CN109400630B - 一种氟氯西林钠的合成方法 - Google Patents
一种氟氯西林钠的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109400630B CN109400630B CN201811404988.2A CN201811404988A CN109400630B CN 109400630 B CN109400630 B CN 109400630B CN 201811404988 A CN201811404988 A CN 201811404988A CN 109400630 B CN109400630 B CN 109400630B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- flucloxacillin
- sodium
- flucloxacillin sodium
- acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/76—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with hetero rings directly attached to the carboxamido radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/06—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/18—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氟氯西林钠的合成方法,包括以下步骤:(I)在三乙胺和亚磷酸三乙酯的作用下,3‑(2‑氯‑6‑氟苯基)‑5‑甲基异恶唑‑4‑甲酸与二硫化二苯并噻唑在二氯甲烷中发生缩合反应,得到活性酯反应液;(II)向步骤(I)得到的活性酯反应液中加入水和6‑氨基青霉烷酸,然后再滴加三乙胺进行酰胺化反应,反应结束后经过后处理得到所述的氟氯西林钠。该合成方法避免了酰氯中间体的使用,同时中间体不需要提纯,直接通过一锅法进行后续步骤,操作简便,并且产物的收率和纯度高,便于工业化。
Description
技术领域
本发明属于抗菌素合成技术领域,具体涉及一种改进型氟氯西林钠的合成方法。
背景技术
氟氯西林钠,化学名为(2S,5R,6R)-6-[[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]羰基]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠一水合物,是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素,它是青霉素的异噁唑衍生物,在化学结构上与目前临床所用的其它三种异噁唑青霉素(氯唑西林,双氯西林,苯唑西林)相似。主要用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌的严重感染,以及呼吸道感染(如急性咽炎、化脓性扁桃体炎)、治疗感冒继发细菌感染、急慢性气管炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、骨髓炎、化脓性关节炎、急慢性中耳炎、鼻副窦炎、牙周炎、疖、痈、丹毒、蜂窝组织炎、破伤风、甲沟炎、创面及伤口感染、烧伤感染、导尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎、革兰阳性菌尤其是金黄色葡萄球菌引起的败血症。
现有文献报道合成氟氯西林钠的技术如下:
CN101475578报道了一种先将N’,N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐,然后再用阳离子交换树脂置换得到高纯度的氟氯西林钠的方法。此方法简单易操作,从一定程度上大大提高了氟氯西林钠的纯度,去除了大量的高分子聚合物,稳定了相关制剂的产品质量,保证了临床的用药安全,不过用了阳离子交换树脂,成本较高。
CN104402904A报道了一种氟氯西林钠的制备方法。该方法步骤如下:(1)将起始原料加入到二氯甲烷中,滴加三乙胺,然后滴加特戊酰氯进行反应,得混酐;(2)将6-APA加入到二氯甲烷中,然后加入三乙胺,反应至料液澄清,得到6-APA三乙胺盐溶液;(3)向6-APA三乙胺盐溶液中滴加混酐进行反应,然后减压蒸除二氯甲烷,得油状物;然后向油状物中加入丙酮搅拌并过滤除去三乙胺盐酸盐,得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液;(4)向氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液中加入水和异辛酸钠乙酸乙酯溶液,加毕,控温0~40℃,析晶,得氟氯西林钠一水合物。
CN102964356A报道了一种氟氯西林钠的合成方法。该合成方法以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸为原料,在有机胺催化下与三氯氧磷反应生成酰氯;将6-APA(6-氨基青霉烷酸)和无机碱溶于水中,滴加上步酰氯溶液,反应完毕,用盐酸酸化,然后分层;减压浓缩,残余物加入醇类溶剂溶解,滴加水,析出氟氯西林酸结晶;将氟氯西林酸溶于有机溶剂,滴加异辛酸钠溶液,反应生成产品氟氯西林钠一水合物。
