KR20180125574A - 용출성이 우수한 경구 제제 - Google Patents

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미츠히로 마토노
데츠야 하야마
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인터셉트 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수용성 부형제, 붕해제, 및 수용성 고분자 결합제를 함유하는, 용출성이 우수한 경구 제제에 관한 것이다.

Description

용출성이 우수한 경구 제제
본 발명은 FXR 효능제인 오베티콜산(obeticholic acid) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는, 용출성이 우수한 경구 제제에 관한 것이다.
하기의 화학식으로 표시되는 오베티콜산(obeticholic acid; INT-747 또는 DSP-1747로도 알려져 있음)은 파네소이드 X 수용체(FXR)-활성화 리간드, 구체적으로 FXR 효능제로서의 약리 작용을 갖는 화합물로, 예를 들어 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 또는 원발성 담관성 간경화(primary biliary cirrhosis, PBC)의 치료 가능성을 보여준다.
[화학식 1]
Figure pct00001
특허문헌 1은 오베티콜산 화합물이 FXR-매개 질환 또는 병태의 예방 및 치료를 위해 경구 투여되는 것이 바람직하다고 명시하고, 경구 투여에 적절한 제제의 통상적인 예로서 정제, 캡슐, 웨이퍼 캡슐, 및 로젠지를 기술하지만, 예를 들어 오베티콜산을 함유하는 경구 제제를 위한 처방 성분을 구체적으로 기술하지는 않는다.
특허문헌 2는 오베티콜산 및 특정 불활성 성분을 특정 배합량으로 함유하는 정제를 개시하고, 이러한 불활성 성분으로서 미세결정형 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 및 오파드라이 II(Opadry II, 등록상표)를 개시하지만, 정제의 용출성과 같은 성능을 기술하지는 않는다. 또한, 정제 중의 개시된 성분에는 수용성 고분자 결합제에 상응하는 것이 전혀 포함되지 않는다.
예를 들어, NASH 또는 PBC의 치료에 유용할 가능성이 있는 오베티콜산이 의약품의 형태로 보다 효과적으로 제공되도록 보장하기 위해, 용출성과 같은 성능이 더 우수한 경구 제제를 개발할 필요성이 존재한다.
[특허문헌 1] 일본특허 제4,021,327호 [특허문헌 2] WO2013/192097(PCT 국제출원번호 제2015-52162호의 일어 번역문)
본 발명의 목적은 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는, 용출성이 우수한 경구 제제뿐만 아니라, 이의 제조 방법을 제공하는 것이다. 다른 목적은 용출 안정성이 우수한 경구 제제를 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 생체이용률이 우수한 경구 제제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
위에 언급된 문제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 본 발명자들은 이 문제가 다음 수단에 의해 해결될 수 있을 것임을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명은 다음과 같다.
[1] 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (i) 수용성 부형제, (ii) 붕해제, 및 (iii) 수용성 고분자 결합제를 포함하는 경구 제제.
[2] [1]에 있어서, (i) 수용성 부형제는 당 또는 당 알코올인 경구 제제.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 당 또는 당 알코올은 만니톨 또는 유당인 경구 제제.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 당 또는 당 알코올은 유당인 경구 제제.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, (ii) 붕해제는 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 크로스포비돈 중 하나 이상으로부터 선택되는 경구 제제.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, (ii) 붕해제는 전분, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 크로스포비돈 중 하나 이상으로부터 선택되는 경구 제제.
[7] [5] 또는 [6]에 있어서, 전분은 전호화 전분인 경구 제제.
[8] [7]에 있어서, 전분은 부분 전호화 전분인 경구 제제.
[9] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, (ii) 붕해제는 (iia) 붕해제 A 및 (iib) 붕해제 B의 상이한 2종을 포함하는 경구 제제.
[10] [9]에 있어서, (iia) 붕해제 A는 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 카복시메틸 전분 나트륨 중 어느 하나이고, (iib) 붕해제 B는 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 카복시메틸 전분 나트륨 중에서 붕해제 A 이외의 임의의 붕해제인 경구 제제.
[11] [9] 또는 [10]에 있어서, (iia) 붕해제 A는 전분, 카르멜로오스, 또는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 중 어느 하나인 경구 제제.
[12] [9] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, (iia) 붕해제 A는 전분 또는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 중 어느 하나인 경구 제제.
[13] [9] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, (iia) 붕해제 A는 전분인 경구 제제.
[14] [10] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서, 전분은 전호화 전분인 경구 제제.
[15] [10] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, 전분은 부분 전호화 전분인 경구 제제.
[16] [9] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, (iia) 붕해제 A는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스인 경구 제제.
[17] [9] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, (iib) 붕해제 B는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 또는 카복시메틸 전분 나트륨 중 어느 하나인 경구 제제.
[18] [9] 내지 [17] 중 어느 하나에 있어서, (iib) 붕해제 B는 크로스포비돈 또는 크로스카르멜로오스 나트륨인 경구 제제.
[19] [9] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, (iib) 붕해제 B는 크로스포비돈인 경구 제제.
[20] [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, (iii) 수용성 고분자 결합제는 폴리비닐알코올계 수지인 경구 제제.
[21] [20]에 있어서, 폴리비닐알코올계 수지는 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 유도체, 또는 폴리비닐알코올 공중합체인 경구 제제.
[22] [20] 또는 [21]에 있어서, 폴리비닐알코올계 수지는 폴리비닐알코올인 경구 제제.
[23] [20] 또는 [21]에 있어서, 폴리비닐알코올계 수지는 폴리비닐알코올 유도체인 경구 제제.
[24] [20] 또는 [21]에 있어서, 폴리비닐알코올계 수지는 폴리비닐알코올 공중합체인 경구 제제.
[25] [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 있어서, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비정질 형태인 경구 제제.
[26] [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 오베티콜산인 경구 제제.
[27] [1] 내지 [26] 중 어느 하나에 있어서, 제제는 정제인 경구 제제.
[28] [27]에 있어서, [1] 내지 [26]의 경구 제제의 성분은 비코팅 정제 부분에 함유된 경구 제제.
[29] [28]에 있어서, 제제는 필름-코팅 정제인 경구 제제.
[30] 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 습식 제립법에 의해 과립화되는 것을 특징으로 하는, 경구 제제의 제조 방법.
[31] 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 습식 제립법에 의해 과립화되는 것을 특징으로 하는, [1] 내지 [29] 중 어느 하나의 경구 제제의 제조 방법.
[32] [30] 또는 [31]에 있어서, 습식 제립법은 배치식 제립법인 제조 방법.
[33] [32]에 있어서, 배치식 제립법은 유동층 제립법 또는 고전단 제립법인 제조 방법.
[34] [30] 또는 [31]에 있어서, 습식 제립법은 연속 제립법인 제조 방법.
[35] [34]에 있어서, 연속 제립법은 이축 습식 제립법인 제조 방법.
[36] [30] 내지 [35] 중 어느 하나에 있어서, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비정질 형태인 제조 방법.
[37] [30] 내지 [36] 중 어느 하나에 있어서, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 오베티콜산인 제조 방법.
특허문헌 2의 개시를 기반으로 제조된 제제보다 더 양호한 용출성을 갖는 제제의 발견은 본원 발명이 검토된 시기의 과제였다. 예의 검토한 결과로서, 본 발명자들은, 예를 들어 특허문헌 2에 개시된 제제와 상이한 구성의 사용, 구체적으로 수용성 고분자 결합제의 사용을 특징으로 하는 본원 발명의 제제가, 오베티콜산을 유효 성분으로 함유하는, 용출성이 우수한 경구 제제의 제공을 가능하게 함을 발견하였다. 추가로, 용출 안정성 및 생체이용률이 우수한 경구 제제가 제공될 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 더욱 바람직한 특정 구현예에서는, 예를 들어 특정 불활성 성분의 조합을 사용하는 것이 용출성, 용출 안정성, 및 생체이용률이 특히 우수한 제제의 제공을 가능하게 한다.
특허문헌 2는 또한, 오베티콜산이 제제에서 비정질 형태(무정형 또는 비결정 형태로도 호칭됨)로 개발 및 제제에 사용되는 것을 명시한다(특허문헌 2에서 "비결정 형태 1"로 언급됨).
일반적으로 비정질 형태의 화합물은 결정 형태의 화합물과 비교하여 더 양호한 용해도라는 점에서 더 유리하지만, 에너지-불안정성으로 인해 화합물 자체가 분해되는 경향이 있고 형태가 결정형으로 되는 경향이 있다는 두 가지 측면에서 불안정하다는(또는, 안정성이 떨어진다는) 것이 알려져 있다. 비정질 화합물은 또한 가열시 신속한 강성 및 점도의 손실을 겪고, 따라서 비정질 화합물이 약학적 제제에서 약학적 활성 성분으로 사용될 때 "유리 전이점"(물질의 유동성이 증가하는 온도 또는 냉각시 물질이 고체화되기 시작하는 온도로, 결정의 "융점"과 유사함)은 중요한 인자이다. 구체적으로, 비정질 화합물의 안정성의 관점에서, 높은 유리 전이점이 중요한 반면, 물의 존재 중에서의 제조는 유리 전이점의 저하를 야기한다는 것이 또한 알려져 있다. 따라서, 비정질의 약학적 활성 성분의 제제를 생산하기 위한 공정에서 물의 사용은 일반적으로 금기인 것으로 고려된다. 이는 특허문헌 2에 개시된 비정질 오베티콜산을 함유하는 제제(정제)의 과립화 방법으로서, 물 또는 수용성 고분자 결합제가 사용되지 않는 건식 제립법의 사용을 초래하였다.
본 발명의 추가로 바람직한 구현예에서, 본 발명의 구성을 갖는 제제는 예상치 못하게, 비정질 오베티콜산이 (물의 존재가 우려되는) 습식 제립법을 사용하여 생산된 경우에도, 위에 언급된 두 가지 측면의 관점에서 안정성(화합물 분해 및 결정 형태로의 변화)을 손상시키지 않고, 위에 언급된 우수한 제제의 제공을 가능하게 하여, 이 제제에 더욱 바람직한 습식 제립법을 사용하는, 본 발명의 바람직한 구현예의 발견으로 이어졌다.
더욱이, 습식 제립법으로서는 배치식 제립법이 주로 사용되는 것에도 불구하고, 제제가 더욱 효율적으로 제조되도록 하는 연속 제립법의 사용 또한 본원 발명에서 검토되었고(본원 발명이 이로써 한정되는 것은 결코 아님), 습식 제립법으로서 연속 제립법이 사용된 경우에도 장기간 저장 후의 용출성이 손상되지 않고 용출 안정성이 특히 우수한 경구 제제를 제공할 수 있음을 발견하였다.
[도 1] 도 1은 매킬베인 완충액(McIlvaine buffer)(pH 6.0)에서 실시예 1 및 비교예 1의 용출성을 비교한 것이다.
[도 2] 도 2는 일본 약전 붕해 시험법 제2액(이하, JP2로 언급됨)에서 실시예 1의 제제 및 비교예 1의 제제의 용출성을 비교한 것이다.
[도 3] 도 3은 매킬베인 완충액(McIlvaine buffer)(pH 6.0)에서 실시예 4의 제제(1정) 및 비교예 1의 제제(2정)의 용출성을 비교한 것이다.
[도 4] 도 4는 40℃ 및 75% RH(상대습도)에서 개방 조건 하(이하, "개방"으로 언급됨) 저장 후 실시예 4의 제제의 용출성을 보여준다.
[도 5] 도 5는 40℃ 및 75% RH에서 개방 저장 후 실시예 14의 제제의 용출성을 보여준다.
[도 6] 도 6은 40℃ 및 75% RH에서 개방 저장 후 실시예 16의 제제의 용출성을 보여준다.
[도 7] 도 7은 40℃ 및 75% RH에서 개방 저장 후 실시예 17의 제제의 용출성을 보여준다.
[도 8] 도 8은 실시예 4의 제제의 초기 제조(초기) 물품, 실시예 4의 제제의 저장 물품 2종(40℃ 및 75% RH에서 밀폐 저장 6개월; 40℃ 및 75% RH에서 개방 저장 3개월), 그리고 위약 필름-코팅(FC) 정제에 대한 X-선 분말 회절(XRPD)의 결과를 보여준다. 위에서 아래의 순서로 위약 FC 정제, 실시예 4의 초기 물품, 40℃ 및 75% RH에서 6개월 동안 밀폐 저장된 물품, 그리고 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 개방 저장된 물품의 결과이다.
[도 9] 도 9는 도 8의 XRPD 피크 형상을 서로 중첩시킨 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
(a) 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "오베티콜산"은 하기 화학 구조를 갖는 화합물을 말한다.
[화학식 2]
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오베티콜산의 다른 화학명, 명칭, 및 약칭으로는 6α-에틸-3α,７α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산, 3α,7α-디하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산, 6α-에틸케노데옥시콜산, 6-에틸-CDCA, 6ECDCA, 콜란-24-오익산, 6-에틸-3,7-디하이드록시-(3α,5β,6α,7α)-, OCA, DSP-1747, 및 INT-747이 포함된다. 오베티콜산의 CAS 등록번호는 459789-99-2이다. 이 용어는 오베티콜산의 모든 형태(예를 들어, 비정질, 결정형, 및 다양한 결정 다형)를 포함한다.
본 발명에서, 오베티콜산은 산성 화합물로 취급되고, "오베티콜산의 약학적으로 허용 가능한 염"의 예로는 무기염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 바륨염, 칼슘염, 및 마그네슘염) 및 유기염(예를 들어, 피리디늄염, 피콜리늄염, 및 트리에틸암모늄염)이 포함된다.
본 발명에서, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 용매화물을 포함한다. 용매화물을 형성하기 위해 사용될 수 있는 용매의 예는 물뿐만 아니라 생리적으로 허용 가능한 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 및 헥산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 오베티콜산(유리형)은 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 특히 바람직하다. 본 발명에서는, 비정질 오베티콜산(무정형 또는 비결정 형태로도 호칭됨)이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 필요에 따라 입자를 제조하기 전에 요망되는 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 재료는 미분쇄기를 사용하여 분쇄하는 것과 같은 통상의 방법으로 분쇄되지만, 극히 미세한 입자가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 체적비를 기준으로 입자의 ≥90%을 나타내는 입자의 직경(D90)이 ≤100 μm일 수 있고, 체적비를 기준으로 평균 입자 직경(50% 입자 크기; D50)은, 예를 들어 0.1 내지 20 μm, 바람직하게는 1 내지 10 μm 범위일 수 있다. 예를 들어, 제제가 정제의 형태일 때, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 배합되는 양은 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 0.1 내지 50 중량%, 그리고 바람직하게는 1 내지 30 중량%에서 선택될 수 있고, 3 내지 20 중량%가 특히 바람직하다. 예를 들어, 제제가 정제의 형태일 때, 1정 당 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 0.1 내지 160 mg, 1 내지 80 mg, 바람직하게는 2.5 내지 40 mg 또는 2.5 내지 50 mg, 그리고 특히 바람직하게는 2.5 내지 20 mg, 5 내지 20 mg, 2.5 내지 25 mg 또는 5 내지 25 mg일 수 있다. 대안으로서 정제는, 예를 들어 1 mg 정제, 1.25 mg 정제, 2 mg 정제, 2.5 mg 정제, 5 mg 정제, 10 mg 정제, 12.5 mg 정제, 20 mg 정제, 25 mg 정제, 40 mg 정제, 50 mg 정제, 80 mg 정제, 또는 100 mg 정제, 그리고 바람직하게는 2.5 mg 정제, 5 mg 정제, 10 mg 정제, 20 mg 정제, 25 mg 정제, 40 mg 정제, 및 50 mg 정제의 형태일 수 있다. 특히, 25 mg 정제가 바람직하다.
(b) 수용성 부형제
본 발명에서 사용될 수 있는 수용성 부형제의 예로는 제제 생산에 통상적으로 사용되는 수용성 부형제가 포함되지만, 당 또는 당 알코올이 바람직하다. 당 및 당 알코올의 예로는 만니톨, 에리스리톨, 자일리톨, 말티톨, 소르비톨, 유당, 수크로오스, 및 트레할로오스가 포함되지만, 이로써 한정되지 않는다. 만니톨, 에리스리톨, 유당, 및 트레할로오스가 바람직하고, 만니톨, 에리스리톨, 및 유당이 더욱 바람직하고, 만니톨 및 유당이 한층 더 바람직하고, 유당이 가장 바람직하다. 이들 수용성 부형제는 단독 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 수용성 부형제의 배합량은, 정제 총 중량을 기준으로 하여, 예를 들어 30 내지 90 중량%, 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 45 내지 75 중량%일 수 있다.
(c) 붕해제
본 발명에서 사용될 수 있는 붕해제의 예로는 제제 생산에 통상적으로 사용되는 붕해제, 예를 들어 전분, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 및 카복시메틸 전분 나트륨(전분 글리콜산 나트륨으로도 언급됨)이 포함된다. 본 발명의 일 구현예에서, 제제는 카복시메틸 전분 나트륨이 없는 것일 수 있다. 붕해제로서는, 전분, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르멜로오스, 크로스포비돈, 또는 크로스카르멜로오스 나트륨이 바람직하고, 전분, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 또는 크로스포비돈이 더욱 바람직하고, 전분 또는 크로스포비돈이 특히 바람직하다. 전분은 더욱 바람직하게는 전호화 전분이고, 부분 전호화 전분이 특히 바람직하다. 이들 붕해제는 단독 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
2종 이상의 붕해제를 조합하는 경우, 2종의 부형제를 조합하는 것이 바람직한데, 예를 들어 전분 및 크로스포비돈의 조합 또는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스포비돈의 조합이 바람직하고, 부분 전호화 전분 및 크로스포비돈의 조합이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 붕해제의 함량은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 한층 더 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 그리고 보다 더 바람직하게는 10 내지 25 중량%일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 2종 이상의 붕해제를 조합할 때, 그리고 특히, 예를 들어 2종의 붕해제를 조합할 때, 하나의 부형제(예를 들어, 전분, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 또는 부분 전호화 전분)의 함량은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어, 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 한층 더 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 그리고 보다 더 바람직하게는 15 내지 25 중량%일 수 있고, 다른 붕해제(예를 들어, 크로스포비돈)의 함량은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어, 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 8 중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량%일 수 있다.
본원 발명의 다른 바람직한 구현예의 예는 2종의 상이한 붕해제인 붕해제 A 및 붕해제 B의 조합을 사용하는 것이다. 붕해제 A의 예로는 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 카복시메틸 전분 나트륨(전분 글리콜산 나트륨으로도 언급됨)이 포함되고, 이때 붕해제 B의 예는 붕해제 A 이외의 붕해제, 예를 들어 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 카복시메틸 전분 나트륨으로부터 선택될 수 있다.
붕해제 A는 바람직하게는 전분, 카르멜로오스, 또는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스이고, 더욱 바람직하게는 전분 또는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스인 한편, 전분이 특히 바람직하다. 전분은 더욱 바람직하게는 전호화 전분이고, 부분 전호화 전분이 특히 바람직하다.
붕해제 B는 바람직하게는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 또는 카복시메틸 전분 나트륨이고, 더욱 바람직하게는 크로스포비돈 또는 크로스카르멜로오스 나트륨인 한편, 크로스포비돈이 특히 바람직하다.
붕해제 A의 함량은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 그리고 한층 더 바람직하게는 10 내지 30 중량%일 수 있고, 한편 15 내지 25 중량%가 특히 바람직하고; 붕해제 B의 함량은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 8 중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량%일 수 있다.
본 발명에서, 2종 이상의 붕해제가 사용될 때, 예를 들어 붕해제 A 및 붕해제 B가 조합으로 사용될 때, 붕해제의 총량은 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 5 내지 60 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 45 중량%, 그리고 한층 더 바람직하게는 15 내지 30 중량%일 수 있고, 한편 20 내지 30 중량%가 특히 바람직하다. 붕해제 A 및 붕해제 B의 조합의 비율(중량비)은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 2:1 내지 10:1, 바람직하게는 3:1 내지 9:1, 그리고 더욱 바람직하게는 4:1 내지 8:1 범위의 비율일 수 있다.
"전분"은 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 및 타피오카 전분과 같은 "천연 전분" 및 이러한 전분의 호화에 의해 얻어지는 "전호화 전분"으로 보통 분류되는데, 어느 것이라도 사용될 수 있지만, "전호화 전분"이 바람직하다. "전호화 전분"의 예로는 일본 의약품 첨가물 규격에 있는 "전호화 전분(pre-gelatinized starch)" 또는 "부분 전호화 전분(partly pre-gelatinized starch)"이 포함되지만, "부분 전호화 전분"이 더욱 바람직하다.
"전호화 전분"의 전호화 비율은, 예를 들어, 바람직하게는 50 내지 100%, 더욱 바람직하게는 50 내지 95%, 그리고 한층 더 바람직하게는 50 내지 90%이지만, 60 내지 90%가 특히 바람직하다. 또한, "전호화 전분"의 수용성 부분은, 바람직하게는 40% 이하, 그리고 더욱 바람직하게는 30% 이하이다. 보통 1 내지 1000 μm, 바람직하게는 1 내지 500 μｍ, 그리고 더욱 바람직하게는 10 내지 100 μｍ의 평균 입자 크기를 갖는 분말이 이들 "전호화 전분"으로서 사용될 수 있다.
"부분 전호화 전분"의 전호화 비율은, 예를 들어, 바람직하게는 50 내지 95%, 그리고 더욱 바람직하게는 60 내지 90%이다. 또한, "부분 전호화 전분"의 수용성 부분은, 바람직하게는 40% 이하, 더욱 바람직하게는 30% 이하, 그리고 한층 더 바람직하게는 20% 이하이다. 보통 1 내지 1000 μm, 바람직하게는 1 내지 500 μｍ, 그리고 더욱 바람직하게는 10 내지 100 μｍ의 평균 입자 크기를 갖는 분말이 이들 "부분 전호화 전분"으로서 사용될 수 있다. 본 발명에 적절한 시판 "부분 전호화 전분"의 예로는 PCS(상품명, Asahi-Kasei Chemicals Corporation 제조) 및 Starch 1500(상품명, Colorcon 제조)이 포함되지만, PCS가 더욱 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 "전분"의 함량은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 그리고 한층 더 바람직하게는 15 내지 25 중량%일 수 있다.
"크로스포비돈"은 1-비닐-2-피롤리돈의 가교 중합체로, 이의 예로는 일본 의약품 첨가물 규격에 있는 크로스포비돈이 포함된다. 본 발명에 적절한 시판 크로스포비돈의 예로는 Kollidon CL(상품명, BASF Corporation 제조), Kollidon CL-F(상품명, BASF Corporation 제조), Kollidon CL-M(상품명, BASF Corporation 제조), Kollidon CL-SF(상품명, BASF Corporation 제조), Polyplasdone XL(상품명, ISP 제조), 및 Polyplasdone XL-10(상품명, ISP 제조)이 포함된다. 본 발명에서 사용되는 "크로스포비돈"의 함량은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 8 중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량%일 수 있다.
"저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스"는 셀룰로오스의 저치환도 하이드록시프로필 에테르로, 이의 예로는 일본 의약품 첨가물 규격에 있는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스가 포함된다. 본 발명에 적절한 시판 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스로의 예로는 LH-11, LH-21, LH-22, LH-B1, LH-31, LH-32, NBD-20, NBD-21, 및 NBD-22(상품명들임, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조)가 포함된다. 본 발명에서 사용되는 "저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스"의 함량은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 5 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량%일 수 있다.
(d) 수용성 고분자 결합제
본 발명에서 사용될 수 있는 수용성 고분자 결합제의 예로는 제제 생산에 통상적으로 사용되는 수용성 고분자 결합제가 포함된다. 예로는 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐알코올계 수지가 포함된다. 메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐알코올계 수지가 더욱 바람직하다. 폴리비닐알코올계 수지가 한층 더 바람직하다. 폴리비닐알코올계 수지의 바람직한 예로는 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐알코올 유도체, 및 폴리비닐알코올 공중합체가 포함된다. 폴리비닐알코올이 특히 바람직하다. 수용성 고분자 결합제는 단독 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 수용성 고분자 결합제가 배합되는 양은 정제 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 5 중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 0.5 내지 4 중량%의 범위로부터 선택될 수 있지만, 1 내지 3 중량%의 범위가 특히 바람직하다.
폴리비닐알코올계 수지는 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐알코올 유도체, 및 폴리비닐알코올 공중합체를 의미하고, 시판되고 있는 유형이 일반적으로 사용될 수 있다. 폴리비닐알코올의 특정 상품의 예로는 Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 제조의 Gohsenol EG-03P, EG-05P, EG-18P, EG-22P, EG-30P, EG-40P, EG-05PW, EG-30 PW, 및 EG-40PW가 포함된다. 폴리비닐알코올 공중합체의 특정 상품의 예로는 BASF Corporation 제조의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, Kollicoat(등록 상품명) IR이 포함된다. 폴리비닐알코올 유도체의 특정 상품의 예로는 Daido Chemical Corporation 제조의 폴리비닐알코올 공중합체 POVACOAT(상품명) Type F, Type R, 및 Type L이 포함된다.
폴리비닐알코올은 보통 비닐 아세테이트를 중합시킨 다음 완전 또는 부분 비누화하는 것에 의해 생산된다. 예를 들어, 일본 의약품 첨가물 규격에 있는 폴리비닐알코올이 본 발명에서 사용될 수 있으며; 완전 비누화된 산물은 적어도 97 mol%의 중합도를 갖는 것으로서 정의되고, 부분 비누화된 산물은 79 내지 96 mol%의 중합도를 갖는 것으로서 정의된다. 본 발명에서 폴리비닐알코올의 비누화도는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 부분 비누화 산물의 사용이 바람직하다. 본 발명에서 폴리비닐알코올의 점도 또한 특별히 한정되는 것은 아니지만, 4 중량% 수용액의 20℃에서의 점도는, 바람직하게는 2 내지 40 mPa·s, 더욱 바람직하게는 3 내지 30 mPa·s, 한층 더 바람직하게는 4 내지 20 mPa·s, 그리고 가장 바람직하게는 4.5 내지 6 mPa·s이다. 점도는 일본 약전 16번째 개정판, 일반시험법, 방법 및 장치, 2.53 점도 측정법, 제1법: 모세관 점도계에 의한 점도 측정에 기술된 방법에 의해 측정된 값이다.
본 발명에서 사용되는 "폴리비닐알코올계 수지"의 함량은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 4 중량%, 그리고 한층 더 바람직하게는 1 내지 3 중량%일 수 있다.
(e) 활택제
본 발명의 제제가 정제의 형태일 때, 활택제가 정제의 제제화 성분으로서 첨가될 수 있다. 약학적 활성 성분 또는 과립의 유형에 따라, 활택제는 타정 중에 약학적 활성 성분 또는 과립이 유발 및 유봉에 부착되는 것을 방지하여 더욱 효과적인 정제의 생산을 초래할 것으로 기대할 수 있다. 본 발명에서 활택제의 유형은, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산 스테아릴나트륨, 탈크, 카르나우바 왁스, 및 수크로오스 지방산 에스테르를 포함하지만, 이로써 한정되지 않는다. 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산 스테아릴나트륨, 및 수크로오스 지방산 에스테르가 바람직하고; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 및 푸마르산 스테아릴나트륨이 더욱 바람직하고; 스테아르산마그네슘 및 푸마르산 스테아릴나트륨이 한층 더 바람직하고; 푸마르산 스테아릴나트륨이 특히 바람직하다. 이들 활택제는 단독 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 활택제는 타정 전에 다른 성분과 혼합될 수 있고, 타정 중에 유발 및 유봉으로 분무될 수 있다.
내부 활택법이 이용될 때, 본 발명에서 활택제가 배합되는 양은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 0.2 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2 중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량%일 것이다. 외부 활택법이 이용될 때, 이 양은, 정제 총 중량을 기준으로, 예를 들어 0.01 내지 1.0 중량%, 그리고 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량%일 것이다.
(f) 필름 코팅제
본 발명의 제제가 정제의 형태일 때, 정제는 위에 언급된 (a) 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (b) 수용성 부형제, (c) 붕해제, 및 (d) 수용성 고분자 결합제를 함유할 수 있고, 선택적으로 (e) 활택제를 함유할 수 있는 비코팅 정제일 수 있고; 대안으로서 (a), (b), (c), 및 (d), 그리고 선택적으로 (e)를 비코팅 정제 부분의 형태로 함유할 수 있는 정제(비코팅 정제)를 포함하고, 비코팅 정제의 표면이 필름-코팅된 정제일 수 있다. 필름 코팅을 갖는 정제는 필름 코팅정(본원의 명세서에서 FC 정제로도 언급됨)으로 호칭된다. 필름 코팅제로는 히프로멜로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐알코올, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS, 또는 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머와 같은 기재와, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 글리세롤, 글리세롤 지방산 에스테르, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제를 조합시킨 것이 포함된다. 산화티탄, 탈크, 및 착색제와 같은 첨가제도 첨가될 수 있다. 카르나우바 왁스 또는 탈크와 같은 광택제도 필름 코팅 후에 첨가될 수 있다. 장치의 예로는 코팅 팬으로 분류되는 장치가 포함된다. 바람직한 예로는 통기식 코팅 시스템(perforated coating system)으로 분류되는 장치가 포함된다.
위의 내용에 추가하여, 본 발명의 기능이 이에 의해 손상되지 않는다면 다음 첨가제가 첨가될 수 있다. 예로는 감미제, 교미제, 교취제, 향료, 유동화제(예를 들어, 에어로실(Aerosil)), 대전 방지제, 착색제, 가소제, 및 응집방지제가 포함된다.
본 발명의 경구 제제의 제제화는 요망되는 투여 형태에 따라 상이할 것이지만, 요망되는 제형은 통상의 방식으로 생산될 수 있다. 고형 제제의 생산 방법은 넓게는 건식 제립법(물을 사용하지 않음) 및 습식 제립법(물을 사용함)으로 분류된다. 사용되는 방법의 유형은 보통 약학적 활성 성분의 성질에 의존할 것이다.
본 발명에서는, 위에 언급한 바와 같이, 비정질 오베티콜산이 습식 제립법에 의해 제조될 때에도 안정성이 손상되지 않을 것이고, 이에 따라 본 발명의 일 구현예에서는 비정질 오베티콜산 제립 공정에서 습식 제립법의 사용이 특히 바람직하다.
본 발명의 이 구현예에서는 놀랍게도, 비정질 오베티콜산 사용시 위에 언급된 2가지 관점에서 안정성(화합물 분해 및 결정 형태로의 변화)을 손상시키지 않으면서 용출성이 우수한 제제가 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 습식 제립법의 예로는 압출 제립법, 유동층 제립법, 회전-제립법, 회전-유동층 제립법, 교반 제립법, 고전단 제립법, 용융 제립법, 분무 제립법, 및 연속 습식 제립법이 포함된다. 이들 중에서, 압출 제립법, 유동층 제립법, 회전-제립법, 회전-유동층 제립법, 교반 제립법, 고전단 제립법, 및 용융 제립법은 배치식 제립법으로 분류되는 한편, 연속 습식 제립법은 연속 제립법으로 분류된다.
종래 약학적 제제 제조 공정, 특히 습식 제립법에서는 배치식 제립법이 주로 사용되었다. 그러나, 배치식 제립법의 경우, 시험 제조가 임상 시험용 제조로, 그리고 상업용 규모 제조로 더욱 커짐에 따라 제립기는 규모가 확대되어야 한다. 습식 제립법이 연속적으로 실시되는 연속 제립법이 위 방법의 대안으로서 최근 주목되고 있다. 연속 제립법에서는 규모 확대가 불필요하여, 제제 개발 기간을 단축시키고 생산성을 향상시키는 것이 가능하게 된다. 유동층 제립법 및 고전단 제립법이 바람직한 배치식 제립법이다. 이축 습식 제립법(미국 특허 제7,910,030호에 개시됨)은 바람직한 연속 제립법이다. 연속 제립법에 사용되는 연속 습식 제립기의 예로는 연속 교반 혼합 제립기(CTS-MiGRA 시스템: Powrex Corporation 제), 이축 압출기, 및 이축 습식 제립기(JP-A 2015-71556: GEA Pharma 시스템, GEA Group 제)가 포함된다. 현재에도 습식 제립법으로서는 배치식 제립법이 주로 사용되고 있지만, 본 발명의 일 구현예에서는(비록 본 발명이 이로써 한정되는 것은 아니지만), 제제가 더욱 효율적으로 제조되도록 하는 연속 제립법도 사용될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서는, 이러한 습식 제립법으로서 연속 제립법이 사용될 때에도, 장기간 저장 후 용출성의 손상 없이, 용출 안정성이 우수한 경구 제제가 제조될 수 있다. 본 발명에서, "용출 안정성"은 제제를 장기간 저장한 후 용출성이 손상되지 않는 것을 의미한다.
비록 본원 발명이 반드시 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 FC 정제가, 예를 들어 습식 제립법을 사용하여 제조되는 실시예를 아래에 나타낸다.
(1) 수용성 고분자 결합제의 수용액의 제조
수용성 고분자 결합제를 정제수에 용해시킨다. 수용성 고분자 결합제의 양은 정제수의 양에 대하여, 예를 들어 1 내지 20 중량%, 그리고 바람직하게는 2 내지 8 중량%로부터 선택될 수 있다.
(2) 오베티콜산을 함유하는 과립의 제조
오베티콜산, 수용성 부형제, 및 붕해제가 들어있는 유동층 제립기에, 위의 단계 (1)에서 제조한 수용성 고분자 결합제를 분산시키면서 제립을 실시한다.
제립기의 예로는, 예를 들어 유동층 제립법, 고전단 제립법, 회전-유동층 제립법, 및 이축 습식 제립법 하에 분류된 것들이 포함된다. 그러나, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.
제립법으로서 이축 습식 제립법이 사용될 때, 수용성 고분자 결합제를 첨가하는 방법은, 결합제를 분말의 형태로, 용액의 형태로, 또는 분말과 용액 둘 다의 형태로 첨가하는 것일 수 있다.
(3) 과립물의 건조
과립물을 감압 또는 상압에서 건조한다. 과립물은 적외선 수분계를 사용하여 측정한 건조 감량의 수준이, 예를 들어 3 중량% 이하, 그리고 바람직하게는 1 내지 2 중량% 이하가 되도록 건조한다.
(4) 활택제의 배합
위의 (3)에서 건조된 과립물에 활택제를 첨가하고 혼합한다. 재료는, 예를 들어 분산 믹서(텀블러)로 분류된 믹서를 사용하여 혼합한다. 구체적인 예로는 텀블 블렌더(tumble blender), V 블렌더 (V blender), 더블 콘(double cone), 및 빈 텀블러(bin tumbler)가 포함된다. 그러나, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.
(5) 타정
위 혼합물을 타정하여 정제를 제조한다. 타정기의 예로는, 예를 들어 정제 압축기(tablet press)로 분류되는 타정기가 포함된다. 타정 경도의 정도는, 예를 들어 30 내지 200 N의 범위로부터 선택될 수 있다.
(6) 필요에 따라, 필름 코팅 실시
정제는 필요에 따라 필름 코팅될 수도 있다. 코팅 장치의 예로는 코팅 팬으로 분류되는 장치가 포함된다. 통기식 코팅 시스템(perforated coating system)으로 분류되는 장치가 바람직하다.
(7) 건조
위에 기술된 방식으로 얻어진 정제를 건조한다. 건조는 감압 또는 상압에서, 적외선 수분계를 사용하여 측정한 건조 감량의 수준이, 예를 들어 3 중량% 이하, 그리고 바람직하게는 1 내지 2 중량% 이하가 되도록 실시한다.
본 발명의 경구 제제는 정제, 캡슐, 과립, 및 세립으로 제형화된 것을 의미한다. 정제, 캡슐, 과립, 또는 세립은 수용성 부형제에 추가하여, 예를 들어 비수용성 부형제, 결합제, 붕해제, 및 활택제를 사용하여 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 정제가 바람직하다.
[실시예]
이하, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위해 실시예, 시험예, 및 비교예를 나타내지만, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.
달리 명시되지 않는 한, 다음의 첨가제가 실시예, 시험예, 및 비교예에서 사용되었다.
유당(Pharmatose 200M): DFE Pharma
부분 전호화 전분(PCS PC-10): Asahi-Kasei Chemicals Corporation
저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스(LH-12): Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
크로스포비돈(Polyplasdone XL-10): ISP
폴리비닐알코올(부분 비누화 산물)(Gohsenol EG-05P): Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.
스테아르산마그네슘(스테아르산마그네슘(식물-유래)): Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(TC-5R): Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
트리에틸 시트레이트(Citroflex-2): Morimura Bros., Inc.
탈크(Tarkan Hayashi): Hayashi Kasei Co., Ltd.
산화티탄(산화티탄 NA61): Toho Titanium Co., Ltd.
카르나우바 왁스(폴리싱 왁스-105): Freund Corporation
오베티콜산(Intercept Pharmaceuticals Inc.에서 구입)은 유리형 및 비정질 형태로 사용되었다.
실시예 1: 오베티콜산 10 mg FC 정제
A. 10 mg 오베티콜산을 함유하는 필름 코팅(FC) 정제의 처방
다음 조성을 포함하는 과립, 비코팅 정제, 및 FC 정제를 순서대로 제조하였다.
