CN101544660A - 一种头孢克肟化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢克肟化合物及其制法,该方法是将现有技术制备的头孢克肟粗品,经过以下步骤制备得到相对纯的头孢克肟化合物:将头孢克肟粗品原料中加入碱溶液,或将粗品头孢克肟溶于有机溶剂中,加入碱溶液反应,调节pH值,充分反应至澄清,得头孢克肟盐溶液,加活性炭吸附,过滤,滤液加入酸溶液,调节pH值,析出结晶,过滤,洗涤,干燥,得头孢克肟精制品。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗生素药物的精制方法,特别涉及一种头孢克肟化合物的精制方法,属于医药技术领域。
背景技术
头孢克肟,其化学名称为:(6R,7R)-7-〔(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)〔(羧基甲氧基)亚氨基〕乙酰胺基〕-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三水合物,分子式:C16H15N5S2O7·3H2O,分子量:507.5,结构式为:
是第三代口服头孢菌素类抗菌素,其对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用,特别是对格兰阳性菌中的流感菌属、肺炎球菌及革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、莫拉克氏菌属、淋球菌、奇异变形菌、卡他菌属等显示出比其他口服头孢菌素更强的杀菌作用。它具有广谱、高效、耐药、低毒等特点,是临床上广泛使用的抗感染口服药物。
头孢克肟的合成方法,根据文献报道主要有以下几种:(1)以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)为起始原料,首先与MICA活性酯作用,分离得到头孢克肟中间体A,头孢克肟中间体A再水解,得到头孢克肟;(2)以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)为起始原料合成头孢克肟的方法。上述合成方法,收率低,原料价格高,而且合成的头孢克肟纯度很低,很难达到质量标准要求。
我们惊喜的发现,采取多个精制的步骤,本发明的方法可以克服上述方法的缺点,大大提高产率,方便工业化,从而达到药品生产的质量标准要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术制备头孢克肟纯度低的缺点,提供一种头孢克肟化合物的精制方法,从根本上大大提高了头孢克肟的纯度,保证了制剂的质量。
本发明提供的头孢克肟化合物的精制方法,该方法是将现有技术制备的头孢克肟粗品,经过以下步骤制备得到相对纯的头孢克肟化合物:将头孢克肟粗品原料中加入碱溶液,或将粗品头孢克肟溶于有机溶剂中,加入碱溶液反应,调节pH值,充分反应至澄清,得头孢克肟盐溶液,加活性炭吸附,过滤,滤液加入酸溶液,调节pH值,析出结晶,过滤,洗涤,干燥,得头孢克肟精制品。
上述所述的精制方法,碱性溶液为能和酸发生反应的有机碱、固体碱式盐或无机碱的水溶液,可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺、二甲基苄基胺,优选碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液,调节pH值至6-9,优选为调节pH值7-8。
上述所述的精制方法,有机溶剂选自甲醇、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯。
上述所述的精制方法,酸性溶液为能和碱发生反应的有机酸或无机酸的水溶液,选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸、乙酸溶液,优选盐酸溶液,调节pH值至2-5,优选为调节pH值至3-4。
上述所述的精制方法,析出结晶过滤后用水洗涤,40-50℃减压干燥。
本发明提供的头孢克肟化合物的精制方法,解决了目前技术合成的头孢克肟纯度低、收率低、成本高的缺点,提高了临床制剂的质量,保障了用药的安全性;该方法工艺简单,操作方便,成本低,适合于规模化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容,但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
取头孢克肟粗品100g,溶于10%碳酸氢钠溶液中,调节pH值至7.8,充分反应至澄清,得头孢克肟钠盐溶液,加5g活性炭吸附30分钟,过滤脱碳,滤液加入1mol/L的盐酸溶液,调节pH值至3.6,析出结晶,过滤,用水洗涤,50℃减压干燥,得头孢克肟精制品92.4g,收率92.4%,HPLC检测纯度为99.8%。
实施例2
取头孢克肟粗品100g溶于600ml甲醇中,加入10%碳酸氢钾溶液,调节pH值至7.5,充分反应至澄清,得头孢克肟钾盐溶液,加6g活性炭吸附20分钟,过滤脱碳,滤液加入5mol/L的甲酸溶液,调节pH值至3.4,析出结晶,过滤,用水洗涤,40℃减压干燥,得头孢克肟精制品92.8g,收率92.8%,HPLC检测纯度为99.9%。
实施例3
取头孢克肟粗品100g,加入2mol/L氢氧化钾溶液,调节pH值至7.9,充分反应至澄清,得头孢克肟钾盐溶液,加7g活性炭吸附20分钟,过滤脱碳,滤液加入2mol/L的硫酸溶液,调节pH值至3.7,析出结晶,过滤,用水洗涤,45℃减压干燥,得头孢克肟精制品93.6g,收率93.6%,HPLC检测纯度为99.7%。
实施例4
取头孢克肟粗品100g溶于800ml二甲亚砜中,加入5%碳酸钠溶液,调节pH值至7.6,充分反应至澄清,得头孢克肟钠盐溶液,加10g活性炭吸附30分钟,过滤脱碳,滤液加入1mol/L的磷酸溶液,调节pH值至3.5,析出结晶,过滤,用水洗涤,50℃减压干燥,得头孢克肟精制品92.7g,收率92.7%,HPLC检测纯度为99.8%。
实施例5
取头孢克肟粗品100g溶于700ml N,N-二甲基乙酰胺中,加入1mol/L氢氧化钠溶液,调节pH值至9,充分反应至澄清,得头孢克肟钠盐溶液,加7g活性炭吸附30分钟,过滤脱碳,滤液加入1mol/L的柠檬酸溶液,调节pH值至2,析出结晶,过滤,用水洗涤,50℃减压干燥,得头孢克肟精制品94.7g,收率94.7%,HPLC检测纯度为99.6%。
实施例6
取头孢克肟粗品100g溶于1000ml二氯甲烷中,加入5%乙酸钠溶液,调节pH值至6,充分反应至澄清,得头孢克肟钠盐溶液,加10g活性炭吸附20分钟,过滤脱碳,滤液加入1mol/L的乙酸溶液,调节pH值至5,析出结晶,过滤,用水洗涤,45℃减压干燥,得头孢克肟精制品93.2g,收率93.2%,HPLC检测纯度为99.7%。
Claims (6)
2、如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法,其特征在于碱溶液可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基苄基胺。
3、如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法,其特征在于碱溶液为碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液,优选调节pH值至7-8。
4、如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法,其特征在于有机溶剂选自甲醇、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、苯或甲苯。
5、如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法,其特征在于酸溶液选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸或乙酸溶液。
6、如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法,其特征在于酸溶液为盐酸,优选调节pH值至3-4。
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