CN103622956A报道了一种注射用氟氯西林钠阿莫西林钠组合物,其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。该药物组合物中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计,氟氯西林与阿莫西林重量比为1:(0.5~1.5)。
CN104910183A报道了一种氟氯西林钠一水合物的合成方法:将6-APA成盐,然后加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯或其等价物进行酰化反应,然后滴加酸,调节pH得到氟氯西林酸水溶液;再用有机溶剂萃取,有机相用饱和食盐水洗涤干燥,过滤,得到氟氯西林酸溶液,再加入异辛酸钠溶液至所得的氟氯西林酸溶液中,析出白色固体,控温析晶,得到产品,收率91%;此方法不分离中间体氟氯西林酸,所得氟氯西林酸经有机溶剂萃取后,直接与异辛酸钠成盐,减少了分离步骤及操作工艺,同时也减少了有机溶剂的使用量及次数,相对于专利文献CN102964356A,大大减少了有机溶剂的排放量,降低了生产成本20%以上,显著地提高了经济效益和环保价值。
CN102702227A报道了一种氟氯西林钠的制备方法,包括以下步骤:①称取6-氨基青霉烷酸、3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯及异辛酸钠;②在6-氨基青霉烷酸加入水,冰浴降温,然后加入丙酮制成溶液A;③3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯与有机溶剂制成溶液B;④将溶液B加入溶液A中,进行酰化反应;⑤反应完毕后,酸化后,加入有机溶剂进行萃取;⑥向上步的萃取液中缓慢加入部分异辛酸钠有机溶液进行成盐反应,当晶体析出后,进行养晶;⑦养晶结束后,继续加入剩余异辛酸钠溶液,保温搅拌,再进行抽滤、浸泡、洗涤,真空干燥。
CN101696210A报道了一种β-内酰胺青霉素类抗生素药物化合物的精制方法。通过将酸碱pH法、大孔吸附树脂法有效地结合,并在特定工艺参数下进行精制纯化,得到高纯度的β-内酰胺青霉素类抗生素药物化合物,纯度达99.9%以上,而且收率超过90%,取得令人意外的纯化效果。
CN101016272A报道了一种抗生素氟氯西林钠的关键中间体3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法,即以双(三氯甲基)碳酸酯和3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸为原料,在有机胺催化剂的作用下在有机溶剂中于0~120℃反应1~20小时,回收有机溶剂制得所述3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯。此发明的工艺路线先进,工艺条件合理,革除了传统氯化试剂氯化亚砜、三氯氧磷的使用。
Zhou,Gai-ping在《陕西医药杂志》报道的《氟氯西林钠合成》氟氯西林钠的关键中间体3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA在片碱水体系,控制pH值7-7.2合成氟氯西林酸,氟氯西林酸再成钠盐,总收率86%
WO2012164355报道了3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA用氨水控制pH7-7.9,反应完毕,加入乙酸乙酯分层,调节PH到2.0,分去水层,有机层加入异辛酸钠调节pH到7.8-8.1,析晶得到氟氯西林钠。
IN2011DE01533报道了以3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA在氨水水体系,控制pH值7.0-9.0合成氟氯西林酸,反应完毕,加入乙酸乙酯分层,调节PH到2.0,分去水层,有机层加入异辛酸钠,DMF溶剂调节pH到5.5-7.0,析晶得到氟氯西林钠。总收率82%。
Ru2457211(2012)报道氟氯西林钠制备方法:3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA在水体系,用碱液控制pH值7.5-8.5合成氟氯西林酸,反应完毕,加入丙酮,碱液溶剂调节pH到6.5-9,再加入氯化钠,析晶得到氟氯西林钠。总收率91%。
IN2005CH00517报道了以3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA在水和乙酸乙酯体系,用氨水控制pH值7.8合成氟氯西林酸,反应完毕,分层,水相加入乙酸乙酯,用异辛酸钠调节pH析晶得到氟氯西林钠。
PO116667(1981)报道了以3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA在水和乙酸乙酯体系,用氨水控制pH值7.8合成氟氯西林酸,反应完毕,分层,水相加入乙酸乙酯,用异辛酸钠溶剂调节pH析晶得到氟氯西林钠。
针对以上文献报道,我们发现在合成氟氯西林钠普遍需要采用3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯(化合物3)中间体,化合物3作为酰氯在生产过程对设备腐蚀比较严重,保存比较困难。
