇO- An-C-CO-II N £ oa4

   A3. c-co-

   (a) <b> (c) (d) (e) (f) *4

   á. representa um grupo alquilo CL alquilo CL ... substituído, i. J. O i.-© cioloalquilo ciclo-hexenilo, ciclo—hexadienilo, aromático ou heteroaromãtico; X^ representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, um grupo ácido carboxíiico, éster carboxílico, ácido sulfónico, asido, tetraso-lilo, hidroxi, acilcxi, amino, ureido, acilamino, heterociclil-araino, guanidino ou acilureido; ân representa um grupo aromático ou heteroaromático, um grupo £* alqiiilo substituído ou um ditietano substituído? X9 representa um grupo -CH^GCHg-, -CH^SCH^- ou alquileno? representa um átomo de oxigénio ou de enxofre? Â_ representa um grupo arilo ou heteroarllo? e â3 representa hidrogénio, alquilo CL cicloalouilo C„

   •x i“0 3“{? cicloalquil<Cg_g>-alquilo alcoxi <C^_^>-carbonil-alquilo alcenilo Cp_g, carboxialquilo alcinilo Cg_(~, arilo ou alquilo substituído por até três grupos arilo, 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carao- terisado por A^ representar fenilo facultativamente substituído, X. representar hidrogénio ou amino, representar fenilo facul-i z tativamente substituído, X^ representar oxigénio, A^ representar aminotiasolilo, arainotiadiasolilo ou furilo, e A^ representar hidrogénio, alquilo ou carboxialquilo 6®-, ~ Processo de acordo com qu& Iq uér .-umãf das reivindi- 3 cações 1 até 5, caracterizado por C0oR representar um grupo ~ 3 carbosci ou um anião carbo2CÍlato5 ou S representa i-butílo, 4-meto2cibenzilo, difenilmetilo, acetosimetilo, acetosietilo, pivaloiloximetilo, propan-2~iloK:icarboniloícietilo ou 2-etoxicar-bonil-but-2-enilo, 7ã, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 6, caracterizado por o grupo éter cíclico ligado à posição 3 do núcleo cefalosporina ser não substituído ou substituído por até três sufostituintes escolhidos de entre alquilo 0 1-6’ quilo C alcoxi C., 1-6' alcoxicarbonilalo C^_^, alcanoiloxi Cl-6"al Λ ~ ou alcoxi C. --alquilo G., 1—6 1“O 1—0 Sâ, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, caracterizado por m ser 1. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7* caracterizado por o grupo éter cíclico ser um grupo tetra-liidrofuran-2-ilo ou tetra-hidropiran-2-ilo. lOâ, - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se prepararí <6S( 7J?>-7-£2-(2-aminotiazol-4-il >-2-(SÍ-metoxiiminoacetami-doJ-S-C íSS)-teti-a-hidrofuran-2-il 3cef-3-em-4-carbo:cilato de sodio; <6S 17S>-7-[2-<2-aminotiazol-4-il .)-2-<Z}-metcxiirainoacetarai-âoJ-3-[ <SS)-tetra-h.idrofuran-2-i 1 Icef-3-em-4-carboxilato de pivaloiloximetiloj V * Λ ;ν <6R j 7E)-7-C2-<2-amínotiazol-4-i I )-2-<2)-jaeVos:í iiainoacetaiai-do3-3-[ <SS>-tetra-liidropiran-2-il]cef-3-eia-4-carbos:ilato de sddio; ÍSS ç 7S>-7-[ 2- <2-aiainotiazol“4_il >-2- <2>~Kjetoííiirainoacetaini~ do3-3-£ (SS)-tetra-hidropiran-2-i 13cef-3-eja-4-carbo2cilato de plvaloiloKiraetilo; ácido <6S, 7S>-7-f 2- <2-aiainotiasol-4-il >—2-<Z)-hidrosiiniino-acetaraido3-3-£ <RS)-tetra-hidrofuran-2-ί13cef-3-em-4-carbo-jcílicof < 6S,7S>-7- £ 2- < 2-aiBÍnotiasol-4-il )—2- {ZJ-asetoxi isjinoacetami-do3-3-£ (S)-tetra-h.idrofuran-2~il 3cef-3-eja-4-carboxilato de sddio{ <6S„ 7S>-7-£2-<2-ai8Ínotiasol-4-il >-2-<2)-3setos:iÍTBÍnoacetami-dol-3-C <S)-tetra-Mdrofuran-2-il ]cef-3-em-4-carbos:ilato de pivaloiloxiiuetiloí <6fi»7S>-7-£2-<2-axainotiasol-4-il>-2-<Z>-níetoxiiiainoaceta,rai- -do3-3-£ <£)-tetra-hidrofuraa-2-il 3cef-3-e5íi-4-carbos:ilato de sõdioí <6S,7S>-7-£2-<2-aitiiriotiasol-4-il>-2-<2)-3aetoíi:iisinoacetaiai-do 3-3-C (R>-tetra-hidrofuraa-2-il3cef-3-eja-4-carbos:ilato de pivaloiloxijaetilo; <6R, 7R)-?-fenilacetanaído-3-£ (Bg)-tetra-hidrofuran-2-i 13cef--3-em-4-carbos:ilato de dífeailmetílo; ] J " ? Ίτ'7'' ‘Ί/f, Ό1\ .sc

   doJ-S-í <ES)-tetra-]idd:ro£uraB-3-il 3cef-3-em-4-carbo:KÍlato de sódio; <SE * 7J?>-7- £2- <2~aiai:notia2:ol-4-i 1 >-2- <S>-saetosi irnincacetaiai-do3-3-£ <S)-tetra-hidrofuran-3-i 13cef-3-eia-4-carbo2cilato de acetoximetilo; V_y <6S* 7S)-?-í 2- <2-ai8inotiasol-4-il >—2- (2)-meiosiiminoacetamido } -3- < S-metojcíjaet i 1 tetra-hidrof uran-2-i 1 >cef-3-esi-4-carbo-xilato de sódio; <6E s 7K>-7—C2-<2-affiinotiazol-4-il >-<£>-pent-2-enantidσ3-3--£ <S)-tetra-hidrofuran-2-il3oef-3-ejn-4-carbos:ilato de sódio; < SR, 7R)-7- £ 2- < 2-arainot iadiasol-4-i 1 >-2- <2>-aietos:i iiainoaceta-jaido]-3-f ($>-tetra-hidrofuran.-2-il 3ce£-3-eia-4-carbo2CÍlato de sódio; Í6E, 715)-7- £ 2- <2-aíainot ia2ol-4-il >-2- <’£>—laetoxi irsí noacetami— do]-3-£ <S)-tetra-hidrof uran-2-il 3cef-3-eia-4-carbo2CÍlato de <RS>-l-aceto$:ietilo;

   sal de dissódio do ácido <SE, 7K>—7— £2— <2—aiainotiasol — 4—i 1 >— -2-<.Z)-carboxísietojciiiainoacetamido3-3-£ (RS)-tetra-liidro£u-ran-2-il 3ce£-3-eia-4-carboKÍlico; <6S, 7S>-7-£ <S>-2-aíaino-2- <4-2iidros:i£eni 1 )acatamido3-3- £ <S>--tetra-hidrofiu'an-2-il3ce£-3-eia-4-oar?302cilato de sódio; <1S,6S, 7R)-7-C2-<2-ajsinotiazol-4-il >-2-<2>-iaeto2CÍ ijHÍKoaceta-iaido3-3-£ <S)-tetra-hidrofuran-2-il3cef-3-eia-4-carbos:ilaio--1-Óxido de sódio; ou -173- 1 J

   tra-hldrofuran-2-113-l-carba-l-detiacef-S-eaj-4-carboxllato de sõdio.

   < 6S, 7jR>-7- £ 2- < 2-AiBÍnot iasol-4-i I >-2- < 2>~meto:si iisinoacetami-doJ-3-C CS>-tetra-hidro£uran-2-i 1 3cef-3-ein-4-carbos:ilato- -1 *l-diõxido de sõdio; <6Ef 75 >-7-£2-(2-aminotiasol-4-il )-2-<Z)-metoxiiminoacetami-do 3 -3- C CS) -tetra-hídrof uran-2-i 11 cef-3-eia-4-carboxi lato de (RS3-1-propan-2- i 1 > oari carboni1 oxi et i 1 o; C6E, 7R)-7-£2-C2-ajainotiasol-4-il )-2-CZ)-metoxí iuiinoacetaffli-do 3-3- £ < 5R, 2SE )-5-iaeti 1 tetra-hidrof uran-2-i 13 cef-3-em-4--carboxilato de sõdio; <6B, 7|!)-7- £2- (furan-2-il >-2-<Z>-38etosiiaiinoacetaiaido3-3--£ <S)-tetra-hidro£uran-2-il 2cef-3-eia-4-carboxilato de sõdio; <6B, 7S>-7-£2-<2-aiainotia®ol-4-il>-2-<Z>-3BetosiifflinoacetaiBi-do 3-3-CCS>-5,5-dmet i1tetra-hídrofuraa-2-i13cef-3-era-4-car-boicilato de sõdio; J < 6K»7E>-7- £ 2- < 2-aiainot iasol-4-i 1 )-2- <2>-iaetosi iaiinoacetam-do 3 -3- < 5-iae toxicar boni 1 tetra-hidrof uran-2-ί 1 >ce£-3-eía~4--carboxilato de sõdio; < 6R*7S>-7-12-<2-amnotiasol-4-i l>-2-<Z>-3aetoxi iminoacetami-do 3-3-<3-meti1tetra-hidrofuran-2-i1]cef-3-em-4-csrboxílato de sõdio; ou I

   do3-3-£ <S)-tetra-liidrofuran-2-il3cef-3-eitt-4-carbos:ilato de 2-etoxicarboni 1- <2 )-but-2-eni lo, llâ, - Processo para a preparação de um composto de ídrmula de estrutura < 11 > ou de um seu sal r w Rl H

   m (II) eia que 1 3 4 1? , C0oS , 3? , X, is, e ώ são definidos do mesmo que anteriormente Δ em relação S formula <I) na" reivindicação 1, caracterisado por ? compreender a remoção de um grupo R“ de um composto de fõrmula de estrutura <í> definido do mesmo que na reivindicação 1,
2. 125. - Processo de acordo com a reivindicação 11 caracterisado por se preparar; <6S»71>-f-amino-3-< tstra-hidrofuran-2-il?cef-3-em-4-carbo-xilato de butilo; <6JS, 735 >-7-amino-3- £ <Sg>-tetra-hidrofuran-2-il3cef-3-en-4--carboxilato de t-butilo; i — ^ ^ ^ ^ <'5R, 7R) -7-amino-3- < tetra-kidrof uran-2^^^ef-3-effi-4-carbo-xilato de 4-metoxibenzilo; <ÔR, 7S>-7-ainino-3- < tetra-Mdrofuran-2-il >cef-3-em-4-carbo-xilato de pivaloiloximetilo; <ÇR» 7S>-7-ajaiao-3-£ <ES>-tetra-hidrofuran-3-il}cef-3-em-4--carfooxilato de i-butilo; <6E, 7R)-7-amino-3-£ <S)-tetra-liidrofuran-2-il 3cef-3-eia-4--carboxilato de acetoxímetilo; <6S, 7£?-7-aiaino-3-{5-metoxiinetiltetra-hidro£uran-2-il >cef--S-em-4-carbc?;·:! lato de 4-rae tοχ i bens i1o; < dBtS»7SR>-7-araino-3-<tetra-hidrofuran-2-il)-l-carba-l-detia-cef-3-em-4-carboxilato de 4-metox:íbenzilo; ou Í6R, 7S)-7-amino-3-<5-metíltetra-hidrofuran-2-il>cef-3-em-4--carboxilato de 4-iaetoi:ibensi 1 o, 13^. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterisado por compreender a mistura de um composto de formula <Ia>, definido do mesmo modo que na reivindicação 2, ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuti-camente aceitável, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, 14®. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterisada por compreender também um inibidor de β-lactamase.

   nas eia humanos e animais, caracteri zado por se administrar um composto de fórmula de estrutura <Ia> ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, definido como na reivindicação 2, numa dosagem unitária que compreende uma gama entre 50 mg e 500 mg de ingrediente activo. Lisboa, 23 de Julho de 1901

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial FÍUA VtCTOR COROON, 10 -A 3.» 1200 LISBOA