KR19990077266A - 이소옥사세펨 유도체 - Google Patents
이소옥사세펨 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR19990077266A KR19990077266A KR1019980705411A KR19980705411A KR19990077266A KR 19990077266 A KR19990077266 A KR 19990077266A KR 1019980705411 A KR1019980705411 A KR 1019980705411A KR 19980705411 A KR19980705411 A KR 19980705411A KR 19990077266 A KR19990077266 A KR 19990077266A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- oxo
- amino
- pyrrolidin
- bicyclo
- oxa
- Prior art date
Links
- -1 carboxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 268
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- CZKJATKKDHQOPT-UHFFFAOYSA-M [Na+].C=C(CCCCCC)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C=C(CCCCCC)C(=O)[O-] CZKJATKKDHQOPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAKPCQKTTXWGQA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylacetic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC(O)=O SAKPCQKTTXWGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQXUUMUOERZZAE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WQXUUMUOERZZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- WTJCKFZRAGHNEG-UHFFFAOYSA-M (1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C1C([P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C1CC1 WTJCKFZRAGHNEG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCUCCIAFGPPTLS-UHFFFAOYSA-M (2-oxo-1-phenylpyrrolidin-3-yl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C1C([P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1 BCUCCIAFGPPTLS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YVTNFJQQGPLPHD-UHFFFAOYSA-M (2-oxo-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C1C([P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=N1 YVTNFJQQGPLPHD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069744 2,2'-dithiobisbenzothiazole Drugs 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- JLJOXUGIGYMULX-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(Cl)=O JLJOXUGIGYMULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZIPMQUKSTHLV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyldecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(CC)C(O)=O WJZIPMQUKSTHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNKDFIOZFCAK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;potassium Chemical compound [K].CCCCC(CC)C(O)=O LXUNKDFIOZFCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEDTOILQCNWTQ-UHFFFAOYSA-M [1-(2-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].COC1=CC=CC=C1N1C(=O)C([P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 WHEDTOILQCNWTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKOJEKLTURHKLE-UHFFFAOYSA-M [1-(2-methylpropyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C1N(CC(C)C)CCC1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JKOJEKLTURHKLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MLYSHXBRKDCIDM-UHFFFAOYSA-M [1-(3-nitrophenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].[O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(C(CC2)[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 MLYSHXBRKDCIDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBMIXPXSKCWGQT-UHFFFAOYSA-M [1-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O1C(C)=CC(N2C(C(CC2)[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=O)=N1 GBMIXPXSKCWGQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKBIQNYNLITFQL-UHFFFAOYSA-M [1-[(4-nitrophenyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C(=O)C([P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 ZKBIQNYNLITFQL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXJFKAOOMXIHNH-UHFFFAOYSA-M [2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C1N(CC(F)(F)F)CCC1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WXJFKAOOMXIHNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052626 biotite Inorganic materials 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N dibenzothiazol-2-yl disulfide Chemical compound C1=CC=C2SC(SSC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=NC2=C1 AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- MUWVIMJPXKIXJK-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC=C MUWVIMJPXKIXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- DHFUXTRUZCOOBS-ODLFYWEKSA-N s-(1,3-benzothiazol-2-yl) (2z)-2-(2-amino-2-oxoethoxy)imino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)ethanethioate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1SC(=O)\C(=N/OCC(=O)N)C1=CSC(N)=N1 DHFUXTRUZCOOBS-ODLFYWEKSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSIJXEVOJMBKAM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyloct-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCC=C(C)C([O-])=O DSIJXEVOJMBKAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 이소옥사세펨 유도체, 그의 쉽게 가수분해가능한 에스테르, 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 I의 화합물의 수화물 및 그의 에스테르와 염의 수화물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카복실산으로부터 유도된 아실기이고;
R2는 수소, 하이드록시, 비치환되거나 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONR21R22, -N(R22)COOR23, R22CO-, R22OCO- 또는 R22COO-중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 사이클로알케닐, 저급 알키닐, 아릴-저급 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴-저급 알콕시 또는 헤테로사이클릭 고리이고;
R21은 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R22는 수소 또는 저급 알킬이고;
R23은 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 카복실산 보호기이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 이소옥사세펨 유도체; 그의 쉽게 가수분해가능한 에스테르; 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염; 화학식 I의 화합물의 수화물 및 그의 에스테르와 염의 수화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카복실산으로부터 유도된 아실기이고;
R2는 수소, 하이드록시, 비치환되거나 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONR21R22, -N(R22)COOR23, R22CO-, R22OCO- 또는 R22COO-중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 사이클로알케닐, 저급 알키닐, 아릴-저급 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴-저급 알콕시 및 헤테로사이클릭 고리이고;
R21은 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R22는 수소 또는 저급 알킬이고;
R23은 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 카복실산 보호기이다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I의 화합물에서, 3-위치의 치환체는 하기 화학식 Ia의 E-형태 또는 하기 화학식 Ib의 Z-형태로 존재할 수 있다:
본원에서 R1과 관련하여 사용되는 "카복실산으로부터 유도된 아실기"라는 용어는 하이드록시기를 제거함으로써 유기 카복실산으로부터 유도된 모든 유기 라디칼을 지칭한다. R1기가 다수의 아실 라디칼중의 임의의 하나일 수도 있지만, 하기에서 기술하는 바와 같은 특정 아실기가 바람직하다.
아실기의 예로는 β-락탐 항생제를 아실화하는데 사용될 수 있는 기로서, 6-아미노페니실란산과 유도체 및 7-아미노세팔로스포란산과 유도체를 들 수 있다.(예를 들어 플린(Flynn)에 의해 편집된 문헌[Cephalosporins and Penicillins, Academic Press(1972)], 1978년 10월 17일자로 공개된 벨기에 특허 제 866,038 호, 1978년 12일 11일자로 공개된 벨기에 특허 제 867,994 호 및 1976년 7월 27일자로 허여된 미국 특허 제 3,971,778 호 참고)
화학식 I의 화합물의 R1잔기를 위한 아실기 a 내지 아실기 g의 하기 목록은 단지 제시한 기로만 아실기라는 용어를 한정하려는 의도가 아니라 "아실"이라는 용어를 추가로 예시하기 위해 제시한다:
상기 식에서,
j는 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 카바모일-저급 알킬, 아릴-저급 알킬이고;
R10은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐 또는 사이클로알케닐이고, 이중 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, 알킬티오 또는 시아노메틸티오중에서 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R11은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카바모일, 트리플루오로메틸 또는 아미노메틸중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴; 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카바모일, 트리플루오로메틸, 아미노메틸중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나, 선택적으로 치환된 페닐로 치환되거나, 벤젠 고리와 융합된 헤테로사이클릭 고리이고;
R12는 아미노, 아실아미노, 하이드록시, 설페이토, 카복실 염, 보호된 카복시 또는 아지도이다.
R1과 관련되어 사용되는 지방족 아실기는 R10이 상기 정의한 바와 같은 경우에는 화학식 a를 갖는다.
바람직한 지방족 아실기는 R1가 저급 알카노일, 특히 아세틸인 경우이다.
R1과 관련되어 사용되는 방향족 또는 헤테로방향족 아실기는 R11및 R12가 상기 정의한 바와 같은 경우에는 화학식 b 내지 화학식 f의 화합물이다.
잔기 R11의 아실기는 바람직하게는 페닐이다.
본 발명의 목적에 적당한 헤테로방향족 아실기를 위한 예로는 R11이 이속사졸릴, 2,6-디클로로페닐-5-메틸-이속사졸릴, 테트라졸릴, 1-메틸-테트라졸릴, 2-아미노-4-티아졸릴, 2-아미노-5-할로-4-티아졸릴, 4-아미노피리딘-2-일, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2-디에닐, 2-푸라닐, 4-피리디닐, 2,6-디클로로-4-피리디닐 또는 2-아미노-4-벤조티아졸릴인 상기 화학식 b 내지 화학식 f의 기를 들 수 있다.
바람직한 헤테로방향족 아실기는 R1이 화학식 b의 잔기, 특히 2,6-디클로로페닐-5-메틸-이속사졸-4-일-카보닐인 아실기이다. 또한, R1이 화학식 f의 잔기, 특히 1-메틸-테트라졸-5-일-설파닐-아세틸인 헤테로방향족 아실기가 바람직하다.
R1와 관련되어 사용되는 옥시이미노-아실기는 R3및 R11이 상기 정의한 바와 같은 화학식 g의 기이다.
R11이 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카바모일, 트리플루오로메틸 또는 아미노메틸중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 선택적으로 치환된 페닐로 치환되거나 벤젠 고리와 함께 접합된 헤테로사이클릭 고리인 화학식 g의 옥시이미노-아실기가 바람직하다. 헤테로사이클릭 고리는 티아졸릴 고리 또는 티아디아졸리 고리인 것이 바람직하다.
아미노 치환된 티아졸릴 고리가 가장 바람직하다. 따라서, 수득된 본 발명의 하부 그룹은 하기 화학식 II의 화합물로 구성된다:
상기 식에서,
R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II에서, R3은 바람직하게는 수소, 카바모일-저급 알킬 또는 사이클로알킬, 특히 수소, 카바모일-메틸 또는 사이클로펜틸이다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 R2가 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴-저급 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리이고, 이중 저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬 또는 저급 알콕시중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 화합물이다.
가장 바람직한 화학식 II의 화합물은 R2가 이소부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 페닐, 3-니트로페닐, 4-하이드록시페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 4-니트로벤질, 피리디닐, N-메틸-피리디늄-2-일 또는 5-메틸-이속사졸릴인 화합물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4인 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급 부틸 등이다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7원 포화 카보사이클릭 고리로서, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이다.