发明内容
本发明提供了一种氟氯西林钠的合成方法,该合成方法采用3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸为起始原料,具有工艺简便、收率高和产品纯度好的优点。
一种氟氯西林钠的合成方法,包括以下步骤:
(I)在三乙胺和亚磷酸三乙酯的作用下,3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸与二硫化二苯并噻唑(DM,具体结构见反应式)在二氯甲烷中发生缩合反应,得到活性酯反应液;
(II)向步骤(I)得到的活性酯反应液中加入水和6-氨基青霉烷酸,然后再滴加三乙胺进行酰胺化反应,反应结束后经过后处理得到所述的氟氯西林钠。
本发明反应过程如下:
本发明“一锅法”以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸为起始原料,在亚磷酸三乙酯/三乙胺催化下与DM反应生成S-硫代-苯骈噻唑-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸酯(氟氯异恶唑活性化合物),氟氯异恶唑活性化合物与6-APA反应生成氟氯西林酸。氟氯西林酸再与无水醋酸钠转盐生成氟氯西林钠一水化合物。
本发明中,步骤(I)得到的活性酯反应液不经过后处理,直接进入步骤(II)进行反应,该方法以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸为起始原料采用“一锅法”进行合成氟氯西林钠,便于生产操作简便,溶剂回收简单,大大降低了生产成本。
步骤(I)中,所述缩合反应的温度为5~15℃。
步骤(II)中,反应温度为8~15℃,pH值控制为6.5~8.5,优选为7.0-8.5,该pH值通过三乙胺进行控制。
步骤(II)中,检测6-APA到小于0.5%时进行后处理。
步骤(II)中,所述的后处理步骤如下:调节反应体系的pH值至5.0~6.5,分层,水相用二氯甲烷洗涤;然后水相加入乙酸酯并调节pH值至2.0-2.5,再进一步加乙酸酯萃取,合并乙酸酯有机相,然后脱色、加弱碱和有机醇进行成盐和结晶,得到所述的氟氯西林钠。
本发明中,在进行后处理时,采用硫酸调节pH值。
本发明成盐过程采用乙酸酯和有机醇为结晶溶剂,结晶过程采用的乙酸酯是指乙酸甲酯,乙酸乙酯,乙酸丁酯,优选为乙酸甲酯。结晶过程采用的有机醇为正丁醇、乙醇。优选为正丁醇。得到的氟氯西林钠一水化合物稳定性好,纯度99.5%以上,其他单杂均小于0.1%,总摩尔收率90%以上。
本发明的具体步骤如下:
(1)在干净的反应釜加入二氯甲烷9L~10L,3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸3.0kg,加入DM4.3kg;
(2)启动搅拌控温,物料维持温度5~15℃;
(3)滴加1.2kg~1.4kg三乙胺和亚磷酸三乙酯2.3Kg~2.5kg混合液,,反应3~5小时;
(4)反应结束加入纯化水4L~5L,加入6-APA 2.2kg~2.5kg;
(5)继续滴加三乙胺0.5Kg维持温度8~15℃,pH值6.5~8.5,取样检测6-APA小于0.5%;
(6)滴加稀硫酸,调节pH到5.0~6.5,搅拌5-10分钟,静置分层;
(7)水相加入二氯甲烷4L~5L萃取,搅拌5-10分钟,静置分层;
(8)水相收集加入乙酸酯9L~10L,继续滴加稀硫酸,调节pH到2.0-2.5;搅拌10分钟;
(9)分层,收集油相;水相加乙酸酯4~5L萃取一次分层;
(10)合并油相,油相加入0.5kg活性炭,脱色30分钟;
(11)过滤,滤液收集,滤液加入无水醋酸钠1.0kg~1.4kg;
(12)搅拌养晶30分钟,温度20~35℃;
(13)加入有机醇50L,养晶20分钟;
(14)过滤,产品用乙酸酯20L~25L洗涤;
(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物5.2kg~5.6kg。
同现有技术相比,通过本发明工艺改进后,一锅法制备得到产品纯度高,工艺总摩尔收率可以达到90%以上,质量符合药典标准。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
(1)在干净的搪瓷反应釜加入二氯甲烷9L,3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸3.0kg,加入DM4.3kg。
(2)启动搅拌控温,物料维持温度5~15℃。
(3)滴加1.3kg三乙胺和亚磷酸三乙酯2.3Kg混合液,,反应3小时。
(4)反应结束加入纯化水4L,加入6-APA 2.5kg,
(5)继续滴加三乙胺0.5Kg,维持温度8~15℃,pH值6.5~8.5。取样检测6-APA小于0.5%。
(6)滴加稀硫酸,调节pH值到5.0~6.5,搅拌5-10分钟,静置分层。
(7)水相加入二氯甲烷4L萃取,搅拌5-10分钟,静置分层。
(8)水相收集加入乙酸甲酯9L,继续滴加稀硫酸,调节pH到2.0-2.5。搅拌10分钟。
(9)分层,收集油相;水相加乙酸甲酯4L萃取一次分层。
(10)合并油相,油相加入0.5kg活性炭,脱色30分钟。
(11)过滤,滤液收集,滤液加入无水醋酸钠1.1kg。
