CN112206233A - 一种依鲁替尼口服制剂及其制备方法 - Google Patents

一种依鲁替尼口服制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112206233A
CN112206233A CN201910622952.XA CN201910622952A CN112206233A CN 112206233 A CN112206233 A CN 112206233A CN 201910622952 A CN201910622952 A CN 201910622952A CN 112206233 A CN112206233 A CN 112206233A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ibrutinib
copovidone
solid dispersion
prescription
mixing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910622952.XA
Other languages
English (en)
Inventor
郝贵周
赵星星
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunan Pharmaceutical Group Corp filed Critical Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority to CN201910622952.XA priority Critical patent/CN112206233A/zh
Publication of CN112206233A publication Critical patent/CN112206233A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种依鲁替尼口服制剂及其制备方法，该片剂将依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃‑125℃加热熔融挤出，制备固体分散体，再将挤出物粉碎后制备制剂。该口服制剂溶出速度快，生物利用度高，稳定性、工艺重现性均较好，适合于规模化生产。

Description

一种依鲁替尼口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种依鲁替尼口服制剂及其制备方法。
背景技术
Ibrutinib是全球首个上市的布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)选择性和共价抑制剂，首先由美国Celera Genomics公司于2007年研制，后转让给加州的Pharmacyclics公司开发，2011年强生子公司杨森制药(Jassen)参与合作开发。Ibrutinib目前尚无标准的中文译名，本申请在此将其音译为“依鲁替尼”。依鲁替尼化学名称：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，相对分子质量440.50，外观为非吸湿性的白色或类白色固体，熔点为149-158℃，解离常数(pKa)为3.74，分配系数(LogP)为3.97(正辛醇/pH7.0的缓冲溶液中)。
依鲁替尼在pH4.5-8的水溶液中几乎不溶，在pH1.2时微溶于HCl溶液，不溶于己烷和庚烷等非极性溶剂，微溶于乙酸乙酯、乙醇和乙腈，溶于丙酮和甲醇，易溶于N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二氯甲烷。依鲁替尼已上市剂型为胶囊剂，规格140mg/粒，辅料包括羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂基硫酸钠，加入的大量表面活性剂虽然在一定程度上提高了原料溶解度，但同时也带来胃肠道刺激的风险。此外，依鲁替尼的生物度较低，空腹情况下，口服依鲁替尼胶囊剂的绝对生物利用度仅为2.9％，服用食物后的绝对生物利用度是空腹的2倍。
CN106619643A公开了一种含依鲁替尼的药物组合物，含有溶剂甘油缩甲醛，同时还添加了一定量的表面活性剂，该制剂难以产业化，并且大量溶剂及表面活性剂的使用，也带来一定的安全隐患。CN109010844A公开了一种依鲁替尼磷脂复合物及其制备方法，该复合物能显著改善药物溶解性能，提高药物生物利用度，但制备的磷脂复合物存在易氧化降解的情况，且产业化工艺较为复杂。
现有技术中，为解决难溶性药物的溶出问题，多使用固体分散体技术，但制备过程中需要添加有机溶剂，不仅增加了成本，而且较难除尽，存在残留溶剂问题和使药物重结晶而降低药物分散度的隐患，在长期放置和贮存中，原料的杂质含量易升高，稳定性较差。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种依鲁替尼口服制剂，具体提供了一种依鲁替尼片剂和胶囊剂，先将依鲁替尼和共聚维酮通过热熔挤出法制备固体分散体，再将其与填充剂、崩解剂、润滑剂混合压片或充填胶囊。本发明制备过程中不使用有机溶剂，得到的依鲁替尼口服制剂在以水作为溶出介质时，无需添加表面活性剂就能快速溶出。
本发明具体通过以下方案实现：
一种依鲁替尼固体分散体，所述固体分散体包含依鲁替尼和共聚维酮。
所述依鲁替尼和共聚维酮的重量比为1:2-6。
优选的，所述依鲁替尼和共聚维酮的重量比为1:3-5。
进一步优选的，所述依鲁替尼和共聚维酮的重量比为1:4。
优选的，所述共聚维酮为共聚维酮VA64或共聚维酮S630。
本发明还提供了一种包含上述依鲁替尼固体分散体的口服制剂，所述口服制剂包括依鲁替尼固体分散体和药学上可接受的其他辅料。
所述药学上可接受的其他辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
优选的，所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
优选的，所述口服制剂为片剂、胶囊剂。
优选的，所述片剂具体含有如下重量份的组份：依鲁替尼固体分散体50份、填充剂5-30份、崩解剂0.5-2份、润滑剂0.1-0.3份。
进一步优选的，所述片剂具体含有如下重量份的组份：依鲁替尼固体分散体50份、填充剂10-20份、崩解剂1-1.5份、润滑剂0.15-0.2份。
优选地，所述胶囊剂具体含有如下重量份的组份：依鲁替尼固体分散体50份、润滑剂0.2-0.6份。
进一步优选的，所述胶囊剂具体含有如下重量份的组份：依鲁替尼固体分散体50份、润滑剂0.3-0.5份。
本发明还提供了一种包含所述依鲁替尼固体分散体的口服制剂的制备方法，具体步骤为：将依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃-125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后再与药学上可接受的其他辅料混合，加工成片剂或胶囊。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)药物溶出度高，保证药物疗效；
(2)不需要添加表面活性剂，避免了表面活性剂对胃肠道的刺激；
(3)不需要复杂的微粉处理；
(4)不需要加入任何溶剂，提高了制剂的稳定性。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000031
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在123℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与乳糖、羧甲基淀粉钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
实施例2依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000032
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在120℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸锌混合，压片而成。
实施例3依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000041
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与甘露醇、交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合，压片而成。
实施例4依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000042
2)制备方法
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与淀粉乳糖复合物、低取代羟丙基纤维素混合，然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合，压片而成。
实施例5依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000043
2)制备方法
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在120℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸锌混合，压片而成。
实施例6依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000051
2)制备方法
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
实施例7依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000052
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与甘露醇、交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合，压片而成。
实施例8依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000053
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与甘露醇、交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合，压片而成。
实施例9依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000061
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在100℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与甘露醇、交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合，压片而成。
实施例10依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000062
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在140℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与甘露醇、交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合，压片而成。
实施例11依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000063
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与甘露醇、交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合，压片而成。
实施例12依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000071
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与N-甲氨基甲酰氯、预胶化淀粉混合，然后加入润滑剂微粉硅胶混合，压片而成。
实施例13依鲁替尼胶囊剂
1)处方
依鲁替尼 50g
共聚维酮S630 200g
硬脂酸锌 2g。
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与润滑剂硬脂酸锌混合，充填胶囊而成。
实施例14依鲁替尼胶囊剂
1)处方
依鲁替尼 50g
共聚维酮S630 150g
硬脂酸镁 1.2g。
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在120℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与润滑剂硬脂酸镁混合，充填胶囊而成。
实施例15依鲁替尼胶囊剂
1)处方
依鲁替尼 50g
共聚维酮VA64 250g
硬脂酸锌 3g。
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与润滑剂硬脂酸锌混合，充填胶囊而成。
实施例16依鲁替尼胶囊剂
1)处方
依鲁替尼 50g
共聚维酮S630 100g
硬脂富马酸钠 1.8g。
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在123℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与润滑剂硬脂富马酸钠混合，充填胶囊而成。
实施例17依鲁替尼胶囊剂
1)处方
依鲁替尼 50g
共聚维酮S630 300g
硬脂富马酸钠 1.4g。
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与润滑剂硬脂富马酸钠混合，充填胶囊而成。
实施例18依鲁替尼胶囊剂
1)处方
依鲁替尼 50g
共聚维酮S630 50g
硬脂酸锌 0.2g。
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在120℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与润滑剂硬脂酸锌混合，充填胶囊而成。
实施例19依鲁替尼胶囊剂
1)处方
依鲁替尼 50g
共聚维酮S630 200g
硬脂酸锌 2g。
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在140℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与润滑剂硬脂酸锌混合，充填胶囊而成。
实施例20依鲁替尼胶囊剂
1)处方
依鲁替尼 50g
共聚维酮S630 200g
硬脂酸锌 3.5g。
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与润滑剂硬脂酸锌混合，充填胶囊而成。
实施例21依鲁替尼胶囊剂
1)处方
依鲁替尼 50g
共聚维酮S630 200g
微粉硅胶 2g。
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与润滑剂微粉硅胶混合，充填胶囊而成。
对比实施例1依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000091
Figure BDA0002126110330000101
2)制备工艺
将处方量依鲁替尼、油酸、油酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚加入甘油缩甲醛中，混合均匀后使用流化床将混合液均匀喷洒到N-甲氨基甲酰氯上，制粒，干燥，加入羧甲基纤维素钙、微晶纤维素后混合均匀，压片而成。
对比实施例2依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000102
2)制备工艺
将处方量依鲁替尼和聚乙烯基己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物溶于丙酮中，以1.5mm喷嘴尺寸和20psi喷嘴压力以15ml/min的速度进行喷雾干燥，入口温度设置为70-80℃，出口温度设置在10-45℃，干燥气体流维持在35m3/h，然后在40℃下在烘箱中进行约16h的二次干燥，再与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和0.5g的硬脂酸镁在V型共混机中共混10分钟，20目过筛，将另外的0.5g的硬脂酸镁加入过筛后的共混物另外共混3分钟，使用碾压机或单个压机工位对最终共混物进行碾压，以获得带或棒条，研磨制粒机研磨压紧的带或棒条，20目过筛，压片而成。
对比实施例3依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000103
Figure BDA0002126110330000111
2)制备工艺
将处方量依鲁替尼和共聚维酮S630溶于丙酮中，以1.5mm喷嘴尺寸和20psi喷嘴压力以15ml/min的速度进行喷雾干燥，入口温度设置为70-80℃，出口温度设置在10-45℃，干燥气体流维持在35m3/h，然后在40℃下在烘箱中进行约16h的二次干燥，与甘露醇、交联聚维酮混合，最后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合，压片而成。
对比实施例4依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000112
2)制备工艺
将处方量依鲁替尼和共聚维酮S630溶于丙酮中，以1.5mm喷嘴尺寸和20psi喷嘴压力以15ml/min的速度进行喷雾干燥，入口温度设置为70-80℃，出口温度设置在10-45℃，干燥气体流维持在35m3/h，然后在40℃下在烘箱中进行约16h的二次干燥，与乳糖、羧甲基淀粉钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
对比实施例5依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000113
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼和聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与甘露醇、交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合，压片而成。
对比实施例6依鲁替尼片剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000121
2)制备工艺
将依鲁替尼和共聚维酮混合均匀，制成物理混合物；将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为100℃，当达到预设温度后启动螺杆，将上述制备的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；条状物粉碎后过40目筛，得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；然后将所得固体分散体与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂按处方中重量百分比混合均匀，压片而成。
对比实施例7依鲁替尼胶囊剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000122
2)制备工艺
将处方量依鲁替尼和聚维酮加入到适量的纯化水中，形成混合溶液，微晶纤维素放入高剪切搅拌机中搅拌，使得微晶纤维素保持运动的同时将混合溶液喷雾到微晶纤维素颗粒上，干燥后和乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅混合，充填胶囊而成。
对比实施例8依鲁替尼胶囊剂
1)处方
依鲁替尼 50g
共聚维酮S630 200g
硬脂酸锌 2g。
2)制备工艺
将处方量的依鲁替尼微粉化处理，然后和共聚维酮与润滑剂硬脂酸锌混合，充填胶囊而成。
对比实施例9依鲁替尼胶囊剂
1)处方
Figure BDA0002126110330000131
2)制备工艺
将处方量依鲁替尼和共聚维酮溶于丙酮中，以1.5mm喷嘴尺寸和20psi喷嘴压力以15ml/min的速度进行喷雾干燥，入口温度设置为70-80℃，出口温度设置在10-45℃，干燥气体流维持在35m3/h，然后在40℃下在烘箱中进行约16h的二次干燥，与润滑剂硬脂酸锌混合，充填胶囊而成。
验证实施例1溶出度试验
1.试验材料：实施例1-21及对比例1-9制备的样品。
2.试验方法：分别取本品及6个月后的样品，按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版第四部通则0931-桨法)，以纯水900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，于10min时，取溶液过滤，精密量取续滤液10μL，注人液相色谱仪，记录色谱图。另取依鲁替尼对照品适量，置于10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取1ml，置于10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相为0.1％TFA去离子水溶液和0.1％TFA的乙腈溶液，梯度洗脱，流速为1.5ml/min，柱温40℃，检测波长260nm。进行三次平行试验，结果取平均值。
加速试验参照《中国药典》2015年版第四部附录<9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则>进行，试验条件：40℃±2℃、75％RH±5RH。
3.试验结果：试验结果见表1。
表1依鲁替尼溶出度
Figure BDA0002126110330000141
验证实施例2稳定性试验
1.试验材料：实施例1-21及对比例1-9制备的样品。
2.试验方法：将样品置于温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±10％的恒温培养箱中，于第0月、3月、6月时测试各样品中杂质含量(％)。
3.试验结果：试验结果见表2。
表2依鲁替尼杂质含量
Figure BDA0002126110330000151
验证实施例3药代动力学试验
1.试验材料：实施例1-21及对比例1-9制备的样品。
2.试验方法：每6只体重为12.5-15Kg的健康Beagle犬为一组，服药前12h给食一次，口服依鲁替尼剂量140mg，同时给予25ml温水，给药后15min、30min、45min、60min、90min、120min、240min、480min、720min于前肢内测皮下静脉采血约3ml，置于肝素化试管中，测定其血药浓度，计算Cmax、AUC，并同市售依鲁替尼胶囊对比。
3.试验结果：试验结果见表3。
表3药代动力学试验测定结果
Figure BDA0002126110330000161

Claims (9)

1.一种依鲁替尼固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含依鲁替尼和共聚维酮。
2.根据权利要求1所述的依鲁替尼固体分散体，其特征在于，所述依鲁替尼和共聚维酮的重量比为1:2-6。
3.根据权利要求2所述的依鲁替尼固体分散体，其特征在于，所述依鲁替尼和共聚维酮的重量比为1:3-5。
4.根据权利要求1所述的依鲁替尼固体分散体，其特征在于，所述共聚维酮为共聚维酮VA64或共聚维酮S630。
5.一种包含权利要求1所述的依鲁替尼固体分散体的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括依鲁替尼固体分散体和药学上可接受的其他辅料。
6.根据权利要求5所述的依鲁替尼口服制剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
7.根据权利要求6所述的依鲁替尼口服制剂，其特征在于，所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述依鲁替尼口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂。
9.一种权利要求5-8任一项权利要求所述的依鲁替尼口服制剂的制备方法，其特征在于，将依鲁替尼和共聚维酮用热熔挤出机在115℃-125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后再与药学上可接受的辅料混合，加工成片剂或胶囊剂。
CN201910622952.XA 2019-07-11 2019-07-11 一种依鲁替尼口服制剂及其制备方法 Pending CN112206233A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910622952.XA CN112206233A (zh) 2019-07-11 2019-07-11 一种依鲁替尼口服制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910622952.XA CN112206233A (zh) 2019-07-11 2019-07-11 一种依鲁替尼口服制剂及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112206233A true CN112206233A (zh) 2021-01-12

Family

ID=74047133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910622952.XA Pending CN112206233A (zh) 2019-07-11 2019-07-11 一种依鲁替尼口服制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112206233A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111617028A (zh) * 2020-07-14 2020-09-04 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 一种含伊布替尼的口服制剂及制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111617028A (zh) * 2020-07-14 2020-09-04 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 一种含伊布替尼的口服制剂及制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017170858A1 (ja) 溶出性に優れた経口製剤
MX2012012729A (es) Formulaciones de liberacion inmediata y formas de dosis de gamma-hidroxibutirato.
WO2021238978A1 (zh) 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用
WO2022012172A1 (zh) 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法
JP7231255B2 (ja) 改善されたブロモクリプチン製剤
CN113101270B (zh) 一种巴洛沙韦酯药物组合物及其制备方法
CN110917152B (zh) 一种cyp17抑制剂片及其制备方法
CN109875972B (zh) 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物
CN103191077B (zh) 一种格列齐特片及其制备方法
CN107375224B (zh) 一种格列齐特缓释片
CN112206233A (zh) 一种依鲁替尼口服制剂及其制备方法
CN106333927A (zh) 修饰释放的尼麦角林组合物
CN112206213A (zh) 一种枸橼酸西地那非组合物及其制备方法
CN110354094B (zh) 一种cyp17抑制剂软胶囊及其制备方法
CN111617028A (zh) 一种含伊布替尼的口服制剂及制备方法
KR20180002977A (ko) 방출특성 및 생체이용률이 개선된 소라페닙 토실레이트를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물
CN112168796B (zh) 双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂及其制备方法
EP2953615B1 (en) Solid dispersion comprising amorphous cilostazol
JP3116970B2 (ja) ペミロラストカリウムの徐放性製剤
CN106727381B (zh) 一种右兰索拉唑钠的口崩片及其制备方法
CN114681424A (zh) 一种伊布替尼胶囊及其制备方法
CN115364108A (zh) 一种含cyp抑制剂和递送剂的组合物及其制备方法
CN113384542B (zh) 一种甾体cyp17抑制剂固体分散体的片剂及其制备方法
CN113893222B (zh) 一种药物组合物及其制备方法和用途
CN113133977B (zh) 一种马来酸阿法替尼片及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination