TW202342054A - 經口固形製劑 - Google Patents

經口固形製劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202342054A
TW202342054A TW112103754A TW112103754A TW202342054A TW 202342054 A TW202342054 A TW 202342054A TW 112103754 A TW112103754 A TW 112103754A TW 112103754 A TW112103754 A TW 112103754A TW 202342054 A TW202342054 A TW 202342054A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
solid preparation
oral solid
mass
linzagoli
tablet
Prior art date
Application number
TW112103754A
Other languages
English (en)
Inventor
今村祐介
三村和樹
Original Assignee
日商橘生藥品工業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商橘生藥品工業股份有限公司 filed Critical 日商橘生藥品工業股份有限公司
Publication of TW202342054A publication Critical patent/TW202342054A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明之課題在於提供一種經口固形製劑，即便經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含有率在寬範圍內不同亦具有快速溶出性。 本發明係關於一種經口固形製劑等，其含有：林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽；結晶纖維素；低取代羥丙基纖維素；及崩解劑，其為選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上。

Description

經口固形製劑
本發明係關於一種含有縮合雜環化合物或其藥理學上可接受之鹽之經口固形製劑。更詳細而言，本發明係關於一種經口固形製劑，其具有促性腺激素釋放激素拮抗作用，作為前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、早熟症、無月經、經前症候群、痛經等性激素依賴性疾病之預防或治療劑等，其含有有用之下述式所表示之化合物(化學名：3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸，以下稱為「林紮戈利(Linzagolix)」)或其藥理學上可接受之鹽作為有效成分。 [化1] 特佳為，本發明係關於一種經口固形製劑，其含有下述式所表示之化合物(化學名：3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸•膽鹼鹽，以下稱為「林紮戈利•膽鹼鹽」)作為有效成分。 [化2]
已知林紮戈利係具有促性腺激素釋放激素拮抗作用，作為前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、早熟症、無月經、經前症候群、痛經等性激素依賴性疾病之預防或治療劑等有用(例如，參照專利文獻1、2)。 至今為止，關於含有林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽作為有效成分之醫藥組成物，已報告有：作為以包含林紮戈利之通式記載之縮合雜環衍生物為對象之一般記載，例示了作為醫藥組成物之投予形態之經口投予劑之劑型，可藉由與慣用之製劑載體混合來調配醫藥組成物(例如，參照專利文獻1)。 然而，專利文獻1之一般記載未給予用於選擇經口固形製劑之具體製劑處方之暗示，且該經口固形製劑含有具有快速溶出性之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽作為有效成分。
專利文獻1：國際專利公開WO2007/046392號說明書 專利文獻2：國際專利公開WO2011/099507號說明書
(發明所欲解決之問題)
本發明者等為了開發即便有效成分之含有率在寬範圍內不同亦具有快速溶出性之製劑處方，進行了研究，結果發現在提高了經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含有率之情形下(例如60質量%)溶出性降低，無法滿足快速溶出性。 本發明之課題在於提供一種經口固形製劑，即便經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含有率在寬範圍內不同亦具有快速溶出性。 又，本發明之課題在於提供一種經口固形製劑，其含有具有良好之保存穩定性之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽。 (解決問題之技術手段)
本發明者等為了解決上述課題，進行了深入研究，結果發現藉由以下手段來解決該課題，遂完成了本發明。
亦即，本發明係關於下述[1]～[18]等。 [1]一種經口固形製劑，其包含以下1)～4)： 1)林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素； 3)低取代羥丙基纖維素；及 4)崩解劑，其為選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上。 [2]如上述[1]所記載之經口固形製劑，其包含以下A)及B) ： A)包含以下1)～3)之造粒物； 1)林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素；及 3)低取代羥丙基纖維素；以及 B)崩解劑，其為選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上。 [3]如上述[1]或[2]所記載之經口固形製劑，其中，林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽為林紮戈利•膽鹼鹽。 [4]如上述[1]～[3]中任一項所記載之經口固形製劑，其中，經口固形製劑在pH6.8之試驗液或水中15分鐘後之溶出率為80%以上。 [5]如上述[1]～[4]中任一項所記載之經口固形製劑，其中，經口固形製劑中之低取代羥丙基纖維素；及崩解劑之總量為20質量%以下，該崩解劑為選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上。 [6]如上述[1]～[5]中任一項所記載之經口固形製劑，其含有結合劑。 [7]如上述[6]所記載之經口固形製劑，其中，結合劑為選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及聚乙二醇所構成群組中之1種以上。 [8]如上述[6]或[7]所記載之經口固形製劑，其中，經口固形製劑中之結合劑之含量為5質量%以下。 [9]如上述[1]～[8]中任一項所記載之經口固形製劑，其中，經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含量為15質量%～65質量%。 [10]如上述[1]～[9]中任一項所記載之經口固形製劑，其中，經口固形製劑中之結晶纖維素之含量為15質量%以上。 [11]如上述[1]～[10]中任一項所記載之經口固形製劑，其含有賦形劑。 [12]如上述[11]所記載之經口固形製劑，其中，賦形劑為選自由乳糖水合物及D-甘露醇所構成群組中之1種以上。 [13]如上述[1]～[12]中任一項所記載之經口固形製劑，其中，每經口固形製劑之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之量，以林紮戈利計為75 mg、100 mg或200 mg。 [14]如上述[1]～[13]中任一項所記載之經口固形製劑，其中，經口固形製劑為錠劑。 [15]如上述[14]所記載之經口固形製劑，其中，錠劑為薄膜包衣錠。 [16]如上述[15]所記載之經口固形製劑，其中，薄膜包衣錠為利用選自由羥丙基甲基纖維素、及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物所構成群組中之1種以上之包衣劑進行薄膜包衣。 [17]如上述[1]～[16]中任一項所記載之經口固形製劑，其係最長尺寸為20 mm以下之橢圓錠劑。 [18]如上述[1]～[16]中任一項所記載之經口固形製劑，其係錠劑之直徑為13 mm以下之圓形錠劑。 (對照先前技術之功效)
本發明之經口固形製劑，即便林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含有率在寬範圍內不同亦具有快速溶出性。 又，本發明之經口固形製劑具有良好之保存穩定性。
以下，針對本發明之實施形態更詳細地進行說明。在本發明中，除非另外說明，各用語均具有以下含義。
本發明中所使用之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽，可使用市售品，或亦可藉由文獻記載之方法(例如，參照專利文獻1)或者基於此之方法來製造。 在本發明中，「林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽」較佳為林紮戈利•膽鹼鹽。 本發明中所使用之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽，例如為無凝集團塊之程度之粒子，根據需要，亦可進行破碎、粉碎等。林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之平均粒徑(50%粒徑，D50)，例如可列舉50 μm以下等，較佳可列舉40 μm以下。 作為一實施態樣，林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之平均粒徑為1～40 μm，更佳為1～30 μm。
在本發明中，經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之量，以林紮戈利計算為25～200 mg，較佳為50～200 mg，更佳為75～200 mg。 作為一實施態樣，經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之量，以林紮戈利計算為25、50、75、100、125、150、175或200 mg，較佳為50、75、100或200 mg。
在本發明中，經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含量，例如為10～65質量%、15～65質量%、15～60質量%或20～60質量%。 作為一實施態樣，經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含量，較佳為25～65質量%，更佳為30～60質量%。 作為一實施態樣，本發明之經口固形製劑，每經口固形製劑包含15～60質量%之林紮戈利•膽鹼鹽。 作為一實施態樣，經口固形製劑係一種錠劑，其以林紮戈利計含有25、50、75、100、125、150、175或200 mg之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之量，較佳為含有50、75、100或200 mg之量，且錠劑之直徑為10 mm以下，較佳為8 mm以下，更佳為6 mm以下。 作為一實施態樣，經口固形製劑係一種錠劑，其以林紮戈利計含有50、75、100或200 mg之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之量，且錠劑之直徑為10 mm以下。 在本發明中所謂「有效成分之含有率為寬範圍」，意味著經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含量，例如為15～60質量%。
本發明之經口固形製劑亦可與其他藥劑組合使用。本發明之經口固形製劑與其他藥劑組合使用時，該等之投予時期未限定，可同時投予，亦可間隔投予。 又，本發明之經口固形製劑與其他藥劑可作為不同之製劑投予，亦可作為包含本發明之經口固形製劑與其他藥劑之單一製劑投予。 作為一實施形態，本發明之經口固形製劑除了林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽以外，亦可包含1種以上之其他藥劑。 作為本發明中所使用之「其他藥劑」，例如可列舉：雌激素(例如雌二醇)及黃體素(例如醋酸炔諾酮)等。
本發明中所使用之｢低取代羥丙基纖維素｣，只要係作為醫藥品添加物而使用者即無特別限定，可使用1種或2種以上。 在本發明中，所謂「低取代羥丙基纖維素」，意味著乾燥後包含5.0～16.0%(乾重)之羥基丙氧基之低取代羥丙基纖維素。較佳為含有8～14%(乾重)、更佳為含有11%(乾重)之羥基丙氧基之低取代羥丙基纖維素。 作為低取代羥丙基纖維素，例如可列舉：LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32(信越化學工業製)等。 在本發明中，低取代羥丙基纖維素較佳為LH-11、LH-21或LH-31，更佳為LH-21或LH-31，最佳為LH-21。 在本發明中，經口固形製劑中之低取代羥丙基纖維素之含量較佳為5～20質量%，更佳為5～15質量%，最佳為5～10質量%。 作為一實施態樣，經口固形製劑中之低取代羥丙基纖維素之含量較佳為5質量%、10質量%、15質量%或20質量%。
本發明中所使用之「結晶纖維素」只要係作為醫藥品添加物而使用者即無特別限定，可使用1種或2種以上。 作為結晶纖維素，例如可列舉：CEOLUS(註冊商標)PH-101、CEOLUS(註冊商標)PH-301(旭化成化學製)等。 在本發明中，結晶纖維素較佳為CEOLUS(註冊商標)PH-101(旭化成化學製)。 在本發明中，經口固形製劑中之結晶纖維素之含量較佳為15～30質量%，更佳為15～25質量%。 作為一實施態樣，經口固形製劑中之結晶纖維素之含量較佳為15質量%、20質量%、25質量%或30質量%。
本發明中所使用之「羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉」，只要係作為醫藥品添加物而使用者即無特別限定，可使用1種或2種以上。 在本發明中，「選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑」可在造粒物內添加，或作為後粉末成分在造粒物外添加。 作為一實施態樣，選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑，較佳為作為含有林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之造粒物以外之後粉末成分在造粒物外添加。 在本發明中所謂「後粉末成分」，意味著添加於造粒物之外側之添加劑。 作為一實施態樣，在本發明之經口固形製劑中，選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑，較佳為選自由羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑。 在本發明中，經口固形製劑中選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑之含量，較佳為5～15質量%，更佳為5～10質量%。
在本發明中，經口固形製劑中之「低取代羥丙基纖維素」及「選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑」之總量，例如為25質量%以下、20質量%以下、15質量%以下或10質量%以下。 在本發明中，經口固形製劑中之「低取代羥丙基纖維素」及「選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑」之總量為10～25質量%，較佳為10～20質量%，更佳為10～15質量%。
作為一實施態樣，作為本發明之經口固形製劑中之「低取代羥丙基纖維素」及「選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑」之組合，例如可列舉：低取代羥丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之組合、低取代羥丙基纖維素及羧甲基纖維素鈣之組合等。較佳組合為低取代羥丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之組合。
在本發明中，「質量%」意味著經口固形製劑中之成分之質量%。在進行薄膜包衣之情形下，去除薄膜包衣部分之質量而算出「質量%」。 在本發明中，所謂「平均粒徑」，意味著50%粒徑(質量基準中值粒徑、D50)。該50%粒徑可使用雷射繞射式粒度分佈測定裝置(例如，LMS-2000e，清新(SEISHIN)企業製)藉由濕法來測定。
在本發明中，所謂「快速溶出性」，意味著基於日本藥局方溶出試驗法第2法，例如在試驗例1或試驗例2之條件下，在實施經口固形製劑之溶出試驗時，15分鐘時點之溶出率為80%以上、85%以上、90%以上或95%以上。又，作為一實施態樣，30分鐘時點之溶出率意味著較佳為90%以上、95%以上、97%以上或99%以上。
在本發明中，所謂「良好之保存穩定性」，意味著在一定的保存條件下保存經口固形製劑時源自林紮戈利之總類緣物質之量為1%以下。 作為一實施態樣，本發明之經口固形製劑即便於溫度40℃、相對濕度75%、開放條件下保存(例如6個月)時，亦具有快速溶出性，而且，由於總類緣物質不經時增加，故有良好之保存穩定性。例如，保存穩定性可藉由試驗例3記載之方法來評價。
作為一實施態樣，本發明之經口固形製劑即便在林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含有率較高(例如50質量%以上)之情形下，亦具有快速溶出性。為此，經口固形製劑可小型化，亦可期待提高患者之服藥順從性。 作為一實施態樣，經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含量，較佳為50～65質量%，更佳為55～65質量%。