(12)搅拌养晶30分钟,温度20~35℃。
(13)加入正丁醇50L,养晶20分钟。
(14)过滤,产品用乙酸甲酯20L洗涤。
(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物5.3kg,总摩尔收率为91.38%,HPLC纯度为99.81%。
实施例2
(1)在干净的搪瓷反应釜加入二氯甲烷10L,3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸3.0kg,加入DM5.0kg。
(2)启动搅拌控温物料维持温度5~15℃,
(3)滴加1.5kg三乙胺和亚磷酸三乙酯2.5Kg混合液,,反应3~5小时。
(4)反应结束加入纯化水5L,加入6-APA2.8kg,
(5)继续滴加三乙胺0.8Kg维持温度8-15℃,pH6.5~8.5。取样检测6-APA小于0.5%。
(6)滴加稀硫酸,调节pH到5.0~6.5,搅拌5-10分钟,静置分层。
(7)水相加入二氯甲烷5L萃取,搅拌5-10分钟,静置分层。
(8)水相收集加入乙酸乙酯10L,继续滴加稀硫酸,调节pH到2.0-2.5。搅拌10分钟。
(9)分层,收集油相;水相加乙酸乙酯5L萃取一次分层。
(10)合并油相,油相加入0.5kg活性炭,脱色30分钟。
(11)过滤,滤液收集,滤液加入无水醋酸钠1.6kg。
(12)搅拌养晶30分钟,温度20~35℃。
(13)加入乙醇50L,养晶20分钟。
(14)过滤,产品用乙酸乙酯25L洗涤。
(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物5.4kg,总摩尔收率为93.10%,HPLC纯度为99.85%。
实施例3
(1)在干净的搪瓷反应釜加入二氯甲烷9L,3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸3.0kg,加入DM4.0kg。
(2)启动搅拌控温物料维持温度5~15℃,
(3)滴加1.2kg三乙胺和亚磷酸三乙酯2.0Kg混合液,,反应3~5小时。
(4)反应结束加入纯化水5L,加入6-APA2.8kg,
(5)继续滴加三乙胺0.5Kg维持温度8-15℃,pH6.5~8.5。取样检测6-APA小于0.5%。
(6)滴加稀硫酸,调节pH到5.0~6.5,搅拌5-10分钟,静置分层。
(7)水相加入二氯甲烷4L萃取,搅拌5-10分钟,静置分层。
(8)水相收集加入乙酸乙丁酯9L,继续滴加稀硫酸,调节pH到2.0-2.5。搅拌10分钟。
(9)分层,收集油相;水相加乙酸丁酯5L萃取一次分层。
(10)合并油相,油相加入0.5kg活性炭,脱色30分钟。
(11)过滤,滤液收集,滤液加入无水醋酸钠1.5kg。
(12)搅拌养晶30分钟,温度20~35℃。
(13)加入正丁醇50L,养晶20分钟。
(14)过滤,产品用乙酸丁酯25L洗涤。
(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物5.6kg,总摩尔收率为96.55%,HPLC纯度为99.82%。
Claims (8)
1.一种氟氯西林钠的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(I)在三乙胺和亚磷酸三乙酯的作用下,3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸与二硫化二苯并噻唑在二氯甲烷中发生缩合反应,得到活性酯反应液;
(II)向步骤(I)得到的活性酯反应液中加入水和6-氨基青霉烷酸,然后再滴加三乙胺进行酰胺化反应,反应结束后经过后处理得到所述的氟氯西林钠;
步骤(I)得到的活性酯反应液不经过后处理,直接进入步骤(II)进行反应;
步骤(II)中,所述的后处理步骤如下:调节反应体系的pH值至5.0~6.5,分层,水相用二氯甲烷洗涤;然后水相加入乙酸酯并调节pH值至2.0~2.5,再进一步加乙酸酯萃取,合并乙酸酯有机相,然后脱色、加弱碱和有机醇进行成盐和结晶,得到所述的氟氯西林钠。
2.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法,其特征在于,步骤(I)中,所述缩合反应的温度为5~15℃。
3.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法,其特征在于,步骤(II)中,反应温度为8~15℃,反应时pH值控制在6.5~8.5之间。
4.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法,其特征在于,所述的乙酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
5.根据权利要求4所述的氟氯西林钠的合成方法,其特征在于,所述的乙酸酯为乙酸甲酯。
6.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法,其特征在于,所述的弱碱为醋酸钠;
所述的有机醇为正丁醇或乙醇;
结晶温度为20~35℃。
7.根据权利要求6所述的氟氯西林钠的合成方法,其特征在于,所述的醇为正丁醇。
8.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法,其特征在于,步骤如下:
(1)在干净的反应釜加入二氯甲烷,3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸,加入二硫化二苯并噻唑;
(2)启动搅拌控温,物料维持温度5~15℃;
(3)滴加三乙胺和亚磷酸三乙酯的混合液,反应3~5小时;
(4)反应结束加入纯化水,加入6-APA;
(5)继续滴加三乙胺维持温度8~15℃,pH值6.5~8.5,取样检测6-APA小于0.5%;
(6)滴加稀硫酸,调节pH到5.0~6.5,搅拌5-10分钟,静置分层;
(7)水相加入二氯甲烷萃取,搅拌5-10分钟,静置分层;
(8)水相收集加入乙酸酯,继续滴加稀硫酸,调节pH到2.0-2.5;搅拌10分钟;
(9)分层,收集油相;水相加乙酸酯萃取一次分层;
(10)合并油相,油相加入活性炭,脱色30分钟;
(11)过滤,滤液收集,滤液加入无水醋酸钠;
(12)搅拌养晶30分钟,温度20~35℃;
(13)加入有机醇,养晶20分钟;
(14)过滤,产品用乙酸酯洗涤;
(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811404988.2A CN109400630B (zh) | 2018-11-23 | 2018-11-23 | 一种氟氯西林钠的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811404988.2A CN109400630B (zh) | 2018-11-23 | 2018-11-23 | 一种氟氯西林钠的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109400630A CN109400630A (zh) | 2019-03-01 |
CN109400630B true CN109400630B (zh) | 2021-07-02 |
Family
ID=65474777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811404988.2A Active CN109400630B (zh) | 2018-11-23 | 2018-11-23 | 一种氟氯西林钠的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109400630B (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1208416A (zh) * | 1996-01-16 | 1999-02-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 异氧杂头孢烯衍生物 |
CN101475578A (zh) * | 2009-02-12 | 2009-07-08 | 海南本创医药科技有限公司 | 一种氟氯西林钠化合物及其制备方法 |
EP2135959A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Novexel | Use of (1R,2S,5R) 1,6-Diazabicyclo [3,2,1]octane-2-carboxamide, 7-oxo-6-(sulfooxy)-, monosodium salt as a diagnostic reagent for detecting serine beta-lactamases |
CN104402904A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-03-11 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种氟氯西林钠的制备方法 |
CN104844622A (zh) * | 2015-02-06 | 2015-08-19 | 李宁宇 | 一种新型青霉素衍生物及其制备方法 |
CN110559868A (zh) * | 2019-08-30 | 2019-12-13 | 江苏大学 | 一种基于点击化学印迹邻氯西林分子复合膜的制备方法及应用 |
-
2018
- 2018-11-23 CN CN201811404988.2A patent/CN109400630B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1208416A (zh) * | 1996-01-16 | 1999-02-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 异氧杂头孢烯衍生物 |
EP2135959A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Novexel | Use of (1R,2S,5R) 1,6-Diazabicyclo [3,2,1]octane-2-carboxamide, 7-oxo-6-(sulfooxy)-, monosodium salt as a diagnostic reagent for detecting serine beta-lactamases |
