CN104415032A - 一种含有缬沙坦的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种含有缬沙坦的药物组合物，具体涉及一种缬沙坦、填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，还含有蔗糖脂肪酸酯。本发明的产品流动性好，且稳定性好，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有缬沙坦的药物组合物及其胶囊剂的制备方法。
背景技术
缬沙坦，化学名：N-（1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，为白色结晶或白色、类白色粉末，具有吸湿性；在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在醋酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。
缬沙坦（valsartan）是一种非肽类血管紧张素II（ATII）受体拮抗剂，用于轻、中度原发性高血压，具有全新的降压机制，降压平稳，疗效强，作用时间长，患者耐受性好等优点。
WO06/66961公开了由湿法制粒技术制备缬沙坦组合物，其中缬沙坦具有限定的颗粒尺寸。示例性实施例中均包含乳糖一水合物作为稀释剂或填充剂。乳糖是常用的赋形剂，但其与氨基酸、茶碱等不相容。缬沙坦具有L-缬氨酸部分，因此，很可能会发生不相容反应。
发明内容
本发明的目的提供了一种新的含有缬沙坦的药物组合物，该组合物制成胶囊剂。
本发明的目的提供了一种新的含有缬沙坦的药物组合物，该含有缬沙坦的药物组合物的流动性好，且稳定性好。
本发明的另一个目的在于提供一种含有缬沙坦的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有缬沙坦的药物组合物，含有：缬沙坦、填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，还含有蔗糖脂肪酸酯。
所述的含有缬沙坦的药物组合物为胶囊剂。
所述的含有缬沙坦的药物组合物，各组分的重量比为：
缬沙坦 35~45重量份
填充剂 10~30重量份
崩解剂 3.0~10重量份
润滑剂 0.1~1.0重量份
粘合剂 1.5~7.5重量份
蔗糖脂肪酸酯 1.0~2.0重量份。
填充剂选自淀粉、微晶纤维素、糖粉中的一种或几种。
所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述粘合剂为聚维酮和/或十二烷基硫酸钠。
所述粘合剂为重量比为(1~7): (0~0.5)的聚维酮和十二烷基硫酸钠。
所述的含有缬沙坦的药物组合物制备成胶囊剂，其制备方法包括以下步骤：
(1) 将聚维酮和/或十二烷基硫酸钠加水溶解；
(2) 将缬沙坦、填充剂、崩解剂过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入润滑剂，混均，装胶囊，即得。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品流动性好，且稳定性好。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
试验例1：流动性试验
处方：见表1
表1 缬沙坦胶囊处方（单位：g）
测试方法：按上述处方制备缬沙坦颗粒剂，将所述颗粒剂加入到休止角测定仪（ZLK.AR-1 ）中，使其从容器底部排豁口排出，待物料停止流动后物料倾斜面与底乎面曲夹角即为休止角，结果见表2。
表2 各处方休止角测定结果
| 休止角 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 |
| （°） | 46.1 | 25.3 | 22.9 | 36.0 |
结论：由上表可知，添加蔗糖脂肪酸酯后缬沙坦颗粒剂的流动性显著改善，但当缬沙坦颗粒剂的量大于2g时，休止角增大，流动性反而降低。
试验例2：
试验方法
溶出度 取试验品，按照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C 第一法），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.80g与氢氧化钠0.90g，加水溶解成1000ml，调节pH值为6.8）1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含缬沙坦16μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在250nm的波长处测定吸光度；另取缬沙坦对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。
有关物质 取本品细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含缬沙坦0.5mg的溶液，摇匀，滤过,取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。计算杂质峰面积。
含量测定 照高效液相色谱法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-冰醋酸（500：500：1）为流动相，检测波长为230nm。理论塔板数按缬沙坦峰计算不低于4000，缬沙坦峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法 取装量差异项下的内容物混合均匀，精密称取适量（约相当于缬沙坦40mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml, 置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取缬沙坦对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
取实施例3、5、6产品及参比制剂（按ZL 201110218105.0方法制得的产品）进行影响因素试验，结果见表3。
表3 各处方和参比制剂的影响因素试验测定结果
结论：在高温、高湿（75%RH）和强光下考察实施例3、5、6产品及参比制剂，在各条件下放置10天，实施例3、5、6产品有关物质、水分、含量均未发生明显变化，参比制剂在高温、高湿、光照条件水分升高，溶出度降低。
制备例
实施例1
处方
缬沙坦 35g
淀粉 30g
羧甲基淀粉钠 3.0g
微粉硅胶 0.1g
聚维酮 1.5g
蔗糖脂肪酸酯 1.0g。
制备方法
(1) 将聚维酮加水750ml溶解；
(2) 将缬沙坦、淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的聚维酮，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入微粉硅胶，混均，装胶囊，即得。
实施例2
处方
缬沙坦 36g
微晶纤维素 28g
交联聚乙烯吡咯烷酮 4g
滑石粉 0.2g
聚维酮 1.8g
十二烷基硫酸钠 0.2g
蔗糖脂肪酸酯 1.1g。
制备方法
(1) 将聚维酮、十二烷基硫酸钠加水1000ml溶解；
(2) 将缬沙坦、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入滑石粉，混均，装胶囊，即得。
实施例3
处方
缬沙坦 37g
微晶纤维素 26g
交联羧甲基纤维素钠 4.5g
硬脂酸镁 0.3g
聚维酮 3g
十二烷基硫酸钠 0.3g
蔗糖脂肪酸酯 1.3g。
制备方法
(1) 将聚维酮、十二烷基硫酸钠加水1300ml溶解；
(2) 将缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入硬脂酸镁，混均，装胶囊，即得。
实施例4
处方
缬沙坦 38g
糖粉 16g
羧甲基淀粉钠 5.0g
微粉硅胶 0.3g
滑石粉 0.1g
聚维酮 3.5g
十二烷基硫酸钠 0.1g
蔗糖脂肪酸酯 1.4g。
制备方法
(1) 将聚维酮、十二烷基硫酸钠加水1500ml溶解；
(2) 将缬沙坦、糖粉、羧甲基淀粉钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入滑石粉，混均，装胶囊，即得。
实施例5
处方
缬沙坦 40g
微晶纤维素 18g
交联聚乙烯吡咯烷酮 6g
硬脂酸镁 0.5g
聚维酮 6.5g
十二烷基硫酸钠 0.3g
蔗糖脂肪酸酯 1.5g。
制备方法
(1) 将聚维酮、十二烷基硫酸钠加水2000ml溶解；
(2) 将缬沙坦、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入硬脂酸镁，混均，装胶囊，即得。
实施例6
处方
缬沙坦 41g
微晶纤维素 10g
羧甲基淀粉钠 6.5g
微粉硅胶 0.1g
滑石粉 0.5g
聚维酮 4.0g
十二烷基硫酸钠 0.5g
蔗糖脂肪酸酯 1.6g。
制备方法
(1) 将聚维酮、十二烷基硫酸钠加水2300ml溶解；
(2) 将缬沙坦、微晶纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入微粉硅胶、滑石粉，混均，装胶囊，即得。
实施例7
处方
缬沙坦 42g
淀粉 16g
羧甲基淀粉钠 3g
交联聚乙烯吡咯烷酮 5g
滑石粉 0.7g
聚维酮 7.0g
十二烷基硫酸钠 0.1g
蔗糖脂肪酸酯 1.7g。
制备方法
(1) 将聚维酮、十二烷基硫酸钠加水3000ml溶解；
(2) 将缬沙坦、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入滑石粉，混均，装胶囊，即得。
实施例8
处方
缬沙坦 43g
糖粉 14g
交联羧甲基纤维素钠 8g
滑石粉 0.2g
硬脂酸镁 0.5g
十二烷基硫酸钠 6.5g
蔗糖脂肪酸酯 1.8g。
制备方法
(1) 将十二烷基硫酸钠加水3500ml溶解；
(2) 将缬沙坦、糖粉、交联羧甲基纤维素钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入滑石粉、硬脂酸镁，混均，装胶囊，即得。
实施例9
处方
缬沙坦 44g
微晶纤维素 12g
羧甲基淀粉钠 8g
微粉硅胶 0.9g
聚维酮 4.0g
十二烷基硫酸钠 0.3g
蔗糖脂肪酸酯 1.9g。
制备方法
(1) 将聚维酮、十二烷基硫酸钠加水2600ml溶解；
(2) 将缬沙坦、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入微粉硅胶，混均，装胶囊，即得。
实施例10
处方
缬沙坦 45g
糖粉 10g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
羧甲基淀粉钠 1.0g
聚维酮 6.0g
十二烷基硫酸钠 0.5g
蔗糖脂肪酸酯 2.0g。
制备方法
(1) 将聚维酮、十二烷基硫酸钠加水3100ml溶解；
(2) 将缬沙坦、糖粉、羧甲基淀粉钠过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入硬脂酸镁，混均，装胶囊，即得。
Claims (9)
1.一种含有缬沙坦的药物组合物，含有：缬沙坦、填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，含有蔗糖脂肪酸酯。
2.根据权利要求1所述的含有缬沙坦的药物组合物，其特征在于所述的含有缬沙坦的药物组合物为胶囊剂。
3.根据权利要求1所述的含有缬沙坦的药物组合物，其特征在于所述的含有缬沙坦的药物组合物，各组分的重量比为：
缬沙坦 35~45重量份
填充剂 10~30重量份
崩解剂 3.0~10重量份
润滑剂 0.1~1.0重量份
粘合剂 1.5~7.5重量份
蔗糖脂肪酸酯 1.0~2.0重量份。
4.根据权利要求1 所述的含有缬沙坦的药物组合物，其特征在于所述的填充剂选自淀粉、微晶纤维素、糖粉中的一种或几种。
5.根据权利要求1 所述的含有缬沙坦的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1 所述的含有缬沙坦的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
7.根据权利要求1 所述的含有缬沙坦的药物组合物，其特征在于所述的所述粘合剂为聚维酮和十二烷基硫酸钠。
8.根据权利要求7 所述的含有缬沙坦的药物组合物，其特征在于所述的所述粘合剂为重量比为(1~7): (0~0.5)的聚维酮和十二烷基硫酸钠。
9.根据权利要求1所述的含有缬沙坦的药物组合物制备成胶囊剂，其制备方法包括以下步骤：
(1) 将聚维酮和/或十二烷基硫酸钠加水溶解；
(2) 将缬沙坦、填充剂、崩解剂过80目筛，混合；
(3)向步骤(2)所得的混合物中加入蔗糖脂肪酸酯，混合均匀；
(4)向步骤(3)所得的混合物中加入步骤(1)所得的粘合剂，制粒；
(5) 向步骤(4)的混合物加入润滑剂，混均，装胶囊，即得。
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| CN102552255A (zh) * | 2011-12-02 | 2012-07-11 | 邬林祥 | 氨氯地平、阿利可伦和沙坦类复方降压药物 |
| CN102641253A (zh) * | 2012-05-07 | 2012-08-22 | 山东省医药工业研究所 | 缬沙坦缓释片及其制备方法 |
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