CN112206213A - 一种枸橼酸西地那非组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种枸橼酸西地那非组合物及制备方法，属于医药技术领域。枸橼酸西地那非组合物由枸橼酸西地那非作为主药，聚维酮K30、交联聚维酮、乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物、黄原胶、交联羧基纤维素钠、羟丙纤维素、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、硬脂酸镁等作为辅料。通过采用热熔挤出技术所得的枸橼酸西地那非片或胶囊较现有技术操作简便、绿色环保、处方简单，适合大生产应用，且所得枸橼酸西地那非片或胶囊较上市制剂溶出度高，稳定性好，杂质含量低，临床应用安全性高。

Description

一种枸橼酸西地那非组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，尤其涉及一种治疗泌尿外科类疾病药品的枸橼酸西地那非组合物及其制备方法。
背景技术
西地那非是治疗阴茎勃起功能障碍(ED)的口服药。它是一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。西地那非是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物，为白色结晶性粉末，水中溶解度为3.5mg/ml，已上市剂型是片剂，已有多家上市产品。临床上目前应用的是以其枸橼酸盐“枸橼酸西地那非”制成的枸橼酸西地那非片剂，推荐起始剂量为50毫克，日剂量25～100mg，最大100mg。
目前，枸橼酸西地那非片的制备方法有湿法制粒、干法制粒和粉末直压工艺。其中，湿法制粒和干法制粒工艺较复杂，控制参数较多。粉末直压对于辅料的可压性和流动性要求较高，而且对于枸橼酸西地那非而言，原料药本身黏度较大，粉末直压并未制粒，压片过程可能出现黏冲现象，导致片面不光洁。因此，可从新型的制备设备和工艺着手解决制备问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗泌尿外科类疾病药物的枸橼酸西地那非组合物及其制备方法，通过热熔挤出技术所得的枸橼酸西地那非片或胶囊，经过试验发现，该制备方法操作简单，绿色环保，而且所得制剂溶出速率高、稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性，解决了现有技术中工艺复杂、药物溶出度不够高、混合不够均匀等的问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种枸橼酸西地那非组合物，枸橼酸西地那非组合物为片剂或胶囊，以重量百分比计，由以下原料组成：
Figure BDA0002741894490000021
优选的，所述填充剂为聚维酮K30、乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物、黄原胶中的一种或二种以上。
优选的，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素中的一种或二种以上。
优选的，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或二种以上。
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
第二方面，本发明提供了上述枸橼酸西地那非组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎过100目筛，填充剂和崩解剂过80目筛；
(2)称量：根据处方分别称量枸橼酸西地那非、填充剂、崩解剂、增塑剂和润滑剂；
(3)混合：将枸橼酸西地那非、填充剂和崩解剂加入三维混合机中，设混合速度为15转/分，混合时间为10分钟，得到混合粉末；
(4)热熔挤出：将增塑剂滴加到步骤(3)的混合粉末中，设置挤出温度为100℃～200℃，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，得到熔融物，冷却即得。
热熔挤出过程通过固体输送、物料熔融、剪切混合、排气、熔体输送、寄出成型等单元操作，在强剪切力和套筒提供的热能作用下，使多组分物料粒径不断减少，混合更加均匀，最终达到分子水平的混合均匀，实现药物从入口处的多相状态变成出口处的单相状态。
挤出机是实现热熔挤出技术的工具。挤出机有四部分组成：(1)加料系统，常包括物料漏头、一个或多个饲料器；(2)传动系统，包含机筒和螺杆；(3)机头口模系统，使物料离开挤出机时成型，通过选择不同形状的口模，或只需一步切割，便可制得颗粒剂、微丸、片剂、栓剂、膜剂、植入剂经皮或经粘膜给药制剂或眼用的植入剂等；(4)下游辅助加工系统，包括冷却、切割和/或收集成品。挤出机优选螺杆式挤出机，螺杆式挤出机主要有单螺杆与双螺杆挤出机。与单螺杆挤出机相比，双螺杆挤出机的过程调节更加精细化，混合效果更好，所以更适合药物制剂的制备。
进一步的，在步骤(4)中，所得熔融物加入到片剂模具中，降温冷却至20℃～40℃，即得枸橼酸西地那非片。
进一步，在步骤(4)中，所得熔融物经冷却形成长条物，再加入到粉碎机中进行粉碎，收集所得粉碎颗粒和润滑剂加入三维混合机中进行混合，之后将混合后的颗粒填充到明胶空心胶囊中，即得枸橼酸西地那非胶囊。
优选的，粉碎颗粒和润滑剂的混合速度为15转/分，混合时间为5分钟。
与现有技术相比，本发明提供了一种枸橼酸西地那非组合物及其制备方法，具备以下有益效果：
本发明枸橼酸西地那非组合物由枸橼酸西地那非作为主药，以及聚维酮K30、交联聚维酮、乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物、黄原胶、交联羧基纤维素钠、羟丙纤维素、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、硬脂酸镁等辅料组成，并通过热熔挤出技术得到枸橼酸西地那非片或胶囊，较现有技术操作简便、绿色环保、处方简单，适合大生产应用。且经试验发现，所得枸橼酸西地那非片或胶囊较上市制剂溶出度高，稳定性好，杂质含量低，临床应用安全性高。
此外，本发明制备方法与传统制剂技术相比，由于采用热熔挤出技术，有以下优势：(1)可提高难溶性药物溶出度；(2)可连续操作，重现性好；(3)不需要使用有机溶剂；(4)工艺步骤少，省去烘干步骤；(5)对主药的可压性没有要求；(6)所加入的增塑剂在物料熔融和剪切混合过程中使得主药分散均匀。
具体实施方式
下面将通过详细的实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供了一种枸橼酸西地那非组合物，为片剂，以重量百分比计，由以下原料组成：
Figure BDA0002741894490000051
制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎过100目筛，聚维酮K30和交联聚维酮过80目筛；
(2)称量：根据处方分别称量枸橼酸西地那非、聚维酮K30、交联聚维酮和柠檬酸三乙酯；
(3)混合：将枸橼酸西地那非、聚维酮K30和交联聚维酮加入三维混合机中，设置混合速度为15转/分，混合时间为10分钟，得到混合粉末；
(4)热熔挤出：将柠檬酸三乙酯滴加到步骤(3)的混合粉末中，设置挤出温度为150℃，当螺杆温度达到设定温度且稳定后，启动螺杆，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，所得熔融物进入到片剂模具中，降温至40℃，即得枸橼酸西地那非片。
实施例2
本实施例提供了一种枸橼酸西地那非组合物，为片剂，以重量百分比计，由以下原料组成：
Figure BDA0002741894490000061
制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎过100目筛，乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物和交联羧甲基纤维素钠过80目筛；
(2)称量：根据处方分别称量枸橼酸西地那非、乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物、交联羧甲基纤维素钠和癸二酸二丁酯；
(3)混合：将枸橼酸西地那非、乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物和交联羧甲基纤维素钠加入三维混合机中，设置混合速度为15转/分，混合时间为10分钟，得到混合粉末；
(4)热熔挤出：将癸二酸二丁酯滴加到步骤(3)的混合粉末中，设置挤出温度为120℃，当螺杆温度达到设定温度且稳定后，启动螺杆，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，所得熔融物进入到片剂模具中，降温至40℃，即得枸橼酸西地那非片。
实施例3
本实施例提供了一种枸橼酸西地那非组合物，为胶囊，以重量百分比计由以下原料组成：
Figure BDA0002741894490000071
制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎过100目筛，聚维酮K30和交联羧甲基纤维素钠过80目筛；
(2)称量：根据处方分别称量枸橼酸西地那非、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸三丁酯和硬脂酸镁；
(3)混合：将枸橼酸西地那非、聚维酮K30和交联羧甲基纤维素钠加入三维混合机中，设置混合速度为15转/分，混合时间为10分钟，得到混合粉末；
(4)热熔挤出：将柠檬酸三丁酯滴加到步骤(3)的混合粉末中，设置挤出温度为140℃，当螺杆温度达到设定温度且稳定后，启动螺杆，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，冷却收集所得长条形挤出物；
(5)粉碎：将步骤(4)的挤出物加入到粉碎机进行粉碎，收集粉碎颗粒；
(6)混合：将步骤(5)的粉碎颗粒和硬脂酸镁加入三维混合机中，设置混合速度为15转/分，混合5分钟；
(7)填充：将步骤(6)混合后所得颗粒填充到2号明胶空心胶囊中，即得枸橼酸西地那非胶囊。
实施例4
本实施例提供了一种枸橼酸西地那非组合物，为片剂，以重量百分比计，由以下原料组成：
Figure BDA0002741894490000081
制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎过100目筛，黄原胶和羟丙纤维素过80目筛；
(2)称量：根据处方分别称量枸橼酸西地那非、黄原胶、羟丙纤维素和邻苯二甲酸二乙酯；
(3)混合：将枸橼酸西地那非、黄原胶和羟丙纤维素加入三维混合机中，设置混合速度为15转/分，混合时间为10分钟，得到混合粉末；
(4)热熔挤出：将邻苯二甲酸二乙酯滴加到步骤(3)的混合粉末中，设置挤出温度为130℃，当螺杆温度达到设定温度且稳定后，启动螺杆，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，所得熔融物进入到片剂模具中，降温至40℃，即得枸橼酸西地那非片。
为验证本发明的有益效果，取上述实施例1～4所制得的枸橼酸西地那非片/胶囊与辉瑞制药厂的万艾可进行质量检测对比。
1.含量测定：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸三乙胺(取三乙胺7ml，用水稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至3.0)-甲醇-乙腈(58：25：17)为流动相；检测波长为290nm；流速为1.0ml/min；柱温为30℃。理论板数按西地那非峰计算应不低于3000，连续检测的5针主标准溶液响应值的RSD应不大于2.0％，副标准溶液的回收率应在98.0％～102.0％范围内，系统运行(主标准溶液重复进样+随行主标准溶液)的RSD不得超过2.0％，含量测定平行测定两份，其结果的相对偏差应不大于1.5％。
供试品溶液的制备：取本品5片/粒置于250ml量瓶中，加流动相适量，振摇并超声30min使溶解，用流动相稀释至刻度，过滤，取续滤液适量，用流动相稀释制成每1ml中约含西地那非20μg的溶液，作为供试品溶液。
对照品溶液的制备：取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含西地那非20μg的溶液。
测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算本品含量，即得，检测结果数据如表2所示。
2.有关物质测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(WaterSymmetry C18柱，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)以磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾2.72g至900ml，使用120g/L氢氧化钾溶液将pH调节至6.5，再加水稀释至1.0L)-乙腈(80：20)为流动相A。以磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾2.72g至900ml，使用120g/L氢氧化钾溶液将pH调节至6.5，再加水至1.0L)-甲醇-乙腈(20：20：60)为流动相B；进样量：10μl，柱温：30℃，检测波长为230nm，流速1.5ml/min，运行时间45min，运行程序如表1所示。
表1
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 75 25
3 75 25
26 30 70
38 30 70
40 75 25
45 75 25
系统适用性溶液的制备：分别取西地那非、西地那非杂质A、西地那非杂质D适量，制成一份每1ml中约含西地那非0.5μg、西地那非杂质A 0.5μg、西地那非杂质D 0.75μg混合溶液，作为系统适用性溶液。取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，西地那非和杂质A的峰分离度不小于5.0。
供试品溶液的制备：取本品10片/粒，研细，取细粉310mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈-流动相A(10：90)为溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含西地那非0.50mg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液(0.50mg/ml)。
对照溶液的制备(自身对照溶液)：精密移取供试品溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml中约含西地那非0.5μg的溶液，作为自身对照品溶液(0.50μg/ml)。
测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。检测结果数据如表2所示。
3.溶出度检测
供试品溶液的制备：取本品，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)，以0.01mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作。经15分钟时，取溶液适量，过滤，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释制成每1ml中约含西地那非22μg的溶液，作为供试品溶液。
对照品溶液的制备：取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并稀释制成每1ml中约含西地那非22μg的溶液，作为对照品溶液。
测定：取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，在290nm处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。检测结果数据如表2所示。
表2
批次 含量(％) 有关物质(％) 溶出度(％)
实施例1 99.7 0.05 96.5
实施例2 99.5 0.06 98.7
实施例3 99.5 0.05 98.6
实施例4 99.6 0.04 99.2
万艾可 99.2 0.06 89.7
从表2中数据得知，本发明实施例1～4的含量和有关物质水平与万艾可相当，证明热熔挤出过程不会造成枸橼酸西地那非的降解。实施例1～4的溶出度与万艾可相比，溶出更高，证明热熔挤出的片剂和胶囊溶出速率更快，能更快发挥药效。
4.稳定性试验
取实施例3、实施例4所制得的枸橼酸西地那非胶囊/片与万艾可(辉瑞制药厂)，在40℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，进行加速试验考察，结果数据如表3所示。
表3加速试验考察结果
Figure BDA0002741894490000131
从表3中加速试验考察结果看，本发明实施例3和实施例4经过加速试验考察，6个月的溶出度、含量和有关物质无明显变化，表明热熔挤出的产品物理和化学稳定性良好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施例加以描述，但并非每个实施例仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施例。

Claims (9)

1.一种枸橼酸西地那非组合物，其特征在于，枸橼酸西地那非组合物为片剂或胶囊，以重量百分比计，由以下原料组成：
Figure FDA0002741894480000011
2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非组合物，其特征在于，所述填充剂为聚维酮K30、乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物、黄原胶中的一种或二种以上。
3.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素中的一种或二种以上。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非组合物，其特征在于，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或二种以上。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
6.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎过100目筛，填充剂和崩解剂过80目筛；
(2)称量：根据处方分别称量枸橼酸西地那非、填充剂、崩解剂、增塑剂和润滑剂；
(3)混合：将枸橼酸西地那非、填充剂和崩解剂加入三维混合机中，设置混合速度为15转/分，混合时间为10分钟，得到混合粉末；
(4)热熔挤出：将增塑剂滴加到步骤(3)的混合粉末中，设置挤出温度为100℃～200℃，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，得到熔融物，冷却即得。
7.根据权利要求6所述的枸橼酸西地那非组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所得熔融物加入到片剂模具中，降温冷却至20℃～40℃，即得枸橼酸西地那非片。
8.根据权利要求6所述的枸橼酸西地那非组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所得熔融物经冷却形成长条物，再加入到粉碎机中进行粉碎，收集所得粉碎颗粒和润滑剂加入三维混合机中进行混合，之后将混合后的颗粒填充到明胶空心胶囊中，即得枸橼酸西地那非胶囊。
9.根据权利要求8所述的枸橼酸西地那非组合物的制备方法，其特征在于，粉碎颗粒和润滑剂的混合速度为15转/分，混合时间为5分钟。
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