"저급 알콕시"라는 용어는 저급 알킬이라는 용어에 대한 전술한 설명에서와 같은 의미에서의 알콕시기를 지칭한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "저급 알케닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 4를 가지고 하나 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하여, 예를 들자면 알릴, 비닐 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 올레핀계 이중 결합을 갖는 카보사이클릭 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "저급 알키닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 4이고 하나 이상의 올레핀계 삼중 결합을 갖는 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로겐"이라는 용어는 염소 또는 클로로, 브롬 또는 브로모; 요오드 또는 요오도 및 불소 또는 플루오로의 총 4가지 형태를 지칭한다.
"아릴"이라는 용어는 하나의 수소 원자를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 의미하고 치환되거나 비치환될 수 있다. 방향족 탄화수소는 단일핵 또는 다핵일 수 있다. 단일핵 형태의 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 큐메닐 등을 들 수 있다. 다핵 형태의 아릴 라디칼의 예로는 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다. 아릴기는 예를 들어, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카복시, 카바모일, 니트로, 아미노, 아미노메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 예를 들자면, 2-플루오로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-하이드록시페닐 등을 들 수 있다.
"아릴-저급 알킬"이라는 용어는 아릴기를 함유하는 저급 알킬기를 의미하며, 예를 들어 벤질이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴옥시"는 아릴 치환체를 갖는 산소 라디칼로서, 즉 -O-아릴이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴-저급 알콕시"라는 용어는 아릴-저급 알킬 치환체를 갖는 산소 라디칼로서, 즉 -O-저급-알킬-아릴이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릭 고리"는 산소, 질소 또는 황중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 포화되거나 불포화된, 비치환되거나 치환된 5-, 6-, 또는 7원 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피페리딜, 피페리디노, N-옥시도-피리딜, 피리미딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리다지닐, N-옥사이드-피리다지닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 헥사메틸렌이미닐, 옥세파닐, 1H-아제피닐, 티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 3H-1,2,3-옥사티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디티올릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 4H-1,2,4-옥사디아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,3,5-옥사티아디아지닐, 1,3,4-티아디아제피닐, 1,2,5,6-옥사트리아제피닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로티에닐 등을 들 수 있지만, 이로서 한정하려는 것은 아니다. 헤테로사이클릭 고리를 위한 치환체로는 저급 알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸, 아미노, 머캅토, 하이드록시, 카복시 또는 카바모일을 들 수 있다. 치환된 헤테로사이클릭 고리의 바람직한 예로는 5-메틸-이속사졸-3-일, N-메틸-피리디늄-2-일, 1-메틸-테트라졸릴 등을 들 수 있다.
또한, 헤테로사이클릭 고리는 2,6-디클로로페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐기로 치환될 수도 있다. 2,6-디클로로페닐-5-메틸-이속사졸릴이 바람직하다.
추가의 치환체로는 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 1,1-디옥소-테트라하이드로티엔-3-일에서와 같은 옥소를 들 수 있다.
또한, 헤테로사이클릭 고리는 벤젠 고리와 함께 접합될 수도 있다.
"치환된 페닐"이라는 용어는 단일 또는 이치환된 페닐을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명에서 유용한 약학적으로 허용가능한 염으로는 금속으로부터 유도된 염, 암모늄 염, 유기 염기로부터 유도된 4급 암모늄 염 및 아미노산 염을 들 수 있다. 바람직한 금속 염의 예로는 알칼리 금속, 예를 들어 리튬(Li+), 나트륨(Na+) 및 칼륨(K+)으로부터 유도된 염 및 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘(Ca++) 및 마그네슘(Mg++)으로부터 유도된 염을 들 수 있고, 다른 금속의 양이온 형태, 예를 들어 철(Fe++또는 Fe+++), 알루미늄(Al+++) 및 아연(Zn++)을 본 발명의 범주에 포함할 수 있다. 유기 염기로부터 유도된 4급 암모늄 염의 에로는 테트라메틸암모늄(N+(CH3)4), 테트라에틸암모늄(N+(CH2CH3)4), 벤질트리메틸암모늄 (N+(C6H5CH3)(CH3)3), 페닐트리에틸암모늄(N+(C6H5)(CH2CH3)3) 등을 들 수 있다. 아민으로부터 유도된 염으로는 N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 알킬아민 또는 디알킬아민과의 염 및 아미노산과의 염, 예를 들어 알기닌 또는 리신과의 염을 들 수 있다.
"아미노 보호기"라는 용어는 아미노기의 산성 양성자를 대체하는데 통상적으로 사용되는 보호기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 그린(Green, T.)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 7장, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp.218-287]에 기술되어 있다. 이러한 예로는 알릴, 아릴옥시카보닐, 3급-부틸, 3급 부톡시카보닐, 벤질, p-메톡시벤질 및 p-니트로-벤질을 들 수 있다. 알릴옥시카보닐이 바람직하다.
"카복실산 보호기"라는 용어는 카복실산의 산성 양성자를 대체하는데 통상적으로 사용되는 보호기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 그린의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 5장, 152-192 페이지, John Wiley and Sons, inc. (1981)]에 기술되어 있다. 이러한 실시예의 예로는 예를 들어, 알릴, 디페닐메틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴을 들 수 있다. 알릴이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 쉽게 가수분해가능한 에스테르란, 카복실기(2-카복실기)가 쉽게 가수분해가능한 에스테르기의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물로 이해된다. 통상적인 형태일 수 있는 이러한 에스테르의 예로는 저급 알카노일옥시-알킬 에스테르(예: 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스테르), 저급 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르(예: 메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 및 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예: 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시메틸에스테르(예: 메톡시메틸 에스테르) 및 저급 알카노일아미노메틸 에스테르(예: 아세트아미도메틸 에스테르)를 들 수 있다. 또한, 다른 에스테르(예; 벤질 및 시아노메틸 에스테르)를 사용할 수도 있다. 이러한 에스테르의 다른 예로는 (2,2-디메틸-1-옥시프로폭시)메틸 에스테르, 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르, 1-[[(1-메틸에톡시)-카보닐]옥시]에틸 에스테르, 1-(아세틸옥시)에틸 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르 및 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르를 들 수 있다. 본 발명의 화합물의 쉽게 가수분해가능한 에스테르가 화합물의 유리 카복실기에서, 예를 들어 이소옥사세펨 고리의 2 위치의 카복실기에서 형성될 수 있음은 당 분야의 숙련자들에게 인식되어 있다.
화학식 I의 화합물의 염의 예는 상기 "약학적으로 허용가능한 염"에서 정의되어 있다.
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 염 및 쉽게 가수분해가능한 에스테르는 수화될 수 있다. 수화는 제조 방법 과정에서 일어날 수 있거나 초기의 무수 생성물의 흡습성으로 인해 점차적으로 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전염병의 치료 및 예방에 유용하다. 또한, 이들은 우수한 경구 흡수성을 갖는다.
본 발명에 따른 생성물은 의약품, 예를 들어 경구 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 생성물은, 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태 등으로 경구 투여될 수 있거나 좌제 형태와 같이 직장 투여될 수 있다.
이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물은 당 분야의 숙련자들에게 익숙한 종래의 방법, 예를 들어 투여형태로 성분을 적절하고 비독성이고 불활성이고 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 유용한 약학 보강제(요구되는 경우)와 배합함으로써 제조될 수 있다.
화합물이 결국에는 적당한 경구 또는 비경구 투여 형태의 조성물로 유형화된다고 생각된다. 본 발명의 조성물은 선택적 성분으로서, 약학 제제의 제조에서 일반적으로 사용되는 다양한 임의의 보강제를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 조성물은 목적하는 경구 투여 형태로 조제하는데 있어서, 선택적 성분으로서, 충전제(예: 공침된 알루미늄 수소화물-탄산 칼슘, 인산 이칼슘 또는 락토즈), 붕해제(예: 옥수수 전분) 및 윤활제(예: 활석, 스테아르산 칼슘 등)을 사용할 수도 있다. 그러나 본원에서 언급하고 있는 선택적 성분은 단지 예를 들기 위함이지 본 발명을 이러한 사용으로 한정하려는 것이 아님은 충분히 이해될 것이다. 당 분야에 공지되어 있는 그밖의 보강제가 본 발명을 수행하는데 사용될 수도 있다.
유기 담체 물질 뿐만 아니라 무기 담체 물질도 이러한 담체 물질로서 적당하다. 따라서, 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위해서는 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르 산 또는 이들의 염이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 담체로는 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(활성 물질의 성질에 좌우됨; 그러나 연질 캡슐의 경우에는 임의의 담체도 요구되지 않음)을 들 수 있다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈를 들 수 있다. 좌제를 위한 적당한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 들 수 있다.
약학 보강제로서, 일반적인 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 가향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 피복제 및 산화방지제를 고려할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염, 또는 이들의 수화물은 비경구 투여를 위해서도 바람직하게 사용될 수 있으며, 이러한 목적을 위해서 통상적인 시약(예: 물 또는 염장성 일반 염 용액)으로 희석하기 위해 동결건조물 또는 건조 분말로 제조하는 것이 바람직하다.
약리학적으로 활성인 화합물에 성질에 따라 약학 제제는 인간 및 인간이 아닌 포유 동물에서 전염병을 예방하고 치료하기 위한 화합물을 함유할 수 있으며, 1일 투여량은 약 10㎎ 내지 약 4000㎎, 특히 약 50㎎ 내지 약 3000㎎이 일반적이며, 투여량은 포유 동물의 나이, 상태 및 예방하거나 치료될 장애의 종류에 좌우됨을 당 분야의 숙련자라면 인식하고 있을 것이다. 1일 투여량은 1회 투여될 수 있거나 다수회로 나눠서 투여될 수도 있다. 평균 1회 투여량은 약 50㎎, 100㎎, 250㎎, 500㎎, 1000㎎ 및 2000㎎이 될 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물을 시험하였다.
뮤엘러 힌튼 아가(Mueller Hinton agar)에서의 아가 희석법에 의한 미생물 스펙트럼에서의 최소 억제 농도로 시험관내 활성을 결정하였다.
하기 화합물을 시험하였다:
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 24);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 25);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 26);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(사이클로프로필)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 27);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 28);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 29);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 30);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 31);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 32);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[2-옥소-1-(2-피리디닐)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 33);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-메틸-피리디늄-2-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(실시예 34);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 35);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 36);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 37);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 38);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 39);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 40);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 41);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 42);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 43);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 44);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(3-니트로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 45);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(피리딘-2-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 46);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 47);
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 48);
(E)-(6S,7S)-7-[[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일-카보닐]-아미노]-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 49);
(6S,7S)-3-((E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-7-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-아세틸아미노)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 50);
(6S,7S)-7-아세틸아미노-3-((E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염(실시예 51).
결과는 하기 표 1과 같다:
| 실시예 번호 | 에스. 아우레우스(S. aureus) 6538 | 에스. 아우레우스887 | 이.파에칼리스(E. faecalis)ATCC 29212 | 이. 파에시움(E. faecium)QK 5/90 | 이.콜라이(E. coli)25922 | 이.클로아캐(E.cloacae)908SSi |
| 24 | 4 | 4 | 4 | 4 | 8 | 8 |
| 25 | 4 | 4 | 1 | 8 | 4 | 8 |
| 26 | 4 | 4 | 2 | 4 | 8 | 8 |
| 27 | 4 | 4 | 2 | 4 | 4 | 8 |
| 28 | 2 | 4 | 1 | 4 | 4 | 8 |
| 29 | 4 | 8 | 1 | 8 | 8 | 8 |
| 30 | 2 | 2 | 1 | 4 | 2 | 4 |
| 31 | 2 | 2 | 1 | 4 | 4 | 8 |
| 32 | 8 | 4 | 2 | 8 | 8 | 8 |
| 33 | 16 | 8 | 2 | 8 | 8 | 16 |
| 34 | 16 | 16 | 16 | > 32 | > 32 | > 32 |
| 35 | 4 | 2 | 2 | 8 | 2 | 4 |
| 36 | 4 | 4 | 32 | 32 | 1 | > 32 |
| 37 | 4 | 4 | 32 | 32 | 1 | 1 |
| 38 | 8 | 8 | 32 | > 32 | 0.12 | 0.5 |
| 39 | 4 | 4 | 16 | 32 | 0.5 | 1 |
| 40 | 8 | 8 | 32 | > 32 | 0.5 | 1 |
| 41 | 4 | 4 | 16 | 32 | 1 | 2 |
| 42 | 1 | 2 | 0.5 | 16 | 2 | 8 |
| 43 | 1 | 1 | 1 | 32 | 1 | 2 |
| 44 | 1 | 1 | 0.5 | 16 | 1 | 4 |
| 45 | 1 | 1 | 1 | 16 | 2 | 2 |
| 46 | 0.5 | 1 | 0.5 | 16 | 1 | 2 |
| 47 | 1 | 0.5 | 2 | 16 | 2 | 2 |
| 48 | 1 | 1 | 1 | 32 | 1 | 2 |
| 49 | - | 1 | - | - | > 32 | - |
| 50 | - | 2 | - | - | 8 | - |
| 51 | - | 4 | - | - | 16 | - |
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 쉽게 가수분해가능한 에스테르를 하기 (a) 내지 (d)에 의해 본 발명에 따라 제조할 수 있다:
(a) R2가 화학식 I에 대해 전술한 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물 또는 에스테르 또는 그의 염을 아실화제로 처리하거나;
(b) R1및/또는 R2가 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실기를 함유할 수도 있는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염에서 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 보호기를 제거하거나 니트로 기를 아미노기로 환원시키거나;
(c) 화학식 I의 화합물의 쉽게 가수분해가능한 에스테르를 제조하는 경우, 화학식 I의 카복실산을 상응하는 에스테르화 반응에 적용시키거나; 또는
(d) 화학식 I의 화합물의 염 또는 수화물 또는 그 염의 수화물을 제조하는 경우, 화학식 I의 화합물을 염 또는 수화물, 또는 그 염의 수화물로 변환시킨다:
상기 식에서,
R2는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같고,
Rh는 수소 또는 카복시 보호기이고,
하기 조항중의 하나 이상에 충족되는 경우, Rf는 R1과 같고 Rg는 R2와 같다:
(i) Rh가 카복실산 보호기이고;
(ii) Rf가 니트로, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실기를 갖는 R1에서 정의된 잔기이고;
(iii) Rg가 니트로, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실기를 갖는 R2에서 정의된 잔기이다.
양태 (a)에 따른 아실화제와 화학식 III의 화합물의 반응은 공지된 방법, 그 자체로 수행될 수도 있다.
양태(a)에서 사용되는 아실화제의 예로는 활성화된 카복실산(예: 산의 염화물), 무수물, 반응성 에스테르(예: N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 2-벤조티아졸릴 티오에스테르 또는 카복실산의 1-하이드록시-벤조트리아졸 에스테르)를 들 수 있다. 예를 들어, 2-벤조티아졸릴 티오에스테르는 불활성 유기 용매(예: 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 등)에서 화학식 III의 화합물과 반응할 수도 있다. 불활성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트에서 카복실산을 1-하이드록시벤조트리아졸 및 카보디이미드, 특히 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드와 반응시킴으로써 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르를 사용할 수 있다.
화학식 III의 화합물의 카복실기는 예를 들어, 에스테르화되어 쉽게 절단가능한 에스테르(예: 알릴-, t-부틸-, 벤즈하이드릴-, p-니트로벤질-, p-메톡시벤질-에스테르)를 형성하여 보호될 수 있다.
화학식 III의 화합물에서의 7-아미노기는, 예를 들어 펩타이드 화학에서 사용되는 기(예: 알릴옥시카보닐, t-부톡시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐, 트리틸 또는 벤즈하이드릴)에 의해 보호될 수 있다. 알릴옥시카보닐이 바람직하다.
카복실산 또는 그의 반응성 유도체와의 화학식 III의 7-아미노 화합물의 반응은 약 -40℃ 내지 +60℃, 예를 들어 실온에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IVa의 상응하는 알릴에스테르의 팔라듐 보조된 탈보호화로 수득할 수 있거나, 알릴에스테르 외의 에스테르인 경우에는 알릴옥시카보닐-아미노-보호기를 제거하고, 아실화제를 첨가하여 에스테르기를 제거함으로써 수득할 수 있다:
상기 식에서,
R2는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법중 (b) 양태는 화학식 IV의 화합물에 존재하는 보호된 아미노, 하이드록시 또는 카복실기의 탈보호화(제거)를 포함하고, 하기와 같이 실행될 수 있다:
아미노 보호기의 제거
아미노 보호기(예: t-부톡시카보닐기 또는 트리틸 기)는 예를 들어, 수성 포름산을 사용하여 산 가수분해에 의해 제거될 수도 있다.
알릴옥시카보닐 보호기의 경우, 약 -30℃ 내지 +40℃에서 Pd-π-착체 소거제(예: 디메돈, 피롤리딘, 디알킬말로네이트, 트리알킬-주석 수소화물)의 존재하에서 비양성자성 용매(예: 디클로로-메탄, 헥산, 디에틸에테르, 톨루올 또는 테트라하이드로푸란)에서 Pd(0)(동일반응계에서 Pd-비스 트리페닐포스핀-디클로라이드를 트리알킬-주석 수소화물로 환원시킴으로써 제조됨)을 사용할 수 있다.
하이드록시 보호기의 제거
가능한 하이드록시 보호기는 당 분야에 일반적으로 공지되어 있는 바와 같다(예: 벤질 또는 p-니트로벤질).
하이드록시이미노기의 보호를 위해서는 트리틸 또는 아세틸을 사용할 수 있다.
이러한 보호기는 예를 들어 다음과 같이 제거될 수 있다:
-트리틸: 약 0℃ 내지 50℃의 90% 포름산과 같은 산성 용매에서 제거되거나 약 -20℃ 내지 25℃의 트리플루오로아세트산내 트리에틸실란에서 제거되거나 약 -50℃ 내지 25℃의 염화 수소산의 유기 용매 용액에서 제거되고;
-아세틸: 약 0℃ 내지 50℃에서 에탄올/물내 약한 무기 염(예: 중탄산 나트륨)으로 제거되고;
-벤질, p-니트로벤질: 약 0℃ 내지 50℃의 알콜, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세트산, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 수소 또는 사이클로헥센 또는 사이클로헥사디엔과 같은 수소 공급체 및 Pd/C와 같은 촉매로 제거된다.
카복시 작용기에서의 보호기의 제거
에스테르 보호기로서, 순한 조건하에서 유리 카복실기로 쉽게 변환될 수 있는 에스테르 형태가 사용될 수도 있으며, 에스테르 보호기의 예로는 t-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈하이드릴, 알릴 등을 들 수 있다.
이러한 보호기는 다음과 같이 제거될 수도 있다:
벤즈하이드릴: 약 -40℃ 내지 실온에서 아니졸, 페놀, 크레졸 또는 트리에틸실란과 함께 트리플루오로아세트산으로 제거되거나 에탄올과 같은 알콜 또는 테트라하이드로푸란에서 Pd/C과 함께 수소로 제거되거나 약 0℃ 내지 50℃의 아세트산에서 BF3-에테레이트로 제거되고;
t-부틸: 아니졸, 페놀, 크레졸 또는 트리에틸실란이 있거나 없이 약 -10℃ 내지 실온에서 디클로로메탄과 같은 용매에서 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 제거되고;
p-니트로벤질: 약 0℃ 내지 실온의 아세톤/물에서 나트륨 황화물로 제거되거나 에탄올과 같은 알콜 또는 테트라하이드로푸란에서 Pd/C와 함께 수소로 제거되고;
p-메톡시벤질: 약 0℃ 내지 50℃에서 포름산으로 제거되거나 약 -40℃ 내지 실온에서 트리플루오로아세트산과 아니졸, 페놀 또는 트리에틸실란으로 제거되고;
알릴: 2-에틸 헥산 산의 나트륨 또는 칼륨의 존재하에 팔라듐 촉매 작용된 알킬 이동 반응으로(문헌[J. Org. Chem. 1982, 47, 587] 참고) 제거된다.
본 발명에서 제공하는 방법중 (c)의 양태에 따라 화학식 I의 카복실산의 쉽게 가수분해가능한 에스테르를 제조하기 위해서, 바람직하게는, 화학식 I의 카복실산을 목적하는 에스테르기를 함유하는 상응하는 할라이드, 바람직하게는 요오다이드와 반응시킨다. 반응은 알칼리 금속 수소화물과 같은 염기, 알칼리 금속 카보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민의 보조로 촉진될 수 있다. 에스테르화는 바람직하게는 불활성 유기 용매(예: 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 특히 디메틸포름아미드)에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 의해 제공되는 (d) 양태에 따른 화학식 I의 화합물의 염 및 수화물 또는 상기 염의 수화물의 제조는 공지된 방법 그 자체, 예를 들어 편리하게는 물 또는 유기 용매(예: 에탄올, 메탄올, 아세톤 등)와 같은 용매에서 화학식 I의 카복실산 또는 이들의 염을 동량의 목적하는 염기와 반응시킴으로 수행될 수도 있다. 상응하게는, 유기 또는 무기 염을 첨가함으로써 염이 형성된다. 염 형성을 수행하기 위한 온도는 중요하지 않다. 염 형성은 일반적으로 상온에서 수행되지만, 실온 바로 위 또는 바로 아래, 예를 들어 0℃ 내지 50℃에서 수행할 수 있다.
수화물의 제조는 일반적으로 제조 과정중에 자동적으로 발생하거나 초기 무수 생성물의 흡습성의 결과로 나타난다. 수화물의 조절된 제조를 위해서, 화학식 I의 완전 또는 부분 무수 카복실산 또는 이들의 염을 습기가 있는 분위기(예: 약 10℃ 내지 40℃)에 노출시킬 수 있다.
본 발명에 따른 생성물을 수득하기 위한 방법의 예로는 하기 반응식 1의 하기 반응을 들 수 있다. 반응식 1은 본 발명에 따른 화합물(예: 화학식 II의 화합물)을 수득하기 위한 방법을 나타낸다.
반응식 1
일반식 (1)에서 일반식 (3)으로의 비티히 반응
일반식 (2)의 비티히 시약과 7-아미노-보호기가 알릴옥시카보닐이고 카복시 보호기가 알릴인 일반식 (3)의 공지된 3-이소옥사세펨의 반응으로 일반식 (3)의 커플링 생성물을 수득한다. 반응은 무기 염기(예: 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨 등), 유기 염기(예: 3급 아민), 유기리튬 화합물(예: 부틸 리튬 또는 페닐 리튬) 또는 에폭사이드(예: 1,2-부틸렌옥사이드)의 존재하에서 수행된다. 바람직한 용매는 무기 염기를 사용하는 경우에는 물 및 물과 혼합가능한 용매(예: 아세톤, 테트라하이드로푸란 또는 알콜 등)이고, 유기 염기를 사용하는 경우에는 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 테트라하이드로푸란)이고, 유리리튬을 사용하는 경우에는 벤젠 또는 테트라하이드로푸란이고, 에폭사이드를 사용하는 경우에는 에폭사이드(예: 1,2-부틸렌옥사이드) 그 자체이다. 반응을 위한 온도 영역으로는 -20℃ 내지 80℃이다. 바람직한 조건은 실시예에 예시되어 있다.
반응식 1에 따른 일반적인 비티히 반응에서, E 이성질체가 우세한 생성물이다. 10% 미만의 Z-이성질체가 변함없이 형성되고, 양은 시약 및 조건에 좌우된다.
일반식 (2)의 비티히 시약의 제조는 공지된 방법, 예를 들어 유럽 특허출원 제 EPA 0 620 255 호에서 기술한 바와 같은 도벡스(Dowex)와 같은 촉매를 사용하여 N-치환된 디브로마이드를 고리화함으로써 수행될 수 있다.
일반식 (3)에서 일반식 (4)로의 탈보호
카복실산 보호기 Rh및 아미노 보호기 Rf를 제거하며, 사용된 반응 조건은 보호기의 특성에 좌우된다.
아미노 보호기가 알릴옥시카보닐이고 카복시 보호기가 알릴 에스테르인 경우, 동일 반응에서 발생시킨 Pd(0)를 사용한다. 아미노 보호기가 t-부톡시카보닐이고 카복시 보호기가 벤즈하이드릴인 경우, 약 -20℃ 내지 약 실온에서 트리플루오로아세트산을 사용한다.
일반식 (4)에서 일반식 (5)로의 아실화
일반식 (4)의 화합물의 아실화는 공지된 시약, 바람직하게는 무수물, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 디사이클로헥실카보디이미드, 비스-[벤즈티아졸릴-(2)]디설파이드, N-하이드록시 벤조트리아졸 또는 2-할로 N-메틸 피리디늄 염으로 활성화된 유기 산으로 수행될 수 있다. 반응은 아실화의 방법에 따라 염기(무기 염기 또는 유기 염기)가 있거나 없이 수행되며, 넓은 영역의 용매, 물 및 물과 혼합가능한 용매부터 불활성 용매(예: 클로로포름, 디메틸프롬아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO))까지 사용할 수 있다. 필요한 경우 R3기는 보호기를 제거하기 전당한 반응 조건에서 추가로 탈보호될 수 있다.
일반식 (5)의 화합물의 2-카복실 작용기는 생체내에서 쉽게 가수분해가능한 프로드러그(Prodrug)로 변환된다.
반응식 2는 반응식 I의 일반식 (1)의 이소옥사세펨알데하이드의 제조 방법을 나타낸다.
반응식 2에 따른 출발 물질의 제조는 제조예 1 내지 9로 명명된 하기 기술에서 설명되고 있다.
실시예 1 내지 23은 반응식 1의 일반식 (1)에서 일반식 (3)으로의 비티히 반응에 따른 디알릴 비닐 이소옥사세펜의 제조법을 나타낸다.
제조예 다음에 본 발명의 최종 생성물의 제조를 설명하는 실시예 24 내지 51이 제시되어 있다.
I. 주요 알데하이드의 제조예
제조예 1(반응식 2의 일반식 (1)에서 일반식 (2))
(3S,4S)-[1-(2,4-디메톡시-벤질)-2-옥소-4-[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로피란-2-일옥시메틸]-아제티딘-3-일]-카밤산 벤질 에스테르의 1:1 혼합물
1ℓ 테트라하이드로푸란내 벤질-(2S,3S)-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-(하이드록시메틸)-4-옥소-3-아제티디닐-카바메이트 107g(0.267 mol)의 현탁액에 p-톨루엔설폰산 1g(5.25 mmol)을 적가한다. 실온에서 2시간 동안 3,4-디하이드로-2H-피란 41.6㎖(38.6g; 0.458 mol)을 적가한다. 반응 혼합물을 6일 동안 교반한다. 얇은 층 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트:n-헥산=1:1, 유리체의 Rf: 0.09, 생성물의 Rf: 0.18 임)로 반응을 조절하였다. 용매를 회전 증발기로 제거한다. 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피하여 정제한다. 수득한 오일을 n-헥산에서 교반한다. 생성된 결정을 여겨하고 고 진공하에서 건조한다.
수율: 110g(85%) 백색 결정.
IR(㎝-1): 3294, 1758, 1686, 1546, 1293, 1267.
MS(ISP): 485.3(M+H)+; 507.2(M+Na)+.
제조예 2(반응식 2의 일반식 (2)에서 일반식 (3))
(3S,4S)-[2-옥소-4-[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로피란-2-일옥시메틸]-아제티딘-3-일]-카밤산 벤질 에스테르의 1:1 혼합물
1ℓ 아세토니트릴에 (3S,4S)-[1-(2,4-디메톡시-벤질)-2-옥소-4[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로피란-2-일옥시메틸]-아제티딘-3-일]-카밤산 벤질 에스테르의 1:1 혼합물 110g(0.227 mol)을 용해시키고, 0.5ℓ의 물로 희석한다. 반응 혼합물을 80℃로 가열한다. 그 다음, 2시간 동안 아황산 칼륨 128g(0.467mol)을 두 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물에 2N 탄산 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 5.5로 조절한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1.5ℓ의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화 나트륨으로 포화시킨다. 반응 혼합물에 2N의 탄산 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7로 조절한다. 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨으로 수분을 제거하고, 여거한 후 회전 증발기에서 농축시킨다. 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/n-헥산(7:3)을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 60g(79%) 황색 오일.
IR(㎝-1): 3294, 1764, 1718, 1536, 1252.
MS(ISP): 335.2(M+H)+; 352.2(M+NH4)+; 357.2(M+Na)+
제조예 3(반응식 2의 일반식 (3)에서 일반식 (4))
(3S,4S)-[2-옥소-4-[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로피란-2-일옥시메틸]-아제티딘-3-일]-카밤산 알릴 에스테르의 1:1 혼합물
800㎖의 에틸 아세테이트에 (3S,4S)-[2-옥소-4-[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로피란-2-일옥시메틸]-아제티딘-3-일]-카밤산 벤질 에스테르의 1:1 혼합물 60g(0.179mol)을 용해시키고, 팔라듐-목탄(10%의 Pd) 5g으로 수소화한다. 현탁액을 정상 압력의 수소하에서 교반한다. 촉매를 흡입하면서 유리 섬유로 여거하고, 여액을 회전 증발기에서 농축시킨다. 수득된 무색의 오일을 고 진공상태에서 건조시키고, 700㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후 -20℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반한 후, 피리딘 15.9㎖(15.6g, 0.197 mol)을 첨가한다. 100㎖내 메틸렌 클로라이드의 알릴클로로포르미에이트 21㎖(23.81g, 0.197mol)의 용액을, -10℃까지 온도를 상승시키면서 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 -10℃에서 교반한 후 메틸렌 클로라이드 500㎖로 희석하고, 물(500㎖), 0.1M HCl(500㎖) 및 20%의 염화 나트륨 용액(500㎖)으로 연속적으로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여거한 후 회전 증발기로 농축시킨다. 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔에서 클로마토그래피하여 정제한다.
수율: 44.8g(88%) 무색 오일.
IR(㎝-1): 3293, 1764, 1724, 1537, 1259.
MS(ISP): 285.3(M+H)+; 302.3(M+NH4)+; 307.2(M+Na)+
제조예 4(반응식 2의 일반식 (4)에서 일반식 (5))
(3S,4S)-[3-알릴옥시카보닐아미노-2-옥소-4-[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로피란-2-일옥시메틸]-아제티딘-1-일]-아세트산 알릴 에스테르의 1:1 혼합물
200㎖의 디메틸포름아미드내 (3S,4S)-[2-옥소-4-[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로피란-2-일옥시메틸]-아제티딘-3-일]-카밤산 알릴 에스테르의 1:1 혼합물(19.5g; 0.068mol)의 용액에 탄산 칼륨 12.3g(0.089mol)을 첨가한다. 그 다음, 브로모아세트산 알릴 에스테르 13.5g(0.075 mol)을 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 흡입하면서 유리 섬유로 여거한다. 여액을 회전 증발기에서 농축시킨다. 잔류물을 500㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고 20%의 염화 나트륨 용액으로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 회전 증발기로 농축시킨다. 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 16g(61%) 무색 오일.
IR(㎝-1): 3312, 1770, 1726, 1535, 1420, 1248.
MS(ISP): 383.2(M+H)+; 405.2(M+Na)+
제조예 5(반응식 2의 일반식 (5)에서 일반식 (6))
2-[(3S,4S)-3-알릴옥시카보닐아미노-2-옥소-4-[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸]-아제티딘-1-일]-4-(3급-부틸실릴라닐옥시)-3-옥소-부탄산 알릴 에스테르의 1:1 혼합물
300㎖의 테트라하이드로푸란에 (3S,4S)-[3-알릴옥시카보닐아미노-2-옥소-4-[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로피란-2-일옥시메틸]-아제티딘-1-일]-아세트산 알릴 에스테르의 1:1 혼합물 24g(0.063 mol)을 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(63㎖, 0.063 mol)내 1M의 비스-트리메틸실릴-리튬-아미드 용액을 -78℃에서 적가한다. 30분 후에, 트리메틸클로로실란 8.03㎖(0.063 mol)을 적가한 후, 반응 혼합물을 추가로 45분동안 교반한다. 그 다음, 테트라하이드로푸란(126㎖, 0.126 mol)내 1M 비스-트리메틸실릴 리튬-아미드 용액을 추가로 적가한다. 30분 후에, 3급-부틸-디메틸실릴옥시-아세틸클로라이드 14.4g(0.0689 mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 온도를 -20℃로 올리고, 1시간 동안 -20℃로 유지한 후 다시 -78℃로 냉각시키고 염화 암모늄 포화 용액(200㎖)로 처리한다. 온도를 0℃로 승온시킨다. 반응 혼합물에 2 N의 HCl을 첨가하여 pH를 5로 조절한다. 그 다음, 300㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 유기 상을 물(300㎖) 및 염화 나트륨 수용액(300㎖)로 세척한다. 유기 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고 회전 증발기로 농축시킨다. 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/n-헥산(3:7)을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피한다.
수율: 24g(70%) 무색 오일.
IR(㎝-1): 3316, 2949, 1775, 1734, 1650, 1527, 1251.
MS(ISP): 555.3(M+H)+; 572.4(M+NH4)+
제조예 6(반응식 2의 일반식 (6)에서 일반식 (7))
2-[(3S,4S)-3-알릴옥시카보닐아미노-2-하이드록시메틸-4-옥소-아제티딘-1-일]-4-(3급-부틸-실릴라닐옥시)-3-옥소-부탄산 알릴 에스테르의 1:1 혼합물
300㎖의 디에틸에테르내 2-[(3S,4S)-3-알릴옥시카보닐아미노-2-옥소-4-[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸]-아제티딘-1-일]-4-(3급-부틸-실릴라닐옥시)-3-옥소-부탄산 알릴 에스테르의 1:1 혼합물(11.6g, 0.020 mol)의 용액에 마그네슘 브로마이드-디에틸에테레이트 15.5g(0.060 mol)을 첨가한다. 2시간 후, 물 150㎖를 0℃에서 첨가한다. 유기 상을 염화 나트륨의 포화 용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피한다.
수율: 5.9g(62%) 황색 오일.
IR(㎝-1): 3403, 1735, 1648, 1520, 1254.
MS(EI): 470(M); 413(M-3급 부틸)
제조예 7(반응식 2의 일반식 (7)에서 일반식 (8))
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
100㎖의 테트라하이드로푸란내 2-[(3S,4S)-3-알릴옥시카보닐아미노-2-하이드록시메틸-4-옥소-아제티딘-1-일]-4-(3급-부틸-실릴라닐옥시)-3-옥소-부탄산 알릴 에스테르(5.9g, 0.0125mol) 용액에 트리페닐포스핀 4.9g(18.8 mmol)을 -30℃에서 첨가한다. 5분 후, 아조디카복실산 디에틸 에스테르 2.7g(17.5 mmol)을 적가한다. 온도를 0℃까지 상승시키고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한다. 그 다음, 20㎖의 포화 염화 암모늄 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 150㎖의 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/n-헥산(3:7)을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피한다.
수율: 3.4g(60%) 황색 오일.
IR(㎝-1): 3320, 1785, 1717, 1616, 1540, 1467.
MS(ISP): 453.3(M+H)+; 470.3(M+NH4)+
제조예 8(반응식 2의 일반식 (8)에서 일반식 (9))
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-하이드록시메틸-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
20㎖의 아세토니트릴에 (6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르 3.4g(7.5 mmol)을 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시킨다. 아세토니트릴내 2N의 HF 7.5㎖(0.015 mol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 3시간 동안 교반한다. 수득된 용액을 0℃까지 냉각시키고, 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석한다. 포화 중탄산 나트륨을 사용하여 용액의 pH를 6.5로 조절한다. 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매을 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피한다.
수율: 2.3g(88%) 오일.
IR(㎝-1): 3474, 3330, 1777, 1710, 1611, 1540
MS(ISP): 321.2(M+H-H2O); 339.2(M+H)+; 361.1(M+Na)+
제조예 9(반응식 2의 일반식 (9)에서 일반식 (10))
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
20㎖의 메틸렌 클로라이드에 (6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-하이드록시메틸-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르 845㎎(2.5 mmol)을 용해시킨다. 0℃에서, 브롬화 칼륨 47㎎(0.39 mmol), 중탄산 나트륨 106㎎(1.26 mmol) 및 물 5㎖를 첨가한다. 그 다음, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥시 59.7㎎(0.38 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반한 후, 12%의 하이포아염소산 나트륨 용액 2.5㎖를 적가한다. 0℃에서 30분을 경과한 후, 반응 혼합물을 100㎖의 메틸렌 클로라이드로 희석한다. 유기상을 50%의 염화 나트륨 용액 500㎖로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 여거하였다. 용매를 증발시킨다.
수율: 780㎎ 황색 오일.
IR(㎝-1): 3341, 1793, 1720, 1687, 1587, 1534, 1382.
MS(ISP): 337.2(M+H)+; 359.2(M+Na)+
II. 디알릴 비닐 이소옥사세펨의 제조; 비티히 반응 반응식 1의 일반식 (1)에서 일반식 (3)
실시예 1
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-(2,2,2-트리플루오로
에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르 780㎎(2.5 mmol)을 30㎖의 에틸레클로라이드와 1,2-부틸렌옥사이드의 1:1 혼합물에 용해시킨다. 그 다음, [2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3-피롤리디닐]-트리페닐-포스포늄 브로마이드 1.4g(2.75 mmol)을 첨가한다. 백색 현탁액을 격렬하게 교반한 후, 40℃로 승온시킨다. 반응을 얇은 판 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/n-헥산(1:1), 유리체의 Rf: 0.39; 생성물의 Rf: 0.16)로 조절한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 100㎖ 메틸렌 클로라이드로 희석한다. 유기상을 150㎖의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피한다.
수율: 950㎎(78%) 비정질 고체
IR(㎝-1): 3426, 1779, 1711, 1646, 1566, 1535, 1390.
MS(ISP): 486.2(M+H)+; 503.2(M+NH4)+; 508.1(M+Na)+
전술한 실시예에서 설명한 방법에 따라, 하기 추가적인 화합물을 제조한다.
실시예 2
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 [2-옥소-1-(페닐)-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3436, 1776, 1710, 1640, 1530, 1391, 1309.
MS(ISP): 480.2(M+H)+.
실시예 3
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 [2-옥소-1-(4-니트로벤질)-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3423, 1779, 1712, 1522, 1387, 1347.
MS(ISP): 539.2(M+H)+; 556.2(M+Na)+.
실시예 4
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-사이클로-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 [1-(사이클로프로필)-2-옥소-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3430, 1780, 1712, 1643, 1562, 1388.
MS(ISP): 444.4(M+H)+.
실시예 5
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-(1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 [1-(이소부틸)-2-옥소-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3496, 1782, 1712, 1643, 1563, 1387, 1252.
MS(ISP): 458.4(M+H)+.
실시예 6
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 [1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-2-옥소-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3403, 1777, 1714, 1644, 1610, 1508, 1385.
MS(ISP): 485.2(M+H)+.
실시예 7
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 [1-(3-니트로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3421, 1778, 1710, 1642, 1610, 1560, 1346.
MS(ISP): 525.0(M+H)+; 547.1(M+Na)+.
실시예 8
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 [1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3404, 1782, 1711, 1645, 1565, 1533, 1504, 1389.
MS(ISP): 498.2(M+H)+.
실시예 9
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[2-옥소-1-(2-피리디닐)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 [1-(2-피리디닐)-2-옥소-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3404, 1778, 1712, 1642, 1567, 1528, 1469, 1435, 1386, 1337, 1309, 1242.
MS(ISP): 481.3(M+H)+.
실시예 10
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 [1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3434, 1781, 1711, 1644, 1562, 1504, 1388, 1253.
MS(ISP): 510.2(M+H)+.
실시예 11
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르
(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 [2-옥소-1-(4-3급-부톡시카보닐옥시-페닐)-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시켜, (E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(4-3급-부톡시카보닐옥시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르를 수득한다.
IR(㎝-1): 3424, 1761, 1719, 1509, 1392, 1149.
MS(ISP): 596.3(M+H)+.
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(4-3급-부톡시카보닐옥시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르 595㎎(1mmol)을 2㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 25℃에서, 2㎖의 포름산을 첨가한다. 28시간 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(9:1)의 혼합물에 용해시키고, 물로 세척시킨다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 여거하고 회전 증발기로 농축시킨다. 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 121㎎(24.4%) 비정질 고체.
IR(㎝-1): 3405, 1775, 1709, 1636, 1514, 1391.
MS(ISP): 496.1(M+H)+; 518.0(M+Na)+.
II. 베타인의 유리; 반응식 1의 일반식 (3)에서 일반식 (4)
실시예 13
(E)-(6S,7S)-7-아미노-8-옥소-3-[2-옥소-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르 330㎎(0.679 mmol)을 15㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 실온에서, 팔라듐-비스-(트리페닐포스핀)-디클로라이드 10㎎(2 몰%, 0.0136 mmol) 및 2-에틸카프르산 0.54㎖(3.39 mmol)를 첨가한다. 3분동안, 트리부틸 주석 수소화물 0.90㎖(988 ㎎, 3.39 mmol)를 적가한다. 10분 후, 황색 결정을 수득한다. 현탁액을 추가로 2시간 동안 교반한 후, 결정을 흡입하면서 여거하고, 20㎖의 테트라하이드로푸란 및 30㎖의 에틸 아세테이트로 세척한 후, 고 진공하에서 건조시킨다.
수율: 220㎎(89%)
IR(㎝-1): 3433, 1773, 1692, 1643, 1565, 1266, 1155.
MS(ISP): 362.1(M+H)+;384.2(M+Na)+
전술한 실시예에서 설명한 방법에 따라, 하기 추가적인 화합물을 제조한다.
실시예 14
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3433, 1766, 1679, 1638, 1603, 1520, 1347.
MS(ISP): 415.2(M+H)+.
실시예 15
(E)-(6S,7S)-7-아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(페닐)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르부터 출발한다.
실시예 16
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3433, 1768, 1683, 1638, 1563, 1404, 1364.
MS(ISN): 318.3(M+H)+.
실시예 17
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-(1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-(1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3431, 1806, 1771, 1682, 1644, 1558, 1406, 1360.
MS(ISN): 334.3(M-H)-.
실시예 18
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3436, 1799, 1701, 1608, 1508, 1457.
MS(ISN): 359.3(M-H)-; 376.3(M-H+NH3)-.
실시예 19
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3432, 1766, 1689, 1634, 1529, 1394, 1347.
MS(ISN): 399.2(M-H)-; 416.3(M-H+NH3)-.
실시예 20
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3430, 1770, 1679, 1634, 1514, 1401, 1337.
MS(ISN): 370.2(M-H)-.
실시예 21
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3432, 1774, 1692, 1638, 1564, 1504, 1400.
MS(ISP): 374.2(M+H)+.
실시예 22
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[2-옥소-1-(2-피리디닐)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[2-옥소-1-(2-피리디닐)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3434, 1773, 1691, 1635, 1587, 1469, 1436, 1391.
MS(ISN): 355.3(M-H)-; 372.3(M-H+NH3)-.
실시예 23
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]
-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-알릴옥시카보닐아미노-3-[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3434, 1770, 1686, 1636, 1595, 1503, 1400.
MS(ISP): 386.2(M+H)+.
III. 베타인의 아실화; 반응식 1의 일반식 (4)에서 일반식 (5)
실시예 24
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2,-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
유럽 특허출원 제 EPA-0 620 225 호 또는 츄보치(H. Tsubouchi) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1995, 38, 2152-57]에 따라 8㎖의 디메틸포름아미드내 (E)-(6S,7S)-7-아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 90㎎(0.25mmol)의 현탁액에 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로페닐옥시이미노-티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르 33㎎(0.27 mmol)을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한다. 디메틸포름아미드를 증발시킨다. 잔류물을 3㎖의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 수득된 결정을 흡입하면서 유리 섬유로 여거하여 3㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 2N의 나트륨 2-에틸-카프로네이트 용액 0.1㎖(0.2 mmol)를 첨가한다. 용매를 증발시키고, 1.5㎖의 물을 첨가하고, 수성상을 중합체성 소수성 겔(용리액: 물-아세토니트릴)로 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 모아 동결건조시킨다.
수율: 51㎎(33%), 밝은 황색의 동결건조물
IR(㎝-1): 3430, 1758, 1668, 1638, 1532, 1392.
MS(ISP): 599.3(M+H)+; 621.2(M+Na)+.
상기 실시예에서 설명하는 방법에 따라, 하기의 추가적인 화합물을 제조한다.
실시예 25
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노 티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3430, 1759, 1668, 1630, 1596, 1532, 1392.
MS(ISP): 593.3(M+H)+.
실시예 26
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로페틸옥시이미노 티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3427, 1759, 1669, 1636, 1604, 1529, 1390, 1345.
MS(ISP): 652.4(M+H)+; 674.4(M+Na)+.
실시예 27
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(사이클로프로필)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노 티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3420, 1759, 1665, 1631, 1603, 1532, 1391.
MS(ISP): 557.2(M+2H-Na)+; 579.3(M+H)+.
실시예 28
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-(1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노 티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3428, 2959, 1759, 1665, 1635, 1533, 1390.
MS(ISP): 573.3(M+H)+; 595.3(M+Na)+.
실시예 29
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노 티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1):3418, 1759, 1608, 1506, 1382.
MS(ISP): 598.3(M+2H-Na)+; 620(M+H)+.
실시예 30
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노 티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3437, 1758, 1626, 1529, 1388, 1346.
MS(ISP): 638.3(M+2H-Na)+; 660.3(M+H)+.
실시예 31
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3435, 1758, 1629, 1513, 1392.
MS(ISP): 609.3(M+H)+.
실시예 32
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3430, 1757, 1675, 1610, 1530, 1390.
MS(ISP): 611.4(M+H)+.
실시예 33
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-3-[2-옥소-1-(2-피리디닐)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[2-옥소-1-(2-피리디닐)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3439, 1761, 1631, 1586, 1534, 1386.
MS(ISP): 616.3(M+Na)+; 594.4(M+H)+.
실시예 34
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-메틸-피리디늄-2-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노 아세틸아미노]-3-[2-옥소-1-(2-피리디닐)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산(실시예 33)을 메틸 요오다이드와 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3428, 1780, 1686, 1634, 1569, 1382.
MS(ISP): 608.4(M+H)+.
실시예 35
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노아세틸아미노]-3-[1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산으로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 1758, 1672, 1601, 1503, 1390.
MS(ISP): 623.5(M+H)+.
실시예 36
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3429, 1759, 1672, 1603, 1522, 1390, 1346.
MS(ISP): 641.3(M+H)+; 663.3(M+Na)+.
실시예 37
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-티오아세트산-S-벤조-티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3429, 1757, 1674, 1629, 1594, 1533, 1390.
MS(ISP): 582.3(M+H)+; 604.2(M+Na)+.
실시예 38
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3426, 3199, 758, 1672, 1630, 1563, 1535, 1392.
MS(ISP): 546.2(M+H)+; 568.2(M+Na)+.
실시예 39
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3432, 3197, 1760, 1679, 1608, 1562, 1534, 1506, 1385.
MS(ISP): 587.2(M+H)+; 609.2(M+Na)+.
실시예 40
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-(1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3424, 3196, 1758, 1672, 1634, 1534, 1390.
MS(ISP): 562.2(M+H)+; 584.3(M+Na+H)+.
실시예 41
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 및 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-티오아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르로부터 출발한다.
IR(㎝-1): 3437, 1759, 1675, 1632, 1529, 1345.
MS(ISP): 649.2(M+H)+; 671.3(M+Na)+.
실시예 42
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
문헌["the Journal of Antibiotics, Vol XLIII, p 1564, 1990"]에 따라 8㎖의 디메틸아세트아미드내 (E)-(6S,7S)-7-아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 200㎎(0.519 mmol)의 현탁액에 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트산-벤조티아졸-1-일 에스테르를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드를 증발시킨다. 잔류물을 150㎖의 에틸 아세테이트/물(1:1)에 용해시킨다. 유기상을 분리하여 물(50㎖)로 3회에 걸쳐 추출한 후, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산에 용해시킨다. (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-2-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산을 수득한다.
수율: 204㎎(49%), 밝은 황색 결정
IR(㎝-1): 3437, 1775, 1677, 1635, 1503, 1395.
MS(ISP): 797.5(M+H)+; 814.5(M+NH4)+.
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-2-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산 204㎎(0.255 mmol)을 실온에서 1㎖의 포름산에 용해시킨다. 1시간 후, 포름산을 20℃의 진공하에서 제거한다. 잔류물을 100㎖의 디에틸에테르에 용해시킨다. 수득된 결정을 흡입하면서 유리 섬유로 여거한 후 3㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 그 다음, 2N의 나트륨 2-에틸 카프로네이트 용액 0.2㎖를 첨가한다. 용매를 제거한 후, 3㎖의 물을 첨가하고, 수성상을 중합체성 소수성 겔(용리액: 물-아세토니트릴)로 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 모아 동결건조시킨다.
수율: 50㎎(34%), 밝은 황색 동결건조물.
IR(㎝-1): 3430, 1758, 1666, 1630, 1532, 1503, 1391.
MS(ISP): 555.2(M+H)+; 572.4(M+NH4)+; 577.3(M+Na)+.
실시예 43
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-(1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산과 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트산-벤조트리아졸-1-일 에스테르를 반응시켜 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산을 제조한다.
IR(㎝-1): 3434, 1778, 1676, 1635, 1565, 1532, 1334.
MS(ISP): 747.5(M+H)+; 764.5(M+NH4)+; 769.5(M+Na)+.
트리틸 보호기를 제거하여 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염을 수득한다.
IR(㎝-1): 3429, 1757, 1664, 1632, 1534, 1390.
MS(ISP): 505.2(M+H)+; 522.2(M+NH4)+; 527.2(M+Na)+.
실시예 44
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산과 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트산-벤조트리아졸-1-일 에스테스를 반응시켜 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산을 제조한다.
IR(㎝-1): 3435, 1777, 1682, 1633, 1503, 1397.
MS(ISP): 785.4(M+H)+; 807.4(M+Na)+.
트리틸 보호기를 제거하여 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염을 수득한다.
IR(㎝-1): 3422, 1758, 1669, 1609, 1532, 1504, 1392.
MS(ISP): 543.1(M+H)+; 560.2(M+NH4)+.
실시예 45
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(3-니트로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산과 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트산-벤조트리아졸-1-일 에스테르를 반응시켜 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(3-니트로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산을 제조한다.
IR(㎝-1): 3437, 1758, 1626, 1529, 1388, 1346.
MS(ISP): 812.4(M+H)+; 829.4(M+NH4)+; 834.3(M+Na)+.
트리틸 보호기를 제거하여 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(3-니트로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염을 수득한다.
IR(㎝-1): 3434, 1758, 1668, 1617, 1529, 1388.
MS(ISP): 570.2(M+H)+; 587.3(M+NH4)+; 592.2(M+Na)+.
실시예 46
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(피리딘-2-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(피리딜-2-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산과 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트산-벤조트리아졸-1-일 에스테르를 반응시켜 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(피리딘-2-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산을 제조한다.
IR(㎝-1): 3430, 1775, 1684, 1630, 1532, 1389, 1309.
MS(ISP): 768.4(M+H)+; 790.4(M+Na)+.
트리틸 보호기를 제거하여 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(피리딘-2-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염을 수득한다.
IR(㎝-1): 3427, 1758, 1666, 1628, 1533, 1386.
MS(ISP): 526.1(M+H)+.
실시예 47
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산과 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트산-벤조트리아졸-1-일 에스테르를 반응시켜 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산을 제조한다.
IR(㎝-1): 3435, 1778, 1678, 1636, 1522, 1346.
MS(ISP): 826.5(M+H)+; 843.5(M+NH4)+; 848.4(M+Na)+.
트리틸 보호기를 제거하여 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염을 수득한다.
IR(㎝-1): 3430, 1756, 1665, 1633, 1521, 1346.
MS(ISP): 584.3(M+H)+.
실시예 48
(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-[1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산과 (Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노 아세트산-벤조트리아졸-1-일 에스테르를 반응시켜 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산을 제조한다.
IR(㎝-1): 3435, 1776, 1685, 1609, 1505, 1386.
MS(ISP): 772.4(M+H)+; 794.3(M+Na)+.
트리틸 보호기를 제거하여 (E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염을 수득한다.
IR(㎝-1): 3435, 1758, 1609, 1506, 1384.
MS(ISP): 530.1(M+H)+; 552.2(M+Na)+.
실시예 49
(E)-(6S,7S)-7-[[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일-카보닐]-아미노]-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
140㎖의 아세토니트릴에 3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 5.02g(18.45 mmol)(CAS 등록 번호 제 3919-76-4 호, 베일스타인(Beilstein) 5-27, 6-27)을 용해시킨다. N-메틸-모포린 2.8g(27.6 mmol)을 첨가한다. 그 다음, 2,2'-디티오비스벤조티아졸 7.36g을 첨가한다. 15㎖의 아세토니트릴내 트리에틸포스파이트 5.36g(32.3 mmol)을 0℃에서 2시간 동안 적가한다. 용액을 -10℃로 냉각시킨다. 수득된 결정을 흡입하면서 여거한 후, 아세토니트릴과 에테르로 세척한다. 3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카보티오산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르를 수득한다.
수율: 6.59g(84.7%)
IR(㎝-1): 3436, 1669, 1575, 1425.
MS(E.I.+QI): 420(M).
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-(1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산과 3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카보티오산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르를 반응시켜 (E)-(6S,7S)-7-[[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일-카보닐]-아미노]-3-[(E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산을 제조한다.
IR(㎝-1): 3429, 1761, 1667, 1601, 1561, 1391.
MS(ISP): 589.2, 591.2(M+H)+; 606.2, 608.2(M+NH4)+; 611.2, 613.2(M+Na)+.
실시예 50
(6S,7S)-3-((E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-7-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-아세틸아미노)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
100㎖의 디메틸포름아미드에 (1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-아세트산(CAS 등록 번호 제 55862-52-7 호; 사이토(Saito, Seiki) 등의 문헌[Synlett (1993), 2, 139-40; 29]) 5.2g(885 mmol)을 첨가한다. 그 다음, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 6.78g을 첨가한다. 수분 후, 백색 고체가 수득된다. 현탁액을 추가로 5일 동안 교반한다. 결정을 여거한다. 디메틸포름아미드를 진공상에서 제거한다. 잔류물을 60℃에서 에틸 아세테이트 60㎖에 용해시키고, 여거하고, 30㎖의 에틸 아세테이트(3회)로 세척한 후 고 진공상에서 건조시킨다. 1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-아세트산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르가 수득된다.
수율: 6.54g(80.7%)
IR(㎝-1): 3497, 1740, 1627, 1415, 1199.
MS(E.I.+QI): 272(M+H)+.
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-(1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산과 (1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-아세트산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를 반응시켜 (6S,7S)-3-((E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-7-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-아세틸아미노)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염을 제조한다.
IR(㎝-1): 3434, 1759, 1677, 1641, 1597, 1393.
MS(ISP): 492.2(M+H)+; 509.1(M+NH4)+; 514.0(M+Na)+.
실시예 51
(6S,7S)-7-아세틸아미노-3-((E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산의 나트륨 염
(E)-(6S,7S)-7-아미노-3-(1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카복실산을 아세트무수물과 반응시킨다.
IR(㎝-1): 3439, 1760, 1674, 1640, 1599, 1556, 1392.
MS(ISP): 378.2(M+H)+; 395.3(M+NH4)+; 400.2(M+Na)+.
Claims (23)
- 하기 화학식 I의 이소옥사세펨 유도체; 그의 쉽게 가수분해가능한 에스테르; 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염; 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 그의 에스테르와 염의 수화물:화학식 I상기 식에서,R1은 수소 또는 카복실산으로부터 유도된 아실기이고;R2는 수소, 하이드록시, 비치환되거나 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONR21R22, -N(R22)COOR23, R22CO-, R22OCO- 또는 R22COO-중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 사이클로알케닐, 저급 알키닐, 아릴-저급 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴-저급 알콕시 또는 헤테로사이클릭 고리이고;R21은 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;R22는 수소 또는 저급 알킬이고;R23은 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 카복실산 보호기이다.
- 제 1 항에 있어서,하기 화학식 Ia의, E-형태의 3-치환체를 갖는 화합물:화학식 Ia상기 식에서, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 1 항에 있어서,하기 화학식 Ib의, Z-형태의 3-치환체를 갖는 화합물:화학식 Ib상기 식에서, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,R1이 하기 화학식 a 내지 화학식 g중의 하나의 잔기인 화합물:화학식 a화학식 b화학식 c화학식 d화학식 e화학식 f화학식 g상기 식에서,j는 0, 1, 2 또는 3이고;R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 카바모일-저급 알킬, 아릴-저급 알킬이고;R10은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐 또는 사이클로알케닐이고, 이중 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, 알킬티오 또는 시아노메틸티오중에서 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;R11은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카바모일, 트리플루오로메틸 또는 아미노메틸중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴; 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카바모일, 트리플루오로메틸, 아미노메틸중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나, 선택적으로 치환된 페닐로 치환되거나, 벤젠 고리와 융합된 헤테로사이클릭 고리이고;R12는 아미노, 아실아미노, 하이드록시, 설페이토, 카복실 염, 보호된 카복시 또는 아지도이다.
- 제 4 항에 있어서,R1이 화학식 a의 잔기인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,R1이 아세틸인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R1이 화학식 b의 잔기인 화합물.
- 제 7 항에 있어서,R1이 2,6-디클로로페닐-5-메틸-이속사졸-4-일-카보닐인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R1이 화학식 f의 잔기인 화합물.
- 제 9 항에 있어서,R1이 1-메틸-테트라졸-5-일-설파닐-아세틸인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R1이 화학식 g의 잔기인 화합물.
- 제 11 항에 있어서,하기 화학식 II의 화합물:화학식 II상기 식에서, R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R3은 제 4 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 12 항에 있어서,R3이 수소, 카바모일-저급 알킬 또는 사이클로알킬인 화합물.
- 제 13 항에 있어서,R3이 수소, 카바모일메틸 또는 사이클로펜틸인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,R2가 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴-저급 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리이고, 이중 저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 화합물.
- 제 15 항에 있어서,R2가 이소부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 페닐, 3-니트로페닐, 4-하이드록시페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 4-니트로벤질, 피리디닐, N-메틸피리디늄-2-일 또는 5-메틸-이속사졸릴인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(사이클로프로필)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[2-옥소-1-(2-피리디닐)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1-메틸-피리디늄-2-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카바모일메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(3-니트로페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(3-니트로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(피리딘-2-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(5-메틸-이소옥사졸릴)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(E)-(6S,7S)-7-[[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일-카보닐]-아미노]-3-[(E)-1-(이소부틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(6S,7S)-3-((E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-7-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-아세틸아미노)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염;(6S,7S)-7-아세틸아미노-3-((E)-1-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-4-옥사-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 불활성인 담체를 포함하는, 전염병을 치료하고 예방하기 위한 약학 제제.
- (a) R2가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 에스테르 또는 염을 아실화제로 처리하거나;(b) R1및/또는 R2가 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실기를 함유할 수도 있는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염에서 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 보호기를 제거하거나 니트로 기를 아미노기로 환원시키거나;(c) 화학식 I의 화합물의 쉽게 가수분해가능한 에스테르를 제조하는 경우, 화학식 I의 카복실산을 상응하는 에스테르화 반응에 적용시키거나; 또는(d) 화학식 I의 화합물의 염 또는 수화물 또는 그 염의 수화물을 제조하는 경우, 화학식 I의 화합물을 염 또는 수화물, 또는 그 염의 수화물로 변환시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:화학식 III화학식 IV상기 식에서,R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,Rh는 수소 또는 카복시 보호기이고,하기 조항중의 하나 이상이 충족되는 경우, Rf는 R1과 같고 Rg는 R2와 같다:(i) Rh가 카복실산 보호기이고;(ii) Rf가 니트로, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실기를 갖는 R1에서 정의된 잔기이고;(iii) Rg가 니트로, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실기를 갖는 R2에서 정의된 잔기이다.
- 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,특히 전염병의 치료 및 예방을 위한 약학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 전염병의 치료 및 예방을 위한 약제로서 또는 그 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,제 19 항의 방법 또는 그와 화학적으로 명백하게 동등한 방법에 따라 제조된 화합물.
- 본원에서 전술한 바와 실질적으로 같은 신규한 화합물, 배합물, 공정 및 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96100538.6 | 1996-01-16 | ||
| EP96100538 | 1996-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990077266A true KR19990077266A (ko) | 1999-10-25 |
Family
ID=8222406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980705411A KR19990077266A (ko) | 1996-01-16 | 1997-01-09 | 이소옥사세펨 유도체 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811419A (ko) |
| EP (1) | EP0879237A1 (ko) |
| JP (1) | JP2000503654A (ko) |
| KR (1) | KR19990077266A (ko) |
| CN (1) | CN1208416A (ko) |
| AR (1) | AR005454A1 (ko) |
| AU (1) | AU718495B2 (ko) |
| BR (1) | BR9706980A (ko) |
| CA (1) | CA2242909A1 (ko) |
| TR (1) | TR199801366T2 (ko) |
| WO (1) | WO1997026260A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100380324B1 (ko) * | 2000-02-24 | 2003-04-16 | 한국과학기술연구원 | 새로운 세펨 화합물 및 이의 제조방법 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6114541A (en) * | 1997-03-10 | 2000-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for the preparation of α-Bromo-Lactam derivatives |
| CA2530408A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-01-06 | Vanderbilt University | Cox-2-targeted imaging agents |
| CN109400630B (zh) * | 2018-11-23 | 2021-07-02 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 一种氟氯西林钠的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS5854157B2 (ja) * | 1977-06-10 | 1983-12-02 | 山之内製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 |
| DE2824559C2 (de) * | 1977-06-10 | 1985-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio / Tokyo | 7α-Methoxy-7β-(4-substituierte-methylen-1,3-dithietan-2-yl)-carboxamido-3-Δ↑3↑-cephem-4-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung |
| DK582788A (da) * | 1987-10-22 | 1989-04-23 | Otsuka Pharma Co Ltd | 2-oxa-isocephemforbindelser, midler der indeholder dem og fremgangsmaader til fremstilling af dem |
| DE3920743A1 (de) * | 1989-06-24 | 1991-01-10 | Bayer Ag | 2-isocepheme und 2-oxa-isocepheme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| US5578591A (en) * | 1992-01-22 | 1996-11-26 | Pfizer, Inc. | 2-isocephem and oxacephem derivatives, and use as antibacterial agents |
| US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| ATE227728T1 (de) * | 1993-04-16 | 2002-11-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin-derivate |
| AU4877196A (en) * | 1995-02-27 | 1996-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalosporines |
-
1996
- 1996-12-17 US US08/768,369 patent/US5811419A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-09 CA CA002242909A patent/CA2242909A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-09 KR KR1019980705411A patent/KR19990077266A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-09 CN CN97191738A patent/CN1208416A/zh active Pending
- 1997-01-09 JP JP9525647A patent/JP2000503654A/ja active Pending
- 1997-01-09 WO PCT/EP1997/000057 patent/WO1997026260A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-01-09 EP EP97900972A patent/EP0879237A1/en not_active Withdrawn
- 1997-01-09 AU AU14399/97A patent/AU718495B2/en not_active Ceased
- 1997-01-09 BR BR9706980A patent/BR9706980A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-09 TR TR1998/01366T patent/TR199801366T2/xx unknown
- 1997-01-14 AR ARP970100128A patent/AR005454A1/es unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100380324B1 (ko) * | 2000-02-24 | 2003-04-16 | 한국과학기술연구원 | 새로운 세펨 화합물 및 이의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU718495B2 (en) | 2000-04-13 |
| US5811419A (en) | 1998-09-22 |
| AU1439997A (en) | 1997-08-11 |
| AR005454A1 (es) | 1999-06-23 |
| WO1997026260A1 (en) | 1997-07-24 |
| JP2000503654A (ja) | 2000-03-28 |
| EP0879237A1 (en) | 1998-11-25 |
| BR9706980A (pt) | 1999-04-06 |
| TR199801366T2 (en) | 1998-10-21 |
| CN1208416A (zh) | 1999-02-17 |
| CA2242909A1 (en) | 1997-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0003960B1 (de) | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0620225B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR100309516B1 (ko) | 세팔로스포린유도체 | |
| US5981519A (en) | Vinyl-pyrrolidinone cephalosporins | |
| AU624810B2 (en) | Acyl derivatives | |
| EP0000636A1 (en) | Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation | |
| KR930007415B1 (ko) | 페넴 화합물의 제조방법 | |
| KR19990077266A (ko) | 이소옥사세펨 유도체 | |
| JPH0339514B2 (ko) | ||
| EP0167100B1 (en) | Penem derivatives | |
| IE862417L (en) | ß-LACTAM COMPOUNDS | |
| PT86727B (pt) | Processo para a preparacao de acidos carboxilicos beta-lactamicos biciclicos | |
| NO834191L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser | |
| EP0831093A1 (en) | 1-Carba-(dethia)-Cephalosporin Derivatives | |
| FI79112C (fi) | 6-aminoalkylpenicillansyra-1,1-dioxider och deras derivat som -laktamas-inhibitorer. | |
| EP0112283B1 (de) | Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
| EP0199675A1 (de) | Heterocyclyl-penem-Verbindungen | |
| JP2002518505A (ja) | プロペニルセファロスポリン誘導体 | |
| DD222314A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminomethyl-verbindungen | |
| KR100256473B1 (ko) | 1-카바-(데티아)-세팔로스포린유도체 | |
| NO841788L (no) | Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte | |
| EP0233155A1 (de) | Aminoacyloxymethyl-Verbindungen | |
| EP0201459A1 (de) | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| MXPA97007201A (es) | Derivados de 1-carba-(detia)-cefalosporina | |
| KR19980033013A (ko) | 세팔로스포린 피리디늄 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |