CN102875573B - 一种头孢克肟化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化合物，具体讲，涉及一种头孢克肟晶体化合物。所述的头孢克肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如附图1所示。本发明的头孢克肟化合物晶体的主粒度为45～80μm，分布宽度为30～100μm。本发明的头孢克肟晶体的稳定性高，纯度高，适用于制备药物组合物，优选的剂型为分散片和颗粒剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种头孢克肟化合物及其药物组合物。
背景技术
头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素。虽然和现有口服有效的β-内酰胺类抗生素相比，对葡萄球菌的活性较差，但是，对链球菌的活性和头孢克洛相似，对革兰氏阴性菌的活性则远远强于现有的口服β-内酰胺类抗生素。头孢克肟对革兰氏阴性菌具有强力抗菌活性的分子学基础现已被阐明。头孢克肟能和青霉素结合蛋白(PBP)相结合，抑制细菌细胞壁肽聚糖层的合成，从而破坏细菌的分裂。革兰氏阴性菌被外膜所包围,PBP位于细胞质膜(内膜)。在肽聚糖层外膜与细胞外周胞浆之间的空隙中，存在有一种灭活酶即β-内酰胺酶，所以β-内酰胺类抗生素的抗菌活性受以下三个因素影响：(1)渗透过外膜的能力；(2)对β-内酰胺酶的稳定性；(3)对靶酶—青霉素结合蛋白的亲和力。此外，对β-内酰胺酶的诱导活性，也可影响β-内酰胺类抗生素对产酶菌的作用。类似于其它第三代头孢菌素，由于头孢克肟对靶酶具有很强的亲和力和对β-内酰胺酶具有高稳定性，所以它对革兰氏阴性杆菌有极好的抗菌活性。
在现有技术中，人们针对头孢克肟研制了多种制剂，如胶囊剂，颗粒剂、干混悬剂等。由于头孢克肟在水中的溶解性能差，制成普通片剂溶出速度慢，因此目前研究的重点大都放在关于头孢克肟各种剂型的配方上，而针对头孢克肟的晶体的研究也有所披露。
专利申请201010191016公开了一种头孢克肟的结晶方法，但根据其实施例的记载，该申请中采用了多种不同的溶剂进行结晶，如实施例1、8、10中用水做溶剂，实施例2中采用了乙醇、异丙醇和水的混合溶剂，实施例3中采用乙酸乙酯和水的混合溶剂，实施例4、7、9中采用了丙酮和水的混合溶剂，实施例5中采用了乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶剂，实施例6中采用了乙酸丁酯和水的混合溶剂，由于溶剂对晶体化合物的晶型具有非常重要的影响，因而可知，该申请制备得到可能是不同晶型的产物。而该专利申请的说明书中仅对实施例1和实施例2制备的晶体进行了堆密度和稳定性的实验，但并不足以证明该结晶方法制备得到的所有的晶体均具有较好的堆密度和稳定性。
专利申请201110283865公开了一种头孢克肟晶体，该晶体的制备方法为将头孢克肟溶于四氢呋喃中，在搅拌下向头孢克肟的四氢呋喃溶液中滴加纯净水，至溶液出现浑浊，维持溶液的温度为25～35℃；在搅拌下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液；静置，在10～15℃下养晶，过滤，滤饼用60～70%的乙醇溶液洗涤，真空干燥得头孢克肟晶体。该晶体制备方法中用到了有机溶剂采用了四氢呋喃，由于四氢呋喃是一类杂环类分子，其在结晶过程中，易造成一定的残留，且该申请中也未公开该晶体的纯度，所以该晶体在用药安全性上还存在一定隐患。
为此，本发明提出一种新的头孢克肟的晶体化合物，该晶体的纯度高、水溶性略强于现有技术，并且具有很好的稳定性。
发明内容
本发明的发明目的在于提出一种新的头孢克肟晶体化合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种头孢克肟化合物，所述的头孢克肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为，所述的头孢克肟化合物晶体的主粒度为45～80μm，分布宽度为30～100μm；优选主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm。
本发明的第二优选技术方案为，所述的头孢克肟化合物晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）取头孢克肟固体溶解于甲醇、丙酮的混合溶液中，加热至20～45℃，得到头孢克肟固体与甲醇、丙酮的混合溶液的重量比为1～5：100；
（2）在频率为18～30KHz、输出功率为25～80W的声场下，边搅拌边滴加入5～10℃的体积百分比为1～5%的异丁醇的水溶液，加完后停止声场，静置养晶1～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到头孢克肟化合物晶体。
本发明的第三优选技术方案为，在步骤（1）中，所述混合溶液中，甲醇、丙酮的体积比为10：3～6；优选10：4～6。