本發明之經口固形製劑較佳為以下製劑。 [經口固形製劑1] 一種經口固形製劑，其含有以下(1)～(7)：
(1)林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽 15～60質量%；
(2)低取代羥丙基纖維素 5～10質量%；
(3)結晶纖維素 15～30質量%；
(4)賦形劑(較佳為甘露醇、乳糖水合物) 0～60質量%；
(5)結合劑(較佳為羥丙基纖維素) 1～4質量%；
(6)崩解劑(較佳為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣) 5～10質量%；及
(7)潤滑劑(較佳為硬脂酸鎂) 1～3質量%。
[經口固形製劑2] 一種經口固形製劑，其含有以下(1)～(7)：
(1)林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽 15～60質量%；
(2)低取代羥丙基纖維素 5～10質量%；
(3)結晶纖維素 15～30質量%；
(4)乳糖水合物 1～30質量%；
(5)羥丙基纖維素 1～4質量%；
(6)交聯羧甲基纖維素鈉 5～10質量%；及
(7)硬脂酸鎂 1.5～2質量%。
[經口固形製劑3] 一種經口固形製劑，其含有以下(1)～(7)：
(1)林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽 15～60質量%；
(2)低取代羥丙基纖維素 5～10質量%；
(3)結晶纖維素 15～30質量%；
(4)乳糖水合物 1～30質量%；
(5)羥丙基纖維素 1～4質量%；
(6)羧甲基纖維素鈣 5～10質量%；及
(7)硬脂酸鎂 1.5～2質量%。
作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下1)～3)： 1)15～60質量%之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素；及 3)10～20質量%之崩解劑；且 該崩解劑為至少2種以上之崩解劑之組合， 該崩解劑之質量%為2種以上之崩解劑之總量。
作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下1)～4)： 1)15～60質量%之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)15～25質量%之結晶纖維素； 3)5～10質量%低取代羥丙基纖維素；及 4)5質量%之交聯羧甲基纖維素鈉。 作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下1)～4)： 1)55～65質量%之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)15～25質量%之結晶纖維素； 3)5～10質量%低取代羥丙基纖維素；及 4)5質量%之交聯羧甲基纖維素鈉。
作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下A)及B)： A)包含以下1)～3)之造粒物： 1)平均粒徑40 μm以下之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素；及 3)低取代羥丙基纖維素；及 B)交聯羧甲基纖維素鈉。
作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下A)～C)： A)包含以下1)～3)之造粒物： 1)15～60質量%之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素；及 3)低取代羥丙基纖維素； B)交聯羧甲基纖維素鈉；以及 C)羥丙基纖維素；且 該低取代羥丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之總量為10～20質量%。 作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下A)～C)： A)包含以下1)～3)之造粒物： 1)55～65質量%之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素；及 3)低取代羥丙基纖維素； B)交聯羧甲基纖維素鈉；以及 C)羥丙基纖維素；且 該低取代羥丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉之總量為10～20質量%。
作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下A)及B)： A)包含以下1)～3)之造粒物： 1)15～60質量%之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素；及 3)低取代羥丙基纖維素；以及 B)交聯羧甲基纖維素鈉。 作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下A)及B)： A)包含以下1)～3)之造粒物： 1)55～65質量%之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素；及 3)低取代羥丙基纖維素；以及 B)交聯羧甲基纖維素鈉。
作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下A)及作為後粉末成分之B)： A)包含以下1)～3)之造粒物： 1)平均粒徑1～40 μm之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素；及 3)低取代羥丙基纖維素；以及 B)交聯羧甲基纖維素鈉；且 該林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含量為15～60質量%。
作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下1)～5)： 1)林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素； 3)低取代羥丙基纖維素； 4)崩解劑，其為選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上；及 5)包衣劑，其為選自由羥丙基甲基纖維素、及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物所構成群組中之1種以上。
作為一實施態樣，本發明為以下錠劑。 一種錠劑，其包含以下1)～5)： 1)林紮戈利•膽鹼鹽； 2)結晶纖維素； 3)低取代羥丙基纖維素； 4)交聯羧甲基纖維素鈉；及 5)聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
(經口固形製劑) 本發明之經口固形製劑，作為劑型，例如可列舉：錠劑(例如未包衣錠、薄膜包衣錠(FC錠)、糖衣錠)、丸劑、顆粒劑、膠囊劑等。本發明之經口固形製劑較佳為錠劑，更佳為薄膜包衣錠。 本發明之經口固形製劑可使用經口固形製劑所通常使用之醫藥品添加物，藉由製劑領域中之慣用方法來製造。 作為本發明之經口固形製劑所使用之添加劑，可使用不與林紮戈利發生混合變化之各種添加劑，可適當使用例如：崩解劑、賦形劑、結合劑、潤滑劑、包衣劑、著色劑、塑化劑、光澤劑等。惟，並非限定於此等。 作為崩解劑，例如可列舉：低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉等。 作為賦形劑，例如可列舉：結晶纖維素、乳糖、乳糖水合物、果糖、D-甘露醇、赤藻糖醇、木糖醇、麥芽糖、D-山梨醇、麥芽糖醇等。 賦形劑較佳為乳糖水合物、D-甘露醇，更佳為乳糖水合物。 在本發明中，除了經口固形製劑中之結晶纖維素以外之賦形劑之含量為0～60質量%，較佳為0～35質量%，更佳為10%～35質量%。 作為結合劑，例如可列舉：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。 結合劑較佳為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，更佳為羥丙基纖維素。 在本發明中，經口固形製劑中之結合劑之含量，為例如5質量%以下、4質量%以下、3質量%以下或2質量%以下。
