CN101550147B - 一种头孢地尼化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢地尼化合物及其制法，该方法是将现有技术制备的头孢地尼粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢地尼化合物：向头孢地尼粗品原料中加入碱溶液，充分反应至澄清，得头孢地尼盐溶液，加活性炭吸附，过滤，或将粗品头孢地尼溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，得头孢地尼盐溶液，加活性炭吸附，过滤，然后将上述两种过滤溶液分别加入酸或固体酸式盐，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢地尼精制品。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢地尼化合物的精制方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢地尼，其化学名称为：(6R，7R)7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酸基〕氨基〕-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羟酸，分子式：C14H13N5O5S2，分子量：395.42，结构式为：
为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，特别是对革兰氏阳性菌中的金葡菌属、链球菌属等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。临床上可用于治疗扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、肺炎、腹腔、泌尿生殖道等感染。
在中国专利CN101182327A中公开了一种头孢地尼的制备方法，以盐酸2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧亚氨基)乙酸为起始原料，经酯化，缩合，水解三步反应，合成头孢地尼。美国专利第4935507号公开了制备结晶头孢地尼的方法，将无定形头孢地尼在溶剂中与酸反应，并向其中加入非极性溶剂以沉淀头孢地尼的酸加成盐，例如头孢地尼·HCl、头孢地尼·H2SO4和头孢地尼·CH3SO3H，但是，在该方法中作为中间体形成的酸加成盐是稳定性差且纯度低的无定形松散物质。
上述专利合成的头孢地尼一直存在纯度不高的缺点，而一般的溶解结晶精制方法，并不能从根本上提高其纯度。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种头孢地尼化合物的精制纯化方法，从根本上大大提高了头孢地尼的纯度，保证了制剂的质量。
本发明提供的头孢地尼化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备的头孢地尼粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢地尼化合物：向头孢地尼粗品原料中加入碱溶液，充分反应至澄清，得头孢地尼盐溶液，加活性炭吸附，过滤，或将粗品头孢地尼溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，得头孢地尼盐溶液，加活性炭吸附，过滤，然后将上述两种过滤溶液分别加入酸或固体酸式盐，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢地尼精制品。
上述所述的精制方法，碱溶液为能和酸发生反应的有机碱、固体碱式盐或无机碱的水溶液，可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺、二甲基苄基胺。
上述所述的精制方法，有机溶剂为能溶解头孢地尼的溶剂，选自乙腈、二乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1，4-二恶烷。
上述所述的精制方法，酸或固体酸式盐选自盐酸、乙酸、磷酸、硝酸、磷酸二氢盐、亚硫酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐。
上述所述的精制方法，析出结晶过滤后用水洗涤，40-50℃减压干燥。
本发明提供的头孢地尼化合物的精制方法，解决了目前技术合成的头孢地尼纯度低的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性；该方法工艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
取头孢地尼粗品100g，加入2mol/L的氢氧化钠溶液，充分搅拌至澄清，得头孢地尼钠溶液，加入5g活性炭室温吸附30分钟，过滤脱碳，滤液加入10％磷酸二氢钠溶液，搅拌反应，析出结晶，过滤，用水洗涤，50℃减压干燥，得头孢地尼精制品92.2g，收率92.2％，HPLC检测纯度为99.7％。
结构确证：元素分析理论值C：42.5％，H：3.3％，N：17.7％，O：20.2％，S：16.2％；试验值C：42.4％，H：3.4％，N：17.5％，O：20.3％，S：16.3％。
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实施例2
取头孢地尼粗品100g，溶于500ml乙腈中，加入5mol/L的乙酸钠溶液，充分搅拌至澄清，得头孢地尼钠溶液，加入8g活性炭室温吸附20分钟，过滤脱碳，滤液加入1mol/L盐酸溶液，搅拌反应，析出结晶，过滤，用水洗涤，40℃减压干燥，得头孢地尼精制品90.8g，收率90.8％，HPLC检测纯度为99.6％。
结构确证：元素分析 理论值C：42.5％，H：3.3％，N：17.7％，O：20.2％，S：16.2％；试验值C：42.6％，H：3.3％，N：17.6％，O：20.4％，S：16.1％。
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实施例3
取头孢地尼粗品100g，加入10％的碳酸氢钾溶液，充分搅拌至澄清，得头孢地尼钾溶液，加入6g活性炭室温吸附20分钟，过滤脱碳，滤液加入2％乙酸溶液，搅拌反应，析出结晶，过滤，用水洗涤，45℃减压干燥，得头孢地尼精制品93.1g，收率93.1％，HPLC检测纯度为99.8％。
结构确证：元素分析理论值C：42.5％，H：3.3％，N：17.7％，O：20.2％，S：16.2％；试验值C：42.4％，H：3.5％，N：17.6％，O：20.1％，S：16.3％。
H-NMR(δ，DMSO-d6)：3.55，3.86(2H，Abq，C-2)，5.23(1H，d，C-6)，5.31(1H，d，-CH＝CH2)，5.64(1H，d，-CH＝CH2)，5.78-5.84(1H，m，C-7)，6.69(1H，s，氨基噻唑环-H)，6.89-6.98(1H，m，-CH＝CH2)，7.16(2H，brds，-NH2)，9.78(1H，d，-NH-)。
实施例4
取头孢地尼粗品100g，溶于800ml异丙醇中，加入20％的三乙胺溶液，充分搅拌至澄清，得头孢地尼胺溶液，加入10g活性炭室温吸附30分钟，过滤脱碳，滤液加入6％硫酸氢钠溶液，搅拌反应，析出结晶，过滤，用水洗涤，50℃减压干燥，得头孢地尼精制品91.9g，收率91.9％，HPLC检测纯度为99.7％。
结构确证：元素分析 理论值C：42.5％，H：3.3％，N：17.7％，O：20.2％，S：16.2％；试验值C：42.6％，H：3.2％，N：17.5％，O：20.3％，S：16.1％。H-NMR(δ，DMSO-d6)：3.55，3.87(2H，Abq，C-2)，5.21(1H，d，C-6)，5.32(1H，d，-CH＝CH2)，5.64(1H，d，-CH＝CH2)，5.79-5.84(1H，m，C-7)，6.68(1H，s，氨基噻唑环-H)，6.88-6.97(1H，m，-CH＝CH2)，7.14(2H，brds，-NH2)，9.79(1H，d，-NH-)。
Claims (3)
1.一种式(I)所示结构的头孢地尼化合物的制法，
其特征在于包括如下步骤：向头孢地尼粗品原料中加入碱溶液，充分反应至澄清，得头孢地尼盐溶液，加活性炭吸附，过滤，或将粗品头孢地尼溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，得头孢地尼盐溶液，加活性炭吸附，过滤，然后将上述两种过滤溶液分别加入酸或固体酸式盐，析出结晶，过滤，用水洗涤，40-50℃减压干燥，得头孢地尼精制品；其中所述碱溶液中的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钾、乙酸钠或三乙胺；其中所述酸选自盐酸、乙酸，其中所述有机溶剂选自乙腈或异丙醇。
2.如权利要求1所述的头孢地尼化合物的制法，其特征在于所述碱溶液中的碱为碳酸氢钾。
3.如权利要求1所述的头孢地尼化合物的制法，其特征在于所述酸为乙酸。
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