CN102091069A - 缬沙坦和氨氯地平的复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了缬沙坦和氨氯地平的复方制剂的制备方法。本发明以缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐为活性成分,将缬沙坦和药用辅料混合后用辊压法制得压紧物;将压紧物过筛得到粒化物;再与氨氯地平混合,制成片剂或胶囊。本发明先将缬沙坦和辅料制粒,再和氨氯地平等混合,改善了物料的流动性,制备的产品稳定性好,工艺简单,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂的制备方法,具体的涉及缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐组成的复方制剂的制备方法。
背景技术
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素II,它是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II能与组织细胞膜上的特异受体结合,并具有很多生理作用,能直接或间接参与血压调节。血管紧张素II具有较强的收缩血管作用,起到直接的升压效应,还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌等。
缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂,它选择性地作用于AT1受体亚型,AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应,AT2受体亚型与心血管作用无关,缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。缬沙坦口服后达峰时间为2~4小时,绝对生物利用度约为25%。
结构式:
缬沙坦对ACE没有抑制作用,不产生缓激肽和P物质的潴留,所以不会引起咳嗽。从比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验,证实缬沙坦组干咳的发生率(2.6%)显著低于ACE抑制剂组(7.9%)(P<0.05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现,缬沙坦组,利尿剂组、ACEI组分别有19.5%、19.0%、68.5%患者出现咳嗽(P<0.05)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或钙离子通道无影响。
氨氯地平为硝苯地平类钙拮抗药,其抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地平的2倍。特点为与受体结合和解离速度较慢,因此药物作用出现迟而维持时间长。对心肌缺血者,可增加心输出量及冠脉流量,增加心肌供氧及减低耗氧,改善运动能力。
结构式:
目前,临床上使用的含有缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的药,最主要的剂型是片剂和胶囊。
片剂和胶囊具有剂量准确,药物含量差异较小,质量稳定,便于储藏和携带,给药方便等优点,主要供口服。
缬沙坦和氨氯地平联用,具有很好的降低收缩压和舒张压的功效,能够明显改善患者用药的依从性。缬沙坦氨氯地平片原研公司为Novartis,商品名为于2007年先后在英国,美国等地上市。美国上市的规格有160/5mg,160/10mg,320/5mg,320/10mg。其中,160/5mg和160/10mg系采用(Novartis,缬沙坦片)的制备工艺,将活性成分和辅料干法造粒后,压制单层片;320/5mg,320/10mg由于最初的生物等效试验表明其与各自单方片剂不等效,因而开发了双层片,即将两种活性成分分开造粒后压制双层片,以降低活性成分之间的相互作用,促进体内吸收。
中国公开专利CN 101237859,申请人Novartis,公开了缬沙坦和氨氯地平的固体剂型及其制备方法。其采用干法制粒工艺,将缬沙坦,氨氯地平,交联聚维酮,微晶纤维素,微粉硅胶,硬脂酸镁等混合,进行干法制粒,再把颗粒与硬脂酸镁混合,压片得到缬沙坦氨氯地平片;或将缬沙坦制粒后和氨氯地平混合物压制双层片。
前者将缬沙坦和氨氯地平一起制粒,过分紧密的接触容易引起两种活性成分之间的相互作用;本发明人通过影响因素试验发现,将缬沙坦和氨氯地平混合后压片,片子在高温高湿(T60℃/92.5%RH)条件下放置10天,结果发现片子颜色明显变黄,产品稳定性不好。
而将缬沙坦制粒后和氨氯地平混合物压制双层片的方法,工艺相对比较复杂,产业化难度较大。
CN 101485657公开了缬沙坦复方制剂及其制备方法。将缬沙坦或其药学上可接受的盐用辊压法压制得到压紧物,将压紧物过筛得到粒化物,再与氨氯地平或其药学上可接受的盐和药用辅料混合,制成片剂或胶囊;或将缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐用辊压法压制得到压紧物,将压紧物过筛得到粒化物,再与药用辅料混合,制成片剂或胶囊。该工艺是将活性成分直接制粒,然而由于颗粒的粒径不同对溶出影响很大,需要严格控制制粒工艺参数,产品中间控制相对复杂。
缬沙坦在片剂中比例较大,本身流动性差,因而不适合采用直接压片法进行生产。把物料直接混合后进行胶囊填充时,物料流动性也不佳,会导致胶囊的装量差异不合格等问题,也不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是研究设计适合含缬沙坦其药学上可接受的盐和氨氯地平其药学上可接受的盐的固体口服制剂的制备方法,使得生产工艺简单,质量可控性强,而且产品的稳定性更好。
因此,本发明提供了一种缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的复方制剂。
该制剂的组成成分按下列重量百分配比:
组分 重量百分比
缬沙坦或其药学上可接受的盐: 20~80%
氨氯地平或其药学上可接受的盐: 1~20%
填充剂: 0~75%
崩解剂: 0~30%
助流剂: 0~5%
粘合剂 0~5%
润滑剂: 0~5%。
其中所述活性物质为10~400mg的缬沙坦或其药学上可接受的盐和0.5~20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐。优选160~320mg缬沙坦(以缬沙坦计),5mg~10mg苯磺酸氨氯地平(以氨氯地品计)。填充剂选自:淀粉,预胶化淀粉,糊精,微晶纤维素,糖粉,乳糖,甘露醇,山梨醇,磷酸氢钙等。粘合剂选自:羟丙基纤维素,共聚维酮,羧甲基纤维素,甲基纤维素等。崩解剂选自:羧甲基淀粉钠,交联聚维酮,交联羧甲基纤维素钠,低取代羟丙基纤维素等。助流剂选自:微粉硅胶等;润滑剂选自:滑石粉,硬脂酸镁,聚乙二醇等。
缬沙坦或其药学上可接受的盐为缬沙坦、缬沙坦钠或缬沙坦钙等;氨氯地平或其药学上可接受的盐为氨氯地平苯磺酸盐、氨氯地平马来酸盐或氨氯地平氢溴酸盐等。
本发明提供了缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的复方制剂的制备工艺,这些工艺的技术特征包括将缬沙坦或其药学上可接受的盐和药用辅料混合后进行干法制粒,再和氨氯地平或其药学上可接受的盐等混合,压片或灌制成胶囊。具体描述如下:
本发明方法包括下列步骤:
a、将缬沙坦或其药学上可接受的盐和至少一种药用辅料混合;
b、用辊压法将上述a物料用辊压法制得到压紧物;
c、将压紧物过筛或研磨得到粒化物;
d、再把c得到的物料和氨氯地平或其药学上可接受的盐混合,而得到混合物;
优选地,先将氨氯地平或其药学上可接受的盐和制剂总量的1~20%的药用辅料,如微晶纤维素等混合后加入至步骤c得到的粒化物中混合,再加入润滑剂混匀,得到混合物d;
e、将混合物d压制成片或灌装成胶囊。
优选地,对e制得的制剂进行包衣。
其中缬沙坦或其药学上可接受的盐为缬沙坦、缬沙坦钠或缬沙坦钙等,优选160~320mg缬沙坦(以缬沙坦计);氨氯地平或其药学上可接受的盐为氨氯地平苯磺酸盐、氨氯地平马来酸盐或氨氯地平氢溴酸盐等,优选5mg~10mg苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)。
药用辅料选自:填充剂,包括淀粉,预胶化淀粉,糊精,微晶纤维素,糖粉,乳糖,甘露醇,山梨醇,磷酸氢钙等;粘合剂,包括羟丙基纤维素,共聚维酮,羧甲基纤维素,甲基纤维素等;崩解剂,包括羧甲基淀粉钠,交联聚维酮,交联羧甲基纤维素钠,低取代羟丙基纤维素等;助流剂,包括微粉硅胶等;润滑剂,包括滑石粉,硬脂酸镁,聚乙二醇等。
上述方法中所述的辊压紧装置是一种常规装置,液压装置使辊能对通过螺杆输送系统传到辊之间的物料进行挤压。辊轮转速为1~10rpm,优选3~5rpm。通过挤压后,可将压紧物筛分或研磨形成粒化物。
通过上述工艺得到的粒化物,具有很好的流动性,将其与氨氯地平或其药学上可接受的盐等混合,再和润滑剂混合,可以直接压片或灌装胶囊;而且如果先将氨氯地平或其药学上可接受的盐和一定比例的填充剂混合后再和上述粒化物混合,进一步改善了氨氯地平的混合均一性,从而提高产品质量。本发明通过干法制粒工艺,将缬沙坦单独造粒,能保证物料具有良好的流动性。本发明过程还做了对比试验,如果不进行制粒,将活性成分直接与辅料混合后,物料各组成比例如下:
表1物料组成
配置的物料进行混合后,其休止角高达52°,采用Fette高速压片机进行压片时,其主压轮压力偏差超过15%。这是因为缬沙坦自身的流动性较差,且物料在处方中的比例较大,因而导致整个配置后的物料流动性差,而不能实现正常生产。
采用本发明所述的方法,保持物料组成比例不变,先将处方量的缬沙坦和药用辅料混合,进行干法制粒,再将颗粒与外加物料混合。结果发现,混颗粒的流动性得到极大的改善,测定物料的休止角为28°。采用Fette压片机进行压片时,生产过程稳定。主压轮压力偏差小于5%,片重差异小于3%,符合中国药典关于片重差异小于7.5%的规定。
本发明工艺相对于其他工艺而言,具有工艺简单,成本低等特点,适合工业化生产。按照质量标准对采用本发明生产的样品进行检测,各项指标均符合规定。
具体实施方式
通过以下的具体例子,可以更加具体的了解本发明,但是本发明不局限于以下例子。
实施例1:缬沙坦氨氯地平片的制备
物料组成见表2;
表2物料组成比例
制备片芯:将处方量的缬沙坦和微晶纤维素、交联聚维酮、共聚维酮、微粉硅胶和内加部分的硬脂酸镁(1)在总混桶中混合,采用干法制粒机(亚历山大WP120V)制粒,得到干颗粒。压力:40bar,辊轮转速:3rpm。将处方量的苯磺酸氨氯地平和上述干颗粒混合,再加入外加部分的硬脂酸镁(2)混合后采用高速压片机进行压片。
表3缬沙坦氨氯地平片检测结果
将根据本发明制备的缬沙坦氨氯地平片和现有技术产品160/5mg(Novartis,批号:F0058)同时采用PVC/PVDC/AL包装,在高温(T60℃)和高温高湿(T60℃/92.5%RH)条件下放置10天,用HPLC测定有关物质情况。结果显示,根据本发明工艺制备的片子有关物质增长较慢,稳定性较更好。具体见表4和表5:
表4高温T60℃10天结果
注:RRT指相对保留时间;ND指未检出。
表5高温高湿T60℃/92.5%RH 10天结果
注:RRT指相对保留时间;ND指未检出。
实施例2:缬沙坦氨氯地平片的制备
物料组成见表6。
表6物料组成比例
制备片芯:将处方量的缬沙坦和微晶纤维素PH101、交联聚维酮、微粉硅胶和内加部分的硬脂酸镁(1)在总混桶中混合,采用干法制粒机(亚历山大WP120V)制粒,得到干颗粒。压力:60bar,辊轮转速:5rpm。将处方量的苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素PH102混匀后加入上述干颗粒中混合,再加入外加部分的硬脂酸镁(2)混合后采用高速压片机进行压片。
制备包衣片:称取欧巴配制包衣液,对素片进行包衣。直到片子增重为3%。包衣片各项指标符合相关规定,结果见表7。
表7缬沙坦氨氯地平片检测结果
将根据本发明制备的缬沙坦氨氯地平片在加速条件(T40±2℃/75±5%RH)下放置,考察片子的稳定性。结果显示,片子稳定性理想,各项检测合格,见表8。
表8加速3月稳定性结果
实施例3:缬沙坦氨氯地平片的制备
物料组成见表9。
表9物料组成比例
制备片芯:将处方量的缬沙坦和微晶纤维素PH101、交联聚维酮、共聚维酮、微粉硅胶和聚乙二醇在总混桶中混合,采用干法制粒机(亚历山大WP120V)制粒,得到干颗粒。压力:60bar,辊轮转速:3rpm。将处方量的苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素PH102混合后加入上述干颗粒中混合,再加入硬脂酸镁混合后采用高速压片机进行压片。
表10缬沙坦氨氯地平片检测结果
实施例4:缬沙坦氨氯地平片的制备
物料组成见表11;
表11物料组成比例
制备片芯:将处方量的缬沙坦和微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、共聚维酮、微粉硅胶和外加部分的硬脂酸镁(1)在总混桶中混合,采用干法制粒机(亚历山大WP120V)制粒,得到干颗粒。压力:40bar,辊轮转速:3rpm。将处方量的苯磺酸氨氯地平和低取代羟丙基纤维素混合后加入上述干颗粒中混合,再加入外加部分的硬脂酸镁(2)混合后采用高速压片机进行压片。
表12缬沙坦氨氯地平片检测结果
实施例5:缬沙坦氨氯地平胶囊的制备
物料组成见表13。
表13物料组成
制备片芯:将处方量的缬沙坦和微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁在总混桶中混合,采用干法制粒机(亚历山大WP120V)制粒,得到干颗粒。压力:40bar,辊筒转速:5rpm。将处方量的苯磺酸氨氯地平和上述干颗粒混合后采用胶囊灌装机进行胶囊填充。并对胶囊的重量差异,崩解时限和溶出进行检测。结果见表14。
表14缬沙坦氨氯地平胶囊检测结果
实施例6:缬沙坦氨氯地平片的制备
物料组成见表15。
表15物料组成比例
制备片芯:将处方量的缬沙坦和微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙纤维素、微粉硅胶和内加部分的硬脂酸镁(1)在总混桶中混合,采用干法制粒机(亚历山大WP120V)制粒,得到干颗粒。压力:40bar,辊筒转速:6rpm。将处方量的苯磺酸氨氯地平和上述干颗粒混合,加入外加部分的硬脂酸镁(2)混合后采用高速压片机进行压片。
表16缬沙坦氨氯地平片检测结果
Claims (13)
1.一种缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法,其特征在于该方法所述步骤包括:
a、将缬沙坦或其药学上可接受的盐和至少一种药用辅料混合;
b、将步骤a的物料用辊压法压制得到压紧物;
c、将步骤b的压紧物过筛或研磨得到粒化物;
d、把步骤c的粒化物和氨氯地平或其药学上可接受的盐混合,得到混合物;
e、将步骤d得到的混合物压制成片或灌装成胶囊。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于缬沙坦或其药学上可接受的盐可以是缬沙坦、缬沙坦钠或缬沙坦钙。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于缬沙坦或其药学上可接受的盐的含量,以缬沙坦计为160~320mg。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于氨氯地平或其药学上可接受的盐为氨氯地平苯磺酸盐、氨氯地平马来酸盐或氨氯地平氢溴酸盐。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量,以氨氯地平计为5~10mg。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于优选的在步骤d中加入药用辅料。
7.根据权利要求1和6任意之一所述的方法,其特征在于药用辅料包括相当于制剂总重量的:
5~75%填充剂,
0~5%粘合剂,
0~30%崩解剂,
0~5%助流剂,
0.1~5%润滑剂。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于填充剂选自:甘露醇,山梨醇,淀粉,预胶化淀粉,糊精,微晶纤维素,蔗糖,乳糖或磷酸氢钙。
9.根据权利要求7所述的方法,其特征在于粘合剂选自:羟丙基纤维素,共聚维酮,羧甲基纤维素,甲基纤维素。
10.根据权利要求7所述的方法,其特征在于崩解剂选自:羧甲基淀粉钠,交联聚维酮,交联羧甲基纤维素钠,低取代羟丙基纤维素。
11.根据权利要求7所述的方法,其特征在于助流剂选自:微粉硅胶。
12.根据权利要求7所述的方法,其特征在于润滑剂选自:滑石粉,硬脂酸镁,聚乙二醇。
13.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法,其特征在于所述步骤b辊压过程的辊轮转速为1~10rpm;优选辊轮转速为3~5rpm。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110615 |