作為一實施態樣，經口固形製劑中之結合劑之含量較佳為5質量%、4質量%、3質量%或2質量%。 作為一實施態樣，經口固形製劑中之結合劑之含量，較佳為4質量%以下，更佳為3質量%以下，最佳為2質量%以下。 作為潤滑劑，例如可列舉：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、輕質無水矽酸、蔗糖脂肪酸酯、硬脂反丁烯二酸鈉、聚乙二醇、甘油單硬脂酸酯等。 作為包衣劑，例如可列舉：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物等。 包衣劑較佳為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，更佳為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，最佳為聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。具體而言，可列舉KOLLICOAT(註冊商標)IR(BASF製)。 作為塑化劑，例如可列舉：聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇等。 作為著色劑，例如可列舉：食用黃色4號、食用黃色4號鋁色澱、食用黃色5號、食用紅色2號、食用紅色3號、食用紅色102號、食用藍色1號、食用藍色2號、食用藍色2號鋁色澱等食用色素；氧化鈦、滑石、黃色氧化鐵、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、褐色氧化鐵等。 著色劑較佳為氧化鈦、滑石、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵。 作為光澤劑，例如可列舉：巴西棕櫚蠟等。
(經口固形製劑之製造方法) 本發明之經口固形製劑可藉由將林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽、賦形劑、崩解劑、結合劑等添加劑之混合物壓縮成形來製造。例如，可列舉將林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽、賦形劑、崩解劑、結合劑等添加劑利用適當之混合機進行混合後，直接壓錠而製造錠劑之方法等。此外，亦可使用：藉由使用輥式壓緊機之乾式造粒來製造錠劑用造粒物之方法；或使用將結合劑例如溶解於水等溶媒中之溶液或水，藉由濕式造粒來製造錠劑用造粒物之方法。 具體而言，本發明之經口固形製劑可根據以下製造步驟來製造。 在本發明中，「造粒」、「混合」、「整粒」、「過篩」、「壓錠」及「薄膜包衣」使用製劑技術領域之慣用方法進行即可。 本發明之經口固形製劑之製造方法包含以下(a)～(d)： (a)將林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及添加劑進行混合之步驟； (b)將步驟(a)中所獲得之混合物進行造粒之步驟； (c)將步驟(b)中所獲得之造粒物與添加劑進行混合之步驟；及 (d)將步驟(c)中所獲得之混合物進行壓錠之步驟。 本發明之經口固形製劑之製造方法，根據需要，進一步包含薄膜包衣步驟，該薄膜包衣步驟係對步驟(d)中所獲得之錠劑(未包衣錠)進行薄膜包衣，而製造薄膜包衣錠。
步驟(a) 步驟(a)係將林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及添加劑進行混合之步驟。 可藉由混合林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及添加劑來進行。 在步驟(a)之一實施態樣中，添加劑例如可列舉：賦形劑、崩解劑等。添加劑較佳為選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑；乳糖水合物、D-甘露醇等賦形劑。 混合亦可使用例如V型混合機、波勒(Bohle)容器等混合機進行。又，混合亦可使用步驟(b)中使用之攪拌造粒機、流動層造粒機、乾式造粒機等造粒機進行。
步驟(b) 步驟(b)係將步驟(a)中所獲得之混合物進行造粒之步驟。亦可將步驟(a)中所獲得之混合物，使用結合劑(例如，羥丙基纖維素)進行造粒。又，根據需要，亦可將獲得之造粒物進行整粒。 造粒可使用例如攪拌造粒法(high-shear granulation method，高剪切造粒法)、流動層造粒法(fluidized bed granulation method，流化床造粒法)、乾式造粒法(dry granulation method)等進行。 造粒亦可使用例如流動層造粒機、滾動流動層造粒機、高速混合攪拌造粒機等。 整粒可進行濕式整粒、乾式整粒之任一者。 整粒亦可使用例如速度磨機、顆美爾(COMIL)、菲奧萊(FIORE)等整粒機。 例如，造粒亦可對步驟(a)中所獲得之混合物，一邊噴霧將結合劑例如溶解於水等溶媒之溶液及/或水，一邊造粒、乾燥，根據需要進行整粒，從而獲得造粒物。在可提高林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含有量之點上，步驟(b)之造粒較佳為使用攪拌造粒法進行。在攪拌造粒法之情形下，在乾燥造粒物之前，亦可根據需要進行濕式整粒。
作為一實施態樣，亦可藉由將15～60質量%之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽、15～30質量%之結晶纖維素、5～10質量%之低取代羥丙基纖維素進行混合後，對所獲得之混合物一邊噴霧結合劑之水溶液、及根據需要之水，一邊進行造粒，來製造含有林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之造粒物。 作為一實施態樣，亦可藉由將15～60質量%之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽、15～30質量%之結晶纖維素、5～10質量%之低取代羥丙基纖維素、1～60質量%之乳糖水合物及5～10質量%之選自由交聯羧甲基纖維素鈉及羧甲基纖維素鈣所構成群組中之1種以上之崩解劑進行混合後，對所獲得之混合物一邊噴霧結合劑之水溶液、及根據需要之水，一邊進行造粒，來製造含有林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之造粒物。
步驟(c) 步驟(c)係將步驟(b)中所獲得之造粒物與添加劑進行混合之步驟。 亦可對步驟(b)中所獲得之造粒物加入添加劑，混合而獲得壓錠用混合物。 混合亦可使用例如V型混合機、波勒(Bohle)容器等混合機進行。 在步驟(c)之一實施態樣中，添加劑例如可列舉：崩解劑、潤滑劑等。添加劑較佳為選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑；硬脂酸鎂等潤滑劑等。
作為一實施態樣，在本步驟中，可使用5～10質量%之崩解劑、1～5質量%之潤滑劑。
步驟(d) 步驟(d)係將步驟(c)中所獲得之混合物進行壓錠之步驟。 壓錠(壓縮成形)可藉由將步驟(c)中所獲得之混合物，使用例如單銃壓錠機、旋轉式壓錠機等，例如在1～20 kN之壓錠壓力、較佳為5～15 kN之壓錠壓力下進行壓錠來進行。
薄膜包衣步驟 亦可對由上述方法所獲得之錠劑(未包衣錠)，噴霧包衣液從而獲得薄膜包衣錠。 薄膜包衣之方法無特別限定，例如，亦可藉由將所獲得之錠劑(未包衣錠)放入包衣機中，並噴霧包衣液來製造薄膜包衣錠。 例如，亦可藉由對本發明之錠劑(未包衣錠)一邊噴霧含有羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物等包衣劑之包衣液(根據需要，亦可於包衣液添加塑化劑、著色劑等)一邊塗覆，來製造薄膜包衣錠。薄膜包衣中所使用之包衣劑之量，相對於錠劑(未包衣錠)100質量份，通常為1～20質量份，較佳為2～15質量份，進而較佳為2～10質量份。
包衣劑亦可與塑化劑、著色劑、潤滑劑等組合使用。 又，根據需要，亦可在進行薄膜包衣後，加入巴西棕櫚蠟等光澤劑，進行拋光(磨光)。 拋光藉由常規方法進行即可，例如，加入巴西棕櫚蠟等光澤劑，對薄膜包衣錠進行拋光即可。
上述薄膜包衣中之包衣劑、塑化劑、潤滑劑、著色劑之調配量，只要根據常規方法之調配量即可。
在本發明之製造方法中所使用之賦形劑、崩解劑、結合劑及潤滑劑等，如本發明說明書中所提及。 以下，雖例示本發明之經口固形製劑之製造方法，但並非限定於此等。
[錠劑(未包衣錠)之製造例1] 例如，可藉由將林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽、結晶纖維素及低取代羥丙基纖維素，使用混合機進行混合後，對混合物一邊噴霧結合劑(羥丙基纖維素)之水溶液、及根據需要之水，一邊進行造粒，來製造含有林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之造粒物。前述混合、造粒步驟可使用高速混合攪拌造粒法、滾動流動層造粒法、流動層造粒法等，較佳為高速混合攪拌造粒法。 其次，可藉由於所獲得之造粒物加入選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑，使用混合機進行混合，進而加入選自由硬脂反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石及輕質無水矽酸所構成群組中之1種以上之潤滑劑混合後，將該混合物進行壓錠來製造錠劑(未包衣錠)。在前述混合步驟中，根據需要，可進一步添加賦形劑等。
[錠劑(未包衣錠)之製造例2] 例如，可藉由將林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽；結晶纖維素；低取代羥丙基纖維素；選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組中之1種以上之崩解劑，使用混合機進行混合後，對混合物一邊噴霧結合劑(羥丙基纖維素)之水溶液、及根據需要之水，一邊進行造粒，來製造含有林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之造粒物。前述混合、造粒步驟可使用高速混合攪拌造粒法、滾動流動層造粒法、流動層造粒法等，較佳為高速混合攪拌造粒法。 其次，亦可藉由加入所獲得之造粒物及選自由硬脂反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石及輕質無水矽酸所構成群組中之1種以上之潤滑劑，使用混合機進行混合後，將該混合物進行壓錠來製造錠劑(未包衣錠)。在前述混合步驟中，根據需要，可進一步添加1種或2種以上之添加劑等。作為添加劑，可列舉賦形劑等。
[薄膜包衣錠之製造例] 例如，可藉由對本發明之錠劑(未包衣錠)一邊噴霧含有羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物等包衣劑之包衣液(根據需要，可於包衣液添加塑化劑、著色劑等)，一邊進行包衣，來製造薄膜包衣錠。 在進行薄膜包衣後，根據需要，可加入巴西棕櫚蠟等光澤劑，進行拋光(磨光)。
本發明之經口固形製劑，根據製造或輸送之便利性等，較佳為具有適度之硬度者。例如，在硬度試驗中，在錠劑質量200 mg之未包衣錠時，通常只要調整為80 N以上，較佳為100 N以上，進而較佳為150 N以上即可。 硬度亦可藉由適當選擇醫藥品添加物之種類或量、製造方法(例如造粒方法等)、製造條件(例如壓錠壓力等)等來調整。 本發明之經口固形製劑，例如，錠劑或膠囊劑具有可良好吞咽之大小。例如，橢圓形之錠劑或膠囊劑之最長尺寸為20 mm以下，圓形之錠劑之直徑為13 mm以下。 本發明之錠劑具有例如80 N以上、較佳為100 N以上、進而較佳為150 N以上之硬度。
在本發明之經口固形製劑中，例如，錠劑時，每1錠之質量可列舉為50～1000 mg、50～800 mg、50～500 mg、50～300 mg、100～300 mg、100～200 mg等。
在將本發明之經口固形製劑使用於實際治療之情形下，林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之投予量，根據患者之性別、年齡、體重、疾病之程度等適當決定，但大概成人每日以林紮戈利計，可於0.1 mg～1000 mg之範圍內投予。較佳為成人每日以林紮戈利計，1日分為1~3次經口投予25 mg～200 mg。 [實施例]
將本發明之內容於以下之試驗例、實施例及比較例中更進一步詳細地說明，但本發明之內容並非限定於此。
[參考例1] 將林紮戈利•膽鹼鹽2406 mg、D-甘露醇(MannitP，三菱商事食品技術(Foodtech)製)114 mg、結晶纖維素(CEOLUS(註冊商標)PH-101，旭化成化學製)520 mg及低取代羥丙基纖維素(LH-11，信越化學工業製)800 mg於研缽中進行混合。對該混合物，添加羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達製)80 mg溶解於純化水1253 mg之結合液(6%羥丙基纖維素水溶液)，進一步添加純化水1017 mg進行造粒。將所獲得之造粒物於60℃下乾燥3小時，將乾燥物利用篩目500 μm進行整粒。對經整粒之造粒物3716 mg加入硬脂酸鎂(太平化學產業製)75.8 mg並混合。將所獲得之混合物使用單銃壓錠機(N-30E，岡田製工製)，在杵臼φ6 mm、壓錠壓力約5 kN下進行壓錠，獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽60.15 mg(以林紮戈利計算為50 mg)之質量100 mg之錠劑(未包衣錠)。
將參考例1中所調製之錠劑之溶出性於試驗例1記載之溶出試驗中進行了評價。 在表1匯總了參考例1中所調製之錠劑之處方與其溶出試驗結果。
[表1]
成分 參考例1
每錠劑之量(mg) 含量 (%)
林紮戈利•膽鹼鹽 (林紮戈利) 60.15 (50) 60.2
D-甘露醇 2.85 2.85
結晶纖維素 13 13
低取代羥丙基纖維素 20 20
羥丙基纖維素 2 2
硬脂酸鎂 2 2
合計 100   
15分鐘溶出率(%) 38.2
[實施例1] (1)將林紮戈利•膽鹼鹽481.2 g、乳糖水合物(Pharmatose(註冊商標)200M，DFE Pharma製)502.8 g、結晶纖維素(CEOLUS(註冊商標)PH-101，旭化成化學製)400 g及低取代羥丙基纖維素(LH-21，信越化學工業製)80 g，使用高速混合攪拌製粒機(FM-VG-10，POWREX製)進行了混合。對該混合物，利用噴嘴噴霧羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達製)32 g溶解於純化水425 g之結合液(7%羥丙基纖維素水溶液)，進而一邊利用噴嘴噴霧純化水171 g，一邊進行造粒。將所獲得之造粒物使用流動層乾燥機(FD-LAB-1，POWREX製)進行乾燥，其次使用整粒機(顆美爾QC-197S，POWREX製)以篩網直徑φ1.143 mm進行整粒。 (2)將所獲得之經整粒之造粒物1420.4 g及交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC製)74.8g，使用V型混合機(DV-1，DALTON製)混合，進而加入硬脂酸鎂(默克密理博(Merck Millipore)製)22.5 g進行混合。將所獲得之混合物，使用旋轉式壓錠機(CLEANPRESS Correct 12HUK，菊水製作所製)，在杵臼φ8 mm、壓錠壓力約10 kN之條件下壓錠，獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽60.15 mg(以林紮戈利計為50 mg)之質量200 mg之錠劑(未包衣錠)。 (3)使氧化鈦(富仁德(FREUND)產業製)9.36 g、黃色三氧化二鐵(癸巳化成製)0.72 g及滑石(松村產業製)14.4 g分散於純化水288 g。於所獲得之分散液體中加入KOLLICOAT(註冊商標)IR(BASF製)47.52 g，使其溶解。將此利用150 μm之篩過篩，從而得到包衣液。 (4)使用錠劑包衣機(HCT-MINI，富仁德產業製)，對上述(2)所獲得之錠劑(未包衣錠)，塗佈上述(3)所獲得之包衣液，使每1錠之包衣量為8 mg，從而得到薄膜包衣錠。
[實施例2] (1)使OPADRY YELLOW(含有羥丙基甲基纖維素2910、氧化鈦、聚乙二醇400、黃色三氧化二鐵及三氧化二鐵)(卡樂康(Colorcon)製)27 g分散於純化水218.5 g。將此利用150 μm之篩過篩，從而得到包衣液。 (2)使用錠劑包衣機(HCT-MINI，富仁德產業製)，對上述實施例1所獲得之錠劑(未包衣錠)塗佈上述(1)所獲得之包衣液，使每1錠之包衣量為6 mg。對所獲得之錠劑，相對於未包衣錠質量加入0.02%之巴西棕櫚蠟(日本精蠟(WAX)製)進行磨光，從而得到薄膜包衣錠。
[實施例3] (1)將林紮戈利•膽鹼鹽(D50 6.3 μm)451.125 g、乳糖水合物(Pharmatose(註冊商標)200M，DFE Pharma製)471.375 g、結晶纖維素(CEOLUS(註冊商標)PH-101，旭化成化學製)375 g及低取代羥丙基纖維素(LH-21，信越化學工業製)75 g，使用高速混合攪拌造粒機(FM-VG-01，POWREX製)進行混合。對該混合物，一邊利用噴嘴噴霧羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達製)30 g溶解於純化水545.6 g之結合液(5.2%羥丙基纖維素水溶液)，一邊進行造粒。將所獲得之造粒物，使用整粒機(QC-197S，POWREX製)，利用篩網直徑6.35 mm、角孔進行濕式整粒後，使用流動層乾燥機(FD-LAB-1，POWREX製)進行乾燥。其次，使用整粒機(顆美爾QC-197S，POWREX製)，以篩網直徑φ1.143 mm進行整粒。 (2)將所獲得之經整粒之造粒物1333.1 g與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC製)71.3 g，使用V型混合機(DV-1，DALTON製)進行混合，進一步加入硬脂酸鎂(默克密理博製)21.4 g進行混合。將所獲得之混合物分為3份。將其中之一之混合物，使用旋轉式壓錠機(CLEANPRESS Correct 12HUK，菊水製作所製)，在杵臼φ10 mm、壓錠壓力約15 kN之條件下進行壓錠，獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽120.3 mg(以林紮戈利計為100 mg)之質量400 mg之錠劑(未包衣錠)。 (3)使氧化鈦(富仁德產業製)18.72 g、滑石(松村產業製)28.8 g及黃色三氧化二鐵(癸巳化成製)1.44 g分散於純化水816 g。於此加入KOLLICOAT(註冊商標)IR(BASF製)95.04 g，使其溶解，並利用150 μm之篩過篩，從而獲得包衣液。 (4)使用錠劑包衣機(HCT-MINI，富仁德產業製)，對上述(2)所獲得之錠劑(未包衣錠)，塗佈上述(3)所獲得之包衣液，使每1錠之包衣量為16 mg。對獲得之錠劑，相對於未包衣錠質量加入0.02%之巴西棕櫚蠟(日本精蠟(WAX)製)進行磨光，從而得到包衣錠。
[實施例4] (1)將於實施例3分割之混合物之一，使用旋轉式壓錠機(CLEANPRESS Correct 12HUK，菊水製作所製)，在杵臼16.5 mmX7.7 mm、壓錠壓力約7 kN之條件下進行壓錠，從而獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽240.6 mg(以林紮戈利計為200 mg)之質量800 mg之錠劑(未包衣錠)。 (2)使氧化鈦(富仁德產業製)18.72 g、滑石(松村產業製)28.8 g及黃色三氧化二鐵(癸巳化成製)1.44 g分散於純化水816 g。於此加入KOLLICOAT(註冊商標)IR(BASF製)95.04 g，使其溶解，並利用150 μm之篩過篩，從而獲得包衣液。 (3)使用錠劑包衣機(HCT-MINI，富仁德產業製)，對上述(1)所獲得之錠劑(未包衣錠)塗佈上述(2)所獲得之包衣液，使每1錠之包衣量為32 mg。對所獲得之錠劑，相對於未包衣錠質量加入0.02%之巴西棕櫚蠟(日本精蠟(WAX)製)進行磨光，從而得到薄膜包衣錠。
[實施例5] 將林紮戈利•膽鹼鹽2406 mg、乳糖水合物(Pharmatose(註冊商標)200M，DFE Pharma製)74 mg及結晶纖維素(CEOLUS(註冊商標)PH-101，旭化成化學製)600 mg、低取代羥丙基纖維素(LH-11，信越化學工業製)400 mg於研缽中進行混合。對該混合物，添加羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達製)80 mg溶解於純化水720 mg之結合液(10%羥丙基纖維素水溶液)，進一步添加純化水740 mg進行造粒。將所獲得之造粒物於60℃下乾燥2小時，將乾燥物利用500 μm之篩目進行整粒。 對該經整粒之造粒物3390 mg加入羧甲基纖維素鈣(ECG-505，五德藥品製)381 mg進行混合，進一步加入硬脂酸鎂(太平化學產業製)38 mg進行混合。將獲得之混合物使用單銃壓錠機(N-30E，岡田製工製)，在杵臼φ6 mm、壓錠壓力約5 kN之情況下進行壓錠，從而獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽60.15 mg(以林紮戈利計為50 mg)之質量100 mg之錠劑(未包衣錠)。
[實施例6] 將林紮戈利•膽鹼鹽2406 mg、乳糖水合物(Pharmatose(註冊商標)200M，DFE Pharma製)74 mg、結晶纖維素(CEOLUS(註冊商標)PH-101，旭化成化學製)600 mg及低取代羥丙基纖維素(LH-11，信越化學工業製)600 mg於研缽中進行混合。對該混合物，添加將羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達製)80 mg溶解於純化水720 mg之結合液(10%羥丙基纖維素水溶液)，進一步添加純化水790 mg進行造粒。將所獲得之造粒物於60℃下乾燥2小時，將乾燥物利用500 μm之篩目進行整粒。 對該經整粒之造粒物3580 mg加入交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC製)190 mg進行混合，進一步加入硬脂酸鎂(默克密理博製)38 mg進行混合。將獲得之混合物使用單銃壓錠機(N-30E，岡田製工製)，在杵臼φ6 mm、壓錠壓力約5 kN之條件下進行壓錠，從而獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽60.15 mg(以林紮戈利計為50 mg)之質量100 mg之錠劑(未包衣錠)。
[比較例1] 將林紮戈利•膽鹼鹽2406 mg、乳糖水合物(Pharmatose(註冊商標)200M，DFE Pharma製)74 mg、結晶纖維素(CEOLUS(註冊商標)PH-101，旭化成化學製)600 mg及低取代羥丙基纖維素(LH-11，信越化學工業製)600 mg於研缽中進行混合。對該混合物，添加羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達製)80 mg溶解於純化水720 mg之結合液(10%羥丙基纖維素水溶液)，進一步添加純化水870 mg進行造粒。將所獲得之造粒物於60℃下乾燥2小時，將乾燥物利用500 μm之篩目進行整粒。 對該經整粒之造粒物3571 mg加入交聯聚維酮鈉(XL-10，亞什蘭•日本(Ashland•Japan)製)190 mg進行混合，進一步加入硬脂酸鎂(默克密理博製)38 mg進行混合。將所獲得之混合物使用單銃壓錠機(N-30E，岡田製工製)，在杵臼φ6 mm、壓錠壓力約5 kN之條件下進行壓錠，從而獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽60.15 mg(以林紮戈利計為50 mg)之質量100 mg之錠劑(未包衣錠)。
[比較例2] 將林紮戈利•膽鹼鹽4812 mg、乳糖水合物(Pharmatose(註冊商標)200M，DFE Pharma製)2148 mg及低取代羥丙基纖維素(LH-21，信越化學工業製)400 mg於研缽中進行混合。對該混合物，添加將羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達製)160 mg溶解於純化水1440 mg之結合液(10%羥丙基纖維素水溶液)，進一步添加純化水650 mg進行造粒。將所獲得之造粒物於60℃下乾燥3小時，將乾燥物利用500 μm之篩目進行整粒。 對該經整粒之造粒物7196 mg加入交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC製)383 mg進行混合，進一步加入硬脂酸鎂(默克密理博製)76 mg進行混合。將獲得之混合物使用單銃壓錠機(N-30E，岡田製工製)，在杵臼φ8 mm、壓錠壓力約5 kN之條件下進行壓錠，從而獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽120.3 mg(以林紮戈利計為100 mg)之質量200 mg之錠劑(未包衣錠)。
[實施例7] 將林紮戈利•膽鹼鹽4812 mg、結晶纖維素(CEOLUS(註冊商標)PH-101，旭化成化學製)2148 mg及低取代羥丙基纖維素(LH-21，信越化學工業製)400 mg於研缽中進行混合。對該混合物，添加羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達製)160 mg溶解於純化水1440 mg之結合液(10%羥丙基纖維素水溶液)，進一步添加純化水2650 mg進行造粒。將所獲得之造粒物於60℃下乾燥3小時，將乾燥物利用500 μm之篩目進行整粒。 對該經整粒之造粒物7240 mg加入交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC製)385 mg進行混合，進一步加入硬脂酸鎂(默克密理博製)76 mg進行混合。將所獲得之混合物使用單銃壓錠機(N-30E，岡田製工製)，在杵臼φ8 mm、壓錠壓力約5 kN之條件下進行壓錠，從而獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽120.3 mg(以林紮戈利計為100 mg)之質量200 mg之錠劑(未包衣錠)。
[實施例8] 將林紮戈利•膽鹼鹽4812 mg、乳糖水合物(Pharmatose(註冊商標)200M，DFE Pharma製)788 mg、結晶纖維素(CEOLUS(註冊商標)PH-101，旭化成化學製)1200 mg及低取代羥丙基纖維素(LH-21，信越化學工業製)400 mg於研缽中進行混合。對該混合物，添加將羥丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達製)320 mg溶解於純化水1458 mg之結合液(18%羥丙基纖維素水溶液)，進一步添加純化水1238 mg進行造粒。將所獲得之造粒物於60℃下乾燥3小時，將乾燥物利用500 μm之篩目進行整粒。 對該經整粒之造粒物7156 mg加入交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC製)381 mg進行混合，進一步加入硬脂酸鎂(默克密理博製)76 mg進行混合。將所獲得之混合物使用單銃壓錠機(N-30E，岡田製工製)，在杵臼φ8 mm、壓錠壓力約5 kN之條件下進行壓錠，從而獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽120.3 mg(以林紮戈利計為100 mg)之質量200 mg之錠劑(未包衣錠)。
[實施例9] (1)將林紮戈利•膽鹼鹽210.525 g、乳糖水合物(Pharmatose(註冊商標)200M，DFE Pharma製)797.475 g、結晶纖維素(CEOLUS(註冊商標)PH-101，旭化成化學製)210 g及低取代羥丙基纖維素(LH-21，信越化學工業製)70 g，使用高速混合攪拌造粒機(FM-VG-10，POWREX製)進行混合。對該混合物，利用噴嘴噴霧羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達製)28 g溶解於純化水252 g之結合液(10%羥丙基纖維素水溶液)，進而一邊將純化水170 g利用噴嘴噴霧，一邊進行造粒。將所獲得之造粒物，使用流動層乾燥機(FD-LAB-1，POWREX製)，在80℃下乾燥，將乾燥物利用1 mm之篩目進行整粒。 (2)將上述(1)所獲得之造粒物1260.9 g與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC製)67.1 g，使用V型混合機(DV-1，DALTON製)進行混合，進一步加入硬脂酸鎂(默克密理博製)13.4 g進行混合。將所獲得之混合物使用旋轉式壓錠機(CLEANPRESS Correct 12HUK，菊水製作所製)，在杵臼φ8 mm、壓錠壓力約13 kN之條件下進行壓錠，從而獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽30.075 mg(以林紮戈利計為25 mg)之質量200 mg之錠劑(未包衣錠)。 (3)使氧化鈦(富仁德產業製)9.36 g、滑石(松村產業製)14.4 g及黃色三氧化二鐵(癸巳化成製)0.72 g分散於純化水288 g。於此加入KOLLICOAT(註冊商標)IR(BASF製)47.52 g，使其溶解，並利用150 μm之篩過篩，從而獲得包衣液。 (4)使用錠劑包衣機(HCT-MINI，富仁德產業製)，對上述(2)所獲得之錠劑(未包衣錠)塗佈上述(3)所獲得之包衣液，使每1錠之包衣量為8 mg，從而獲得包衣錠。
[實施例10] (1)將林紮戈利•膽鹼鹽842.1 g、乳糖水合物(Pharmatose(註冊商標)200M，DFE Pharma製)165.9 g、結晶纖維素(CEOLUS(註冊商標)PH-101，旭化成化學製)210 g及低取代羥丙基纖維素(LH-21，信越化學工業製)70 g，使用高速混合攪拌造粒機(FM-VG-10，POWREX製)進行混合。對該混合物，利用噴嘴噴霧羥丙基纖維素(日本曹達製)28 g溶解於純化水252 g之結合液(10%羥丙基纖維素水溶液)，進而一邊將純化水250 g利用噴嘴噴霧，一邊進行造粒。將所獲得之造粒物，使用流動層乾燥機(FD-LAB-1，POWREX製)，在80℃下乾燥，將乾燥物利用1 mm之篩目進行整粒。 (2)將上述(1)所獲得之造粒物1256.6 g與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol SD-711，FMC製)66.8 g，使用V型混合機(DV-1，DALTON製)混合，進一步加入硬脂酸鎂(默克密理博製)13.4 g進行混合。將所獲得之混合物使用旋轉式壓錠機(CLEANPRESS Correct 12HUK，菊水製作所製)，在杵臼φ8 mm、壓錠壓力約13 kN之條件下進行壓錠，從而獲得每1錠含有林紮戈利•膽鹼鹽120.3 mg(以林紮戈利計為100 mg)之質量200 mg之錠劑(未包衣錠)。 (3)使用錠劑包衣機(HCT-MINI，富仁德產業製)，對上述(2)所獲得之錠劑(未包衣錠)塗佈上述實施例9(3)所獲得之包衣液，使每1錠之包衣量為8 mg，從而獲得包衣錠。
[實施例11] 使用D50 33.6 μm之林紮戈利•膽鹼鹽，基於實施例3之方法，作成表5所記載之組成之錠劑。
[試驗例1] 溶出試驗1 針對在參考例1、比較例1、2及實施例1、2、5～10中調製之錠劑，基於第16改正日本藥局方記載之溶出試驗法槳法，使用槳轉速50 rpm、作為試驗液之純化水900 mL進行溶出試驗，將取樣液中之林紮戈利，藉由紫外分光光度計(流式細胞法)測定試樣吸光度，求出溶出率。其結果示於表1～5。 檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：225 nm)
[試驗例2] 溶出試驗2 針對實施例3、4及11中所調製之錠劑，基於第17改正日本藥局方記載之溶出試驗法槳法，使用槳轉速50 rpm、作為試驗液之日本藥局方溶出試驗第2液(pH6.8)進行溶出試驗，將取樣液體中之林紮戈利，利用高效液相層析法定量，求出溶出率。 檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：275 nm)
在表2匯總了實施例1～4中所調製之錠劑之處方與其溶出試驗結果。
[表2]
成分 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4
每錠劑 之量 (mg) 含量 (%) 每錠劑 之量 (mg) 含量 (%) 每錠劑 之量 (mg) 含量 (%) 每錠劑 之量 (mg) 含量 (%)
林紮戈利•膽鹼鹽 (林紮戈利) 60.15 (50) 30.1 60.15 (50) 30.1 120.3 (100) 30.1 240.6 (200) 30.1
乳糖水合物 62.85 31.4 62.85 31.4 125.7 31.4 251.4 31.4
結晶纖維素 50 25 50 25 100 25 200 25
低取代羥丙基纖維素 10 5 10 5 20 5 40 5
交聯羧甲基纖維素鈉 10 5 10 5 20 5 40 5
羥丙基纖維素 4 2 4 2 8 2 8 2
硬脂酸鎂 3 1.5 3 1.5 6 1.5 6 1.5
小計 200    200    400    800   
OPADRY YELLOW       6               
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物 5.28          10.56    21.12   
滑石 1.6          3.2    6.4   
氧化鈦 1.04          2.08    1.4   
黃色三氧化二鐵 微量(0.08)          微量(0.16)    微量(0.32)   
巴西棕櫚蠟       微量(0.04)    微量(0.08)    微量(0.16)   
合計 208    206.04    416.08    832.16   
未包衣錠 15分鐘溶出率(%) 99.1 99.1      
FC錠 15分鐘溶出率(%) 99.1 97.5 94.2(pH6.8緩衝液) 92.2(pH6.8緩衝液)
在表3匯總了實施例5、6及比較例1中所調製之錠劑之處方與其溶出試驗結果。
[表3]
成分 實施例5 實施例6 比較例1
每錠劑 之量 (mg) 含量 (%) 每錠劑 之量 (mg) 含量 (%) 每錠劑 之量 (mg) 含量 (%)
林紮戈利•膽鹼鹽 (林紮戈利) 60.15 (50) 60.15 60.15 (50) 60.15 60.15 (50) 60.15
乳糖水合物 1.85 1.85 1.85 1.85 1.85 1.85
結晶纖維素 15 15 15 15 15 15
低取代羥丙基纖維素 10 10 15 15 15 15
交聯羧甲基纖維素鈉       5 5      
羧甲基纖維素鈉 10 10            
交聯聚乙烯吡咯啶酮             5 5
羥丙基纖維素 2 2 2 2 2 2
硬脂酸鎂 1 1 1 1 1 1
合計 100    100    100   
15分鐘溶出率(%) 97.8 99.4 60.4
在表4匯總了比較例2、實施例7及8中所調製之錠劑之處方及其溶出試驗結果。
[表4]
成分 比較例2 實施例7 實施例8
每錠劑 之量 (mg) 含量(%) 每錠劑 之量 (mg) 含量(%) 每錠劑 之量 (mg) 含量(%)
林紮戈利•膽鹼鹽 (林紮戈利) 120.3 (100) 60.15 120.3 (100) 60.15 120.3 (100) 60.15
乳糖水合物 53.7 26.85       19.7 9.85
結晶纖維素       53.7 26.85 30 15
低取代羥丙基纖維素 10 5 10 5 10 5
交聯羧甲基纖維素鈉 10 5 10 5 10 5
羥丙基纖維素 4 2 4 2 8 4
硬脂酸鎂 2 1 2 1 2 1
合計 200    200    200   
15分鐘溶出率(%) 74.1 100.0 91.2
在表5匯總了實施例9～11中所調製之錠劑之處方與其溶出試驗結果。
[表5]
成分 實施例9 實施例10 實施例11
每錠劑 之量 (mg) 含量 (%) 每錠劑 之量 (mg) 含量 (%) 每錠劑 之量 (mg) 含量 (%)
林紮戈利•膽鹼鹽 (林紮戈利) 30.075 (25) 15.04 120.3 (100) 60.15 120.3 (100) 30.1
乳糖水合物 113.925 56.96 23.7 11.85 125.7 31.4
結晶纖維素 30 15 30 15 100 25
低取代羥丙基纖維素 10 5 10 5 20 5
交聯羧甲基纖維素鈉 10 5 10 5 20 5
羥丙基纖維素 4 2 4 2 8 2
硬脂酸鎂 2 1 2 1 6 1.5
小計 200    200    400   
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物 5.28    5.28    10.56   
滑石 1.6    1.6    3.2   
氧化鈦 1.04    1.04    2.08   
黃色三氧化二鐵 微量(0.08)    微量(0.08)    微量(0.16)   
合計 208    208    416.08   
未包衣錠15分鐘溶出率(%) 104.1 82.1   
FC錠15分鐘溶出率(%) 104.9 88.3 84.2 (pH6.8緩衝液)
如表2～5所示，本發明之經口固形製劑具有快速溶出性。又，根據實施例1及2之結果，薄膜包衣之有無對溶出性無影響。 根據實施例3及11之結果，本發明之經口固形製劑，即便在不同之粒徑下亦具有快速溶出性。 [試驗例3] 保存穩定性試驗 針對實施例9及10中所獲得之未包衣錠及薄膜包衣錠(FC錠)，實施保存穩定性試驗。 將實施例9及10中所獲得之未包衣錠及FC錠，於溫度40℃、相對濕度75%、開放條件下保存6個月。將檢測樣品開始保存時，保存1個月、3個月及6個月後之總類緣物質之含量藉由HPLC進行測定。其結果示於表6。 類緣物質定量方法 實施例9之製劑分別稱取4錠，實施例10之製劑分別稱取5錠，調製試樣溶液，使其以林紮戈利計為0.5 mg/mL；藉由液相層析法進行試驗，利用自動積分法測定各者之峰面積，求出總類緣物質之含量(%)。 檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：225 nm)
[表6]
   錠劑形態 保存期間
開始時 1個月 3個月 6個月
實施例9 未包衣錠 0.12% 0.12% 0.10% 0.11%
FC錠 0.14% 0.13% 0.12% 0.12%
實施例10 未包衣錠 0.12% 0.11% 0.10% 0.11%
FC錠 0.11% 0.13% 0.12% 0.11%
由表6之結果可知，實施例9及10中所獲得之未包衣錠及薄膜包衣錠為一種穩定之製劑，即便其於溫度40℃、相對濕度75%、開放條件下保存6個月後，總類緣物質亦不會隨時間增加。 因此判明，本發明之經口固形製劑即便有效成分之含有率在寬範圍內不同，亦具有快速溶出性，且具有良好之保存穩定性。 (產業上之可利用性)
根據本發明，可提供一種經口固形製劑，該經口固形製劑即便屬於有效成分之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含有率在寬範圍內不同，亦具有快速溶出性。

Claims (16)

  1. 一種經口固形製劑，其包含以下1)～4)： 1)林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素； 3)低取代羥丙基纖維素；及 4)崩解劑，其為選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組之1種以上。
  2. 如請求項1之包含以下A)及B)之經口固形製劑，其中， A)包含以下1)～3)之造粒物； 1)林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽； 2)結晶纖維素；及 3)低取代羥丙基纖維素；與 B)崩解劑，其為選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組之1種以上。
  3. 如請求項1或2之經口固形製劑，其中，林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽為林紮戈利•膽鹼鹽。
  4. 如請求項1或2之經口固形製劑，其中，經口固形製劑在pH6.8之試驗液或水中15分鐘後之溶出率為80%以上。
  5. 如請求項1或2之經口固形製劑，其中，經口固形製劑中之低取代羥丙基纖維素；及崩解劑之總量為20質量%以下，該崩解劑為選自由羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉所構成群組之1種以上。
  6. 如請求項1或2之經口固形製劑，其含有結合劑。
  7. 如請求項6之經口固形製劑，其中，結合劑為選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及聚乙二醇所構成群組中之1種以上。
  8. 如請求項6之經口固形製劑，其中，經口固形製劑中之結合劑之含量為5質量%以下。
  9. 如請求項1或2之經口固形製劑，其中，經口固形製劑中之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之含量為15～65質量%。
  10. 如請求項1或2之經口固形製劑，其中，經口固形製劑中之結晶纖維素之含量為15質量%以上。
  11. 如請求項1或2之經口固形製劑，其含有賦形劑。
  12. 如請求項11之經口固形製劑，其中，賦形劑為選自由乳糖水合物及D-甘露醇所構成群組中之1種以上。
  13. 如請求項1或2之經口固形製劑，其中，每經口固形製劑之林紮戈利或其藥理學上可接受之鹽之量，以林紮戈利計為75 mg、100 mg或200 mg。
  14. 如請求項1或2之經口固形製劑，其中，經口固形製劑為錠劑。
  15. 如請求項14之經口固形製劑，其中，錠劑為薄膜包衣錠。
  16. 如請求項15之經口固形製劑，其中，薄膜包衣錠為利用選自由羥丙基甲基纖維素及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物所構成群組中之1種以上之包衣劑進行薄膜包衣。
TW112103754A 2022-02-04 2023-02-03 經口固形製劑 TW202342054A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022-016505 2022-02-04
JP2022016505 2022-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202342054A true TW202342054A (zh) 2023-11-01

Family

ID=87552628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112103754A TW202342054A (zh) 2022-02-04 2023-02-03 經口固形製劑

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202342054A (zh)
WO (1) WO2023149546A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100121483A (ko) * 2008-02-11 2010-11-17 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 용출성이 개선된 정제
ES2502740T3 (es) * 2010-02-10 2014-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Sal de derivado heterocíclico condensado y cristal del mismo
TWI746613B (zh) * 2016-08-08 2021-11-21 日商橘生藥品工業股份有限公司 子宮內膜病症治療劑之用法及用量
WO2022004871A1 (ja) * 2020-07-03 2022-01-06 あゆみ製薬株式会社 錠剤およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023149546A1 (ja) 2023-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9907794B2 (en) Pharmaceutical composition
JP5401327B2 (ja) 溶出性の改善された錠剤
JP4868695B2 (ja) 崩壊性が良好な経口製剤
US11413295B2 (en) Oral preparation of obeticholic acid
JP5289338B2 (ja) 医薬固形製剤及びその製造方法
WO2006123678A1 (ja) ドロキシドパを含有する安定な錠剤
US20070059365A1 (en) Novel formulation of ropinirole
EP3437645B1 (en) Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient
TW202342054A (zh) 經口固形製劑
JP4999297B2 (ja) 高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤
WO2007033515A1 (fr) Formulation orale contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation
WO2024024865A1 (ja) レボドパ持続性製剤
WO2022042646A1 (zh) 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法
JP7133811B2 (ja) 錠剤
JP2017132724A (ja) アムロジピン含有被覆造粒物を含む配合口腔内崩壊錠
TW202333702A (zh) 具有優異溶出性之醫藥組成物
WO2022138717A1 (ja) 経口固形製剤
WO2016121664A1 (ja) ピロールカルボキサミドの固形組成物
JP2011213606A (ja) ドネペジルを含有する固形製剤の製造方法