(a) 과립 처방 및 충전량
Figure pct00003
(b) 비코팅 정제 처방 및 충전량
Figure pct00004
(c) FC 정제 처방
Figure pct00005
B. 제조 방법
(1) 제립 및 정립
<결합제 용액의 제조>
폴리비닐알코올 수용성 고분자 결합제를 80℃까지 가열한 정제수에 첨가하여 용해시켰다. 혼합물이 실온까지 냉각되도록 하고, 정제수를 첨가하여 4% 결합제 용액을 제조하였다.
<제립>
폴리비닐알코올 이외의 처방을 표 1에 기재된 충전량으로 유동층 과립기(플로 코터(flow coater), NFLF-30SJC 모델, Freund Corporation 제)로 충전하고, 위 (1)에서 제조한 결합제 용액을 사용하여 다음 조건 하에서 분무 제립을 실시하여 과립을 얻었다.
<제립 조건>
급기 온도: 75℃
풍량: 6 내지 8 ㎥/분
스프레이 속도: 160 g/분
스프레이 노즐 직경: 1.8 mm
스프레이 공기 압력: 0.46 MPa
<정립>
생성된 과립을 새니터리 진동 체(sanitary vibrating sieve, 502 SB 모델, Dalton Corporation 제)를 사용하여 통과시켰다. 710 μｍ 체망 크기를 사용하였다.
(2) 과립 및 활택제의 혼합
스테아르산마그네슘을 표 2에 기재된 충전량으로 위 (1)에서 제조한 정립 과립에 첨가하고, 볼륨 믹서(volume mixer, 110 L, Yamakin Japan Co., Ltd.)를 사용하여 재료를 혼합(20 rpm, 5분)하여 타정용 과립을 얻었다.
(3) 타정
위 (2)에서 제조한 타정용 과립을 로타리 타정기(AQU 30518SW2AII, Kikusui Seisakusho Ltd. 제)를 사용하여 다음 조건 하에서 타정하여 대략 140 mg의 비코팅 정제(1정 당)를 얻었다.
펀치: 원형(R) 정제
펀치 크기: φ7 mm, 10 R
회전판 회전수: 50 rpm
타정기 압축 압력: 40 내지 120 N의 정제 경도로 정제를 제조하였다.
(4) 코팅
<코팅 용액의 제조>
표 3에 나타낸 조성을 갖는 코팅층이 형성되도록 고형분 농도 10%의 코팅 용액을 제조하였다. 정제수에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 트리에틸 시트레이트를 첨가하여 용해시켰다(용액 1). 별도로, 정제수에 산화티탄을 첨가하여 현탁/분산시켰다(현탁액 1). 현탁액 1에 용액 1을 첨가하여 분산시키고, 용액을 나일론 메쉬(150#)로 걸러서 코팅 용액을 제조하였다.
<코팅>
위 (3)에서 제조한 비코팅 정제를 아쿠아 코터(Aqua Coater, AQC-48/80 모델, Freund Corporation 제)를 사용하여, 코팅제 피막량이 대략 4 mg이 되도록 다음 조건 하에서 코팅하여 FC 정제를 수득하였다. 필름 코팅 공정에서 건조 단계 이후 카르나우바 왁스를 첨가하였다.
<FC 조건>
급기 온도: 80℃
풍량: 8.0 ㎥/분
팬 회전수: 10 rpm
스프레이 공기 유량: 130 NL/분
패턴 공기 유량: 60 NL/분
용액 속도: 80 g/분
스프레이 거리: 22 cm
<오베티콜산 용해도>
표 4는 각종 시험액에서의 오베티콜산의 용해도를 보여준다.
Figure pct00006
시험예 1. 용출 시험
위에서 제조한 FC 정제의 용출 시험을 일본 약전 용출시험법 제2법에 따라 다음 조건 하에 실시하였다.
시험 용액: 희석된 매킬베인 완충액(diluted McIlvaine buffer, pH 6.0)
패들 회전수: 50 rpm
시험액: 900 mL
시험예 2. 용출 시험
시험 용액이 일본 약전 붕해시험법 제2액(JP2)인 것을 제외하고는, 시험예 1에서와 동일한 방식으로 용출 시험을 실시하였다.
표 5는 시험예 1 및 시험예 2에 따라 실시한 용출 시험의 결과를 보여준다.
Figure pct00007
비교예 1: 오베티콜산 10 mg FC 정제
특허문헌 2에서는 1 내지 25 mg의 오베티콜산을 함유하는 정제를 개시하고 있다. 더욱 구체적으로, 이 문헌에서는 1 내지 25 mg의 오베티콜산, 157 내지 185 mg의 미세결정형 셀룰로오스, 12 mg의 전분 글리콜산 나트륨, 2 mg의 스테아르산마그네슘, 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 및 8 mg의 코팅 재료(1정 당)를 함유하는 정제를 개시한다. 표 6은 특허문헌 2에서의 개시에 근거하여 제조된 10 mg 오베티콜산을 함유하는 FC 정제의 처방을 보여준다. 비교예 1에서 사용된 10 mg 오베티콜산을 함유하는 FC 정제는 건식 제립법으로 제조되었다.
Figure pct00008
표 7은 시험예 1 및 시험예 2에 따라 실시한 용출 시험의 결과를 보여준다.
Figure pct00009
표 7은 특허문헌 2에서의 개시를 근거로 한 통상의 오베티콜산-함유 정제의 용출률을 보여준다. 이들 정제와 비교하여, 본 발명의 오베티콜산-함유 정제의 용출은 표 5에 나타낸 바와 같이 훨씬 신속한데; 예를 들어, 얻어진 정제는 희석된 매킬베인 완충액(pH 6.0)에서 30분 이내에, 그리고 JP 용액 2에서 15분 이내에 적어도 85%의 매우 우수한 속방성을 가졌다(표 5 및 7, 그리고 도 1 및 2).
실시예 2: 오베티콜산 5 mg FC 정제
1정 당 오베티콜산 함량이 5 mg이고, 유당을 사용하여 감소된 함량을 조정한 것(대체 처방)을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 3: 오베티콜산 2.5 mg FC 정제
1정 당 오베티콜산 함량이 2.5 mg이고, 유당을 사용하여 감소된 함량을 조정한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 4: 오베티콜산 20 mg FC 정제
A. 20 mg 오베티콜산을 함유하는 FC 정제의 처방
다음 조성을 포함하는 과립, 비코팅 정제, 및 FC 정제를 순서대로 제조하였다.
(a) 과립 처방 및 충전량
Figure pct00010
(b) 비코팅 정제 처방 및 충전량
Figure pct00011
(c) FC 정제 처방
Figure pct00012
B. 제조 방법
(1) 제립 및 정립
<결합제 용액의 제조>
폴리비닐알코올 수용성 고분자 결합제를 80℃까지 가열한 정제수에 첨가하여 용해시켰다. 혼합물이 실온까지 냉각되도록 하고, 정제수를 첨가하여 4% 결합제 용액을 제조하였다.
<제립>
폴리비닐알코올 이외의 처방을 표 8에 기재된 충전량으로 유동층 과립기(Multiplex MP-01, Powrex Corporation 제)에 충전하고, 위 (1)에서 제조한 결합제 용액을 사용하여 다음 조건 하에서 분무 제립을 실시하여 과립을 얻었다.
<제립 조건>
급기 온도: 75℃
풍량: 30 내지 50 ㎥/시간
스프레이 속도: 8 내지 12 g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0 mm
스프레이 압력: 0.1 MPa
스프레이 건 위치: 중단
<정립>
생성된 과립을 체망 크기 710 μｍ의 메쉬에 통과시켜 정립 과립을 얻었다.
(2) 과립 및 활택제의 혼합
스테아르산마그네슘을 표 9에 기재된 충전량으로 위 (1)에서 제조한 과립에 첨가하고, 소형 V 믹서(Tsutsui Scientific Instruments Co., Ltd.)를 사용하여 재료를 혼합(40 rpm, 5분)하여 타정용 과립을 얻었다.
(3) 타정
위 (2)에서 제조한 타정용 과립을 로타리 타정기(VEL2, Kikusui Seisakusho Ltd. 제)를 사용하여 다음 조건 하에서 타정하여 대략 140 mg의 비코팅 정제(1정 당)를 얻었다.
펀치: 원형(R) 정제
펀치 크기: φ7 mm, 10 R
회전판 회전수: 20 rpm
타정기 압축 압력: 60 내지 140 N의 정제 경도로 정제를 제조하였다.
(4) 코팅
<코팅 용액의 제조>
표 10에 나타낸 조성을 갖는 코팅층이 형성되도록 고형분 농도 10%의 코팅 용액을 제조하였다. 정제수에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 트리에틸 시트레이트를 첨가하여 용해시켰다(용액 1). 별도로, 정제수에 탈크 및 산화티탄을 첨가하여 현탁/분산시켰다(현탁액 1). 현탁액 1에 용액 1을 첨가하여 분산시키고, 용액을 나일론 메쉬(150#)로 걸러서 코팅 용액을 제조하였다.
<코팅>
위 (3)에서 제조한 비코팅 정제를 하이-코터(Hi-Coater) HCT-30N(Freund Corporation 제)을 사용하여, 코팅제 피막량이 대략 4 mg이 되도록 다음 조건 하에서 코팅하여 FC 정제를 수득하였다. 필름 코팅 공정에서 건조 단계 이후 카르나우바 왁스를 첨가하였다.
<FC 조건>
급기 온도: 85℃
풍량: 0.6 ㎥/분
팬 회전수: 24 rpm
스프레이 압력: 0.15 MPa
용액 속도: 3 내지 5 g/분
스프레이 거리: 11 cm
실시예 5: 오베티콜산 20 mg FC 정제
1정 당 부분 전호화 전분 함량이 21 mg이고, 유당을 사용하여 함량 차이를 조정한 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 6: 오베티콜산 20 mg FC 정제
FC 성분의 변경을 제외하고는, 실시예 6에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
<코팅 용액의 제조>
표 11에 나타낸 조성을 갖는 코팅층이 형성되도록 고형분 농도 15%의 코팅 용액을 제조하였다. 정제수에 폴리비닐알코올 및 트리에틸 시트레이트를 첨가하여 용해시켰다(용액 1). 별도로, 정제수에 탈크 및 산화티탄을 첨가하여 현탁/분산시켰다(현탁액 1). 현탁액 1에 용액 1을 첨가하여 분산시키고, 용액을 나일론 메쉬(150#)로 걸러서 코팅 용액을 제조하였다.
실시예 7: 오베티콜산 20 mg FC 정제
1정 당 부분 전호화 전분 함량이 35 mg이고, 유당의 양을 감소시켜 증가된 함량을 조정한 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 8: 오베티콜산 20 mg FC 정제
처방에 크로스포비돈이 포함되지 않고, 유당의 양을 증가시켜 감소된 함량을 조정한 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 9: 오베티콜산 20 mg FC 정제
1정 당 폴리비닐알코올의 함량이 1.4 mg이고, 유당의 양을 증가시켜 감소된 함량을 조정한 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 10: 오베티콜산 20 mg FC 정제
1정 당 폴리비닐알코올의 함량이 4.2 mg이고, 유당의 양을 감소시켜 증가된 함량을 조정한 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 11: 오베티콜산 20 mg FC 정제
1정 당 스테아르산마그네슘의 함량이 0.7 mg이고, 유당의 양을 증가시켜 감소된 함량을 조정한 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 12: 오베티콜산 20 mg FC 정제
실시예 11에서 제조한 제립 과립에 스테아르산마그네슘 2.1 mg을 혼합하여 대략 141.4 mg의 비코팅 정제를 제조하였다. 이후 실시예 11에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 13: 오베티콜산 2.5 mg FC 정제
1정 당 오베티콜산 함량이 2.5 mg이고, 유당을 사용하여 감소된 함량을 조정한 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 14: 오베티콜산 20 mg FC 정제
부분 전호화 전분 대신 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스를 사용하고, 이의 함량을 1정 당 16.8 mg으로 하고, 유당의 양을 증가시켜 감소된 함량을 조정한 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
표 11은 실시예 4 내지 14에서 얻어진 오베티콜산 FC 정제의 처방을 나타낸다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
실시예 4 내지 12 및 14에서 얻어진 20 mg 오베티콜산 FC 정제(각 1정) 및 비교예 1에서 얻어진 10 mg 오베티콜산 FC 정제(2정)에 대하여 용출 시험을 실시하였다. 표 12는 시험예 1에 따라 실시한 용출 시험의 결과를 보여준다. 도 3은 실시예 4(1정) 및 비교예 1(2정)에 대한 용출 시험의 결과를 보여준다. 표 12 및 도 3에서는 본 발명의 오베티콜산-함유 정제의 용출이 비교예 1의 오베티콜산-함유 정제의 용출률(표 7 및 도 2)과 비교하여 훨씬 더 신속한 것, 그리고 더 양호한 속방성 정제가 얻어진 것을 보여준다. 크로스포비돈이 사용된 실시예(실시예 8 이외의 실시예)에서 훨씬 더 양호한 속방성 정제가 얻어졌다.
Figure pct00016
아래 실시예 15 내지 17에서는 이축 습식 제립법을 사용하여 오베티콜산-함유 정제를 제조하였다. 이축 습식 제립법에서는 JP-A 2015-71556에 개시된 이축 습식 제립기, 유동층 건조기(제품명: ConsiGma-1, GEA Pharma Systems), 및 연동 펌프(제품명: Roller Pump RP-1000, Eyela 제)를 사용하였다.
실시예 15: 오베티콜산 20 mg FC 정제(이축 습식 제립법 )
오베티콜산 285.7 g, 유당 수화물 1354.29 g, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 240.0 g, 및 크로스포비돈 60.0 g을 칭량하여 플라스틱 백에서 혼합하였다. 분말 혼합물을 이축 습식 제립기의 분체 공급 장치로 투입하였다. 분말 혼합물을 분체 공급 장치로부터 챔버 내로 20 kg/시간의 속도로 공급하고, 여기에 8.5 중량% 폴리비닐알코올 수용액을 연동 펌프에 의해 80 g/분의 속도로 공급하면서, 스크류 회전수 700 rpm에서 표 13에 나타낸 스크류 구성을 사용하여 4분 동안 연속적으로 제립을 실시하였다. 제립 분말을 유동층 건조기에서 건조하였다. 450 g의 건조된 분말을 정립기(제품명: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation 제)를 사용하여, 강판형(grater-type) 스크린(메쉬 크기 1.06 mm)에서 압축형 날을 사용하여 1200 rpm에서 정립하였다. 생성된 정립 분말 396 g에 스테아르산마그네슘 4.0 g을 첨가하여 혼합하였다. 타정 후 공정에서는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
Figure pct00017
실시예 16: 오베티콜산 10 mg FC 정제(이축 습식 제립법 )
오베티콜산 50.0 g, 유당 수화물 524.0 g, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 84.0 g, 및 크로스포비돈 21.0 g을 칭량하여 플라스틱 백에서 혼합하였다. 분말 혼합물을 이축 습식 제립기의 분체 공급 장치로 투입하였다. 분말 혼합물을 분체 공급 장치로부터 챔버 내로 20 kg/시간의 속도로 공급하고, 여기에 8.5 중량% 폴리비닐알코올 수용액을 연동 펌프에 의해 80 g/분의 속도로 공급하면서, 스크류 회전수 700 rpm에서 표 13에 나타낸 스크류 구성을 사용하여 1.5분 동안 연속적으로 제립을 실시하였다. 제립 분말을 유동층 건조기에서 건조하였다. 455 g의 건조된 분말을 정립기(제품명: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation 제)를 사용하여, 강판형 스크린(메쉬 크기 1.06 mm)에서 압축형 날을 사용하여 1200 rpm에서 정립하였다. 생성된 정립 분말 396 g에 스테아르산마그네슘 4.0 g을 첨가하여 혼합하였다. 타정 후 공정에서는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 17: 오베티콜산 10 mg FC 정제(이축 습식 제립법 )
오베티콜산 50.0 g, 유당 수화물 468.0 g, 부분 전호화 전분(Starch 1500: Colorcon 제조) 140.0 g, 및 크로스포비돈 21.0 g을 칭량하여 플라스틱 백에서 혼합하였다. 분말 혼합물을 이축 습식 제립기의 분체 공급 장치로 투입하였다. 분말 혼합물을 분체 공급 장치로부터 챔버 내로 20 kg/시간의 속도로 공급하고, 여기에 13.8 중량% 폴리비닐알코올 수용액을 연동 펌프에 의해 50 g/분의 속도로 공급하면서, 스크류 회전수 700 rpm에서 표 13에 나타낸 스크류 구성을 사용하여 1.5분 동안 연속적으로 제립을 실시하였다. 제립 분말을 유동층 건조기에서 건조하였다. 489 g의 건조된 분말을 정립기(제품명: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation 제)를 사용하여, 강판형 스크린(메쉬 크기 1.06 mm)에서 압축형 날을 사용하여 1200 rpm에서 정립하였다. 생성된 정립 분말 396 g에 스테아르산마그네슘 4.0 g을 첨가하여 혼합하였다. 타정 후 공정에서는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
표 14는 실시예 15 내지 17에서 얻어진 오베티콜산 FC 정제의 처방을 보여준다.
Figure pct00018
표 15는 실시예 15 내지 17의 오베티콜산 FC 정제에 대하여, 시험예 1에 따라 실시한 용출 시험의 결과를 보여준다. 표 15에서는 이축 습식 제립법으로도 오베티콜산-함유 정제의 용출이 극히 신속하고, 우수한 속방성 정제가 얻어진 것을 보여준다.
Figure pct00019
(배치식 제립법: 유동층 제립법으로 얻어진 제제의 용출 안정성)
실시예 4 및 14의 오베티콜산 FC 정제(유동층 제립기를 사용하여 얻어짐)의 저장후 용출을 평가하였다. 표 16 및 17과 도 4 및 5는 각 유형의 정제를 갈색 바이알에 넣고 40℃ 및 75% RH에서 1개월 및 3개월 동안 개방 저장 후 시험예 1에 따른 용출의 평가 결과를 보여준다. 결과에서는 가혹한 습도 조건 하에서도 용출의 지연이 없는 것으로 나타나, 우수한 속방성 정제가 얻어진 것을 보여주었다.
Figure pct00020
Figure pct00021
(연속 제립법: 이축 습식 제립법으로 얻어진 제제의 용출 안정성)
실시예 16 및 17의 오베티콜산 FC 정제(이축 습식 제립기를 사용하여 얻어짐)의 저장후 용출을 평가하였다. 표 18 및 19와 도 6 및 7은 각 유형의 정제를 갈색 바이알에 넣고 40℃ 및 75% RH에서 1개월 및 3개월 동안 개방 저장 후 시험예 1에 따른 용출의 평가 결과를 보여준다. 결과에서는 가혹한 습도 조건 하에서도 용출의 실질적 지연이 없는 것으로 나타나, 우수한 속방성 정제가 얻어진 것을 보여주었다. 부분 전호화 전분을 붕해제로 사용한 실시예 17에서는 한층 더 양호한 용출 안정성을 보여주었다.
Figure pct00022
Figure pct00023
(비정질 형태의 안정성의 평가)
아래 실시예 18에서는 비정질 형태의 오베티콜산 사용시 안정성, 즉, 습식 제립 후 및 정제 형태로 장기간 저장 후에도 비정질 형태의 유지로서 이해되는 안정성에 임의의 변화가 있는지 여부(결정화가 일어나는지 여부)를 확인하기 위한 평가를 시행하였다.
실시예 18
비정질 형태의 오베티콜산이 사용된 경우, 비정질 형태가 습식 제립 후에도유지되는지 여부를 확인하기 위해 X-선 분말 회절을 실시하였다. 평가는 실시예 4에서의 오베티콜산 FC 정제 제제의 초기 제조(초기) 물품, 실시예 4에서의 제제의 저장 물품 2종(40℃ 및 75% RH에서 6개월의 밀폐 저장, 그리고 40℃ 및 75% RH에서 3개월의 개방 저장), 그리고 위약 필름 코팅(FC) 정제를 사용하여 실시하였다. 위약 FC 정제는, 실시예 4에서 1정 당 오베티콜산 함량이 0 mg으로 변경되고 유당을 사용하여 감소된 함량을 조정한 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
다음에, 샘플을 정제 제형 그대로 비파괴 X-선 분말 회절에 의해 분석하였다. 측정은 효고현 하리마 과학 공원 도시(Harima Science Garden City, Hyogo Prefecture)의 대규모 싱크로트론 방사선(X-선) 시설인 SPring-8에서 실시하였다. 도 8은 각각의 XRPD의 피크 형상을 보여준다(위에서 아래의 순서로: 위약 FC 정제, 실시예 4의 초기 물품, 40℃ 및 75% RH에서 6개월 동안 폐쇄 저장 물품, 그리고 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 개방 저장 물품). 도 9는 도 8의 피크 형상을 서로 중첩시킨 것이다.
이들 XRPD 결과를 사용한 비교 시험에서, 위약 FC 정제에 속하는 것으로 확인된 선명한 피크는 오베티콜산이 아닌 비활성 성분의 결정에 기인한 것이다. 비정질 형태의 오베티콜산에 기인한 피크는 단지 넓게 튀어나온 기준선을 갖는 극히 넓은 피크(일반적으로 할로(halo) 패턴으로 호칭됨)를 포함하였다. 이 시험에서, 위약 FC 정제 이외의 3종 샘플의 XRPD 피크 형상에서 기준선은 위약 FC 정제의 기준선보다 더 높았고, 이들 3종의 형상은 서로 일치하였고, 오베티콜산에서 결정으로의 전환에 기인하는 오베티콜산 결정의 새로운 선명한 피크는 없어서(즉, 위약 FC 정제에 기인하는 피크 이외의 선명한 피크는 없었음), 비정질 형태가 3종 샘플에서 유지되었음이 확인되었다.
도 8 및 9의 결과에서는, 본 발명의 오베티콜산 FC 정제가 초기 물품뿐만 아니라 2종의 저장 물품도 위약 FC 정제에 기인하는 피크 이외의 선명한 피크를 갖지 않고, 일치하는 할로 패턴 형상을 가져, 습식 제립 및 가습 조건 하 장기간의 정제 저장 후에도 비정질 형태의 오베티콜산이 유지되었음을 보여준다.
(화학적 안정성의 평가)
비정질 형태의 오베티콜산을 사용한 경우, 습식 제립 후에도 화학적 안정성에 있어서 임의의 변화가 있는지 여부를 확인하기 위해 다음 평가를 실시하였다. 구체적으로, 예를 들어 특허문헌 2에 개시된 오베티콜산의 기지의 유연물질 중에서 제제 공정 및 안정성 시험에서 증가하는 경향이 높은 것으로 확인된 오베티콜산 이량체(특허문헌 2에서 "불순물 6," "3α（3α,7α-디하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오일옥시)-7α-하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산", 및 "6ECDCA 이량체"로 언급됨)가 생산된 양을 측정하였다.
실시예 19: 오베티콜산(약학적 활성 성분)의 안정성
5 mg의 오베티콜산(약학적 활성 성분, 비정질)을 시험관에 칭량하였다.
<저장>
실시예 19에서 제조된 오베티콜산을 함유하는 시험관 및 실시예 4의 오베티콜산 20 mg FC 정제를 다음 조건 하에서 저장하였다. 저장 전(초기) 및 저장 후에 오베티콜산 이량체가 생산된 양을 시험예 3에 따라 측정하였다.
Figure pct00024
50℃ 및 85% RH(개방)에서 4주
Figure pct00025
60℃(폐쇄)에서 4주
시험예 3
<샘플 용액의 제조>
실시예 19의 약학적 활성 성분의 샘플:
저장으로부터 회수한 시험관에 아세토니트릴/물(9/1)을 정확히 10 mL의 양으로 첨가하고, 내용물을 초음파 처리하여 오베티콜산을 추출하였다. 원심분리(3000 rpm에서 10분) 후, 상등액을 HPLC 분석용 샘플로 하였다(500 μg/mL 오베티콜산).
실시예 4의 FC 정제의 샘플:
저장으로부터 회수한 20 mg 오베티콜산(1정 당)을 함유하는 정제 1정을 40 mL 메스 플라스크에 넣었다. 메스 플라스크에 아세토니트릴/물(9/1)을 첨가하여, 내용물을 초음파 처리(10분)하고, 정제가 붕해된 것을 확인하였다. 진탕기를 사용하여 내용물을 완전히 진탕시키고(300 rpm에서 60분), 다시 초음파 처리하여 오베티콜산을 추출하였다. 아세토니트릴/물(9/1)을 일정 용량까지 첨가한 다음, 원심분리(3000 rpm에서 10분)하고, 상등액을 HPLC 분석용 샘플로 하였다(500 μg/mL).
<표준 용액의 제조>
50 mg의 오베티콜산을 100 mL 메스 플라스크에 칭량하고 아세토니트릴/물(9/1)을 사용하여 용해시켰다(500 μg/mL). 생성된 용액을 아세토니트릴/물(9/1)로 희석하여 15.0 μg/mL(3.0%), 5.0 μg/mL(1.0%), 및 0.25 μg/mL(0.05%) 표준 용액을 제조하였다.
<정량>
위의 3종 표준 용액을 사용하여 검량선을 작성하고, 샘플 용액에 함유된 오베티콜산 이량체를 정량하였다. 분석 조건을 아래에 나타낸다.
<분석 조건>
검출기: 하전화 입자 검출기
컬럼: Sigma-Aldrich 제, SUPELCO Discovery C8(입자 크기: 5 μｍ; 내경: 4.6 mm; 길이: 15 cm)
이동상: 아세토니트릴/메탄올/아세트산 수용액(pH 3.0) 혼액(8/1/1)
분석 시간: 15 분
유량: 1.0 mL/분
컬럼 온도: 30℃
주입량: 100 μL
샘플 냉각기 온도: 10℃
시린지 세척 용액: 아세토니트릴/메탄올/아세트산 수용액(pH 3.0) 혼액 (8/1/1)
샘플 용해 용매: 아세토니트릴/물(9/1)
하전화 입자 검출기 파라미터
기체: 질소
기압: 35 psi
범위: 100 pA
필터: High
<결과>
실시예 4 및 19에서 샘플의 평가 결과를 표 20 및 21에 나타낸다. 습식 제립 이전 및 이후 오베티콜산 이량체의 증가는, 습식 제립 전 오베티콜산 약학적 활성 성분 단독(실시예 19)과 습식 제립된 오베티콜산 20 mg FC 정제(실시예 14)를 비교하는 것에 의해 평가하여, 샘플 둘 다 제제의 실용상 허용 가능한 수준인 0.1% 미만으로 사실상 동일하였다. 더욱 흥미있는 것은, 2세트의 가혹 조건 하에서의 저장 후 오베티콜산 이량체의 증가 속도가 습식 제립 전 오베티콜산 약학적 활성 성분(실시예 19)과 습식 제립된 오베티콜산 20 mg FC 정제(실시예 14)에서 사실상 동일하다는 사실이었다. 구체적으로, 본 발명의 오베티콜산 FC 정제의 화학적 안정성은 습식 제립 후에도 습식 제립 전과 동일하다는 것이 확인되었다. 제제 중 다른 배합 성분과 접촉하는 화합물은 일반적으로 약학적 활성 성분 단독보다 덜 안정한 경향이 있으며, 본 화합물이 비정질이고 습식 제립된다는 것을 고려하면, 이것은 예상치 못한 효과이다.
