CN105085549B - 一种头孢克洛化合物、该化合物与盐酸溴己新的药物组合物及其制剂 - Google Patents

一种头孢克洛化合物、该化合物与盐酸溴己新的药物组合物及其制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢克洛三水合物及其制剂，其结构式如式(I)所示；本发明还涉及该头孢克洛三水合物与盐酸溴己新制备的药物组合物，该药物组合物的剂型选自片剂、胶囊或颗粒剂。经稳定性试验证实，本发明制备得到的头孢克洛三水合物的稳定性良好，生物利用度高，适于临床应用。

Description

一种头孢克洛化合物、该化合物与盐酸溴己新的药物组合物 及其制剂
技术领域
本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢克洛化合物、该化合物与盐酸溴己新的药物组合物及其制剂。
背景技术
头孢克洛属第二代口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用。头孢克洛为广谱半合成头孢菌素类抗生素。对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。
现有技术中，针对头孢克洛的晶型及制剂，已经有不少研究：
ZL200910014982.9涉及一种头孢克洛化合物及其制法，该方法为：向头孢克洛粗品中加入碱性溶液，调节pH值至8～10，充分反应至澄清，得头孢克洛盐溶液，然后经大孔吸附树脂吸附，吸附完全后，用洗脱剂洗脱头孢克洛盐，收集洗脱液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸性溶液，调节pH值至3～4，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢克洛晶体。而将头孢克洛溶于碱性溶液，很容易造成头孢克洛的分解，因此反应条件难以控制，不适合大规模工业化生产。
ZL201310285622.9公开了一种头孢克洛颗粒剂及其制备方法，该制剂由头孢克洛包合物与药学上可接受的辅料混合而成，所述的头孢克洛包合物按如下方法制备而成：将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR)溶于乙醇中，加入头孢克洛，搅拌中减压干燥除乙醇，即得。
200910264098.0涉及一种复方头孢克洛的制剂及制备方法，由药物头孢克洛25～35重量份和盐酸溴己新0.5～1.5重量份加入适量的药用辅料制成的。其中：头孢克洛是以无水头孢克洛计，盐酸溴己新是以溴己新计；辅料是由助悬剂、絮凝剂、矫味剂、助流剂组成的。
ZL201210014134.X公开了一种头孢克洛组合物颗粒及其制备方法，该头孢克洛组合物颗粒的组成为：头孢克洛250份、盐酸溴己新8份、蔗糖1490份、安赛蜜20份、香精2.5份和山梨醇250份。
但以上专利未对制剂的生物利用度做深入研究。为了进一步提高头孢克洛的性能，提高制剂临床实际应用的效果，特提出本发明。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢克洛化合物。
本发明的第二方面目的在于提出了含有该头孢克洛化合物的药物组合物。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种头孢克洛化合物，该头孢克洛化合物为头孢克洛三水合物，其结构式如式(I)所示：
其中，头孢克洛三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；
本发明的头孢克洛化合物的制备方法为：
(1)头孢克洛粗品溶于pH为2.5～3.0、温度为30～40℃的水中；
(2)边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为2：0.5～1的混合溶剂；
(3)混合溶剂加完后，降温至-5℃～5℃，调节pH值为4.5～5.0，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥2～4小时，得到头孢克洛三水合物。
在步骤(2)中，搅拌速度为900～1200转/分钟；混合溶剂的重量为头孢克洛水溶液重量的2～4倍，加入速度为10～30毫升/分钟；
在步骤(3)中，降温速度为3～5℃/小时。
本发明还涉及一种含有该头孢克洛化合物和溴己新的药物组合物，该组合物中含有以无水物计的头孢克洛化合物200～250重量份、盐酸溴己新8～10重量份。该药物组合物的剂型选自片剂、胶囊或颗粒剂，优选颗粒制剂；该颗粒制剂中还含有药学上可接受的辅料，所述的辅料选自填充剂、矫味剂。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
本发明提出了一种头孢克洛的三水合物，性状为白色结晶性粉末，该水合物在常温干燥条件下，不会发生结晶水的流失。本发明的头孢克洛证实含有3个结晶水，并对其进行如下研究：
1.元素分析
取本发明制备得到的头孢克洛三水合物进行元素分析，采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)测定值：C(42.710)，H(4.740)，N(9.965)，Cl(8.400)，O(26.550)，S(7.610)；与元素分析的理论值相符，元素分析(％)理论值为：C(42.708)，H(4.741)，N(9.964)，Cl(8.404)，O(26.552)，S(7.600)。
2.差热分析及热重分析
取本发明制备得到的头孢克洛三水合物进行差热分析，结构表明，本发明在110℃～140℃之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水。其热重分析图显示其125℃左右快速的失去三个分子的结晶水，并在110℃之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶水分子，而非游离水分子。
3.干燥失重及水分分析
取本发明制备得到的头孢克洛三水合物在150℃干燥至恒重，失重为12.80％；采用卡式水分测定仪测定本发明的头孢克洛三水合物的失重为12.80％，与理论值12.802％相符。
4.HPLC纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的头孢克洛水合物的纯度为99.94～99.97％，溶剂含量微量(<0.001％)。
5.晶型检测
取本发明制备得到的头孢克洛三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在4.4°、8.2°、9.6°、14.8°、16.9°、17.9°、22.1°、22.3°处显示有特征峰。该晶型经水溶解后，不会发生晶型的变化。
本发明的头孢克洛三水合物，其制备工艺简单，可实现大规模的工业化生产。本发明制备得到的头孢克洛三水合物的纯度高，并且具有耐高温、耐高湿，稳定能性好。采用本发明的头孢克洛三水合物制备的头孢克洛和盐酸溴己新的药物组合物制剂，具有很好的溶出度和生物利用度，更加适合临床应用。在本发明的某些优选实施例中，头孢克洛与盐酸溴己新的溶出度相近，从而可提高两者的协同药效，达到更好的临床治疗效果。
附图说明：
图1为实施例1制备的头孢克洛三水合物的X-射线粉末衍射图；
图2为实施例1制备得到的头孢克洛三水合物的热重分析图；
图3为实验例7得到的血药浓度曲线。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1头孢克洛三水合物的制备
1.将头孢克洛粗品溶于pH为3.0、温度为40℃的水中；
2.边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为2：1的混合溶剂；搅拌速度为1200转/分钟；混合溶剂的重量为头孢克洛水溶液重量的4倍，加入速度为30毫升/分钟；
3.混合溶剂加完后，降温至-1℃，降温速度为4℃/小时；调节pH值为4.5，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥2小时，得到头孢克洛三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96％，收率94.0％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；元素分析(％)测定值：
C(42.710)，H(4.740)，N(9.965)，Cl(8.400)，O(26.550)，S(7.610)。
实施例2头孢克洛三水合物的制备
1.头孢克洛粗品溶于pH为2.5、温度为35℃的水中；
2.边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为2：0.8的混合溶剂；搅拌速度为1000转/分钟；混合溶剂的重量为头孢克洛水溶液重量的3倍，加入速度为20毫升/分钟；
3.混合溶剂加完后，降温至0℃，降温速度为5℃/小时；调节pH值为5.0，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到头孢克洛三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.95％，收率93.5％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；元素分析(％)测定值：C(42.710)，H(4.740)，N(9.965)，Cl(8.400)，O(26.550)，S(7.610)。
实施例3头孢克洛三水合物的制备
1.头孢克洛粗品溶于pH为3.0、温度为38℃的水中；
2.边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为4：1的混合溶剂；搅拌速度为900转/分钟；混合溶剂的重量为头孢克洛水溶液重量的3倍，加入速度为20毫升/分钟；
3.混合溶剂加完后，降温至-1℃，降温速度为4℃/小时；调节pH值为4.5，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥3小时，得到头孢克洛三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96％，收率94.2％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；元素分析(％)测定值：C(42.710)，H(4.740)，N(9.965)，Cl(8.400)，O(26.550)，S(7.610)。
实施例4头孢克洛三水合物的制备
1.头孢克洛粗品溶于pH为3.0、温度为30℃的水中；
2.边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为2：1的混合溶剂；搅拌速度为1000转/分钟；混合溶剂的重量为头孢克洛水溶液重量的3倍，加入速度为25毫升/分钟；
3.混合溶剂加完后，降温至2℃，降温速度为3℃/小时；调节pH值为5.0，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到头孢克洛三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.93％，收率93.5％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；元素分析(％)测定值：C(42.710)，H(4.740)，N(9.965)，Cl(8.400)，O(26.550)，S(7.610)。
实施例5头孢克洛盐酸溴己新颗粒剂
1.将盐酸溴己新与聚乙烯吡咯烷酮以1：4的比例混合，溶于乙醇中，喷雾干燥；进风温度为100℃，加样速度为15ml/min，喷雾气体流量为700L/h，充氮保护，值得干燥疏松的粉末状固体分散物；
2.将盐酸溴己新分散物与实施例1制备得到的头孢克洛三水合物混合，重量比为：以无水物计的头孢克洛化合物250重量份、盐酸溴己新8重量份，然后加入蔗糖800重量份、可溶性糊精200重量份、阿斯巴甜1重量份、香精1重量份，经制粒、干燥、整粒、包装即得。
实施例6头孢克洛盐酸溴己新颗粒剂
将盐酸溴己新与实施例2制备得到头孢克洛三水合物混合，重量比为：以无水物计的头孢克洛化合物250重量份、盐酸溴己新8重量份，然后加入蔗糖800重量份、可溶性糊精200重量份、阿斯巴甜2重量份，经制粒、干燥、整粒、包装即得。
实施例7头孢克洛盐酸溴己新片剂
片剂的组成为：实施例3制备得到的头孢克洛三水合物(以头孢克洛计)25g，加入盐酸溴己新0.8g、预胶化淀粉60g、微晶纤维素120g、羧甲淀粉钠25g、硬酯酸镁3g。
采用干法制粒法制成1000片。
实验例1：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的头孢克洛三水合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢克洛三水合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢克洛三水合物堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。实验结果如表1所示。
表1：流动性实验结果
批次 1 2 3 4 5 平均值
θ(°) 28 29 30 30 29 29.2
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢克洛三水合物的流动性很好，对本发明其他实施例的头孢克洛三水合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例2：影响因素实验
1.高温试验
取实施例6制备得到的头孢克洛盐酸溴己新颗粒剂的3个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例6制备得到的头孢克洛盐酸溴己新颗粒剂的3个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例6制备得到的头孢克洛盐酸溴己新颗粒剂的3个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表2所示。
表2：
结果表明：采用本发明的头孢克洛三水合物制备的颗粒制剂，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其他实施例制备的头孢克洛三水合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例3：加速实验
取实施例6制备得到的头孢克洛盐酸溴己新颗粒剂的3个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于温度40℃±2℃、相对湿度70％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表3所示。
表3：
结果表明：采用本发明的头孢克洛三水合物制备的颗粒制剂，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢克洛三水合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。
实验例4：长期试验
取实施例5制备得到的头孢克洛盐酸溴己新颗粒剂的的3个批次301、302、303，模拟上市包装，置避光密封洁净容器中，于25℃±2℃、相对湿度60％±10％RH条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表4所示：
表4：
结果表明：采用本发明的头孢克洛三水合物制备的颗粒制剂，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的头孢克洛水合物进行长期实验，得到了相同的实验结果。
实验例5：稳定性对比试验
取实施例1以及以下对比例的头孢克洛，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于温度40℃±2℃、相对湿度70％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表7所示。
对比例1：市售头孢克洛颗粒(双鹤药业)；
对比例2：市售头孢克洛原料按照本发明实施例5的方法生产；
