CN101544660A

CN101544660A - 一种头孢克肟化合物及其制法

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Publication number: CN101544660A
Application number: CN200910014978A
Authority: CN
Inventors: 郑仙锋
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-05-07
Filing date: 2009-05-07
Publication date: 2009-09-30

Abstract

本发明涉及一种头孢克肟化合物及其制法，该方法是将现有技术制备的头孢克肟粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢克肟化合物：将头孢克肟粗品原料中加入碱溶液，或将粗品头孢克肟溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，调节pH值，充分反应至澄清，得头孢克肟盐溶液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸溶液，调节pH值，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢克肟精制品。

Description

一种头孢克肟化合物及其制法

技术领域

本发明涉及一种抗生素药物的精制方法，特别涉及一种头孢克肟化合物的精制方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢克肟，其化学名称为：(6R，7R)-7-〔(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)〔(羧基甲氧基)亚氨基〕乙酰胺基〕-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式：C₁₆H₁₅N₅S₂O₇·3H₂O，分子量：507.5，结构式为：

是第三代口服头孢菌素类抗菌素，其对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对格兰阳性菌中的流感菌属、肺炎球菌及革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、莫拉克氏菌属、淋球菌、奇异变形菌、卡他菌属等显示出比其他口服头孢菌素更强的杀菌作用。它具有广谱、高效、耐药、低毒等特点，是临床上广泛使用的抗感染口服药物。

头孢克肟的合成方法，根据文献报道主要有以下几种：(1)以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)为起始原料，首先与MICA活性酯作用，分离得到头孢克肟中间体A，头孢克肟中间体A再水解，得到头孢克肟；(2)以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)为起始原料合成头孢克肟的方法。上述合成方法，收率低，原料价格高，而且合成的头孢克肟纯度很低，很难达到质量标准要求。

我们惊喜的发现，采取多个精制的步骤，本发明的方法可以克服上述方法的缺点，大大提高产率，方便工业化，从而达到药品生产的质量标准要求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术制备头孢克肟纯度低的缺点，提供一种头孢克肟化合物的精制方法，从根本上大大提高了头孢克肟的纯度，保证了制剂的质量。

本发明提供的头孢克肟化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备的头孢克肟粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢克肟化合物：将头孢克肟粗品原料中加入碱溶液，或将粗品头孢克肟溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，调节pH值，充分反应至澄清，得头孢克肟盐溶液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸溶液，调节pH值，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢克肟精制品。

上述所述的精制方法，碱性溶液为能和酸发生反应的有机碱、固体碱式盐或无机碱的水溶液，可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺、二甲基苄基胺，优选碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液，调节pH值至6-9，优选为调节pH值7-8。

上述所述的精制方法，有机溶剂选自甲醇、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯。

上述所述的精制方法，酸性溶液为能和碱发生反应的有机酸或无机酸的水溶液，选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸、乙酸溶液，优选盐酸溶液，调节pH值至2-5，优选为调节pH值至3-4。

上述所述的精制方法，析出结晶过滤后用水洗涤，40-50℃减压干燥。

本发明提供的头孢克肟化合物的精制方法，解决了目前技术合成的头孢克肟纯度低、收率低、成本高的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性；该方法工艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1

取头孢克肟粗品100g，溶于10％碳酸氢钠溶液中，调节pH值至7.8，充分反应至澄清，得头孢克肟钠盐溶液，加5g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤液加入1mol/L的盐酸溶液，调节pH值至3.6，析出结晶，过滤，用水洗涤，50℃减压干燥，得头孢克肟精制品92.4g，收率92.4％，HPLC检测纯度为99.8％。

实施例2

取头孢克肟粗品100g溶于600ml甲醇中，加入10％碳酸氢钾溶液，调节pH值至7.5，充分反应至澄清，得头孢克肟钾盐溶液，加6g活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，滤液加入5mol/L的甲酸溶液，调节pH值至3.4，析出结晶，过滤，用水洗涤，40℃减压干燥，得头孢克肟精制品92.8g，收率92.8％，HPLC检测纯度为99.9％。

实施例3

取头孢克肟粗品100g，加入2mol/L氢氧化钾溶液，调节pH值至7.9，充分反应至澄清，得头孢克肟钾盐溶液，加7g活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，滤液加入2mol/L的硫酸溶液，调节pH值至3.7，析出结晶，过滤，用水洗涤，45℃减压干燥，得头孢克肟精制品93.6g，收率93.6％，HPLC检测纯度为99.7％。

实施例4

取头孢克肟粗品100g溶于800ml二甲亚砜中，加入5％碳酸钠溶液，调节pH值至7.6，充分反应至澄清，得头孢克肟钠盐溶液，加10g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤液加入1mol/L的磷酸溶液，调节pH值至3.5，析出结晶，过滤，用水洗涤，50℃减压干燥，得头孢克肟精制品92.7g，收率92.7％，HPLC检测纯度为99.8％。

实施例5

取头孢克肟粗品100g溶于700ml N，N-二甲基乙酰胺中，加入1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH值至9，充分反应至澄清，得头孢克肟钠盐溶液，加7g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤液加入1mol/L的柠檬酸溶液，调节pH值至2，析出结晶，过滤，用水洗涤，50℃减压干燥，得头孢克肟精制品94.7g，收率94.7％，HPLC检测纯度为99.6％。

实施例6

取头孢克肟粗品100g溶于1000ml二氯甲烷中，加入5％乙酸钠溶液，调节pH值至6，充分反应至澄清，得头孢克肟钠盐溶液，加10g活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，滤液加入1mol/L的乙酸溶液，调节pH值至5，析出结晶，过滤，用水洗涤，45℃减压干燥，得头孢克肟精制品93.2g，收率93.2％，HPLC检测纯度为99.7％。

Claims

1、一种式(I)所示结构的头孢克肟化合物及其制法，

其特征在于包括如下步骤：将头孢克肟粗品原料中加入碱溶液，或将头孢克肟粗品原料溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，调节pH值至6-9，充分反应至澄清，得头孢克肟盐溶液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸溶液，调节pH值至2-5，析出结晶，过滤，用水洗涤，40-50℃减压干燥，得头孢克肟精制品。

2、如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法，其特征在于碱溶液可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基苄基胺。

3、如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法，其特征在于碱溶液为碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液，优选调节pH值至7-8。

4、如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法，其特征在于有机溶剂选自甲醇、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、苯或甲苯。

5、如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法，其特征在于酸溶液选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸或乙酸溶液。

6、如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法，其特征在于酸溶液为盐酸，优选调节pH值至3-4。