비정질 오베티콜산에 대하여 습식 제립법을 사용하여 얻어지는 본원의 제제의 제조는, 놀랍게도 위에 언급된 2가지 의미에서의 안정성(화합물 분해 및 결정 형태로의 변화)을 손상시키지 않고, 위에 언급된 바와 같이, 예를 들어 용출성이 우수한 제제의 제공을 허용하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 20: 오베티콜산 10 mg FC 정제(이축 습식 제립법 )
(1) 제립 -혼합
오베티콜산 62.22 g(역가에 대하여 보정됨), 유당 569.74 g(유당을 사용하여 보정된 분량을 조정함) 80 g, 부분 전호화 전분 170.80g, 크로스포비돈 25.62 g, 및 폴리비닐알코올(부분 비누화 산물) 8.54 g을 칭량하여 소형 V 믹서에서 15분 동안 혼합하였다. 분말 혼합물을 미분기(제품명: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation 제)에서 원형 스크린(메쉬 크기 0.99 mm) 및 전단형 날을 사용하여 2400 rpm에서 미분하고, 추가로 소형 V 믹서에서 15분 동안 혼합하였다. 분말 혼합물을 이축 습식 제립기의 분체 공급 장치로 투입하였다. 분말 혼합물을 분체 공급 장치로부터 챔버 내로 20 kg/시간의 속도로 공급하고, 여기에 6.7 중량% 폴리비닐알코올 수용액을 연동 펌프에 의해 50 g/분의 속도로 공급하면서, 스크류 회전수 700 rpm에서 표 13에 나타낸 스크류 구성을 사용하여 1.5분 동안 연속적으로 제립을 실시하였다. 제립 분말을 유동층 건조기에서 건조하였다. 441.73 g의 건조된 분말을 정립기(제품명: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation 제)를 사용하여, 강판형 스크린(메쉬 크기 1.016 mm)에서 전단형 날을 사용하여 2400 rpm에서 정립하였다. 생성된 정립 분말 400 g에 스테아르산마그네슘 4.04 g을 첨가하고 혼합하여 타정용 과립을 제조하였다.
(2) 타정:
위 (1)에서 제조한 타정용 과립을 로타리 타정기(VEL2, Kikusui Seisakusho Ltd. 제)를 사용하여 다음 조건 하에서 타정하여 대략 140 mg의 비코팅 정제(1정 당)를 얻었다.
펀치: 원형(R) 정제
펀치 크기: φ7 mm, 10 R
회전판 회전수: 30 rpm
타정기 압축 압력: 60 내지 120 N의 정제 경도로 정제를 제조하였다.
(3) 코팅:
실시예 4에서와 동일한 방식으로 코팅 용액을 제조하였다. 위 (2)에서 제조한 비코팅 정제를 하이-코터(Hi-Coater) LABO(Freund Corporation 제)를 사용하여, 코팅제 피막량이 대략 4 mg이 되도록 다음 조건 하에서 코팅하여 FC 정제를 수득하였다. 필름 코팅 공정에서 건조 단계 이후 카르나우바 왁스를 첨가하였다.
<FC 조건>
급기 온도: 70℃
풍량: 0.5 ㎥/분
팬 회전수: 21 rpm
스프레이 압력: 0.12 MPa
용액 속도: 3 내지 5 g/분
실시예 21: 오베티콜산 25 mg FC 정제(이축 습식 제립법 )
오베티콜산 250 g, 유당 786 g, 부분 전호화 전분 280 g, 크로스포비돈 42 g, 및 폴리비닐알코올(부분 비누화 산물) 14 g을 칭량하여, 실시예 20에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 22: 오베티콜산 25 mg FC 정제(이축 습식 제립법 )
오베티콜산 200 g, 유당 836 g, 부분 전호화 전분 280 g, 크로스포비돈 42 g, 및 폴리비닐알코올(부분 비누화 산물) 14 g을 칭량하여, 실시예 20에서와 동일한 방식으로 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 사용하여 로타리 타정기(VEL2, Kikusui Seisakusho 제)로 φ8.0 mm 원형 12.0 R 펀치 및 회전판 회전수 30 rpm에서 대략 175 mg의 비코팅 정제(1정 당)를 제조하였다. FC 공정에서는, 실시예 20에서와 동일한 방식으로 대략 5 mg의 피막량이 되도록 정제를 코팅하여 FC 정제를 수득하였다.
실시예 23: 오베티콜산 25 mg FC 정제(이축 습식 제립법 )
오베티콜산 250 mg, 유당 898 g, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 168 g, 및 크로스포비돈 42 g을 칭량하고, 8.5 중량% 폴리비닐알코올 수용액을 연동 펌프에 의해 80 g/분의 속도로 공급하는 것 이외에는, 실시예 20에서와 동일한 방식으로 FC 정제를 얻었다.
실시예 24: 오베티콜산 25 mg FC 정제(이축 습식 제립법 )
오베티콜산 200 mg, 유당 948 g, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 168 g, 및 크로스포비돈 42 g을 칭량하고, 8.5 중량% 폴리비닐알코올 수용액을 연동 펌프에 의해 80 g/분의 속도록 공급하는 것 이외에는 실시예 20에서와 동일한 방식으로 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 사용하여 로타리 타정기(VEL2, Kikusui Seisakusho 제)로 φ8.0 mm 원형 12.0 R 펀치 및 회전판 회전수 30 rpm에서 대략 175 mg의 비코팅 정제(1정 당)를 제조하였다. FC 공정에서는, 실시예 20에서와 동일한 방식으로 대략 5 mg의 피막량이 되도록 정제를 코팅하여 FC 정제를 수득하였다.
표 22는 실시예 20 내지 24에서 얻어진 오베티콜산 FC 정제의 처방을 보여준다.
Figure pct00028
표 23은 실시예 20의 오베티콜산 FC 정제에 대하여 시험예 1에 따라 용출 시험을 실시한 결과를 보여준다. 표 23은 오베티콜산-함유 정제의 용출이 극히 신속하고 우수한 속방성 정제가 얻어졌음을 보여준다. 실시예 21 내지 24의 오베티콜산 FC 정제에 대하여 시험예 1에 따라 실시된 용출 시험에서는 동일한 결과를 확인하였다.
Figure pct00029
본 발명의 제제를 인간에 경구 투여한 약동학 연구에서 혈액 샘플 중 오베티콜산 농도의 분석에서는, 본 발명의 제제가 통상의 제제보다 유리한 약동학 및 훨씬 더 양호한 생체이용률과 관련된 것을 보여주었다.

Claims (37)

  1. 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (i) 수용성 부형제, (ii) 붕해제, 및 (iii) 수용성 고분자 결합제를 포함하는 경구 제제.
  2. 제1항에 있어서, (i) 수용성 부형제는 당 또는 당 알코올인 경구 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당 또는 당 알코올은 만니톨 또는 유당인 경구 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 당 또는 당 알코올은 유당인 경구 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (ii) 붕해제는 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 크로스포비돈 중 하나 이상으로부터 선택되는 경구 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (ii) 붕해제는 전분, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 크로스포비돈 중 하나 이상으로부터 선택되는 경구 제제.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 전분은 전호화 전분인 경구 제제.
  8. 제7항에 있어서, 전분은 부분 전호화 전분인 경구 제제.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (ii) 붕해제는 (iia) 붕해제 A 및 (iib) 붕해제 B의 상이한 2종을 포함하는 경구 제제.
  10. 제9항에 있어서, (iia) 붕해제 A는 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 카복시메틸 전분 나트륨 중 어느 하나이고, (iib) 붕해제 B는 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 카복시메틸 전분 나트륨 중에서 붕해제 A 이외의 임의의 붕해제인 경구 제제.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, (iia) 붕해제 A는 전분, 카르멜로오스, 또는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 중 어느 하나인 경구 제제.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (iia) 붕해제 A는 전분 또는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 중 어느 하나인 경구 제제.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (iia) 붕해제 A는 전분인 경구 제제.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 전분은 전호화 전분인 경구 제제.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 전분은 부분 전호화 전분인 경구 제제.
  16. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (iia) 붕해제 A는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스인 경구 제제.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (iib) 붕해제 B는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 또는 카복시메틸 전분 나트륨 중 어느 하나인 경구 제제.
  18. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (iib) 붕해제 B는 크로스포비돈 또는 크로스카르멜로오스 나트륨인 경구 제제.
  19. 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, (iib) 붕해제 B는 크로스포비돈인 경구 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, (iii) 수용성 고분자 결합제는 폴리비닐알코올계 수지인 경구 제제.
  21. 제20항에 있어서, 폴리비닐알코올계 수지는 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 유도체, 또는 폴리비닐알코올 공중합체인 경구 제제.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 폴리비닐알코올계 수지는 폴리비닐알코올인 경구 제제.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 폴리비닐알코올계 수지는 폴리비닐알코올 유도체인 경구 제제.
  24. 제20항 또는 제21항에 있어서, 폴리비닐알코올계 수지는 폴리비닐알코올 공중합체인 경구 제제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비정질 형태인 경구 제제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 오베티콜산인 경구 제제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 정제인 경구 제제.
  28. 제27항에 있어서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 경구 제제의 성분은 비코팅 정제 부분에 함유된 경구 제제.
  29. 제28항에 있어서, 제제는 필름-코팅 정제인 경구 제제.
  30. 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 습식 제립법에 의해 과립화되는 것을 특징으로 하는, 경구 제제의 제조 방법.
  31. 오베티콜산 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 습식 제립법에 의해 과립화되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 경구 제제의 제조 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 습식 제립법은 배치식 제립법인 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서, 배치식 제립법은 유동층 제립법 또는 고전단 제립법인 제조 방법.
  34. 제30항 또는 제31항에 있어서, 습식 제립법은 연속 제립법인 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 연속 제립법은 이축 습식 제립법인 제조 방법.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비정질 형태인 제조 방법.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 오베티콜산인 제조 방법.
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