CN113133977B - 一种马来酸阿法替尼片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体公开了一种马来酸阿法替尼片及其制备方法，制剂中含有精氨酸、聚克利林钾及其它药学上可接受的辅料，以水为润湿剂，采用湿法制粒工艺制备。与现有技术相比，本发明制备的马来酸阿法替尼片片剂稳定性好、溶出迅速、颗粒流动性好、片面光洁，制备工艺简单，适合工业大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种马来酸阿法替尼片及其制备方法。
背景技术
马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。适用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗及晚期乳腺癌患者。原研厂家为德国勃林格殷格瀚公司，于2013年7月分别获得FDA和EMA批准，剂型为片剂，规格有20mg、30mg、40mg和50mg。
马来酸阿法替尼为白色至黄棕色粉末，略有引湿性，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙腈中不溶。在水及pH6.0以下介质中具有较高的溶解度(大于50mg/ml)，在pH6.0～7.0之间溶解度大于1mg/ml。化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐，分子式：C32H33ClFN5O11，分子量：718.08。其结构式如下：
马来酸阿法替尼稳定性差，高温条件下易产生氧化杂质，高湿条件下易水解，因此，阿法替尼片常采用干法制粒工艺或直接压片工艺制备。
FDA和EMA公开资料显示，原研制剂GIOTRIF采用将原料先进行干法制粒，然后与其它辅料混合压片的工艺进行制备。中国专利CN201610624484.6采用干法制粒压片法制备片剂，颗粒流动性较好，但制粒过程质量控制比较困难，颗粒不均匀，片面易出现色泽不均匀现象。干法制粒还易于导致局部过热，导致有关物质增加。
中国专利CN201510973979.5采用粉末直压片的方法制备片剂，工艺简单，操作简便，但马来酸阿法替尼流动性差、易吸湿，压片过程中片重差异大，且容易发生粘冲现象，导致片面不美观。
中国专利CN201710505873.1采用热熔制颗粒法进行片剂制备，物料需加热至60-70℃，无疑加速了药物的降解。同时，处方中使用低熔点的聚乙二醇为辅料，压片过程中易出现粘冲。
中国专利CN 201711315628.0采用无水乙醇润湿制粒，30℃真空干燥。首先，处方中无水乙醇发粘成分，故制粒过程中难以制成颗粒，造成压片困难；其次，真空干燥操作不方便，不利于车间大生产。
中国专利CN201410829357.0采用以下工艺进行阿法替尼片制备：①将甘露醇分散在丙酮溶液中，固含量为30-50％，充分搅拌直至形成甘露醇-丙酮的稀膏状胶状物；②将阿法替尼二马来酸盐加入上述胶状物中，充分搅拌后过胶体磨，制得所需中间体；③采用沸腾干燥或烘箱干燥将上述中间体干燥制得阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末；④将上述粉末和其他辅料混合均匀后压片；⑤将制得的素片使用包衣材料包衣。制备工艺复杂，且使用丙酮为溶剂，不利于环保。
中国专利CN201610006272.1提供了一种马来酸阿法替尼片及其制备方法，制剂中不含崩解剂，以薄荷脑挥发后形成的高孔隙来保证药物的快速溶出，制剂稳定性较好，但工艺相对复杂，热处理时间为8～12h，生产效率低，难以规模化大生产。
湿法制粒工艺是片剂制备过程中最为常用的制备工艺，其中以水作为润湿剂最为广泛，主要原因在于水相对于其他有机溶剂更为安全、环保。鉴于马来酸阿法替尼本身的特性，现有工艺中均未有提及以水作为润湿剂的湿法制粒工艺方案。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、颗粒流动性好、稳定性好、与原研制剂等效性好的马来酸阿法替尼片。
本发明首先参照原研制剂公开的处方，以水为润湿剂进行制粒，结果颗粒明显变黄，有关物质较大，且片剂溶出较慢。增大崩解剂用量及换用交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等溶出均无明显改善。以树脂类物质聚克利林钾为崩解剂，溶出迅速且完全；有关物质虽有一定改善，但与干法制粒或直接压片对比仍差的较多。考虑到降解杂质主要为氧化杂质和水解产物，针对性选用一些抗氧剂和pH调节剂，但效果均不明显。在使用精氨酸作为抗氧剂时，制粒后颗粒并没有变黄。进一步检测有关物质，结果稳定性有较大改善。
本发明通过如下技术方案实现：
一种马来酸阿法替尼片，所述马来酸阿法替尼片包含活性成分马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾和药学上可接受的其他辅料。
所述马来酸阿法替尼片剂中马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)与精氨酸、聚克利林钾的重量比为1：0.05～0.5：0.1～1。
优选地，所述马来酸阿法替尼片中马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)与精氨酸、聚克利林钾的重量比为1：0.1～0.3：0.1～0.5。
进一步优选地，所述马来酸阿法替尼片中马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)与精氨酸、聚克利林钾的重量比为1：0.2：0.3。
所述马来酸阿法替尼片中药学上可接受的其他辅料包括填充剂和润滑剂。
在一些实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、山梨醇、粉状纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠的一种或多种。
在一些实施方案中，所述填充剂、润滑剂的量为药学上可接受的量。
所述马来酸阿法替尼片剂含有以下重量份组份：
本发明还提供了一种马来酸阿法替尼片的制备方法，具体步骤为：将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、填充剂加入湿法混合制粒机中混合均匀，加润湿剂制粒，流化床干燥，干颗粒过筛，加入润滑剂混合均匀，压片，即得。
在一些实施方案中，所述润湿剂为纯化水，所述纯化水的量为药学上可接受的量。
更具体地，一种马来酸阿法替尼片的制备方法，包括如下步骤：将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过筛，按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、填充剂加入湿法混合制粒机中，混合均匀，加纯化水制粒，流化床干燥；干颗粒过筛；将干燥颗粒与润滑剂加入三维混合机中，混合均匀；压片，即得。
与现有技术相比，本发明制备的马来酸阿法替尼片具有制备工艺简单，颗粒流动性好，片面光洁，片剂稳定性好，溶出迅速等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步阐述说明。应当理解为以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。本发明中所用的材料原料等无特殊说明均可通过商业途径获得。
实施例1
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、微晶纤维素、乳糖加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速600rpm，剪切转速1000rpm，混合20min；设定搅拌转速300rpm，剪切转速3000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量80m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸镁加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
实施例2
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，山梨醇粉碎过80目筛；按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、粉状纤维素、山梨醇加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速800rpm，混合20min；设定搅拌转速500rpm，剪切转速2000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量100m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸富马酸钠加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
实施例3
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、粉状纤维素、乳糖加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速1200rpm，混合15min；设定搅拌转速400rpm，剪切转速2500rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量80m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸镁加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
实施例4
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，山梨醇粉碎过80目筛；按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、微晶纤维素加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速1000rpm，混合15min；设定搅拌转速500rpm，剪切转速2000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量80m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸富马酸钠加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
实施例5
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，山梨醇粉碎过80目筛；按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、粉状纤维素、山梨醇加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速800rpm，混合20min；设定搅拌转速600rpm，剪切转速2000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量80m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸镁加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
实施例6
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛；按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、微晶纤维素、乳糖加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速800rpm，混合20min；设定搅拌转速600rpm，剪切转速2000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量80m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸富马酸钠加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
实施例7
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，山梨醇粉碎过80目筛；按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、粉状纤维素、山梨醇加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速800rpm，混合20min；设定搅拌转速500rpm，剪切转速2000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量100m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸镁加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
实施例8
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，山梨醇粉碎过80目筛；按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、粉状纤维素、山梨醇加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速800rpm，混合20min；设定搅拌转速500rpm，剪切转速2000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量100m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸富马酸钠加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
实施例9
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，山梨醇粉碎过80目筛；按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、粉状纤维素、山梨醇加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速800rpm，混合20min；设定搅拌转速500rpm，剪切转速2000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量100m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸富马酸钠加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
实施例10
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，山梨醇粉碎过80目筛；按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、粉状纤维素、山梨醇加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速800rpm，混合20min；设定搅拌转速500rpm，剪切转速2000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量100m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸镁加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
对比例1
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、聚克利林钾分别过80目筛，山梨醇粉碎过80目筛；按处方量称取马来酸阿法替尼、聚克利林钾、粉状纤维素、山梨醇加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速800rpm，混合20min；设定搅拌转速500rpm，剪切转速2000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量100m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸富马酸钠加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
对比例2
制备工艺：
将马来酸阿法替尼、精氨酸、交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛，山梨醇粉碎过80目筛；按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、交联羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、山梨醇加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速500rpm，剪切转速800rpm，混合20min；设定搅拌转速500rpm，剪切转速2000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量100m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸富马酸钠加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。
对比例3
制备工艺：
将马来酸阿法替尼粉碎，控制粒径d90＜33μm，控制水分为0.35％(＜1.0％)；称取处方量的马来酸阿法替尼、无水直压乳糖、微晶纤维素PH302、交联聚维酮和二氧化硅，并将其置于混合机内，加入适量的玛瑙球，在频率30Hz下混合25min；称取处方量的硬脂酸镁加入上述混合粉末中，于三维运动混合机内混合10min，混合频率30Hz；取上述混合粉末用Φ10mm浅凹冲压片，设置压力90N，既得。
对比例4
制备工艺：
取过80目筛网的BIBW 2992MA2细粉与胶态二氧化硅和半处方量的硬脂酸镁混合均匀，获得预处理粉，将所得预处理粉与喷雾乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，最后与剩余硬脂酸镁混合均匀，获得总混合粉。使用旋转式压片机将总混合粉压制成片。
对比例5
制备工艺：
按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，既得。
对比例6
制备工艺：
将阿法替尼原料药微粉化至D90为500μm，其他辅料分别过80目筛；称取处方量的经处理的阿法替尼，处方量的磷酸氢钙，二分之一处方量的微晶纤维素，二分之一处方量的乳糖，混合均匀；用无水乙醇润湿制粒，30℃真空干燥，过60目筛；所得颗粒与剩余二分之一处方量的微晶纤维素，剩余二分之一处方量的乳糖，处方量的气相二氧化硅和交联羧甲纤维素钠混合均匀，用无水乙醇润湿制粒，30℃真空干燥，过60目筛；所得颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片。
验证实施例：
马来酸阿法替尼颗粒流动性
取各实施例总混颗粒，用粉体特性测试仪测定休止角，结果见表1.
表1马来酸阿法替尼颗粒休止角
| 实施例 | 休止角(°) |
| 实施例1 | 33.6 |
| 实施例2 | 32.1 |
| 实施例3 | 33.9 |
| 实施例4 | 32.5 |
| 实施例5 | 33.1 |
| 实施例6 | 32.8 |
| 实施例7 | 35.3 |
| 实施例8 | 35.1 |
| 实施例9 | 35.6 |
| 实施例10 | 35.1 |
| 对比例1 | 35.9 |
| 对比例2 | 37.7 |
| 对比例3 | 40.3 |
| 对比例4 | 45.1 |
| 对比例5 | 42.2 |
| 对比例6 | 40.4 |
休止角的大小反应颗粒流动性的好坏，休止角越小，颗粒流动性越好，压片过程中片重差异也会越小。一般为保证压片的顺利进行，要求休止角小于40°，实施例1-10及对比例1-2采用湿法制粒工艺，颗粒流动性均较好；对比例3为现有技术，为直接压片工艺，通过控制原料药粒径与助流剂比例，来改善流动性，效果不理想；对比例4为现有技术，为直接压片工艺，通过控制原辅料混合顺序改善粒流动性，但效果较差；对比例5为现有技术，为干法制粒工艺，流动性略有改善，但仍不理想；对比例6为现有技术，以乙醇为润湿剂制粒，由于处方中并无遇乙醇发粘成分，难以制成颗粒，流动性较差。
马来酸阿法替尼片外观性状
表2马来酸阿法替尼片(片芯)外观性状
| 实施例 | 外观性状 |
| 实施例1 | 片面光洁 |
| 实施例2 | 片面光洁 |
| 实施例3 | 片面光洁 |
| 实施例4 | 片面光洁 |
| 实施例5 | 片面光洁 |
| 实施例6 | 片面光洁 |
| 实施例7 | 片面光洁 |
| 实施例8 | 片面光洁 |
| 实施例9 | 片面光洁 |
| 实施例10 | 片面光洁 |
| 对比例1 | 片面光洁 |
| 对比例2 | 片面光洁 |
| 对比例3 | 片面粗糙，部分有粘冲现象 |
| 对比例4 | 片面粗糙 |
| 对比例5 | 片面色泽不均一，有色斑 |
| 对比例6 | 片面光洁 |
由表2可以看出，实施例1-10、对比例1-2及对比例6采用湿法制粒工艺，片面光洁；对比例3直接压片，片面粗糙，有部分粘冲；对比例4直接压片，片面粗糙；对比例5采用干法制粒工艺，片面色泽不均一，有色斑。
马来酸阿法替尼片溶出度测定
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L醋酸铵溶液(用冰醋酸调节pH值至5.0)-乙腈(55:45)为流动相；柱温40℃；检测波长为260nm。理论板数按阿法替尼峰计算不低于3000，阿法替尼峰的拖尾因子应不大于2.0。
取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，以pH4.0Mcilvaine缓冲溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、30分钟时取溶液滤过，精密量取续滤液20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图。另取马来酸阿法替尼对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lml中约含44μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
表3马来酸阿法替尼片溶出度测定结果(％)
/>
马来酸阿法替尼片有关物质测定
取本品细粉适量，加乙腈-水(20∶80)溶解并稀释制成每1ml中约含马来酸阿法替尼1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取0.2ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水(40∶60)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。称取杂质A、杂质B、杂质C与杂质D各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml含杂质A、杂质C、杂质D均约10μg和杂质B约60μg的混合溶液，作为杂质贮备液；精密称取马来酸阿法替尼15mg，置25ml量瓶中，加入杂质贮备液0.5ml，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版二部附录VD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L醋酸铵溶液(用冰醋酸调节pH值至6.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。检测波长为260nm，柱温为45℃。
取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质A与杂质B的分离度均应符合要求；阿法替尼峰的拖尾因子应不大于2.0。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％。再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰(除溶剂峰外)，杂质A按峰面积计算不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(0.3％)，杂质B按峰面积计算不得大于对照溶液主峰面积5倍(1.0％)，按峰面积计算各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的15倍(3.0％)；供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰可忽略不计。
表4马来酸阿法替尼片有关物质(％)
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Claims (3)
1.一种马来酸阿法替尼片，其特征在于，由活性成分马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾及填充剂和润滑剂组成；其中，所述马来酸阿法替尼与精氨酸、聚克利林钾的重量比为1：0.05~0.5：0.1~1，所述马来酸阿法替尼以阿法替尼计；所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、山梨醇、粉状纤维素中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼片，其特征在于，马来酸阿法替尼与精氨酸、聚克利林钾的重量比为1：0.1~0.3：0.1~0.5，所述马来酸阿法替尼以阿法替尼计。
3.一种权利要求1-2任一项所述的马来酸阿法替尼片的其制备方法，其特征在于，具体步骤为：将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、填充剂加入湿法混合制粒机中混合均匀，加水制粒，流化床干燥，干颗粒过筛，加入润滑剂混合均匀，压片，即得。
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