CN101780085B - 头孢丙烯药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及头孢丙烯药物组合物，尤其涉及含有头孢丙烯和纤维素类衍生物的药物组合物，其由干式造粒的方法制得，头孢丙烯和纤维素类衍生物均匀混合后，在0.1～25MPa的压力下压制成片状物，以形成紧密结合，然后根据需要，制成片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂。该药物组合物，可进一步包含其它常规辅料，将所得片状物粉碎，与稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和/或其它辅料混合，而后根据需要，制成片剂、粉剂、颗粒剂、干混悬剂或胶囊剂。采用干式造粒工艺，头孢丙烯与纤维素类衍生物通过适当的压力紧密结合后，有效阻止头孢丙烯的β-内酰胺环开环降解，提高药物组合物的稳定性，进一步保障临床用药的有效性及安全性。

Description

头孢丙烯药物组合物

技术领域

本发明涉及头孢丙烯药物组合物，尤其是涉及含有头孢丙烯和纤维素类衍生物的药物组合物。

背景技术

头孢菌素为一类结构中含β-内酰胺环的抗生素，其母核中β-内酰胺环为抗菌活性所必需部分，不能裂解，如β-内酰胺环断裂，则其抗菌作用消失。β-内酰胺环是该化合物结构中最不稳定的部分，在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在下，均易发生水解开环而失去抗菌活性，金属离子、温度和氧化剂可催化上述降解反应，导致药物失去活性。临床应用上药物的疗效高低和安全性与降解产物有关。因此，提供稳定性高、纯度高的活性药物，可以提高药物临床疗效，提高药物安全性，从而降低不良反应的发生。

头孢丙烯化学名为(6R，7R)-7-(R)-[2-氨基-2-(对羟苯基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物，结构式和分子式如下：

由美国百时施贵宝公司开发，为第二代口服半合成的含有β-内酰胺环的广谱头孢菌素。本品对革兰氏阳性、阴性菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对革兰氏阳性菌活性尤为突出，是高效、低毒、耐酶的广谱抗生素。临床上主要用于治疗上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮肤及皮肤软组织感染。本品口服后血药浓度高，半衰期约1.3小时，血清蛋白结合率约45％，尿中24小时原型回收率约70～80％。头孢丙烯剂量达1000mg时耐受性仍良好，主要由肾清除。口服吸收良好，呈线性药动学关系。

很多专利文献涉及头孢丙烯、头孢丙烯的合成和中间体的制备方法，它们包括：EP1638520、US2009048460、US2006149096、CN101225088、CN101024649、CN101058584、EP1638520、WO2004039812。在中国专利申请CN101032489中，公开了一种头孢丙烯分散片剂型和制备方法，该分散片是由头孢丙烯、微晶纤维素、崩解剂、粘合剂、微粉硅胶、硬脂酸镁和矫味剂等均匀混合后压片制得。

在头孢丙烯制剂的制备和贮存中，重要的是该制剂能提供纯度高且稳定性好的活性药物，而且，该制剂组成简单，原料易得，制备工艺简便，从而成本低。在头孢丙烯制剂的制备和贮存中，主要是防止β-内酰胺环开环降解。

在头孢丙烯制剂的研制过程中，本发明人意外发现，采用干式造粒工艺，当头孢丙烯与一定量的纤维素类衍生物通过适当的压力使它们紧密结合后，形成的药物组合物制成片剂、粉剂、颗粒剂、干混悬剂或胶囊剂等时，能有效地阻止头孢丙烯的β-内酰胺环开环降解，而保证了在制剂制备和贮存过程中活性药物头孢丙烯的高纯度，保证了制剂的高稳定性和安全性。可药用的纤维素类衍生物来源于植物，主要有羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、粉状纤维素、微晶纤维素、羟丙纤维素等。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种高纯稳定的头孢丙烯药物组合物。

根据本发明，本发明提供的高纯稳定的头孢丙烯药物组合物，其包含头孢丙烯和纤维素类衍生物，其特征是，该药物组合物是由干式造粒的方法制得，所述头孢丙烯和纤维素类衍生物均匀混合后，在0.1～25MPa的压力下压制成片状物，以形成紧密结合，然后根据需要，制成片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂；

其中，基于100重量份的头孢丙烯，纤维素类衍生物的量为0.5～50重量份；

所述纤维素类衍生物选自羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、粉状纤维素、微晶纤维素和羟丙纤维素之中的一种或多种。

头孢丙烯是一已知抗菌素，国内多家企业有生产，例如，菏泽睿鹰制药集团有限公司、苏州东瑞制药有限公司、扬子江药业集团有限公司、齐鲁安替制药有限公司等。

头孢丙烯在制剂制备或贮存过程中产生杂质I(结构式和分子式如下)：

可以利用液质联用高效液相色谱法检测其杂质含量。杂质I的分子量为407，通过质谱图中杂质峰显示的分子量可以确定杂质I的位置，杂质含量的计算方法为：杂质I峰面积与1％自身对照中头孢丙烯峰面积的百分比。

头孢丙烯主要的降解途径是β-内酰胺环开环降解，主要降解产物为杂质I。头孢丙烯在与药用辅料组成组合物和制剂制备过程都可能生成这种降解产物，尤其是在有水参与和没有纤维素衍生物的条件下。本发明人已经清楚地发现，纤维素衍生物的选择与干式造粒方法的应用，两者组合可以显著降低头孢丙烯制剂中开环物杂质水平。

可在头孢丙烯干式造粒组合物中使用的纤维素衍生物为选自粉状纤维素、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种，且优选微晶纤维素、粉状纤维素、羟丙纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种，微晶纤维素优选为松密度为0.35～0.46g/ml的微晶纤维素pH302或松密度为0.28～0.33g/ml的微晶纤维素pH102(例如FMC、ISP等公司生产)，粉状纤维素优选为松密度为0.139～0.391g/ml的粉状纤维素，羟丙纤维素优选为羟丙基含量为11％、粒径为55μm的羟丙纤维素LH-11或羟丙基含量为11％、粒径为45μm的羟丙纤维素LH-21(例如信越公司生产)，羟丙甲纤维素优选粘度低于0.04Pa·s的羟丙甲纤维素。

在本发明所述的组合物中，基于100重量份的头孢丙烯，纤维素类衍生物的量为0.5～50重量份，优选为1～20重量份，最优选为10～20重量份。

纤维素类衍生物具有多种用途，加入的纤维素类衍生物除具有保护头孢丙烯的作用外，还可作为崩解剂、粘合剂，以达到进一步改善头孢丙烯的药剂学性能和适用于各种剂型技术要求的目的。

在头孢丙烯和纤维素类衍生物均匀混合中，可以采用常规的各种混合机，例如不对称混合机、二维混合机(EYH-2000A二维运动混合机)和三维混合机；在混合机中的混合时间为10～300分钟，优选为30～200分钟，更优选为50～150分钟，以使头孢丙烯充分分散并粘附于纤维素类衍生物上。

所述头孢丙烯和纤维素类衍生物均匀混合后，由振动给料斗经脱气、经横向螺旋预压定量、均匀地进入例如干压机或SGJ-600对辊挤压造粒机，头孢丙烯和纤维素类衍生物在0.1～25MPa，优选0.3～22MPa，更优选为0.5～20MPa的压力下，转速200～300转/分钟，该混合物产生塑性变形而被压缩成片状物，头孢丙烯和纤维素衍生物紧密结合通过氢键形成固体分散体。然后根据需要，制成片剂；或者，将片状物粉碎成适宜的粒度，用胶囊填充机灌装于硬空心胶囊内制成临床适用的胶囊剂；或者，将片状物粉碎成适宜的粒度，用颗粒填充机分装于铝膜中制成临床适用的颗粒剂。

根据本发明的头孢丙烯药物组合物，根据需要，可以进一步包含其它的常规药用辅料，例如稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等。即：本发明提供的高纯稳定的头孢丙烯药物组合物，其包含头孢丙烯、纤维素类衍生物，还包含稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和/或其它辅料，其特征是，该药物组合物是由干式造粒的方法制得，所述头孢丙烯和纤维素类衍生物均匀混合后，在0.1～25MPa的压力下压制成片状物，以形成紧密结合；然后将所得片状物粉碎，与稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和/或其它辅料混合，而后根据需要，制成片剂、粉剂、颗粒剂、干混悬剂或胶囊剂。例如：将片状物粉碎成适宜的粒度，加入适合于压片的辅料例如稀释剂、崩解剂、润滑剂，混合均匀后用压片机压制成临床适用的片剂；或加入适合于胶囊填充的辅料例如稀释剂、崩解剂、润滑剂，混合均匀后用用胶囊填充机灌装于硬空心胶囊内制成临床适用的胶囊剂；或加入适合于颗粒填充的辅料例如甜味剂、色素，混合均匀后用颗粒填充机分装于铝膜中制成临床适用的颗粒剂；或加入适合于干混悬剂的辅料例如助悬剂、甜味剂、色素，混合均匀后用颗粒或粉末填充机分装于铝膜中制成临床适用的干混悬剂。

其中，基于100重量份的头孢丙烯，纤维素类衍生物的量为0.5～50重量份，优选为1～20重量份，最优选为10～20重量份；所述纤维素类衍生物选自羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、粉状纤维素、微晶纤维素和羟丙纤维素之中的一种或多种。

基于100重量份的头孢丙烯，稀释剂的量为0～70重量份，优选为10～30重量份；崩解剂的量为0～70重量份，优选为10～30重量份；润滑剂的量为0～10重量份，优选为0.3～7重量份；粘合剂的量为0～20重量份，优选为5～10重量份。

加入的稀释剂可选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖和甘露醇中的一种或任意组合的多种；

崩解剂可选自淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或任意组合的多种；

润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和微粉硅胶中的一种或任意组合的多种；

粘合剂可选自羟丙甲纤维素、糖粉、粉状纤维素和微晶纤维素中的一种或任意组合的多种。

更进一步地，根据本发明的药物组合物的一个具体实施方案，按重量份计，其包含：

头孢丙烯          100份

纤维素类衍生物    10～20份

粘合剂：糖粉      5～10份

稀释剂：预胶化淀粉10～30份

崩解剂：交联聚维酮10～30份

润滑剂：硬脂酸镁  0.3～2份

滑石粉            0～3份

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但是，本发明并不受这些实施例的限制。

实施例1

将2000g头孢丙烯、240g微晶纤维素pH302和40g羟丙纤维素LH11于三维混合机中混合50～70分钟，至头孢丙烯充分分散并粘附于纤维素类衍生物上；将上述混合物投入干压机中，将压力调至0.5～5MPa，转速200～300转/分钟，压制成硬实的片状物；该片状物可直接压制成片剂。

根据需要，将所得片状物用整粒机或粉碎机破碎，过18～100目筛，即制得本发明的头孢丙烯药物组合物的粉剂。

实施例2～13

按照实施例1的方法，采用如下表1示出的组成制备实施例2～13的头孢丙烯药物组合物。

表1(单位：g)

	头孢丙烯	纤维素类衍生物
			实施例1	2000	微晶纤维素pH302  240羟丙纤维素LH11   40
实施例2	2000	微晶纤维素pH302  300羟丙纤维素LH11   40

实施例3	2000	微晶纤维素pH102  240羟丙纤维素LH11   40
			实施例4	2000	微晶纤维素pH302  240羟丙纤维素LH21   100
实施例5	2000	微晶纤维素pH102  200羟丙纤维素LH11   80
			实施例6	2000	微晶纤维素pH102  140羟丙纤维素LH11   100羟丙甲纤维素     40
实施例7	2000	微晶纤维素pH302  60羟丙纤维素LH11   120羟丙甲纤维素     40
			实施例8	2000	微晶纤维素pH302  80羟丙纤维素LH21   100羟丙甲纤维素     60
实施例9	2000	微晶纤维素pH102  160羟丙纤维素LH11   40羟丙甲纤维素     20
			实施例10	2000	羟丙纤维素LH11  240羟丙甲纤维素    60
实施例11	2000	羟丙纤维素LH21  300羟丙甲纤维素    100
			实施例12	2000	微晶纤维素pH302 240羟丙甲纤维素    120
实施例13	2000	微晶纤维素pH102 320羟丙甲纤维素    100

实施例14

配方：

头孢丙烯                           2000g

纤维素类衍生物：微晶纤维素pH302    240g

羟丙纤维素LH11                     40g

稀释剂：预胶化淀粉                 400g

崩解剂：交联羧甲纤维素钠           120g

润滑剂：硬脂酸镁                   20g

滑石粉                             80g

微粉硅胶                           32g

制备方法：将头孢丙烯、微晶纤维素pH302和羟丙纤维素LH11于三维混合机中混合50～70分钟，至头孢丙烯充分分散并粘附于纤维素类衍生物上；将上述混合物投入干压机中，将压力调至0.5～8MPa，转速200～300转/分钟，压制成硬实的片状物。

将所得片状物用整粒机或粉碎机破碎，与预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶，于三维混合机中混合10～20分钟，混合均匀后，用旋转压片机压制每片含头孢丙烯0.25g的片剂。

实施例15

配方：(单位：克)

头孢丙烯                            2000

纤维素类衍生物：微晶纤维素pH302     240

羟丙纤维素LH11                      40

稀释剂：淀粉                        400

崩解剂：交联聚维酮                  120

粘合剂：羟丙甲纤维素                40

润滑剂：滑石粉                      80

微粉硅胶                            32

制备方法：按照上述配方，采用实施例14的方法，制得每片含头孢丙烯0.25g的片剂。

实施例16

配方：(单位：克)

头孢丙烯                        2000

纤维素类衍生物：微晶纤维素pH302 240

羟丙纤维素LH11                  40

稀释剂：乳糖                    600

崩解剂：羧甲淀粉钠              200

润滑剂：硬脂酸镁                20

滑石粉                          80

微粉硅胶                        32

制备方法：按照上述配方，采用实施例14的方法，制得每片含头孢丙烯0.25g的片剂。

实施例17

配方如下：(单位：克)

头孢丙烯                           2000

纤维素类衍生物：微晶纤维素pH302    240

羟丙纤维素LH11                     40

崩解剂：羧甲淀粉钠                 200

润滑剂：硬脂酸镁                   40

滑石粉                             60

微粉硅胶                           40

制备方法：将头孢丙烯、微晶纤维素pH302和羟丙纤维素LH11于三维混合机中混合50～70分钟，至头孢丙烯充分分散并粘附于纤维素类衍生物上；将上述混合物投入干压机中，将压力调至0.5～5MPa，转速200～300转/分钟，压制成硬实的片状物。

将所得片状物用整粒机或粉碎机破碎，与羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶，于三维混合机中混合10～20分钟，混合均匀后用胶囊填充机填充成每粒含头孢丙烯0.25g的胶囊剂。

实施例18

配方如下：(单位：克)

头孢丙烯                           2000

纤维素类衍生物：微晶纤维素pH30     2240

羟丙纤维素LH11                     40

崩解剂：交联羧甲纤维素钠           200

润滑剂：硬脂酸镁                   40

滑石粉                             60

微粉硅胶                  40

制备方法：按照上述配方，采用实施例17的方法，制得每粒含头孢丙烯0.25g的胶囊剂。

实施例19

配方：

头孢丙烯                                    2000

纤维素类衍生物：微晶纤维素pH302             240

羟丙纤维素LH11                              40

崩解剂：羟丙纤维素                          280

润滑剂：硬脂酸镁                            40

滑石粉                                      60

微粉硅胶                                    40

制备方法：按照上述配方，采用实施例17的方法，制得每粒含头孢丙烯0.25g的胶囊剂。

稳定性比较试验

实验样品及其编号：

(1)头孢丙烯原料；

(2)实施例1所述的头孢丙烯-纤维素类衍生物药物组合物；

(3)实施例14所述的片剂；

(4)按照实施例14所述的配方，将头孢丙烯、微晶纤维素pH302、羟丙纤维素LH11、预胶化淀粉及交联羧甲纤维素钠于湿法制粒机中混合5～10分钟，加入纯化水，开动搅拌桨3～8分钟，并快速制粒2～5分钟，制得颗粒于烘箱中50～60℃烘干，干颗粒与硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶于三维混合机中混合10～20分钟，混合均匀后，用旋转压片机压制每片含头孢丙烯0.25g的片剂。

实验考察指标和检测条件：考察头孢丙烯开环物杂质I含量

(1)实验仪器和型号：安捷伦液质联用仪，Agient 1200LC/MSD。

(2)色谱条件：C18色谱柱，4.6×250mm，5μm

(3)质谱条件：电喷雾电离(ESI)，正离子模式，扫描范围：m/z 150～600。

实验操作：

(1)高温实验：

取上述实验样品，置于洁净容器中，80℃温度下放置10天，取样检测，结果与0点比较。

(2)高湿实验

取上述实验样品，置于洁净容器中，在25℃、相对湿度90±5％条件下放置10天，取样检测，结果与0点比较。

(3)强光照射实验

取上述实验样品，置于洁净容器中，在25℃、照度为4500±500lx条件下放置10天，取样检测，结果与0点比较。

(4)长期常温留样试验

取上述实验样品，置于洁净容器中，在25℃、相对湿度60％条件下放置，并分别于第3、6、12、18、24个月，取样检测，结果与0点比较。

实验结果：

(1)因素试验结果：

(2)长期常温留样试验结果：

试验结果显示：本发明药物组合物，即实施例1的片剂和实施例14的片剂，头孢丙烯开环物杂质含量增加幅度明显低于头孢丙烯原料的头孢丙烯开环物杂质含量增加幅度，更加低于实验样品4(即非本发明的制备方法制备的片剂)的头孢丙烯开环物杂质含量增加幅度。

可见：通过本发明的方法制备的头孢丙烯纤维素类衍生物组合物，即采用干式造粒工艺，当头孢丙烯与一定量的纤维素类衍生物通过适当的压力使它们紧密结合后，形成的药物组合物更能保证药品的稳定性，进一步保障临床用药的有效性及安全性。

Claims (6)

1.一种高纯稳定的头孢丙烯药物组合物，其包含头孢丙烯和纤维素类衍生物，还包含稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂，其特征是，该药物组合物是由干式造粒的方法制得，所述头孢丙烯和纤维素类衍生物均匀混合后，在0.1～25MPa的压力下压制成片状物，以形成紧密结合，然后将所述头孢丙烯和纤维素类衍生物的片状物粉碎，与稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂混合，而后根据需要，制成片剂、粉剂、颗粒剂、干混悬剂或胶囊剂；

其中，基于100重量份的头孢丙烯，纤维素类衍生物的量为0.5～50重量份；所述纤维素类衍生物为：松密度为0.35～0.46g/ml的微晶纤维素pH302，松密度为0.28～0.33g/ml的微晶纤维素pH102，松密度为0.139～0.391g/ml的粉状纤维素，羟丙基含量为11％、粒径为55μm的羟丙纤维素LH-11，羟丙基含量为11％、粒径为45μm的羟丙纤维素LH-21，或者粘度低于0.04Pa·s的羟丙甲纤维素；

所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖和甘露醇中的一种或任意组合的多种；

所述的崩解剂选自淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或任意组合的多种；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和微粉硅胶中的一种或任意组合的多种；

所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、糖粉、粉状纤维素和微晶纤维素中的一种或任意组合的多种；

基于100重量份的头孢丙烯，稀释剂的量为10～30重量份，崩解剂的量为10～30重量份，润滑剂的量为0.3～7重量份，粘合剂的量为5～10重量份。

2.根据权利要求1所述的头孢丙烯药物组合物，其特征是，基于100重量份的头孢丙烯，所述纤维素类衍生物的量为1～20重量份。

3.根据权利要求2所述的头孢丙烯药物组合物，其特征是，基于100重量份的头孢丙烯，所述纤维素类衍生物的量为10～20重量份。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的头孢丙烯药物组合物，其特征是，在头孢丙烯和纤维素类衍生物均匀混合中，混合时间为10～300分钟，使头孢丙烯充分分散并粘附于纤维素类衍生物上；在均匀混合后，在0.3～22MPa的压力下，转速200～300转/分钟，压制，该混合物产生塑性变形而被压缩成片状物，形成紧密结合。

5.根据权利要求4所述的头孢丙烯药物组合物，其特征是，在头孢丙烯和纤维素类衍生物均匀混合中，混合时间为50～150分钟，使头孢丙烯充分分散并粘附于纤维素类衍生物上；在均匀混合后，在0.5～20MPa的压力下、转速200～300转/分钟压制。

6.根据权利要求1所述的头孢丙烯药物组合物，其特征是，按重量份计，其包含：

头孢丙烯              100份；

纤维素类衍生物        10～20份；

糖粉                  5～10份；

预胶化淀粉            10～30份；

交联聚维酮            10～30份；

硬脂酸镁              0.3～2份；和

滑石粉                0～3份。