本发明的第四优选技术方案为，在步骤（2）中，搅拌速度为30～60转/分钟。
本发明的第五优选技术方案为，在步骤（2）中，所加入异丁醇的水溶液的体积为头孢克肟有机溶液的2～6倍，优选3～5倍；所加入异丁醇的水溶液的速度为40～120ml/min，优选60～90ml/min。
本发明的第六优选技术方案为，在步骤（2）中，所述的声场的频率为20～27KHz，输出功率为30～60W。
本发明的第七优选技术方案为，在步骤（2）中，所述异丁醇的水溶液的体积百分比为1～4%，优选1～3%。
本发明还涉及头孢克肟化合物的组合物，该组合物可为各种制剂的形式，其中优选为分散片、颗粒剂、干混悬剂和胶囊剂。
本发明的头孢克肟分散片中，每片含有头孢克肟晶体25～200mg，淀粉10～100mg，微晶纤维素10～100mg，微粉硅胶0～15mg，交联聚维酮10～80mg、硬脂酸镁0.1～10mg，十二烷基硫酸钠0～15mg，甜菊糖0～15mg。
其制备方法为：取头孢克肟晶体、淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠混合均匀，加入适量水制软材，过30目筛制粒，干燥，过30目筛整粒，再加入硬脂酸镁和甜菊糖混合均匀，压片即得。
本发明的头孢克肟颗粒剂中，每袋含有头孢克肟晶体25～100mg，蔗糖200～1000mg，乳糖50～500mg，羧甲基淀粉纳10～100mg，微粉硅胶5～50mg，甜橙香精2～20mg，硬脂酸镁1～20mg。
颗粒剂的制备方法为：取头孢克肟晶体、蔗糖、乳糖、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶和甜橙香精混合均匀，干法制粒，再加入硬脂酸镁，分装即得。
本发明的头孢克肟干混悬剂中，每袋含有头孢克肟晶体25～100mg，黄原胶2～20mg，微粉硅胶5～50mg，羟丙纤维素5～40mg，甜菊糖甙1～10mg，甘露醇200～1000，硬脂酸镁1～20mg。
干混悬剂的制备方法为：取头孢克肟晶体、黄原胶、微粉硅胶、羟丙纤维素、甜菊糖甙和甘露醇混合均匀，干法制粒，再加入硬脂酸镁，分装即得。
本发明的头孢克肟胶囊中，每粒含有头孢克肟晶体25～200mg，微粉硅胶5～20mg，微晶纤维素10～100mg，硬脂酸镁0.1～10mg。
胶囊的制备方法为：取头孢克肟晶体、微粉硅胶、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，直接填充胶囊即得。
下面对本发明的技术方案作进一步的解释和说明。
现有技术中公开了头孢克肟的多种结晶方式，但仍存在着头孢克肟晶体中杂质含量高，稳定性尚不理想等缺点。为此，本发明的经过反复实验，通过外加声场的手段，并且改变重结晶的溶剂，制备出了一种颗粒均匀、纯度高的晶体，通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ图如图1所示，其熔点为：225～227℃，水溶性为89.5～90.5mg/L。并且通过系统的稳定性试验证实，本发明的头孢克肟晶体具有非常良好的稳定性，从而解决了目前市场上头孢克肟稳定性差、杂质多的缺陷。
目前对已知化合物的新晶型的研究日益成为热点，通过不同的结晶方法制备出的晶体在稳定性、水溶性、生物利用度等方面均有可能带来意想不到的优点。本发明通过对结晶条件的研究，得到的头孢克肟晶体经高效液相色谱检测，其纯度可达99.98%，并无溶剂残留，因此是一种非常安全的化合物形式，非常适用制备各种药物组合物制剂。本发明通过外加超声波、并通过对温度、过饱和度的控制，制备出一种与现有技术不同的新晶型，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该晶体的主粒度为45～80μm，分布宽度为30～100μm；优选主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm，本发明制备得到的晶体的粒径均匀。
所以本发明制备的头孢克肟晶体化合物，特别适用于制备头孢克肟的药用组合物，其具体配方可根据本领域技术人员的基本常识配制，无需付出创造性劳动。头孢克肟的剂型可选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、分散片、干混悬剂等，并优选分散片和颗粒剂。
本发明的头孢克肟分散片每片含有头孢克肟晶体25～200mg，淀粉10～100mg，微晶纤维素10～100mg，微粉硅胶0～15mg，交联聚维酮10～80mg、硬脂酸镁0.1～10mg，十二烷基硫酸钠0～15mg，甜菊糖0～15mg。
本发明所述的头孢克肟颗粒每袋含有头孢克肟晶体25～100mg，蔗糖200～1000mg，乳糖50～500mg，羧甲基淀粉纳10～100mg，微粉硅胶5～50mg，甜橙香精2～20mg，硬脂酸镁1～20mg。
经溶出度实验和稳定性试验证实，本发明的分散片、颗粒剂溶出度高、稳定性强，适应于临床应用。
本发明的头孢克肟晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）取头孢克肟固体溶解于甲醇、丙酮的混合溶液中，加热至20～45℃，头孢克肟固体与甲醇、丙酮的混合溶液的重量比为1～5：100；所述混合溶液中，甲醇、丙酮的体积比为10：3～6；优选10：4～6。
（2）在频率为20～27KHz，输出功率优选为30～60W的声场下，边搅拌边滴加入5～10℃的体积百分比为1～3%的异丁醇的水溶液，搅拌速度为30～60转/分钟；加完后停止声场，静置养晶1～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到头孢克肟化合物晶体；其中，所加入异丁醇的水溶液的体积为头孢克肟有机溶液的2～6倍，优选3～5倍；所加入异丁醇的水溶液的速度为40～120ml/min，优选60～90ml/min；本发明所用超声的功率为小规模生产所用功率，即适用于反应釜为5～20L的情况。
本发明选用了甲醇、丙酮、异丁醇和水的混合溶剂，并通过外加声场，制备得到了一种全新的晶体。本发明选用了甲醇和丙酮作为的混合溶液作为本发明的晶体化合物的溶剂，选择了异丁醇的水溶液作为不良溶剂，通过控制不良溶剂的加入速度，从而使头孢克肟溶液的饱和溶解度缓慢下降，从而得到了粒度均匀的新晶体。通过对比试验发现，在结晶过程中外加超声波得到的头孢克肟晶体的粒径分布更加集中，即晶体的颗粒更加均匀，且小于不外加超声波的情况，这可能是由于在超声波的空化作用影响了结晶过程，促进了晶核的形成，并且使结晶的速度均匀一致，从而形成了颗粒均匀的结晶。本发明的晶体较现有技术来讲，其纯度有了很大的提高，这是由于本发明优化了溶剂体系，对各溶剂的比例的做了深入的优化实验，从而使本发明的溶液中的杂质在声场的作用下，无法掺杂或者沉降、吸附于晶体，且无溶剂残留。并且，本发明通过在头孢克肟的甲醇、丙酮溶液中添加低温的异丁醇水溶液，从而降低了体系的温度，使头孢克肟的饱和溶解度缓慢下降也是使制备得到高纯度的晶体的原因之一。经过稳定性试验可知，本发明的头孢克肟晶体制备的制剂，稳定性良好，不易发生降解，好于现有技术。
附图说明：
图1为实施例1制备得到的头孢克肟晶体的X-射线粉末衍射图。
本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明构成限制。
具体实施方式
实施例1：头孢克肟晶体的制备
本发明的头孢克肟晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）取头孢克肟固体溶解于甲醇、丙酮的混合溶液中，加热至45℃，头孢克肟固体与甲醇、丙酮的混合溶液的重量比为1：100；所述混合溶液中，甲醇、丙酮的体积比为5：3；
（2）5L的反应釜，在频率为18KHz、输出功率为25W的声场下，边搅拌边滴加入5℃的体积百分比为1%的异丁醇的水溶液，搅拌速度为30转/分钟；加完后停止声场，静置养晶5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到头孢克肟化合物晶体；其中，所加入异丁醇的水溶液的体积为头孢克肟有机溶液的5倍；所加入异丁醇的水溶液的速度为90ml/min。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如附图1所示；其熔点为225～227℃，水溶性（20℃）为89.5mg/L，该晶体的粒径为45～80μm，分布宽度为30～100μm；优选主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.98%。
实施例2：头孢克肟晶体的制备
（1）取头孢克肟固体溶解于甲醇、丙酮的混合溶液中，加热至40℃，头孢克肟固体与甲醇、丙酮的混合溶液的重量比为1.5：100；所述混合溶液中，甲醇、丙酮的体积比为5：2；
（2）10L的反应釜，在频率为30KHz、输出功率为80W的声场下，边搅拌边滴加入6℃的体积百分比为2%的异丁醇的水溶液，搅拌速度为45转/分钟；加完后停止声场，静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到头孢克肟化合物晶体；其中，所加入异丁醇的水溶液的体积为头孢克肟有机溶液的4倍；所加入异丁醇的水溶液的速度为120ml/min。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如附图1所示；其熔点为225～227℃，水溶性（20℃）为89.8mg/L，该晶体的粒径为50～75μm，分布宽度为25～95μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%。
实施例3：头孢克肟晶体的制备
（1）取头孢克肟固体溶解于甲醇、丙酮的混合溶液中，加热至38℃，头孢克肟固体与甲醇、丙酮的混合溶液的重量比为1：50；所述混合溶液中，甲醇、丙酮的体积比为10：3；
（2）5L的反应釜，在频率为20KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边滴加入7℃的体积百分比为3%的异丁醇的水溶液，搅拌速度为60转/分钟；加完后停止声场，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥8小时，得到头孢克肟化合物晶体；其中，所加入异丁醇的水溶液的体积为头孢克肟有机溶液的2倍；所加入异丁醇的水溶液的速度为90ml/min。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如附图1所示；其熔点为225～227℃，水溶性（20℃）为89.5mg/L，该晶体的粒径为45～80μm，分布宽度为30～100μm；优选主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.98%。
实施例4：头孢克肟晶体的制备
（1）取头孢克肟固体溶解于甲醇、丙酮的混合溶液中，加热至20～45℃，头孢克肟固体与甲醇、丙酮的混合溶液的重量比为1：20；所述混合溶液中，甲醇、丙酮的体积比为2：1；
（2）5L的反应釜，在频率为27KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边滴加入6℃的体积百分比为1%的异丁醇的水溶液，搅拌速度为60转/分钟；加完后停止声场，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥8小时，得到头孢克肟化合物晶体；其中，所加入异丁醇的水溶液的体积为头孢克肟有机溶液的2倍；所加入异丁醇的水溶液的速度为40ml/min。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如附图1所示；其熔点为225～227℃，水溶性（20℃）为89.9mg/L，该晶体的粒径为50～75μm，分布宽度为25～95μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%。
实施例5：头孢克肟晶体的制备
（1）取头孢克肟固体溶解于甲醇、丙酮的混合溶液中，加热至42℃，头孢克肟固体与甲醇、丙酮的混合溶液的重量比为1：20；所述混合溶液中，甲醇、丙酮的体积比为5：3；
（2）5L的反应釜，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边滴加入5～10℃的体积百分比为3%的异丁醇的水溶液，搅拌速度为60转/分钟；加完后停止声场，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥8小时，得到头孢克肟化合物晶体；其中，所加入异丁醇的水溶液的体积为头孢克肟有机溶液的3倍；所加入异丁醇的水溶液的速度为80ml/min。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如附图1所示；其熔点为225～227℃，水溶性（20℃）为89.5mg/L，该晶体的粒径为45～80μm，分布宽度为30～100μm；优选主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm。经高效液相色谱检测，其纯度为99.98%。
实施例6：头孢克肟分散片
配方为：每片含有实施例1制备的头孢克肟晶体50mg，淀粉10mg，微晶纤维素20mg，交联聚维酮20mg、微粉硅胶2mg，硬脂酸镁2mg，十二烷基硫酸钠1mg，甜菊糖0.1mg。
制备方法为：取头孢克肟晶体、淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠混合均匀，加入适量水制软材，过30目筛制粒，干燥，过30目筛整粒，再加入硬脂酸镁和甜菊糖混合均匀，压片即得。
实施例7：头孢克肟分散片
配方为：每片含有实施例1制备的头孢克肟晶体50mg，淀粉20mg，微晶纤维素20mg，交联聚维酮10mg，微粉硅胶2mg，硬脂酸镁1mg，十二烷基硫酸钠1mg，甜菊糖0.2mg。
制备方法为：取头孢克肟晶体、淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠混合均匀，加入适量水制软材，过30目筛制粒，干燥，过30目筛整粒，再加入硬脂酸镁和甜菊糖混合均匀，压片即得。
实施例8：头孢克肟分散片
配方为：每片含有实施例1制备的头孢克肟晶体50mg，淀粉15mg，微晶纤维素10～20mg，交联聚维酮15mg，微粉硅胶2mg，硬脂酸镁1mg，十二烷基硫酸钠1mg，甜菊糖0.2mg。
制备方法为：取头孢克肟晶体、淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠混合均匀，加入适量水制软材，过30目筛制粒，干燥，过30目筛整粒，再加入硬脂酸镁和甜菊糖混合均匀，压片即得。
实施例9：头孢克肟颗粒剂
配方为：每袋含有头孢克肟晶体50mg，蔗糖200mg，乳糖50mg，羧甲基淀粉纳10mg，微粉硅胶5mg，甜橙香精4mg，硬脂酸镁2mg。
制备方法为：取头孢克肟晶体、蔗糖、乳糖、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶和甜橙香精混合均匀，干法制粒，再加入硬脂酸镁，分装即得。
实施例10：头孢克肟颗粒剂
配方为：每袋含有头孢克肟晶体50mg，蔗糖1000mg，乳糖100mg，羧甲基淀粉纳100mg，微粉硅胶50mg，甜橙香精10mg，硬脂酸镁10mg。
制备方法为：取头孢克肟晶体、蔗糖、乳糖、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶和甜橙香精混合均匀，干法制粒，再加入硬脂酸镁，分装即得。
实施例11：头孢克肟颗粒剂
配方为：每袋含有头孢克肟晶体50mg，蔗糖500mg，乳糖200mg，羧甲基淀粉纳50mg，微粉硅胶10mg，甜橙香精12mg，硬脂酸镁15mg。
制备方法为：取头孢克肟晶体、蔗糖、乳糖、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶和甜橙香精混合均匀，干法制粒，再加入硬脂酸镁，分装即得。
实验例1：溶解度比较试验
对比例1：采用专利申请201010191016实施例1制备得到的头孢克肟晶体；
对比例2：采用专利申请201010191016实施例2制备得到的头孢克肟晶体；
对比例3：采用专利申请201010191016实施例3制备得到的头孢克肟晶体；
对比例4：采用专利申请201010191016实施例4制备得到的头孢克肟晶体；
对比例5：采用专利申请201010191016实施例5制备得到的头孢克肟晶体；
对比例6：采用专利申请201010191016实施例6制备得到的头孢克肟晶体；
对比例7：采用专利申请201110283865实施例1制备得到的头孢克肟晶体；
对比例8：采用专利申请201010191016实施例2制备得到的头孢克肟晶体。
表1：
| 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | |
| 溶解度(20℃)mg/L | 53.78 | 54.67 | 54.25 | 53.69 |
| 对比例5 | 对比例6 | 对比例7 | 对比例8 | |
| 溶解度(20℃)mg/L | 55.10 | 55.01 | 54.78 | 53.59 |
由以上试验可知，本发明制备得到的晶体的溶解度高于现有技术中公开的晶型。
实验例2：溶出度实验对比试验
对比例9：采用专利申请201010191016实施例1制备得到的头孢克肟晶体，按照本发明
实施例6的配方和制备方法制备成分散片；
对比例10：采用专利申请201010191016实施例2制备得到的头孢克肟晶体，按照本发明实施例6的配方和制备方法制备成分散片；
对比例11：采用专利申请201010191016实施例3制备得到的头孢克肟晶体，按照本发明实施例6的配方和制备方法制备成分散片；
对比例12：采用专利申请201010191016实施例4制备得到的头孢克肟晶体，按照本发明实施例6的配方和制备方法制备成分散片；
对比例13：采用专利申请201010191016实施例5制备得到的头孢克肟晶体，按照本发明实施例6的配方和制备方法制备成分散片；
对比例14：采用专利申请201010191016实施例6制备得到的头孢克肟晶体，按照本发明实施例6的配方和制备方法制备成分散片；
对比例15：采用专利申请201110283865实施例1制备得到的头孢克肟晶体按照其实施例6的制备方法制备得到的片剂；
对比例16：采用现有技术中的头孢克肟，按照其本发明实施例6的制备方法制备得到的片剂；
对比例17：市售头孢克肟分散片，国药准字H20061237(上海新亚药业闵行有限公司)。
照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)对各组进行溶出度的比较，结果见表2：
表2：
该实验结果表明：本发明制备得到的头孢克肟制剂的溶出度良好，好于现有技术。
实验例3：影响因素试验
将本发明实施例1制备得到的头孢克肟晶体化合物的三个批次101、102、103，按照实施例6方法制备分散片，模拟上市包装，进行稳定性试验。
1.高温试验
将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度试验结果与0天比较。
2.高湿实验
将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度，结果与0天比较。
3.强光照射试验
将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度，结果与0天比较。
试验结果如表3所示。
表3：头孢克肟晶体制备的分散片的影响因素试验结果
结果表明：本发明的头孢克肟晶体制备的分散片，在模拟上市包装的条件下，在光照、高温条件下放置10天，各项指标无明显变化。
对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟晶体也进行了相同的试验，获得了相似的结果。
实验例4：影响因素试验
将本发明实施例2制备得到的头孢克肟晶体化合物的三个批次201、202、203，按照实施例9方法制备颗粒剂，模拟上市包装，进行稳定性试验。
1.高温试验
将制备得到的颗粒剂，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度试验结果与0天比较。
2.高湿实验
将制备得到的颗粒剂，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度，结果与0天比较。
3.强光照射试验
将制备得到的颗粒剂，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度，结果与0天比较。
试验结果如表4所示。
表4：头孢克肟晶体制备的颗粒剂的影响因素试验结果
结果表明：本发明的头孢克肟晶体制备的颗粒剂，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照条件下放置10天，各项指标无明显变化。
对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟晶体也进行了相同的试验，获得了相似的结果。
实验例5：加速实验
将本发明实施例3制备得到的头孢克肟晶体化合物的三个批次301、302、303，按照实施例7的方法制备分散片，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。实验结果如表5所示。
表5：头孢克肟晶体制备的分散片的加速试验结果
由加速试验结果可知，本发明的头孢克肟晶体制备的分散片，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的头孢克肟晶体制备的分散片的稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
实验例6：加速实验
本发明实施例4制备得到的头孢克肟晶体化合物的三个批次401、402、403，按照实施例10的方法制备颗粒剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。实验结果如表6所示。
表6：头孢克肟晶体的颗粒剂的加速试验结果
由加速试验结果可知，本发明的头孢克肟晶体制备的颗粒剂，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的头孢克肟晶体制备的颗粒剂的稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
实验例7：加速试验的比较实验
实验例和对比例的制备同实验例2：
模拟上市包装，同时置密封洁净容器中，于40℃±2℃，75%±5%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。实验结果如表7所示。
表7：头孢克肟晶体分散片与对比药物的加速试验结果
由加速比较试验结果可知，本品经加速试验6个月考察，有关物质和含量均无明显变化。而对比例中的有关物质、含量都显著增加，溶出度明显降低。
实验例8：长期试验
将本发明实施例3制备得到的头孢克肟晶体化合物的3个批次301、302、303按照实验例8方法制备分散片，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。试验结果如表8所示：
表8：头孢克肟晶体分散片的长期试验结果
由长期试验结果可知，本发明的头孢克肟晶体的制备的分散片经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的头孢克肟晶体制备的分散片的稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟晶体也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。
实验例9：长期试验
将本发明实施例5制备得到的头孢克肟晶体化合物的3个批次501、502、503按照实验例11的方法制备颗粒剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。试验结果如表9所示：
表9：头孢克肟晶体颗粒剂的长期试验结果
由长期试验结果可知，本发明的头孢克肟晶体的制备的颗粒剂经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的头孢克肟晶体制备的分散片的稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟晶体也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。
实验例10：考察反应中溶剂的比例对头孢克肟晶体化合物的影响
采用实施例1的制备条件，设计对比例18～20，仅改变对比例的不良溶剂的条件，其余步骤和条件同实施例3；具体条件如表10所示，得到的实验结果如表11所示。
表10：
| 实施例1 | 对比例18 | 对比例19 | 对比例20 | |
| 步骤1中，甲醇、丙酮的体积比 | 5：2 | 5：1 | 5：4 | 1：1 |
| 步骤2中，异丁醇水溶液体积百分比浓度 | 1% | 1% | 1% | 1% |
| 纯度（HPLC） | 99.98% | 99.32% | 99.42% | 99.24% |
| 收率 | 99.2% | 94.3% | 92.4% | 91.8% |
表11：
| 实施例1 | 对比例21 | 对比例22 | 对比例23 | |
| 步骤1中，甲醇、丙酮的体积比 | 5：2 | 5：2 | 5：2 | 1：2 |
| 步骤2中，异丁醇水溶液体积百分比浓度 | 1% | 5% | 6% | 8% |
| 纯度（HPLC） | 99.98% | 99.57% | 99.32% | 99.16% |
| 收率 | 99.2% | 99.1% | 98.6% | 97.9% |
由上述实验可知，步骤2中异丁醇的体积百分比浓度主要影响所制备晶体的纯度，而甲醇、丙酮的体积比对纯度和收率都有影响。
Claims (15)
1.一种头孢克肟化合物，其特征在于，所述的头孢克肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟化合物，其特征在于，所述的头孢克肟化合物晶体的主粒度为45～80μm，分布宽度为30～100μm。
3.根据权利要求2所述的头孢克肟化合物，其特征在于，所述的头孢克肟化合物晶体的主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm。
4.一种如权利要求1所述的头孢克肟化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取头孢克肟固体溶解于甲醇、丙酮的混合溶液中，加热至20～45℃，得到头孢克肟固体与甲醇、丙酮的混合溶液的重量比为1～5：100；
（2）在频率为18～30KHz、输出功率为25～80W的声场下，边搅拌边滴加入5～10℃的体积百分比为1～5%的异丁醇的水溶液，加完后停止声场，静置养晶1～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到头孢克肟化合物晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述混合溶液中，甲醇、丙酮的体积比为10：3～6。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述混合溶液中，甲醇、丙酮的体积比为10：4～6。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，搅拌速度为30～60转/分钟。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所加入异丁醇的水溶液的体积为头孢克肟有机溶液的2～6倍；所加入异丁醇的水溶液的速度为40～120ml/min。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所加入异丁醇的水溶液的体积为头孢克肟有机溶液的3～5倍。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所加入异丁醇的水溶液的速度为60～90ml/min。
11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述的声场的频率为20～27KHz，输出功率为30～60W。
12.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述异丁醇的水溶液的体积百分比为1～4%。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述异丁醇的水溶液的体积百分比为1～3%。
14.一种含有权利要求1所述的头孢克肟化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为分散片，所述的头孢克肟分散片每片含有头孢克肟晶体25～100mg，淀粉10～100mg，微晶纤维素10～100mg，微粉硅胶0～15mg，交联聚维酮10～80mg、硬脂酸镁0.1～10mg，十二烷基硫酸钠0～15mg，甜菊糖0～15mg。
15.根据权利要求14所述的头孢克肟化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂，每袋含有头孢克肟晶体25～100mg，蔗糖200～1000mg，乳糖50～500mg，羧甲基淀粉纳10～100mg，微粉硅胶5～50mg，甜橙香精2～20mg，硬脂酸镁1～20mg。
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