CN101475578A (zh) * | 2009-02-12 | 2009-07-08 | 海南本创医药科技有限公司 | 一种氟氯西林钠化合物及其制备方法 |
CN104402904A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-03-11 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种氟氯西林钠的制备方法 |
CN104844622A (zh) * | 2015-02-06 | 2015-08-19 | 李宁宇 | 一种新型青霉素衍生物及其制备方法 |
CN110559868A (zh) * | 2019-08-30 | 2019-12-13 | 江苏大学 | 一种基于点击化学印迹邻氯西林分子复合膜的制备方法及应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109400630A (zh) | 2019-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101613359B (zh) | 头孢呋辛钠合成方法 | |
RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
CN101619069A (zh) | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 | |
CN108069998B (zh) | 一种培南类药物中间体的合成方法 | |
CN103570710A (zh) | 一种制备吡喹酮的工艺 | |
CN109400630B (zh) | 一种氟氯西林钠的合成方法 | |
CN101550147B (zh) | 一种头孢地尼化合物及其制法 | |
NO146241B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av hetacephalexin eller salter derav. | |
CN108033971B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 | |
CN113025679B (zh) | 一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺 | |
CN105859747A (zh) | 一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法 | |
CN112552316B (zh) | 一种头孢替坦二钠原料药的制备方法 | |
CN105294734B (zh) | 一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法 | |
CN102010432B (zh) | 一种头孢地嗪钠化合物及其新方法 | |
CN108727411A (zh) | 一种盐酸头孢替安的制备方法 | |
EP1178991B1 (en) | A process for the preparation of beta-lactam derivatives | |
CN108586517B (zh) | 一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法 | |
CN107324998B (zh) | 一种制备外用抗生素类药物瑞他莫林的方法 | |
CN108299470B (zh) | 一种头孢特仑新戊酯的制备方法 | |
CN102898443B (zh) | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 | |
CN111592553A (zh) | 一种制备莫西克汀的方法 | |
CN108373475B (zh) | 一种磺苄西林钠的制备方法 | |
CN108299469B (zh) | 一种头孢替安盐酸盐的制备方法 | |
CN112321607B (zh) | 一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法 | |
CN115536658B (zh) | 一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20200629 Address after: 322118, 519, Zhenjiang South Road, Dongyang, Zhejiang, Jinhua, Hengdian Applicant after: ZHEJIANG APELOA TOSPO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant after: APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 322118, 519, Zhenjiang South Road, Dongyang, Zhejiang, Jinhua, Hengdian Applicant before: ZHEJIANG APELOA TOSPO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |