CN103417501A - 托吡酯药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种托吡酯药物组合物，该组合物中加入预胶化淀粉，增加了托吡酯活性成分的稳定性，从而保证了组合物的质量及安全性；预胶化淀粉在组合物中还起到干粘合剂的作用，保证了组合物的硬度及脆碎度，减少辅料用量，节约了成本；本发明还涉及托吡酯组合物的制备方法，该方法包括干法制粒工艺，该方法工艺简单，制粒后成品粒度均匀，便于贮存和运输，适合工业化生产。

Description

托吡酯药物组合物

 

技术领域

本发明涉及一种托吡酯药物组合物及其制备方法，属药物制剂领域。

背景技术

癫痫是一种神经系统疾病，通常是脑病变造成脑细胞突然异常的过度放电引发的脑功能失调，据估计癫痫在全球不同人群中的发病率约为0.3%至0.5%，患病率约为每1000人中5至10人，癫痫病严重威胁着人们的健康，影响人们的日常生活。

托吡酯，是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，由美国强生制药公司（Johnson & Johnson）开发，于1995年以商品名Topamax在英国上市。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。

托吡酯的化学名称为2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，其为白色结晶粉末，有苦味，易溶于丙酮、二甲亚砜、乙醇和包含氢氧化钠或磷酸钠的碱性溶液中，室温下其在水中的溶解度只有约9.8mg/mL，结构式如下：

。

托吡酯对湿热敏感，将其暴露于湿气或加热条件下可导致固体制剂中托吡酯活性成分降解。从物理外观的变化（片剂颜色由白色变为褐色或黑色）以及硫酸盐离子和有机降解化合物的形成很容易检测出托吡酯的降解，本领域技术人员利用已知的技术（例如HPLC）也很容易检测。

为提高托吡酯制剂的稳定性，防止托吡酯活性成分的降解，WO01/89445公开一种不含干燥剂的托吡酯泡罩装，这种泡罩装包括一个放置预干燥托吡酯腔室的盘状薄片和密封该盘状薄片的盖板，目前上市的托吡酯片剂多是包装在所述的泡罩包装内，但这些包装相对昂贵且操作过程繁琐；CN1726011公开了含有托吡酯的双或多相片剂及其制备方法，该片剂中一相含有托吡酯，另一相含有选自藻酸盐、阿拉伯树胶或黄原胶的吸湿性树胶材料，此片剂制备方法繁琐，易分层，溶出度低；WO2006/097946公开了含有重量比为5%-35%托吡酯和25%-70%喷雾干燥甘露醇颗粒的托吡酯片剂，该片剂通过直接压片法制备，此方法制备的片剂容易出现裂片现象、含量均匀度差。

本领域技术人员熟知，片剂或胶囊是药用活性成分口服给药的典型制剂和临床应用最广泛的剂型之一，其制备方法主要包括直接压片、湿法制粒或干法制粒后压片或直接装入胶囊。其中所选择的制备方法和辅料的种类均要求其能够保持药用成分的稳定性，并且能够保证所述制剂具有良好的崩解能力和溶出度。

上述制备方法中，直接压片法不用制粒、干燥等过程，能够减少有关物质的产生并降低生产成本，提高片剂质量，但此方法粉末流动性差、片重差异大、容易出现裂片及脆碎度不合格等现象；湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性好、压缩成型性好等优点，但对于热敏性和湿敏性的活性成分不宜采用此方法；干法制粒的最大优点在于物料不需经过湿热的过程，可以缩短工时，并可减少生产设备，尤其对受湿热易变质的药物来说，可提高产品的质量，并且该法所需辅料少，有利于提高制剂的稳定性、崩解度，应用此方法的关键是辅料和制备方法的选择。

发明内容

本发明的目的在于提供一种托吡酯药物组合物，本发明结合托吡酯本身的理化性质，经过大量实验，提供一种质量稳定、溶出度较高的托吡酯组合物。由于托吡酯对湿热敏感，组合物处方应尽量避免接触水分，以减少托吡酯活性成分的降解，保证制剂的稳定性。然而辅料、环境中均有一定量的水分存在，无法彻底消除。经研究发现，在处方中加入一定量的预胶化淀粉可较大程度地解决此问题。由于预胶化淀粉可优先与环境和辅料中的水分结合，降低了托吡酯与水的接触，从而减少制剂中活性成分的降解，提高制剂的稳定性，保证了制剂的质量及安全性。进一步地，预胶化淀粉本身具有一定的干粘合作用，这种干粘合作用可以使粒子间产生一定的结合力，随预胶化淀粉用量增加，这种结合力随之增大，当预胶化淀粉的用量达到一定范围时，无需再加入其他粘合剂即可满足产品对崩解时限、释放度、脆碎度等要求，并且减少了辅料种类，简化了生产步骤，利于工业化生产。

本发明另一目的在于提供一种托吡酯组合物的制备方法，研究者发现，由于托吡酯具有对湿热不稳定的性质，而湿法制粒包括制湿颗粒和干燥过程，势必造成活性成分的分解，因此不适用于托吡酯组合物的制备。直接压片法主要步骤为药物+辅料→粉碎→混合→压片，不包括制粒过程，因而此法具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于制备托吡酯等对湿热不稳定的药物等优点，但应用直接压片法制备托吡酯片时，存在粉末流动性差，片重差异大，含量均匀度差，裂片严重等缺陷，无法满足规模化生产的需求。干法制粒法是将所得混合粉制成颗粒后进行压片的方法，主要包括如下步骤：药物+辅料→粉碎→混合→压块→粉碎→整粒→压片，干法制粒法同直接压片法一样避免了湿法制粒的缺陷，但由于包括了制粒步骤，粒子改善了直接压片法粉末流动性查、可压性差、片重差异大、含量均匀度不好等问题，更适合托吡酯制剂的规模化生产。

本发明具体的技术方案如下：

本发明的一方面提供一种托吡酯组合物，所述组合物包括托吡酯、预胶化淀粉和药学上可接受的崩解剂。

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种，优选羧甲基淀粉钠。

进一步，所述托吡酯组合物还包括填充剂，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素中的一种或两种，优选乳糖和微晶纤维素的混合物。

更进一步，所述组合物还包括润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁或微粉硅胶。

所述托吡酯组合物各组分用量比为：

托吡酯             20-30份

预胶化淀粉         7-60份

崩解剂             1-3份

乳糖               0-31份

微晶纤维素         0-14份

润滑剂             0-0.4份

由于托吡酯组合物中加入了预胶化淀粉，除作为必要的填充剂，又可起到稳定托吡酯活性成分的作用，进一步，预胶化淀粉具有干粘合作用，可使原辅料间产生结合力，随着预胶化淀粉用量的增加，稳定活性成分的作用随之增大，原辅料间的结合力也逐渐增强。托吡酯组合物中预胶化淀粉用量为7-40份时，就可满足组合物对压缩成型性、崩解时限、脆碎度的要求，当预胶化淀粉的量超过40份时，物料粘性增加，崩解超限，影响制剂的溶出，低于7份时，原辅料间的粘合效果无法达到。所以预胶化淀粉的用量占组合物重量的7-40份，即保证托吡酯组合物的稳定性、质量及含量均匀度，又可提高制剂的溶出度。

本发明的另一方面提供了托吡酯组合物的制备方法，该方法包括干法制备含药颗粒。

托吡酯组合物的制备方法中，干法制备含药颗粒的主要步骤包括：

a.  将包括托吡酯、预胶化淀粉、药学上可接受的崩解剂的原辅料粉碎，过筛，混合均匀，制得混合粉；

b.  用干法制粒机将步骤a中混合粉制成大片，粉碎，整粒，制得含药颗粒；

c.  压片或装入胶囊。

所述方法b和c步骤之间还包括加入润滑剂的步骤；所述方法步骤b中含药颗粒粒径为250μm-550μm。

制剂生产过程中，颗粒粒度的大小直接影响制剂的质量，为了改善颗粒流动性以减少制剂的装量差异，保证颗粒的压缩成型性和含量均匀度，本发明收集250μm-550μm间颗粒，当收集颗粒的粒径大于550μm时，颗粒粒径大，无论是压片或装入胶囊，制剂的装量差异大，影响其含量均匀度；如果粒径小于250μm，颗粒的流动性不好，不易压片。所以本发明收集粒径为250μm-550μm的颗粒，所收集的颗粒大小均匀，分布集中，流动性较好，保证了制剂的含量均匀度，减小制剂的装量差异。

    本发明所提供的托吡酯组合物中含有预胶化淀粉，增加了托吡酯活性成分的稳定性，从而保证了组合物的质量及安全性；预胶化淀粉在组合物中还起到干粘合剂的作用，保证了组合物的硬度及脆碎度，减少辅料用量，节约了成本；本发明采用干法制粒工艺制备药物组合物，得到了稳定性、溶出度都令人满意的制剂，并且干法制粒工艺简单，制粒后成品的粒度均匀，便于贮存和运输，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1 

托吡酯                20mg

预胶化淀粉            42mg

羧甲基淀粉钠          1.2mg

制备方法：称取处方量的托吡酯、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，分别粉碎，过筛，混合均匀，制备混合粉，用干法制粒机将混合粉制成大片，粉碎，收集250μm-550μm间颗粒，制得含药颗粒，其余物料继续干法制粒，直到收集的250μm-550μm间颗粒比重超过75%，压片或装入胶囊。

实施例2

托吡酯                  28mg

预胶化淀粉              56mg

低取代羟丙基纤维素      2.7mg

按照实施例1中方法制备。

实施例3

托吡酯                30mg

预胶化淀粉            60mg

羧甲基淀粉钠          2.0mg

低取代羟丙基纤维素    1.0mg

按照实施例1中的方法制备。

实施例4 

托吡酯                21mg

预胶化淀粉            7mg

乳糖                  27mg

微晶纤维素            12mg

低取代羟丙基纤维素    1.4mg

制备方法：称取处方量的托吡酯、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别粉碎，过筛，混合均匀，制备混合粉，用干法制粒机将混合粉制成大片，粉碎，收集250μm-550μm间颗粒，制得含药颗粒，其余物料继续干法制粒，直到收集的250μm-550μm间颗粒比重超过75%，测定颗粒含量，压片或装入胶囊。

实施例5 

托吡酯                25mg

预胶化淀粉            7.6mg

乳糖                  31.0mg

微晶纤维素            14.0mg

羧甲基淀粉钠          2.4mg

硬脂酸镁              0.4mg

制备方法：称取处方量的托吡酯、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别粉碎，过筛，混合均匀，制备混合粉，用干法制粒机将混合粉制成大片，粉碎，收集250μm-550μm间颗粒，制得含药颗粒，其余物料继续干法制粒，直到收集的250μm-550μm间颗粒比重超过75%，加入0.4g硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，压片或装入胶囊。

实施例6 

托吡酯                23mg

预胶化淀粉            30mg

乳糖                  12mg

微晶纤维素            6mg

低取代羟丙基纤维素    1.7mg

硬脂酸镁              0.3mg

按照实施例5中的方法制备。

实施例7

托吡酯                26mg

预胶化淀粉            17mg

乳糖                  24mg

微晶纤维素            13mg

羧甲基淀粉钠          2.5mg

微粉硅胶              0.2mg

按照实施例5中的方法制备。

实施例8 

托吡酯                29mg

预胶化淀粉            45mg

微晶纤维素            14mg

羧甲基淀粉钠          2.9mg

微粉硅胶              0.1mg

按照实施例5中的方法制备。

实施例9 

托吡酯                24mg

预胶化淀粉            22mg

乳糖                  29mg

低取代羟丙基纤维素    2.4mg

硬脂酸镁              0.2mg

按照实施例5中的方法制备。

实施例10 处方中含有预胶化淀粉和粘合剂

托吡酯                25mg

预胶化淀粉            6.9mg

乳糖                  31mg

微晶纤维素            14mg

羧甲基纤维素钠        0.3mg

羧甲基淀粉钠          2.4mg

硬脂酸镁              0.4mg

按照实施例5中的方法制备。

实施例11 直接压片法

托吡酯                25mg

预胶化淀粉            7.6mg

乳糖                  31.0mg

微晶纤维素            14.0mg

羧甲基淀粉钠          2.4mg

硬脂酸镁              0.4mg

制备方法：称取处方量的托吡酯、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别粉碎，过筛，混合均匀，制备混合粉，加入0.4g硬脂酸镁混合均匀，直接压片。

实施例12 处方中不含预胶化淀粉

托吡酯                25mg

乳糖                  30mg

微晶纤维素            20mg

羧甲基纤维素钠        2.2mg

羧甲基淀粉钠          2.4mg

硬脂酸镁              0.4mg

按照实施例5中的方法制备。

制剂性状

通过干法制粒制备的含药颗粒，在压片时未发现裂片的现象，而实施例11采用直接压片法，压片时发现了裂片现象，制剂性状结果见表一。

 

表一 实施例样品的制剂性状

含量均匀度试验

采用HPLC法测定实施例中样品的含量均匀度，结果见表二。

表二 实施例样品含量均匀度（%）测试结果

本发明采用干法制粒工艺制备托吡酯组合物，制剂的含量均匀度好，实施例11采用直接压片法制备托吡酯组合物，所制备的制剂含量均匀度差。

溶出度试验

采用HPLC法测试上述实施例中样品的溶出度，结果见表三。

表三 实施例中样品的溶出度（%）测试结果

本发明实施例的组合物中加入了预胶化淀粉，其具有干粘合作用，可使原辅料间产生结合力，其用量可保证托吡酯组合物对崩解时限的要求，所以本发明的托吡酯制剂均具有良好的溶出度，在10min的溶出度就可达80%以上，实施例10中含有预胶化淀粉，其用量少，当制成颗粒时，组合物粘性不够，不能结块，因此加入了粘合剂羧甲基纤维素钠，其用量不好控制，最终制成制剂后崩解超限，在10min时溶出度低于实施例1-9中的样品。

有关物质测定试验

将上述实施例的样品分别储存于40

2℃，75

5%相对湿度（RH）下，按选定的时间间隔（1个月、2个月、3个月，6个月），采用HPLC法测定上述实施例样品中有关物质含量，结果见表四。

表四 上述实施例中样品有关物质含量（%）测定结果

本发明组合物中含有预胶化淀粉，可以起到稳定托吡酯活性成分的作用，并且本发明的干法制粒方法避免了湿热环境，所以本方法制备的托吡酯组合物均具有良好的稳定性，有关物质含量符合美国药典标准，实施例12处方中，没有预胶化淀粉，所以该制剂的稳定性差。

Claims (9)

1.一种托吡酯组合物，其特征在于，所述组合物包括托吡酯、预胶化淀粉和药学上可接受的崩解剂。

2.根据权利要求1所述的托吡酯组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的托吡酯组合物，其特征在于，所述组合物还包括乳糖、微晶纤维素中的一种或两种。

4.根据权利要求3所述的托吡酯组合物，其特征在于，所述组合物还包括润滑剂。

5.根据权利要求4所述的托吡酯组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁或微粉硅胶。

6.根据权利要求1-5任一项所述的托吡酯组合物，其特征在于，所述组合物各组分用量比为：

托吡酯                20-30份

预胶化淀粉         7-60份

崩解剂                1-3份

乳糖                   0-31份

微晶纤维素         0-14份

润滑剂                0-0.4份。

7.制备权利要求1所述的托吡酯组合物的方法，其特征在于，所述方法包括干法制备含药颗粒，主要步骤包括：

a.将包括托吡酯、预胶化淀粉、药学上可接受的崩解剂的原辅料粉碎，过筛，混合均匀，制得混合粉；

b.用干法制粒机将步骤a中混合粉制成大片，粉碎，整粒，制得含药颗粒；

c.压片或装入胶囊。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法b和c步骤之间还包括加入润滑剂的步骤。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤b中含药颗粒粒径为250μm-550μm。