CN105496984A - 一种质量稳定的头孢克肟胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种质量稳定的头孢克肟胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种质量稳定的头孢克肟胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。该头孢克肟胶囊由头孢克肟、预胶化淀粉和助流剂制备而成；其中，所述头孢克肟的X-射线粉末衍射图在2θ为6.79±0.2°、8.27±0.2°等处有特征峰；其差示扫描热量分析图在230.2±2℃开始出现吸热峰。与现有技术的头孢克肟胶囊相比，本发明头孢克肟胶囊不仅具有较高的头孢克肟含量和较低的杂质含量，而且随着贮存时间的延长其降解杂质增加不明显，大大提高了药物制剂的稳定性；同时药动学实验结果表明，本发明头孢克肟胶囊的生物利用度显著提高。

Description

一种质量稳定的头孢克肟胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗感染药物制剂及其制备方法，具体涉及一种质量稳定的头孢克肟胶囊及其制备方法。
背景技术
头孢克肟，化学名称为6R,7R)-7-[(Z)-2-羧甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰氨基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯2-羧酸三水合物，分子式为C16H15N5O7S2·3H2O，分子量为507.50，化学结构式如下：
头孢克肟为第一个第三代口服头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，其作用点因细菌的种类而异，与青霉素结合蛋白(PBP)中1(1a，1b，1c)以及3有较高亲和性。头孢克肟抗菌谱广，对部分革兰氏阳性菌及阴性菌均具有抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌(肠球菌除外)、肺炎球菌，革兰阴性菌中的淋球菌、布兰汉氏球菌、大肠菌、克雷伯氏属、沙雷氏属、变形杆菌属、流感杆菌等有较强的抗菌作用，临床用于对敏感菌引进的支气管炎、支气管扩张症(感染时)，慢性呼吸系统感染疾病的继发感染，肺炎，肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎，胆囊炎、胆管炎，猩红热，中耳炎、副鼻窦炎等病症。
头孢克肟在体内分布广泛，能渗透进入扁桃体、上颌窦粘膜、痰液、支气管粘膜、中耳分泌物、胆汁及胆囊组织等，血清蛋白结合率为70％，半衰期为3小时，每日给药1次或2次即可维持疗效。由于本品抗菌活性强、抗菌谱广、耐酶、耐酸，适用人群广，具有高效、长效、用量小等优点，在抗感染治疗(包括儿科用药)中显示了较强优势，市场销量一直呈上升趋势。
目前国内上市的头孢克肟制剂主要有胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、片剂、分散片剂等，但由于头孢克肟原料在高温高湿等条件下不稳定，易降解，从而造成制剂产品的质量稳定性较差，不利于长期存放，给临床使用中的安全性带来隐患。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种稳定性显著增强、生物利用度明显提高的头孢克肟胶囊。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种质量稳定的头孢克肟胶囊，所述质量稳定的头孢克肟胶囊由头孢克肟、预胶化淀粉和助流剂制备而成；其中，所述头孢克肟，其X-射线粉末衍射图在2θ为6.79±0.2°、8.27±0.2°、8.59±0.2°、12.44±0.2°、12.62±0.2°、13.07±0.2°、13.55±0.2°、16.87±0.2°、17.24±0.2°、18.25±0.2°、19.00±0.2°、19.69±0.2°、20.02±0.2°、20.24±0.2°、21.34±0.2°、21.82±0.2°、22.40±0.2°、22.72±0.2°、23.02±0.2°、23.27±0.2°、23.65±0.2°、24.75±0.2°、25.09±0.2°、25.34±0.2°、25.85±0.2°、27.11±0.2°、27.61±0.2°、28.12±0.2°、32.14±0.2°、32.55±0.2°、32.97±0.2°、35.10±0.2°处有特征峰；其差示扫描热量分析图在230.2±2℃开始出现吸热峰。
进一步的，上述质量稳定的头孢克肟胶囊，所述头孢克肟为100重量份，所述预胶化淀粉为15重量份、所述助流剂为3重量份。
更进一步的，上述质量稳定的头孢克肟胶囊，所述助流剂由2重量份的十二烷基硫酸钠和1重量份的滑石粉组成。
上述质量稳定的头孢克肟胶囊，所述头孢克肟由以下方法制备：
1)取头孢克肟粗品，加入体积mL为头孢克肟重量mg6-10倍的二甲亚砜溶液中；
2)头孢克肟粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；
3)在500～600W超声场下向步骤2)所得的滤液中滴加体积mL为头孢克肟重量mg3-5倍的丙酸乙酯-乙醇(体积比1:1)混合溶剂；
4)关闭超声场，以10-20℃/小时的速度降温至-5℃，静置养晶2-4小时，过滤，35-40℃减压干燥4-6小时得到所述的头孢克肟。
上述质量稳定的头孢克肟胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1)预处理：头孢克肟原料粉碎后过80目筛，预胶化淀粉过120目筛，备用；
2)称量：根据处方量称量原辅料；
3)制软材：将头孢克肟、预胶化淀粉加到快速搅拌制粒机中，开启搅拌电机干混3分钟；以水为润湿剂，加入纯化水，湿混2分钟制得软材；
4)制湿颗粒：将软材置摇摆式颗粒机，过尼龙筛网制粒；
5)干燥：湿颗粒置流化床中通风干燥，用尼龙筛网筛整粒；
6)总混：将整粒后的干颗粒和助流剂加入到混合机中，设置电机运转频率，开启混合机混合15分钟；
7)灌装：测定颗粒中主药含量，按每粒胶囊含头孢克肟100mg计算灌装量，灌装胶囊。
优选的，所述步骤4)中尼龙筛网为30目，步骤5)中尼龙筛网为30目。
优选的，所述步骤5)中流化床进风温度控制在45℃以下，干燥至水分控制在12％以下。
优选的，所述步骤6)中电机运转频率为200r/min。
本发明通过选择结晶溶剂、控制结晶条件，制备出了一种与现有技术不同的头孢克肟，该头孢克肟的X-射线粉末衍射图(见附图1)、差示扫描热量分析图(见图2)与现有技术不同。由于该头孢克肟特有的高纯度、高稳定性的药学性质，其制备的胶囊剂与现有技术的头孢克肟胶囊相比，不仅具有较高的头孢克肟含量和较低的杂质含量，而且随着贮存时间的延长其降解杂质增加不明显，大大提高了药物制剂的稳定性；同时药动学实验结果表明，本发明头孢克肟胶囊的生物利用度显著提高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的头孢克肟的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明实施例1制备的头孢克肟的差示扫描热量分析图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1本发明头孢克肟的制备
1)取头孢克肟粗品100mg，加入800mL的二甲亚砜溶液中；
2)头孢克肟粗品溶清后，加入活性炭5mg脱色，过滤；
3)在500～600W超声场下向步骤2)所得的滤液中滴加入400mL丙酸乙酯-乙醇(体积比1:1)混合溶剂；
4)关闭超声场，以15℃/小时的速度降温至-5℃，静置养晶3小时，过滤，37℃减压干燥5小时，得到所述的头孢克肟98.52mg。
本实施例制备得到的头孢克肟使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其差示扫描热量分析图如图2所示。高效液相色谱测定其纯度为99.99％。
实施例2本发明头孢克肟的制备
1)取头孢克肟粗品200mg，加入1200mL的无水乙醇溶液中；
2)头孢克肟粗品溶清后，加入活性炭5mg脱色，过滤；
3)在500～600W超声场下向步骤2)所得的滤液中滴加入300mL丙酸乙酯-乙醇(体积比1:1)混合溶剂；
4)关闭超声场，以10℃/小时的速度降温至-5℃，静置养晶2小时，过滤，35℃减压干燥4小时，得到所述的头孢克肟97.64mg。
本实施例制备得到的头孢克肟的X-射线粉末衍射图、差示扫描热量分析图同实施例1，高效液相色谱测定其纯度为99.98％。
实施例3本发明头孢克肟的制备
1)取头孢克肟粗品100mg，加入1000mL的无水乙醇溶液中；
2)头孢克肟粗品溶清后，加入活性炭5mg脱色，过滤；
3)在500～600W超声场下向步骤2)所得的滤液中滴加入500mL丙酸乙酯-乙醇(体积比1:1)混合溶剂；
4)关闭超声场，以20℃/小时的速度降温至-5℃，静置养晶4小时，过滤，40℃减压干燥5小时，得到所述的头孢克肟96.43mg。
本实施例制备得到的头孢克肟的X-射线粉末衍射图、差示扫描热量分析图同实施例1，高效液相色谱测定其纯度为99.97％。
实施例4本发明头孢克肟胶囊剂的制备
处方：实施例1方法制备的头孢克肟100g、预胶化淀粉15g、十二烷基硫酸钠2g、滑石粉1g。
制备：
1)预处理：头孢克肟原料粉碎后过80目筛，预胶化淀粉过120目筛，备用；
2)称量：根据处方量称量原辅料；
3)制软材：将头孢克肟、预胶化淀粉加到快速搅拌制粒机中，开启搅拌电机干混3分钟；以水为润湿剂，加入纯化水，湿混2分钟制得软材；
4)制湿颗粒：将软材置摇摆式颗粒机，过30目的尼龙筛网制粒；
5)干燥：湿颗粒置流化床中通风干燥，进风温度控制在45℃以下，水分控制在12％以下，用30目的尼龙筛网筛整粒；
6)总混：将整粒后的干颗粒和助流剂加入到混合机中，设置电机运转频率为200r/min，开启混合机混合15分钟；
7)灌装：测定颗粒中主药含量，按每粒胶囊含头孢克肟无水物100mg计算灌装量，灌装胶囊。
实施例5本发明头孢克肟胶囊剂的制备
处方：实施例2方法制备的头孢克肟100g、预胶化淀粉15g、十二烷基硫酸钠2g、滑石粉1g。
制备同实施例4。
实施例6本发明头孢克肟胶囊剂的制备
处方：实施例3方法制备的头孢克肟100g、预胶化淀粉15g、十二烷基硫酸钠2g、滑石粉1g。
制备同实施例4。
试验例1本发明实施例1制备的头孢克肟高温高湿光照试验
(1)强光照射试验
将本发明实施例1制备的头孢克肟样品置于光照仪中。经照度计测定，样品放置处的
照度为4000lux，温度为25℃。照射样品10天。分别于第5、10天取样检查，结果见表1。
表1光照试验结果
光照试验结果表明:本发明实施例1制备的头孢克肟经光照后各项指标均无明显改变，对光稳定性良好。对本发明其他实施例制备得到的头孢克肟进行相同的试验，获得相似的实验结果。
(2)高温试验
将本发明实施例1制备的头孢克肟样品置于玻璃平面皿中，在60℃的温度下放置10天,分别于第5、10天取样检查，试验结果见表2。
表2高温试验结果
高温试验结果表明：本发明实施例1制备的头孢克肟对高温稳定，高温试验后各项指标无显著变化。对本发明其他实施例制备得到的头孢克肟进行相同的试验，获得同样的实验结果。
(3)高湿度试验
将本发明实施例1制备的头孢克肟样品放入平皿中摊平，置于相对湿度92.5％的环境中，于室温下放置10天，于5和10天取样,进行各项检查。试验结果见表3。
表3高湿度试验结果
高湿度试验结果表明：本发明实施例1制备的头孢克肟在RH92.5％湿度下放置10天后，除水分略有增加外，含量及降解产物无明显改变，对湿较稳定。对本发明其他实施例制备得到的头孢克肟进行相同的试验，获得相似的实验结果。试验例2本发明制备的头孢克肟胶囊空气暴露试验及稳定性试验
(1)空气暴露试验
分别取实施例4、5、6制备的头孢克肟胶囊和市售头孢克肟胶囊样品适量，置玻璃平皿中，置于室内空气中暴露放置10天，于第0、5、10天取样，进行各项检查。结果见表4。
表4空气暴露试验考察结果
试验结果表明:本发明制备的孢克肟胶囊样品在室内空气中暴露放置10天后，各项指标均无明显改变，露置空气中稳定性优于市售品。
(2)加速稳定性试验
将实施例4制备的头孢克肟胶囊和市售头孢克肟胶囊样品置于相对湿度75％、40℃条件下保存6个月，于0、3、6月取样，进行降解产物、溶出度及含量测定。试验结果见表5。
表5加速试验稳定性考察结果
从试验结果可以看出，本发明实施例4制备的头孢克肟胶囊在加速试验前后降解产物、溶出度、活性成分的含量基本不变，稳定性很好；而市售品中不仅降解杂质含量高、头孢克肟含量低，而且加速试验后杂质增加明显，活性成分和溶出度也显著降低，稳定性较差。对本发明其他实施例制备得到的头孢克肟胶囊进行相同的试验，获得相似的实验结果。试验例3本发明制备的头孢克肟胶囊生物利用度试验
试验药物：以本发明实施例5制备的头孢克肟胶囊为受试制剂，以发明专利CN201310065167.1中公开的头孢克肟胶囊为参比制剂1，以市售头孢克肟胶囊产品(世福素)为参比制剂2。
试验方法：27名男性健康志愿受试者随机分为三组，禁食过夜，于清晨7：00空腹分别单剂量口服受试制剂和参比制剂，剂量为200mg，并饮水200ml。分别于服药前和服药后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24h由前臂静脉取血5ml，在1h内3000r/min离心10min分离血清，－18℃冰箱保存，用HPLC方法进行血液中药物浓度的测定。服药后4小时进食低油脂的标准，一周后交叉服药。
试验结果：用DAS软件以梯形法求算血药浓度一时间曲线下面积(AUC0-t)，峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)用实测值表示，结果见表6。
表6单剂量口服头孢克肟胶囊200mg后的主要药动学参数
结论：本发明实施例1制备的头孢克肟胶囊的Tmax明显更快，AUC0-t、Cmax明显高于参比制剂，表明本发明头孢克肟胶囊在体内的吸收程度和吸收速率优于参比制剂，生物利用度显著提高。对本发明其他实施例制备得到的头孢克肟胶囊进行相同的试验，获得相似的实验结果。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种质量稳定的头孢克肟胶囊，其特征在于，所述质量稳定的头孢克肟胶囊由头孢克肟、预胶化淀粉和助流剂制备而成；其中，所述头孢克肟，其X-射线粉末衍射图在2θ为6.79±0.2°、8.27±0.2°、8.59±0.2°、12.44±0.2°、12.62±0.2°、13.07±0.2°、13.55±0.2°、16.87±0.2°、17.24±0.2°、18.25±0.2°、19.00±0.2°、19.69±0.2°、20.02±0.2°、20.24±0.2°、21.34±0.2°、21.82±0.2°、22.40±0.2°、22.72±0.2°、23.02±0.2°、23.27±0.2°、23.65±0.2°、24.75±0.2°、25.09±0.2°、25.34±0.2°、25.85±0.2°、27.11±0.2°、27.61±0.2°、28.12±0.2°、32.14±0.2°、32.55±0.2°、32.97±0.2°、35.10±0.2°处有特征峰；其差示扫描热量分析图在230.2±2℃开始出现吸热峰。
2.根据权利要求1所述的质量稳定的头孢克肟胶囊，其特征在于，所述头孢克肟为100重量份，所述预胶化淀粉为15重量份、所述助流剂为3重量份。
3.根据权利要求2所述的质量稳定的头孢克肟胶囊，其特征在于，所述助流剂由2重量份的十二烷基硫酸钠和1重量份的滑石粉组成。
4.根据权利要求1所述的质量稳定的头孢克肟胶囊，其特征在于，所述头孢克肟由以下方法制备：
1)取头孢克肟粗品，加入体积mL为头孢克肟重量mg6-10倍的二甲亚砜溶液中；
2)头孢克肟粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；
3)在500～600W超声场下向步骤2)所得的滤液中滴加体积mL为头孢克肟重量mg3-5倍的丙酸乙酯-乙醇混合溶剂，所述丙酸乙酯与乙醇体积比为1:1；
4)关闭超声场，以10-20℃/小时的速度降温至-5℃，静置养晶2-4小时，过滤，35-40℃减压干燥4-6小时得到所述的头孢克肟。
5.如权利要求1-3任一项所述的质量稳定的头孢克肟胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)预处理：头孢克肟原料粉碎后过80目筛，预胶化淀粉过120目筛，备用；
2)称量：根据处方量称量原辅料；
3)制软材：将头孢克肟、预胶化淀粉加到快速搅拌制粒机中，开启搅拌电机干混3分钟；以水为润湿剂，加入纯化水，湿混2分钟制得软材；
4)制湿颗粒：将软材置摇摆式颗粒机，过尼龙筛网制粒；
5)干燥：湿颗粒置流化床中通风干燥，用尼龙筛网筛整粒；
6)总混：将整粒后的干颗粒和助流剂加入到混合机中，设置电机运转频率，开启混合机混合15分钟；
7)灌装：测定颗粒中主药含量，按每粒胶囊含头孢克肟100mg计算灌装量，灌装胶囊。
6.根据权利要求5所述的质量稳定的头孢克肟胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中尼龙筛网为30目，步骤5)中尼龙筛网为30目。
7.根据权利要求6所述的质量稳定的头孢克肟胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中流化床进风温度控制在45℃以下，干燥至水分控制在12％以下。
8.根据权利要求7所述的质量稳定的头孢克肟胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中电机运转频率为200r/min。
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