CN109400630B - 一种氟氯西林钠的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟氯西林钠的合成方法，包括以下步骤：(I)在三乙胺和亚磷酸三乙酯的作用下，3‑(2‑氯‑6‑氟苯基)‑5‑甲基异恶唑‑4‑甲酸与二硫化二苯并噻唑在二氯甲烷中发生缩合反应，得到活性酯反应液；(II)向步骤(I)得到的活性酯反应液中加入水和6‑氨基青霉烷酸，然后再滴加三乙胺进行酰胺化反应，反应结束后经过后处理得到所述的氟氯西林钠。该合成方法避免了酰氯中间体的使用，同时中间体不需要提纯，直接通过一锅法进行后续步骤，操作简便，并且产物的收率和纯度高，便于工业化。

Description

一种氟氯西林钠的合成方法
技术领域
本发明属于抗菌素合成技术领域，具体涉及一种改进型氟氯西林钠的合成方法。
背景技术
氟氯西林钠，化学名为(2S,5R,6R)-6-[[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠一水合物，是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素，它是青霉素的异噁唑衍生物，在化学结构上与目前临床所用的其它三种异噁唑青霉素(氯唑西林，双氯西林，苯唑西林)相似。主要用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌的严重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化脓性扁桃体炎)、治疗感冒继发细菌感染、急慢性气管炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、骨髓炎、化脓性关节炎、急慢性中耳炎、鼻副窦炎、牙周炎、疖、痈、丹毒、蜂窝组织炎、破伤风、甲沟炎、创面及伤口感染、烧伤感染、导尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎、革兰阳性菌尤其是金黄色葡萄球菌引起的败血症。
现有文献报道合成氟氯西林钠的技术如下：
CN101475578报道了一种先将N’，N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换得到高纯度的氟氯西林钠的方法。此方法简单易操作，从一定程度上大大提高了氟氯西林钠的纯度，去除了大量的高分子聚合物，稳定了相关制剂的产品质量，保证了临床的用药安全，不过用了阳离子交换树脂，成本较高。
CN104402904A报道了一种氟氯西林钠的制备方法。该方法步骤如下：(1)将起始原料加入到二氯甲烷中，滴加三乙胺，然后滴加特戊酰氯进行反应，得混酐；(2)将6-APA加入到二氯甲烷中，然后加入三乙胺，反应至料液澄清，得到6-APA三乙胺盐溶液；(3)向6-APA三乙胺盐溶液中滴加混酐进行反应，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物；然后向油状物中加入丙酮搅拌并过滤除去三乙胺盐酸盐，得氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液；(4)向氟氯西林三乙胺盐丙酮溶液中加入水和异辛酸钠乙酸乙酯溶液，加毕，控温0～40℃，析晶，得氟氯西林钠一水合物。
CN102964356A报道了一种氟氯西林钠的合成方法。该合成方法以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸为原料，在有机胺催化下与三氯氧磷反应生成酰氯；将6-APA(6-氨基青霉烷酸)和无机碱溶于水中，滴加上步酰氯溶液，反应完毕，用盐酸酸化，然后分层；减压浓缩，残余物加入醇类溶剂溶解，滴加水，析出氟氯西林酸结晶；将氟氯西林酸溶于有机溶剂，滴加异辛酸钠溶液，反应生成产品氟氯西林钠一水合物。
CN103622956A报道了一种注射用氟氯西林钠阿莫西林钠组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。该药物组合物中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.5～1.5)。
CN104910183A报道了一种氟氯西林钠一水合物的合成方法：将6-APA成盐，然后加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯或其等价物进行酰化反应，然后滴加酸，调节pH得到氟氯西林酸水溶液；再用有机溶剂萃取，有机相用饱和食盐水洗涤干燥，过滤，得到氟氯西林酸溶液，再加入异辛酸钠溶液至所得的氟氯西林酸溶液中，析出白色固体，控温析晶，得到产品，收率91％；此方法不分离中间体氟氯西林酸，所得氟氯西林酸经有机溶剂萃取后，直接与异辛酸钠成盐，减少了分离步骤及操作工艺，同时也减少了有机溶剂的使用量及次数，相对于专利文献CN102964356A，大大减少了有机溶剂的排放量，降低了生产成本20％以上，显著地提高了经济效益和环保价值。