对比例3：按照专利200910014982.9中实施例1的方法制备头孢克洛化合物，然后按照本发明实施例5的方法生产。
表5：
实验例6：溶出度测定
测定本发明实施例6的分散片的溶出度，溶出度的测定方法为：
照中国药典附录XC第二法方法装置，以水900ml为溶出介质，转速为50转/分钟，分别于5min、10min、15min、25min、30min定点取样10ml，过滤，同时补充同温度的溶出介质10ml，精密去续溶液5ml置25ml量瓶中，再加水稀释至刻度，高效液相色谱法分别测定头孢克洛和盐酸溴己新的含量，结果见表6：
表6：
按照上述方法测定本发明实施例5的颗粒制剂的溶出度，结果见表7：
表7：
由此可见，通过对盐酸溴己新采用聚乙烯吡咯烷酮为载体进行喷雾干燥，可以调整其在颗粒制剂中的溶出度与头孢克洛相近，从而提高头孢克洛和盐酸溴己新的协同药效。
对比例1：采用市售一水合头孢克洛按照本发明实施例6的方法制备颗粒制剂，测定溶出度为：
表8：
由上述对比试验可以看出，本发明的头孢克洛三水合物的溶出度要高于现有技术。
实验例7：生物利用度实验
1材料与方法
1.1药品和试剂
试验品：T制剂：实施例6制备的头孢克洛颗粒剂、R制剂：对比例1头孢克洛颗粒剂、头孢克洛对照品(Ranbaxy Lab Ltd.Indian提供，含量99.4％)；甲醇、四氢吠喃为色谱纯试剂，其他试剂均为分析纯。
1.2仪器Waters481系列HPLC仪(美国Waters公司)；TGL-16G高速冷冻离心机(上海医用仪器厂)；离心沉淀机(上海手术器械厂)；XW-80型旋涡混合器。
1.3研究对象
健康志愿者10名，男性，年龄(22.5±1.5)a，身高(175±3)cm，体重(66±4)kg。肝肾功能、血尿常规和ECG正常。试验前l月开始至试验结束，禁服任何其他药物，试验期间禁烟、酒、茶及含上述成分的食品和饮料。
1.4给药方案和血样采集
受试者随机分成2组，分别给药250mg，l周后进行同体交叉给药。给药前第1晚餐后开始禁食，第二天早上给药，200ml温开水送服，给药后2小时内不喝水，不吃食物。给药前抽取空白血，给药后7、14、20、30、45、60、75、90、120、150、180和210min分别抽取肘静脉血2ml，收集于加有肝素钠的离心管内，3000r/min离心10min，分离得血浆。取0.5ml血浆，加15μl冰醋酸，-20℃冷冻备用。
1.5血样预处理及HPLC测定条件
取上述血样，加入0.5ml甲醇沉淀蛋白，混合l min，高速离心(14000r/min，4℃)30min，取上清液50μl，HPLC测定。
测定条件为：YWG-C18色谱柱(150mm×4.6mm，10μm)，柱温30℃，流动相为甲醇-四氢映喃-庚烷磺酸钠缓冲液(pH2.3)16:4:80(v/v)，流速1.5ml/min。庚烷磺酸钠缓冲液配制：取庚烷磺酸钠1g，溶于1000ml重蒸水中，加15ml三乙胺，混合均匀，用磷酸调节至pH2.3。检测波长265nm，检测器灵敏度0.01ASF。用外标法按峰面积定量。
1.6数据处理
HPLC测定的药-时数据用按一室模型拟合，求算药物动力学参数，得到血药浓度曲线如图3所示。
2结果
由图3所示的血药浓度曲线可知，本发明制备的头孢克洛三水合物的颗粒制剂的生物利用度高于现有技术。

Claims (9)

1.一种头孢克洛化合物，其特征在于，所述的头孢克洛为头孢克洛三水合物，其结构式如式(I)所示：
所述的头孢克洛三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的头孢克洛化合物的制备方法，其特征在于，所述头孢克洛三水合物的制备方法为：
(1)头孢克洛粗品溶于pH为2.5～3.0、温度为30～40℃的水中；
(2)边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为2：0.5～1的混合溶剂；
(3)混合溶剂加完后，降温至-5℃～5℃，调节pH值为4.5～5.0，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥2～4小时，得到头孢克洛三水合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，搅拌速度为900～1200转/分钟。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，混合溶剂的重量为头孢克洛水溶液重量的2～4倍，加入速度为10～30毫升/分钟。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，降温速度为3～5℃/小时。
6.一种含有权利要求1所述的头孢克洛化合物和盐酸溴己新的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中含有以无水物计的头孢克洛化合物200～250重量份、盐酸溴己新8～10重量份。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型选自片剂、胶囊或颗粒剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为颗粒制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的颗粒制剂中还含有药学上可接受的辅料，所述的辅料选自填充剂、矫味剂。
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