CN102702227A报道了一种氟氯西林钠的制备方法，包括以下步骤：①称取6-氨基青霉烷酸、3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯及异辛酸钠；②在6-氨基青霉烷酸加入水，冰浴降温，然后加入丙酮制成溶液A；③3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯与有机溶剂制成溶液B；④将溶液B加入溶液A中，进行酰化反应；⑤反应完毕后，酸化后，加入有机溶剂进行萃取；⑥向上步的萃取液中缓慢加入部分异辛酸钠有机溶液进行成盐反应，当晶体析出后，进行养晶；⑦养晶结束后，继续加入剩余异辛酸钠溶液，保温搅拌，再进行抽滤、浸泡、洗涤，真空干燥。
CN101696210A报道了一种β-内酰胺青霉素类抗生素药物化合物的精制方法。通过将酸碱pH法、大孔吸附树脂法有效地结合，并在特定工艺参数下进行精制纯化，得到高纯度的β-内酰胺青霉素类抗生素药物化合物，纯度达99.9％以上，而且收率超过90％，取得令人意外的纯化效果。
CN101016272A报道了一种抗生素氟氯西林钠的关键中间体3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法，即以双(三氯甲基)碳酸酯和3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸为原料，在有机胺催化剂的作用下在有机溶剂中于0～120℃反应1～20小时，回收有机溶剂制得所述3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯。此发明的工艺路线先进，工艺条件合理，革除了传统氯化试剂氯化亚砜、三氯氧磷的使用。
Zhou,Gai-ping在《陕西医药杂志》报道的《氟氯西林钠合成》氟氯西林钠的关键中间体3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA在片碱水体系，控制pH值7-7.2合成氟氯西林酸，氟氯西林酸再成钠盐，总收率86％
WO2012164355报道了3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA用氨水控制pH7-7.9，反应完毕，加入乙酸乙酯分层，调节PH到2.0，分去水层，有机层加入异辛酸钠调节pH到7.8-8.1，析晶得到氟氯西林钠。
IN2011DE01533报道了以3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA在氨水水体系，控制pH值7.0-9.0合成氟氯西林酸，反应完毕，加入乙酸乙酯分层，调节PH到2.0，分去水层，有机层加入异辛酸钠,DMF溶剂调节pH到5.5-7.0，析晶得到氟氯西林钠。总收率82％。
Ru2457211(2012)报道氟氯西林钠制备方法：3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA在水体系，用碱液控制pH值7.5-8.5合成氟氯西林酸，反应完毕，加入丙酮，碱液溶剂调节pH到6.5-9，再加入氯化钠，析晶得到氟氯西林钠。总收率91％。
IN2005CH00517报道了以3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA在水和乙酸乙酯体系，用氨水控制pH值7.8合成氟氯西林酸，反应完毕，分层，水相加入乙酸乙酯，用异辛酸钠调节pH析晶得到氟氯西林钠。
PO116667(1981)报道了以3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯与6-APA在水和乙酸乙酯体系，用氨水控制pH值7.8合成氟氯西林酸，反应完毕，分层，水相加入乙酸乙酯，用异辛酸钠溶剂调节pH析晶得到氟氯西林钠。
针对以上文献报道，我们发现在合成氟氯西林钠普遍需要采用3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯(化合物3)中间体，化合物3作为酰氯在生产过程对设备腐蚀比较严重，保存比较困难。
发明内容
本发明提供了一种氟氯西林钠的合成方法，该合成方法采用3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸为起始原料，具有工艺简便、收率高和产品纯度好的优点。
一种氟氯西林钠的合成方法，包括以下步骤：
(I)在三乙胺和亚磷酸三乙酯的作用下，3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸与二硫化二苯并噻唑(DM，具体结构见反应式)在二氯甲烷中发生缩合反应，得到活性酯反应液；
(II)向步骤(I)得到的活性酯反应液中加入水和6-氨基青霉烷酸，然后再滴加三乙胺进行酰胺化反应，反应结束后经过后处理得到所述的氟氯西林钠。
本发明反应过程如下：
Figure BDA0001877129290000041
Figure BDA0001877129290000051
本发明“一锅法”以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸为起始原料，在亚磷酸三乙酯/三乙胺催化下与DM反应生成S-硫代-苯骈噻唑-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸酯(氟氯异恶唑活性化合物)，氟氯异恶唑活性化合物与6-APA反应生成氟氯西林酸。氟氯西林酸再与无水醋酸钠转盐生成氟氯西林钠一水化合物。
本发明中，步骤(I)得到的活性酯反应液不经过后处理，直接进入步骤(II)进行反应，该方法以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸为起始原料采用“一锅法”进行合成氟氯西林钠，便于生产操作简便，溶剂回收简单，大大降低了生产成本。
步骤(I)中，所述缩合反应的温度为5～15℃。
步骤(II)中，反应温度为8～15℃，pH值控制为6.5～8.5，优选为7.0-8.5，该pH值通过三乙胺进行控制。
步骤(II)中，检测6-APA到小于0.5％时进行后处理。
步骤(II)中，所述的后处理步骤如下：调节反应体系的pH值至5.0～6.5，分层，水相用二氯甲烷洗涤；然后水相加入乙酸酯并调节pH值至2.0-2.5，再进一步加乙酸酯萃取，合并乙酸酯有机相，然后脱色、加弱碱和有机醇进行成盐和结晶，得到所述的氟氯西林钠。
本发明中，在进行后处理时，采用硫酸调节pH值。
本发明成盐过程采用乙酸酯和有机醇为结晶溶剂，结晶过程采用的乙酸酯是指乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，优选为乙酸甲酯。结晶过程采用的有机醇为正丁醇、乙醇。优选为正丁醇。得到的氟氯西林钠一水化合物稳定性好，纯度99.5％以上，其他单杂均小于0.1％，总摩尔收率90％以上。
本发明的具体步骤如下：
(1)在干净的反应釜加入二氯甲烷9L～10L，3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸3.0kg，加入DM4.3kg；
(2)启动搅拌控温，物料维持温度5～15℃；
(3)滴加1.2kg～1.4kg三乙胺和亚磷酸三乙酯2.3Kg～2.5kg混合液,，反应3～5小时；
(4)反应结束加入纯化水4L～5L，加入6-APA 2.2kg～2.5kg；
(5)继续滴加三乙胺0.5Kg维持温度8～15℃，pH值6.5～8.5，取样检测6-APA小于0.5％；
(6)滴加稀硫酸，调节pH到5.0～6.5，搅拌5-10分钟，静置分层；
(7)水相加入二氯甲烷4L～5L萃取，搅拌5-10分钟，静置分层；
(8)水相收集加入乙酸酯9L～10L，继续滴加稀硫酸，调节pH到2.0-2.5；搅拌10分钟；
(9)分层，收集油相；水相加乙酸酯4～5L萃取一次分层；
(10)合并油相，油相加入0.5kg活性炭，脱色30分钟；
(11)过滤，滤液收集，滤液加入无水醋酸钠1.0kg～1.4kg；
(12)搅拌养晶30分钟，温度20～35℃；
(13)加入有机醇50L，养晶20分钟；
(14)过滤，产品用乙酸酯20L～25L洗涤；
(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物5.2kg～5.6kg。
同现有技术相比，通过本发明工艺改进后，一锅法制备得到产品纯度高，工艺总摩尔收率可以达到90％以上，质量符合药典标准。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
(1)在干净的搪瓷反应釜加入二氯甲烷9L，3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸3.0kg，加入DM4.3kg。
(2)启动搅拌控温，物料维持温度5～15℃。
(3)滴加1.3kg三乙胺和亚磷酸三乙酯2.3Kg混合液,，反应3小时。
(4)反应结束加入纯化水4L，加入6-APA 2.5kg，
(5)继续滴加三乙胺0.5Kg，维持温度8～15℃，pH值6.5～8.5。取样检测6-APA小于0.5％。
(6)滴加稀硫酸，调节pH值到5.0～6.5，搅拌5-10分钟，静置分层。
(7)水相加入二氯甲烷4L萃取，搅拌5-10分钟，静置分层。
(8)水相收集加入乙酸甲酯9L，继续滴加稀硫酸，调节pH到2.0-2.5。搅拌10分钟。
(9)分层，收集油相；水相加乙酸甲酯4L萃取一次分层。
(10)合并油相，油相加入0.5kg活性炭，脱色30分钟。
(11)过滤，滤液收集，滤液加入无水醋酸钠1.1kg。
(12)搅拌养晶30分钟，温度20～35℃。
(13)加入正丁醇50L，养晶20分钟。
(14)过滤，产品用乙酸甲酯20L洗涤。
(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物5.3kg，总摩尔收率为91.38％，HPLC纯度为99.81％。
实施例2
(1)在干净的搪瓷反应釜加入二氯甲烷10L，3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸3.0kg，加入DM5.0kg。
(2)启动搅拌控温物料维持温度5～15℃，
(3)滴加1.5kg三乙胺和亚磷酸三乙酯2.5Kg混合液,，反应3～5小时。
(4)反应结束加入纯化水5L，加入6-APA2.8kg，
(5)继续滴加三乙胺0.8Kg维持温度8-15℃，pH6.5～8.5。取样检测6-APA小于0.5％。
(6)滴加稀硫酸，调节pH到5.0～6.5，搅拌5-10分钟，静置分层。
(7)水相加入二氯甲烷5L萃取，搅拌5-10分钟，静置分层。
(8)水相收集加入乙酸乙酯10L，继续滴加稀硫酸，调节pH到2.0-2.5。搅拌10分钟。
(9)分层，收集油相；水相加乙酸乙酯5L萃取一次分层。
(10)合并油相，油相加入0.5kg活性炭，脱色30分钟。
(11)过滤，滤液收集，滤液加入无水醋酸钠1.6kg。
(12)搅拌养晶30分钟，温度20～35℃。
(13)加入乙醇50L，养晶20分钟。
(14)过滤，产品用乙酸乙酯25L洗涤。
(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物5.4kg，总摩尔收率为93.10％，HPLC纯度为99.85％。
实施例3
(1)在干净的搪瓷反应釜加入二氯甲烷9L，3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸3.0kg，加入DM4.0kg。
(2)启动搅拌控温物料维持温度5～15℃，
(3)滴加1.2kg三乙胺和亚磷酸三乙酯2.0Kg混合液,，反应3～5小时。
(4)反应结束加入纯化水5L，加入6-APA2.8kg，
(5)继续滴加三乙胺0.5Kg维持温度8-15℃，pH6.5～8.5。取样检测6-APA小于0.5％。
(6)滴加稀硫酸，调节pH到5.0～6.5，搅拌5-10分钟，静置分层。
(7)水相加入二氯甲烷4L萃取，搅拌5-10分钟，静置分层。
(8)水相收集加入乙酸乙丁酯9L，继续滴加稀硫酸，调节pH到2.0-2.5。搅拌10分钟。
(9)分层，收集油相；水相加乙酸丁酯5L萃取一次分层。
(10)合并油相，油相加入0.5kg活性炭，脱色30分钟。
(11)过滤，滤液收集，滤液加入无水醋酸钠1.5kg。
(12)搅拌养晶30分钟，温度20～35℃。
(13)加入正丁醇50L，养晶20分钟。
(14)过滤，产品用乙酸丁酯25L洗涤。
(15)减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物5.6kg，总摩尔收率为96.55％，HPLC纯度为99.82％。

Claims (8)

1.一种氟氯西林钠的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（I）在三乙胺和亚磷酸三乙酯的作用下，3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸与二硫化二苯并噻唑在二氯甲烷中发生缩合反应，得到活性酯反应液；
（II）向步骤（I）得到的活性酯反应液中加入水和6-氨基青霉烷酸，然后再滴加三乙胺进行酰胺化反应，反应结束后经过后处理得到所述的氟氯西林钠；
步骤（I）得到的活性酯反应液不经过后处理，直接进入步骤（II）进行反应；
步骤（II）中，所述的后处理步骤如下：调节反应体系的pH值至5.0~6.5，分层，水相用二氯甲烷洗涤；然后水相加入乙酸酯并调节pH值至2.0~2.5，再进一步加乙酸酯萃取，合并乙酸酯有机相，然后脱色、加弱碱和有机醇进行成盐和结晶，得到所述的氟氯西林钠。
2.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法，其特征在于，步骤（I）中，所述缩合反应的温度为5~15℃。
3.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法，其特征在于，步骤（II）中，反应温度为8~15℃，反应时pH值控制在6.5~8.5之间。
4.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法，其特征在于，所述的乙酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
5.根据权利要求4所述的氟氯西林钠的合成方法，其特征在于，所述的乙酸酯为乙酸甲酯。
6.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法，其特征在于，所述的弱碱为醋酸钠；
所述的有机醇为正丁醇或乙醇；
结晶温度为20~35℃。
7.根据权利要求6所述的氟氯西林钠的合成方法，其特征在于，所述的醇为正丁醇。
8.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法，其特征在于，步骤如下：
（1）在干净的反应釜加入二氯甲烷，3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酸，加入二硫化二苯并噻唑；
（2）启动搅拌控温，物料维持温度5~15℃；
（3）滴加三乙胺和亚磷酸三乙酯的混合液，反应3~5小时；
（4）反应结束加入纯化水，加入6-APA；
（5）继续滴加三乙胺维持温度8~15℃，pH值6.5~8.5，取样检测6-APA小于0.5%；
（6）滴加稀硫酸，调节pH到5.0~6.5，搅拌5-10分钟，静置分层；
（7）水相加入二氯甲烷萃取，搅拌5-10分钟，静置分层；
（8）水相收集加入乙酸酯，继续滴加稀硫酸，调节pH到2.0-2.5；搅拌10分钟；
（9）分层，收集油相；水相加乙酸酯萃取一次分层；
（10）合并油相，油相加入活性炭，脱色30分钟；
（11）过滤，滤液收集，滤液加入无水醋酸钠；
（12）搅拌养晶30分钟，温度20~35℃；
（13）加入有机醇，养晶20分钟；
（14）过滤，产品用乙酸酯洗涤；
（15）减压干燥得到氟氯西林钠一水化合物。
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