WO2022004871A1 - 錠剤およびその製造方法 - Google Patents

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WO2022004871A1
WO2022004871A1 PCT/JP2021/025101 JP2021025101W WO2022004871A1 WO 2022004871 A1 WO2022004871 A1 WO 2022004871A1 JP 2021025101 W JP2021025101 W JP 2021025101W WO 2022004871 A1 WO2022004871 A1 WO 2022004871A1
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acetaminophen
weight
disintegrant
disintegrants
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実己 山下
祐介 瀧上
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あゆみ製薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to tablets or pharmaceutical compositions containing high concentrations of acetaminophen. Furthermore, the present invention relates to the above-mentioned method for producing a tablet.
  • Acetaminophen is used as an antipyretic analgesic by patients of all ages because it has few side effects.
  • the dosage and administration of acetaminophen is limited to 4000 mg per day for adults as acetaminophen for analgesia such as headache and low back pain, and 300 to 1000 mg is administered once at intervals of 4 to. It is said to be administered orally after an interval of 6 hours or more.
  • acetaminophen tablets on the market include 500 mg tablets, 300 mg tablets, and 200 mg tablets according to the amount of the active ingredient.
  • the fluidized bed granulation method which is a wet granulation method, is the most widely used in the manufacture of pharmaceutical products (Patent Documents 1 and 2).
  • a drug and an additive are usually charged into a fluidized bed granulator and fluidized, and a binder solution or a binder solution in which a drug is dissolved or suspended is spray-added.
  • granulated products suitable for tableting can be obtained for drug particles having excellent fluidity, but the particles of the drug having poor fluidity are made finer, and the particle size and weight are different from those of the additive. If present, content uniformity may be impaired.
  • the fluidized bed granulation method is a method in which granules are once prepared by wet granulation and then tableted by adding a lubricant or the like, the number of manufacturing steps is large and the manufacturing cost is high.
  • the dry direct hitting method only mixes and beats the powder, so the number of steps is small and it leads to a reduction in manufacturing cost, but it is mixed compared to the dry granulation method and wet granulation method for making granules. Due to the poor fluidity of the powder, there are problems such as large weight variation and compression moldability.
  • acetaminophen is a powder that has extremely strong secondary cohesive force due to intermolecular force (Van der Waals force) and electrostatic charge, has extremely poor fluidity, and has a complicated particle shape. Therefore, acetaminophen is an acetaminophen. Has been considered difficult to formulate by the dry direct striking method.
  • Patent Document 3 describes a method for producing an acetaminophen preparation by a dry direct striking method.
  • Patent Document 3 describes a step of blending a dispersant, a lubricant and other additives with unground acetaminophen, and crushing and arranging at least once before blending the additives or after blending each additive.
  • Disclosed is the use of unground acetaminophen for the production of tablets, comprising the step of granulating and dispersing and adhering the additive to the surface of the acetaminophen particles.
  • Patent Documents 1 to 3 The entire description of Patent Documents 1 to 3 is particularly incorporated herein by reference.
  • Patent Document 3 describes a step of adding and mixing water by using a sprayer, and it is considered that the water content is adjusted in order to increase the tablet hardness. Further, Patent Document 3 includes a method including a step of crushing and sizing at least once before blending the additive or after blending each additive to disperse and adhere the additive to the surface of the acetaminophen particles. It is described, and the number of steps is larger than that of the simplest dry direct striking method in which the drug substance and the additive are mixed and tableted. Therefore, the challenge is to develop acetaminophen tablets that can be manufactured by a simpler dry direct striking method.
  • acetaminophen since the price of acetaminophen is very low, the price of the additives to be blended is often higher. Therefore, it is important to contain acetaminophen at a high concentration and reduce the amount of the additive to be added in order to reduce the production cost. From the viewpoint of dosage compliance and adherence, it is required to contain acetaminophen in a high concentration. Furthermore, for acetaminophen tablets, the official dissolution test standard described in Part 3 of the Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards stipulates a standard of dissolution rate of 80% or more in 15 minutes, and it is necessary to meet this dissolution standard. be.
  • the present invention provides a tablet containing acetaminophen in a high concentration, satisfying the elution rate of acetaminophen from the tablet to 80% or more in 15 minutes, and can be produced by a dry direct striking method. Providing a manufacturing method is an issue to be solved.
  • the present inventors mixed an acetaminophen drug substance having a predetermined particle size, a specific crystalline cellulose, and at least two kinds of disintegrants, and directly tableted them. It was found that a tablet containing acetaminophen in a high concentration and satisfying the dissolution test standard can be obtained.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the tablet according to [1] which has a tablet hardness of 50 N or more.
  • [3] The tablet according to [1] or [2], which contains 7.3% by weight or more of the above crystalline cellulose in one tablet.
  • [4] The tablet according to any one of [1] to [3], wherein the ratio of the disintegrant (a) to at least two kinds of disintegrants contained in one tablet is 15 to 95% by weight.
  • [5] The tablet according to any one of [1] to [4], which contains 1.0 to 4.0% by weight of the disintegrants (a) and (b) in one tablet.
  • [6] The tablet according to any one of [1] to [5], wherein the elution rate of acetaminophen is 80% or more in 15 minutes.
  • At least two disintegrants At least one disintegrant (a) selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium and sodium starch glycolate, and a disintegrant (b) which is a low degree of substitution hydroxypropyl cellulose, [1] to.
  • the present invention it is possible to provide a tablet containing acetaminophen at a high concentration and satisfying an elution rate of acetaminophen of 80% or more in 15 minutes.
  • FIG. 1 is an dissolution curve of tablet A1 and tablet B produced in Example 1.
  • the vertical axis is the elution rate of acetaminophen, and the horizontal axis is the test solution collection time (minutes).
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the ratio of crospovidone in the two disintegrants and the elution rate (%) for 15 minutes.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between the ratio of crospovidone in the two disintegrants, the acetaminophen (APAP) content, and the elution rate (%) for 15 minutes.
  • APAP acetaminophen
  • the numerical range represented by using “-” means a range including the numerical values before and after "-" as the lower limit value and the upper limit value.
  • the present invention comprises acetaminophen having a median particle size in the range of 100-350 ⁇ m.
  • Crystalline cellulose having a bulk density in the range of 0.10 to 0.23 g / cm 3 and
  • a tablet containing at least two disintegrants, At least two disintegrants At least one disintegrant (a) selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium and sodium starch glycolate, and a disintegrant (b) which is a low degree of substitution hydroxypropyl cellulose.
  • the present invention relates to a tablet in which the content of acetaminophen in one tablet is 86% by weight or more.
  • the bioactive drug in the tablet of the present invention is acetaminophen.
  • Acetaminophen is an antipyretic analgesic and is used as a symptomatic treatment for fever, chills, headache and the like.
  • the tablets or pharmaceutical compositions of the present invention may contain a pharmaceutically effective amount of acetaminophen and can be orally administered to a patient in need of treatment with it. The method for producing the tablet of the present invention will be described later.
  • the tablet of the present invention is an ordinary tablet or an orally disintegrating tablet, but it is preferably an ordinary tablet. Further, the tablet of the present invention is an uncoated tablet (compression-molded tablet) compression-molded by tableting or the like, or a coated tablet in which a coating layer is provided around the uncoated tablet, but the uncoated tablet is preferable.
  • the median particle size (D50) of the acetaminophen drug substance (hereinafter referred to as the present acetaminophen drug substance) used in the tablet of the present invention is in the range of 100 to 350 ⁇ m, preferably in the range of 120 to 330 ⁇ m.
  • the particle size distribution of the acetaminophen drug substance is such that D10 is in the range of 5 to 200 ⁇ m, preferably 10 to 170 ⁇ m, more preferably 20 to 150 ⁇ m, and D90 is in the range of 200 to 600 ⁇ m. It is preferably in the range of 250 to 550 ⁇ m, more preferably in the range of 250 to 530 ⁇ m. There may be some differences depending on the production lot.
  • the volume average particle size (MV) of the present acetaminophen drug substance can be in the range of 100 to 350 ⁇ m, and may be in the range of 120 to 330 ⁇ m. There may be some differences depending on the production lot.
  • the particle size distribution in the present invention is obtained by volume distribution evaluation using a dry particle size measurement (Laser Micron Sizer LMS-2000e (Seishin Enterprise Co., Ltd.)) by a laser diffraction method, and D50 is from the small diameter side of the particle size distribution.
  • the particle size of each is 50% of the cumulative volume and is called the median particle size.
  • the acetaminophen drug substance may be one that has not undergone special treatment after crystallization, or may be one that has been sieved after crystallization.
  • the acetaminophen drug substance can be used which has not been pulverized after crystallization.
  • the acetaminophen drug substance is sieved after crystallization. This is to obtain a powder containing more particles having a particle size suitable for producing the tablet of the present invention by sieving.
  • a drug substance containing a large amount of coarse acetaminophen crystals for example, D50 of 400 ⁇ m or more
  • the acetaminophen content of the tablet of the present invention is 86% by weight or more. This is because if the content of acetaminophen is 86% by weight or more, the tablet does not become excessively large even if 200 to 500 mg of acetaminophen is contained in one tablet. As for tablets, when the size of the tablet becomes large, it becomes difficult to swallow, and there is an adverse effect that the feeling of taking the tablet is deteriorated.
  • the content of acetaminophen in one tablet ranges from 86 to 95% by weight, 86 to 94% by weight, 86 to 93% by weight, 86 to 92% by weight, and 86 to 91% by weight. , Or may be in the range of 86 to 90% by weight.
  • a high concentration of acetaminophen means that the content of acetaminophen in one tablet is high (for example, the content is 86% by weight or more).
  • the acetaminophen content in the tablet may be 90% by weight or more.
  • the content is 90% by weight or more.
  • the tablet of the present invention may contain 200 mg or more of acetaminophen in one tablet. In general, for adults, 300 to 500 mg of acetaminophen is orally administered at a time, so if the content in one tablet is 200 mg or more, one or two tablets may be taken at a time, which is practical. Is.
  • the tablet of the present invention may contain 300 mg or more of acetaminophen in one tablet.
  • the tablets of the present invention contain crystalline cellulose having a bulk density in the range of 0.10 to 0.23 g / cm 3.
  • the bulk density can be measured according to the bulk density measuring method described in "17th revised Japanese Pharmacopoeia, 3. Powder Physical Properties Measuring Method, 3.01 Bulk Density and Tap Density Measuring Method".
  • crystalline cellulose There are various types of crystalline cellulose, and they are generally used according to various uses such as disintegrants, excipients, and binders.
  • crystalline cellulose having a bulk density in the range of 0.10 to 0.23 g / cm 3 can be used to improve the moldability of tablets.
  • crystalline cellulose having a bulk density in the range of 0.10 to 0.23 g / cm 3 has high moldability.
  • crystalline cellulose having a bulk density in the range of 0.10 to 0.23 g / cm 3 may be referred to as highly moldable crystalline cellulose.
  • the highly moldable crystalline cellulose used in the present invention may have an average particle size in the range of 20 to 100 ⁇ m. Further, the highly moldable crystalline cellulose used in the present invention may have a high aspect ratio. This is because the long and thin shape makes it easy to get entangled and the moldability is good.
  • Examples of the highly moldable crystalline cellulose product having such an average particle size and bulk density include, but are not limited to, Theoras (registered trademark) OD20-P and KG-1000 (Asahi Kasei Corporation). In one embodiment of the invention, it is preferable to use crystalline cellulose having a bulk density in the range of 0.10 to 0.15 g / cm 3. Examples of the crystalline cellulose product having a preferable bulk density include, but are not limited to, Theoras (registered trademark) KG-1000 (Asahi Kasei Corporation).
  • the tablet of the present invention can contain 7.3% by weight or more of highly moldable crystalline cellulose in one tablet.
  • the content of highly moldable crystalline cellulose in one tablet is 7.3% by weight or more, for example, 7.4% by weight or more, 7.5% by weight or more, 7.6% by weight or more, and 7.7% by weight. % Or more, 7.8% by weight or more, 7.9% by weight or more, or 8.0% by weight or more.
  • the upper limit of the content of highly moldable crystalline cellulose in one tablet is approximately 12% by weight. This is because the tablet of the present invention contains acetaminophen at a high concentration of 86% by weight or more, which limits the content of other components.
  • the content of highly moldable crystalline cellulose in one tablet is 12% by weight or less, for example, 11.9% by weight or less, 11.8% by weight or less, 11.7% by weight or less, 11.6% by weight or less. 1,1.5% by weight or less, 11.4% by weight or less, 11.3% by weight or less, 11.2% by weight or less, 11.1% by weight or less, 11.0% by weight or less, 10.9% by weight or less, Alternatively, it can be 10.8% by weight or less.
  • the content of highly moldable crystalline cellulose in one tablet is, for example, in the range of 7.3% by weight to 12.0% by weight, in the range of 7.3% by weight to 11.9% by weight, and 7.3% by weight. Range of ⁇ 11.8% by weight, range of 7.4% by weight to 12.0% by weight, range of 7.4% by weight to 11.9% by weight, range of 7.4% by weight to 11.8% by weight. , 7.5% by weight to 12.0% by weight, 7.5% by weight to 11.9% by weight, or 7.5% by weight to 11.8% by weight.
  • the tablets of the present invention contain at least two disintegrants, which are crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, croscarmellose, carboxymethyl starch sodium, gelatin, starch, corn starch, low substitution. It can be selected from the group such as hydroxypropyl cellulose, potato starch and the like.
  • the tablet comprises at least two disintegrants, the at least two disintegrants being selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium and sodium starch glycolate.
  • the disintegrant (a) and the disintegrant (b) which is a low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the contents of the disintegrants (a) and (b) can be appropriately changed depending on the contents of the acetaminophen drug substance, crystalline cellulose and the lubricant.
  • the tablets of the present invention contain the disintegrants (a) and (b) in total, for example, 4.0% by weight or less, 3.9% by weight or less, 3.8% by weight or less, 3.7% by weight or less, 3 2.6% by weight or less, 3.5% by weight or less, 3.4% by weight or less, 3.3% by weight or less, 3.2% by weight or less, 3.1% by weight or less, 3.0% by weight or less, 2.
  • the range of the total content of the disintegrants (a) and (b) is, for example, a total of 1.0 to 4.0% by weight, a total of 1.0 to 3.5% by weight, or a total of 1.
  • the total content of the disintegrants (a) and (b) is to meet the elution standard of 80% or more for 15 minutes and / or to improve the storage stability, especially acetaminophen drug substance and crystals. It can be appropriately changed depending on the content of cellulose.
  • the dissolution test can be measured based on the dissolution test method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, and the 15-minute dissolution rate is the dissolution rate 15 minutes after the start of the test. More specifically, it can be measured based on the second method (paddle method) of the general test method and the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the present inventors have added at least two types of the disintegrant (a) or the disintegrant (b) in combination, so that the elution rate is 80% or more for 15 minutes. Found to meet the standard. Specifically, as shown in Examples below, at least one disintegrant (a) selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium and sodium starch glycolate, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the disintegrant (b) in combination the elution standard of 80% or more can be satisfied for 15 minutes. It is expected that the antipyretic and analgesic effect of acetaminophen will be rapidly exhibited by satisfying the dissolution standard of 80% or more for 15 minutes.
  • the tablet of the present invention can contain at least two kinds of disintegrants (a) and (b) in a specific ratio.
  • the ratio of the disintegrant (a) to the total of the disintegrants (a) and (b) contained in one tablet may be 15 to 95% by weight, preferably 20 to 90% by weight, 20. -80% by weight is more preferable, and 30-80% by weight is even more preferable.
  • the tablet of the present invention can further contain a dispersant.
  • the dispersant is preferably hydrous silicon dioxide or light anhydrous silicic acid.
  • the blending ratio of the dispersant may be 0.1 to 2% by weight with respect to 100% by weight of the pharmaceutical product.
  • the tablet of the present invention can further contain a lubricant.
  • the lubricant is preferably magnesium stearate.
  • the blending ratio of the lubricant may be 0.1 to 2% by weight with respect to 100% by weight of the preparation.
  • a tablet having a hardness of 50 N or more can withstand an impact when packaging a tablet in PTP or the like, an impact during transportation, and a force during patient handling. ..
  • the tablet of the present invention has a tablet hardness of 50 N or more, and may be 51 N or more, 52 N or more, 53 N or more, 54 N or more, 55 N or more, 56 N or more, 57 N or more, 58 N or more, 59 N or more, or 60 N or more.
  • the upper limit of the tablet hardness is not particularly limited, but may be 150 N or less, or 100 N or less.
  • the tablet hardness can be measured using a load cell type tablet hardness tester (PC-10, Okada Seiko Co., Ltd.) or the like.
  • the tablet of the present invention can have an elution rate of acetaminophen of 80% or more in 15 minutes, preferably an elution rate of acetaminophen of 85% or more in 15 minutes, and more preferably acetaminophen.
  • the elution rate is 90% or more in 15 minutes.
  • the tablet of the present invention can further contain additives other than the above-mentioned highly moldable crystalline cellulose, disintegrant, dispersant and lubricant (hereinafter, other additives).
  • additives include excipients such as D-mannitol and lactose, fluidizers such as anhydrous silicon dioxide, calcium silicate, silicate dihydrate and magnesium aluminometasilicate, stabilization of cyclodextrin and the like.
  • Agents, colorants and the like can be mentioned, but the present invention is not limited thereto, and general additives used in the manufacture of pharmaceutical products can be used.
  • the fluidizing agent When the fluidizing agent is contained, it can be contained in the range of 0.1 to 1.0% by weight per tablet.
  • the size of the tablet of the present invention can be in the range of 6 mm to 18 mm in diameter, the range of aspect ratios 1 to 3, and the range of thickness 2 mm to 10 mm, but is not limited to this range.
  • the shape of the tablet of the present invention may be a normal tablet or a variant tablet, and may be, for example, a circular shape, an oval shape, or a caplet shape, but is not limited thereto.
  • Another aspect of the invention is acetaminophen with a median particle size in the range of 100-350 ⁇ m and crystalline cellulose with a bulk density in the range of 0.10-0.23 g / cm 3 and at least two types of disintegration. It comprises a step of mixing with an agent to obtain a powder mixture and a step of directly tableting the powder mixture to obtain a tablet. At least one disintegrant selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium and sodium starch glycolate (a), and a disintegrant having a low degree of substitution hydroxypropyl cellulose (b). ), The above-mentioned method for producing a tablet.
  • the production method of the present invention "acetaminophen having a median particle size in the range of 100 to 350 ⁇ m, crystalline cellulose having a bulk density in the range of 0.10 to 0.23 g / cm 3, and at least two disintegrants.
  • the step of "mixing and obtaining a powder mixture” (hereinafter referred to as “mixing step") is a step of mixing acetaminophen, which is a bioactive drug of tablets, with other components before tableting. Other components include highly moldable crystalline cellulose and disintegrants, as well as other additives.
  • acetaminophen having a median particle size in the range of 100 to 350 ⁇ m, highly formable crystalline cellulose, a disintegrant and other additives used in the method for producing a tablet of the present invention are described in the above (tablet) section. Can be used in the same manner as above.
  • mixing means mixing two or more kinds of powders.
  • the term used in the art is “grinding”, which means crushing particles to obtain smaller particles.
  • mixing in the present specification is an operation that does not have the effect of reducing the particle size of the powder.
  • crushing and sizing used in the technical field means peeling off agglomerated particles. In crushing and sizing and crushing, a strong “shearing force” is applied to the powder, but in mixing, the “shearing force” is weak.
  • the mixing step of this manufacturing method can be carried out using, for example, a V-type mixer, a container mixer, or the like.
  • the V-type mixer is a device that rotates a V-shaped mixing container to move the powder or granular material in the container as a whole and gives a convection motion to perform rapid and uniform mixing.
  • the mixing conditions can be appropriately changed depending on the scale, and can be carried out, for example, at a rotation speed of 5 to 50 rpm for about 1 to 15 minutes.
  • the mixing step of this production method may be carried out by one mixing operation, or may be carried out by dividing into two or more mixing operations.
  • the mixing operation is performed once, all the components contained in the tablet are put into a V-type mixer or the like and mixed.
  • the mixing operation is divided into two or more times, the components contained in the tablet can be divided into two or more times according to the type and charged and mixed in a V-type mixer or the like.
  • the lubricant for example, magnesium stearate
  • the dispersant for example, hydrous silicon dioxide or light anhydrous silicic acid
  • the lubricant and dispersant can be added after the first mixing and mixed again. This can prevent the spread of the lubricant and the dispersant.
  • the mixing after adding the lubricant and the dispersant can be about 1 to 3 minutes.
  • a powder mixture can be obtained by the mixing step of this production method.
  • a powder mixture is a powdery aggregate of components contained in a tablet. In the production method of the present invention, it is not necessary to adjust the water content such as adding water.
  • the powder mixture obtained in the mixing step is directly tableted and molded. It is a process.
  • direct tableting means tableting by a dry method in which a powder mixture is directly compressed using a pestle to obtain tablets.
  • the tableting can be performed using a tableting machine (for example, a rotary molding machine).
  • a tableting machine for example, a rotary molding machine.
  • the powder filled in the fixed mold is volumetrically weighed and the upper and lower molds are pressed. It can be performed by compression molding with a (pestle) and finally discharging from a mold (mortar hole).
  • the tableting pressure can be appropriately set in consideration of the tablet hardness, the pressure resistance of the tableting punch, etc., but is in the range of 3 to 50 kN, preferably in the range of 5 to 40 kN. Can be.
  • the tableting pressure imparts physical strength such as hardness to the tablet, and if the tableting pressure is low, the tablet hardness may be low.
  • increasing the tableting pressure does not mean that the tablet hardness increases accordingly. For example, depending on the component, the tablet hardness may not increase even if the tableting pressure is increased. Further, when the tableting pressure is high, damage to the tableting pestle and tableting failure (capping, sticking) are likely to occur. Therefore, when tableting, it is necessary to apply pressure according to the characteristics of the tablet.
  • a wet method such as a fluidized bed granulation method is often used.
  • wet granulation has a large number of steps and the manufacturing cost is high.
  • it does not include the process of adding water there is little risk of contamination due to contamination or the like.
  • the manufacturing method of tablets is as follows. First, the AA drug substance, crospovidone, low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose and crystalline cellulose were mixed and stirred in a V-type mixer (rotation speed 42 rpm, mixing time 10 minutes) to obtain an intermediate tableting powder. Magnesium stearate and hydrous silicon dioxide were added to the intermediate tableting powder, and further mixing and stirring (rotation speed 42 rpm, mixing time 2 minutes) was performed to obtain a tableting powder. The tableting powder was tableted using a tableting machine and a 9 mm diameter mortar to obtain tablets.
  • a V-type mixer (V-10, Tokuju Seisakusho) was used to mix the tableting powder, and a tableting machine (HT-AP15SS-II, Hata Iron Works) and a flat mortar and pestle were used for tableting.
  • tableting was carried out by setting the tableting pressure so that the tablet hardness was 50 N or more in consideration of the pressure resistance of the tableting pestle and the like.
  • Hardness measurement of tablets A hardness measurement test was carried out on the tablets produced in the examples described later. Hardness measurement was carried out using a hardness tester (PC-30, Okada Seiko).
  • Dissolution test of tablets An dissolution test was carried out on the tablets (acetaminophen content 300 mg / tablet) produced in the examples described later. The dissolution test was carried out according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, general test method, and dissolution test method 2 (paddle method). The test solution used was water from the Japanese Pharmacopoeia general test method and disintegration test method. It was carried out using an elution tester (RT-J2000, DS-3, Dainippon Seiki) and a spectrophotometer (UV-1000, Shimadzu Corporation).
  • one test tablet is taken in 900 mL of the test solution maintained at a liquid temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C., the dissolution test is started at 50 rpm, and then 10 mL of the eluate is collected at specified time intervals. , Filtered with a surface blank filter having a pore size of 0.45 ⁇ m to obtain a sample solution. 2 mL of the sample solution is placed in a 100 mL volumetric flask for dilution, and 4 mL of the diluted solution is placed in a 100 mL volumetric flask for dilution, measured with a spectrophotometer (measurement wavelength: 243 nm), and the elution rate is calculated. did. When the dissolution rate for 15 minutes was 80% or more, it was judged that the dissolution standard was satisfied.
  • Example 1 Examination of particle size and elution rate of acetaminophen (AA) drug substance> Table 1 shows the measurement results of the particle sizes of the seven AA APIs.
  • tablets were produced according to the compositions and conditions shown in Table 2 using the five AA APIs of APIs a to e. Furthermore, a dissolution test was performed on each tablet. When the AA drug substance e was used, even if the maximum pressure of the tableting machine was applied, it was not possible to produce a tablet containing 300 mg (90%) of the AA drug substance and having a tablet weight of 333 mg. It is considered that the AA drug substance e is bulky.
  • Tablets A1, A2 and A3 manufactured using AA drug substance a, tablet B manufactured using AA drug substance b, and tablet C manufactured using AA drug substance c have an elution standard (elution rate for 15 minutes). More than 80%) was satisfied.
  • the tablets D1 and D2 produced using the AA drug substance d did not meet the dissolution standard. From this example, it was clarified that the average particle size of the AA drug substance used for producing the tablet has an influence on the dissolution rate of the tablet and the content rate of acetaminophen.
  • tablets satisfying the dissolution standard can be produced using the APIs f and g. Therefore, it is considered that the range of the average particle size of the AA drug substance suitable for producing the tablet of the present invention is in the range of the median particle size of 100 to 350 ⁇ m.
  • FIG. 1 shows the dissolution curves of tablets A1 and B shown in Table 2. It was revealed that tablets A1 and B have the same elution characteristics, although the type of AA drug substance, the disintegrant and the compounding ratio of crystalline cellulose are different. It is considered that the elution characteristics can be optimally adjusted by changing the blending ratio of the disintegrant and the crystalline cellulose. Both tablets A1 and B were tableted at a tableting pressure of 20 kN.
  • Example 2 Examination of addition amount and elution rate of disintegrant> The amount of the two disintegrants added and the elution rate were examined.
  • Tablets A4 to A8 were produced with the compositions shown in Table 3 using the AA drug substance a. Tablets A4 to A8 are obtained by changing the blending ratio of the disintegrant crospovidone and the low-substitution hydroxypropyl cellulose. Tablets A4-8 contained 90% acetaminophen, but could be directly tableted. Furthermore, a dissolution test was performed on each tablet.
  • Tablet A4 contained only low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose as a disintegrant, but the dissolution rate for 15 minutes was 56%, which did not meet the dissolution standard.
  • Tablet A8 contained only crospovidone as a disintegrant, but the dissolution rate for 15 minutes was 41%, which did not meet the dissolution standard.
  • Tablet A5 contained about 53.8% of crospovidone in the disintegrant, and the dissolution rate for 15 minutes was 87%, satisfying the dissolution standard.
  • Tablet A6 contained about 84.6% of crospovidone in the disintegrant and had an elution rate of 89% for 15 minutes, satisfying the elution standard.
  • Tablet A7 contained about 92.3% of crospovidone in the disintegrant and had an elution rate of 83% for 15 minutes, satisfying the elution standard.
  • the tablet A1 of Example 1 contained about 35.7% of crospovidone in the disintegrant and had an dissolution rate of 98% for 15 minutes, satisfying the dissolution standard.
  • Tablet A2 of Example 1 contained about 46.7% of crospovidone in the disintegrant and had an dissolution rate of 99% for 15 minutes, satisfying the dissolution standard.
  • the tablet A3 of Example 1 contained about 73.3% of crospovidone in the disintegrant and had an dissolution rate of 82% for 15 minutes, satisfying the dissolution standard.
  • Tablet B of Example 1 contained about 16.7% of crospovidone in the disintegrant and had an dissolution rate of 99% for 15 minutes, satisfying the dissolution standard.
  • FIG. 2 shows a graph of the crosspovidone ratio in the disintegrant and the elution rate for 15 minutes. It was confirmed that the elution rate for 15 minutes was changed by changing the blending ratio of crospovidone and low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose.
  • Example 3 Examination of acetaminophen content>
  • Each tablet was produced with the composition shown in Table 4 using AA API.
  • the tablets A90-1 to A90-5, A70-1 to A70-5 and A50-1 to A50-5 shown in Table 4 are a combination of acetaminophen and the disintegrant crospovidone and low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose. It is a variation of the ratio. All the tablets listed in Table 4 could be directly tableted. Furthermore, a dissolution test was performed on each tablet.
  • Table 4 summarizes the composition and properties of the tablets. As shown in FIG. 3, the dissolution rate changed depending on the compounding ratio of the drug substance and the compounding ratio of the disintegrant.
  • Example 4 Examination of acetaminophen content 2>
  • Each tablet was produced with the composition shown in Table 5 using AA API. All the tablets listed in Table 5 could be directly tableted. Furthermore, a dissolution test was performed on each tablet. Table 5 summarizes the composition and properties of the tablets.
  • the tablets of A80, A85, A86, A87, A88 and A89 have different blending ratios of acetaminophen.
  • the dissolution rate changed dramatically between 85% and 86% of the AA drug substance compounding ratio.
  • Example 5 Examination of types of disintegrant> Each tablet was produced with the composition shown in Table 6 using AA API. Tablets 11 and 12 shown in Table 6 were prepared using croscarmellose sodium or starch glycolate sodium instead of crospovidone. All the tablets listed in Table 6 could be directly tableted. Furthermore, a dissolution test was performed on each tablet. Table 6 summarizes the composition and properties of the tablets.
  • Tablets produced using croscarmellose sodium or starch glycolate sodium instead of crospovidone can be directly tableted and meet the elution rate standard.
  • Example 7 Examination of disintegrant content>
  • Each tablet was prepared with the composition shown in Table 7 using the AA drug substance f or g.
  • the tablets F1 to F4 shown in Table 7 were produced by using the drug substance f and further changing the total amount of the two disintegrants between 1.0% and 3.0%.
  • the tablet G was produced by using the drug substance g and further using a total amount of 3.0% of the two disintegrants. All the tablets listed in Table 7 could be directly tableted. Furthermore, a dissolution test was performed on each tablet. Table 7 summarizes the composition and properties of the tablets. All the tablets listed in Table 7 were directly tabletable and met the elution rate standard.

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Abstract

本発明の課題は、アセトアミノフェンを高濃度で含み、錠剤からのアセトアミノフェンの溶出率が１５分間で８０％以上を満たし、乾式直打法で製造可能な錠剤を提供することである。本発明によれば、１００～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースと、少なくとも２種類の崩壊剤とを含む錠剤であって、少なくとも２種類の崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の崩壊剤（ａ）、ならびに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤（ｂ）であり、上記アセトアミノフェンの１錠中含有率が８６重量％以上である、錠剤が提供される。

Description

錠剤およびその製造方法
　関連出願の相互参照
　本出願は、２０２０年７月３日出願の特願２０２０－１１５２７１、および２０２１年１月６日出願の特願２０２１－０００６２９の優先権を主張し、その全記載は、ここに特に開示として援用される。
　本発明は、アセトアミノフェンを高濃度で含有する錠剤または医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記錠剤の製造方法に関する。
　アセトアミノフェンは解熱鎮痛剤として、副作用が少ないため、幅広い年代の患者に繁用されている。アセトアミノフェンの用法・用量は、医療用では、頭痛、腰痛症等の鎮痛の場合、成人にはアセトアミノフェンとして、１日総量として４０００ｍｇを限度とし、１回３００～１０００ｍｇを投与間隔４～６時間以上空けて経口投与するとされている。現在、販売されているアセトアミノフェン錠には、有効成分量別に、５００ｍｇ錠、３００ｍｇ錠および２００ｍｇ錠がある。
　現在、医薬品の製造は、湿式造粒法の流動層造粒法が最も汎用されている（特許文献１および２）。流動層造粒法では、通常、薬物と添加剤を流動層造粒装置に投入し流動化させて、結合剤溶液または薬物を溶解若しくは懸濁させた結合剤溶液をスプレー添加する。この方法は、流動性に優れた薬物の粒子では、打錠に適した造粒物が得られるが、流動性に優れない薬物の粒子は微細化され、粒子径や重量において添加剤と差があると、含量均一性が損なわれることがある。その場合、流動性や成形性の改善等のために、比較的多くの添加剤を配合する必要があり、錠剤は大きくなる。また、流動層造粒法は、湿式造粒でいったん顆粒を調製し滑沢剤等を加えて打錠する方法であるため、製造工程数が多く、製造原価も割高となる。
　これに対して、乾式直打法は粉末を混合し打錠するだけなので、工程数が少なく、製造コストの低減にもつながるが、顆粒を作る乾式造粒法や湿式造粒法に比べて混合した粉末の流動性が悪いために、重量のバラツキが大きくなることや圧縮成形性に問題がある。特に、アセトアミノフェンは、分子間力（ファンデルワールス力）や静電気帯電等に起因する二次凝集力が極めて強く、流動性が極めて悪い粉末で、粒子形状も複雑であるため、アセトアミノフェンを乾式直打法にて製剤化することは困難であると考えられてきた。
　アセトアミノフェン製剤を乾式直打法により製造する方法については、例えば、特許文献３がある。特許文献３は、未粉砕のアセトアミノフェンに分散剤、滑沢剤およびその他の添加剤を配合する工程、並びに、添加剤の配合前または各添加剤の配合後において少なくとも１回、解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させる工程を含む、錠剤の製造のための未粉砕のアセトアミノフェンの使用を開示する。
特開２０１３－２１６６１０号公報 特表２０１５－６３５２１号公報 特開２０１８－９０６３８号公報　　　　　　　　　　　　　　特許文献１～３の全記載は、ここに特に開示として援用される。
　特許文献３には霧吹きを用いて水を添加して混合するという水分調整を行う工程が記載されており、錠剤硬度を高めるために水分調整を実施していると考えられる。さらに、特許文献３には、添加剤の配合前または各添加剤の配合後において少なくとも１回、解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させる工程を含む方法が記載されており、原薬と添加物を混合し打錠するという最も簡単な乾式直打法に比べると、工程数が多い。よって、より簡単な乾式直打法で製造できるアセトアミノフェン錠の開発が課題としてある。
　また、アセトアミノフェンは価格が非常に低いため、配合する添加剤の価格のほうが高いものも多い。そのため、アセトアミノフェンを高濃度で含有させ、添加剤の配合量を減量させることは製造コストを低減させるために重要である。服用コンプライアンスおよびアドヒアランスの観点においてもアセトアミノフェンを高濃度で含有させることが求められている。さらに、アセトアミノフェン錠は、日本薬局方外医薬品規格第３部記載の公的溶出試験規格にて１５分間で８０％以上の溶出率という規格が定められており、この溶出規格を満たす必要がある。
　よって、本発明は、アセトアミノフェンを高濃度で含み、錠剤からのアセトアミノフェンの溶出率が１５分間で８０％以上を満たし、乾式直打法で製造可能な錠剤を提供すること、およびその製造方法を提供することを解決すべき課題とする。
　上記課題の下、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、所定範囲の粒子径を有するアセトアミノフェン原薬と特定の結晶セルロースと少なくとも２種類の崩壊剤を混合し、直接打錠して製造することにより、アセトアミノフェンを高濃度で含み、且つ溶出試験規格を満たす錠剤が得られることを見出した。本発明は、上記の知見に基づいて完成したものである。
　即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］１００～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、
０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースと、
少なくとも２種類の崩壊剤とを含む錠剤であって、
少なくとも２種類の崩壊剤が、
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の崩壊剤（ａ）、ならびに
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤（ｂ）であり、
上記アセトアミノフェンの１錠中含有率が８６重量％以上である、錠剤。
［２］錠剤硬度５０Ｎ以上を有する、［１］に記載の錠剤。
［３］上記結晶セルロースを１錠中７．３重量％以上含む、［１］または［２］に記載の錠剤。
［４］１錠に含まれる少なくとも２種類の崩壊剤中の崩壊剤（ａ）の比率が１５～９５重量％である［１］～［３］の何れか一に記載の錠剤。
［５］１錠中崩壊剤（ａ）および（ｂ）を合計１．０～４．０重量％含む［１］～［４］の何れか一に記載の錠剤。
［６］アセトアミノフェンの溶出率が１５分間で８０％以上である［１］～［５］の何れか一に記載の錠剤。
［７］１００～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、
０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースと、
少なくとも２種類の崩壊剤とを混合して粉体混合物を得る工程、および
上記粉体混合物を直接打錠して錠剤を得る工程を含み、
少なくとも２種類の崩壊剤が、
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の崩壊剤（ａ）、ならびに
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤（ｂ）である、［１］～［６］の何れか一に記載の錠剤の製造方法。
［８］１００～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、
０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースと、
少なくとも２種類の崩壊剤とを含む医薬組成物であって、
少なくとも２種類の崩壊剤が、
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の崩壊剤（ａ）、ならびに
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤（ｂ）であり、
上記アセトアミノフェンの１投与単位中含有率が８６重量％以上である、医薬組成物。
［９］前記医薬組成物が経口投与のための錠剤であり、錠剤硬度が５０Ｎ以上である、［８］に記載の医薬組成物。
［１０］上記結晶セルロースを１投与単位中７．３重量％以上含む、［８］または［９］に記載の医薬組成物。
［１１］１投与単位に含まれる少なくとも２種類の崩壊剤中の崩壊剤（ａ）の比率が１５～９５重量％である［８］～［１０］の何れか一に記載の医薬組成物。
［１２］１投与単位中崩壊剤（ａ）および（ｂ）を合計１．０～４．０重量％含む［８］～［１１］の何れか一に記載の医薬組成物。
［１３］アセトアミノフェンの溶出率が１５分間で８０％以上である［８］～［１２］の何れか一に記載の医薬組成物。
　本発明によれば、アセトアミノフェンを高濃度で含み、且つアセトアミノフェンの溶出率が１５分間で８０％以上を満たす錠剤を提供することができる。加えて、本発明によれば、乾式直打法を採用し、簡単で製造コストが低い錠剤の製造方法を提供することができる。
図１は実施例１において製造した錠剤Ａ１と錠剤Ｂの溶出曲線である。縦軸はアセトアミノフェンの溶出率であり、横軸は試験液採取時間（分）である。 図２は２種の崩壊剤中のクロスポビドンの比率と１５分間溶出率（％）の関係を示すグラフである。 図３は２種の崩壊剤中のクロスポビドンの比率と、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）含量と、１５分間溶出率（％）の関係を示すグラフである。
　以下、本発明を実施するための形態を、詳細に説明する。なお、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は「～」の前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。
（錠剤）
　本発明は、１００～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、
０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースと、
少なくとも２種類の崩壊剤とを含む錠剤であって、
少なくとも２種類の崩壊剤が、
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の崩壊剤（ａ）、ならびに
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤（ｂ）であり、
上記アセトアミノフェンの１錠中含有率が８６重量％以上である、錠剤に関する。
　本発明の錠剤における生理活性薬物はアセトアミノフェンである。アセトアミノフェンは、解熱鎮痛薬であり、発熱、寒気、頭痛などに対症療法として用いられる。本発明の錠剤または医薬組成物は、医薬的有効量のアセトアミノフェンを含み、それによる処置を必要とする患者に経口投与することができる。本発明の錠剤の製造方法については後述する。
　本発明の錠剤は普通錠または口腔内崩壊錠であるが、普通錠であることが好ましい。また、本発明の錠剤は打錠等により圧縮成形された素錠（圧縮成形錠剤）または素錠の周囲にコーティング層を設けたコーティング錠であるが、素錠であることが好ましい。
　本発明の錠剤に用いられるアセトアミノフェン原薬（以下、本アセトアミノフェン原薬という）のメジアン粒子径（Ｄ５０）は１００～３５０μｍの範囲であり、好ましくは１２０～３３０μｍの範囲である。本アセトアミノフェン原薬が有する粒度分布は、Ｄ１０が５～２００μｍの範囲、好ましくは１０～１７０μｍの範囲、より好ましくは２０～１５０μｍの範囲であり、かつ、Ｄ９０が、２００～６００μｍの範囲、好ましくは２５０～５５０μｍの範囲、より好ましくは２５０～５３０μｍの範囲である。製造ロット間により多少の差はあってもよい。また、本アセトアミノフェン原薬の体積平均粒子径（ＭＶ）は、１００～３５０μｍの範囲であることができ、１２０～３３０μｍの範囲でもよい。製造ロット間により多少の差はあってもよい。なお、本発明における粒度分布はレーザー回折法による乾式粒子径測定（Ｌａｓｅｒ　Ｍｉｃｒｏｎ　Ｓｉｚｅｒ　ＬＭＳ－２０００ｅ（株式会社セイシン企業））を用いた体積分布評価により求められ、Ｄ５０とは、粒度分布の小径側から各々体積の累積５０％の粒子径でメジアン粒子径という。
　本アセトアミノフェン原薬は、晶析後に特別な処理を受けていないものを用いてもよいし、晶析後に篩過処理されたものを用いてもよい。本発明の一実施態様では、本アセトアミノフェン原薬は、晶析後に粉砕処理を受けていないものを用いることができる。本発明の好ましい実施態様では、本アセトアミノフェン原薬は、晶析後に篩過処理されたものである。篩過処理により、本発明の錠剤の製造に適した粒子径の粒子をより多く含んだ粉体を得るためである。粗大なアセトアミノフェン結晶（例えば、Ｄ５０が４００μｍ以上）が多く含まれる原薬を使用した場合、崩壊性が悪いため錠剤として成り立たないと考えられる。また、アセトアミノフェン微小物（例えば、３０μｍ以下）が多く含まれる原薬を使用して打錠された錠剤は、錠剤を打錠成形することは困難であると考えられる。篩過処理により、粗大なアセトアミノフェン結晶やアセトアミノフェン微小物を除去することができる。
　本発明の錠剤のアセトアミノフェン含有率は８６重量％以上である。アセトアミノフェンの含有率が８６重量％以上であれば、１錠中にアセトアミノフェンを２００～５００ｍｇ含有させても錠剤が過度に大型化しないためである。錠剤については、錠剤が大型化すると、嚥下が困難となり、服用感が低下するという弊害が生じる。アセトアミノフェンの１錠中含有率は、８６から９５重量％の範囲、８６から９４重量％の範囲、８６から９３重量％の範囲、８６から９２重量％の範囲、８６から９１重量％の範囲、または８６から９０重量％の範囲であってもよい。なお、本明細書において、アセトアミノフェンを高濃度で含有するとは、１錠中のアセトアミノフェン含有率が高いこと（例えば含有率８６重量％以上）を意味する。
　本発明の特定の実施態様では、錠剤における、アセトアミノフェン含有率は９０重量％以上であってもよい。アセトアミノフェンの１錠中含有量が５００ｍｇの錠剤を製造する場合には、特に含有率が９０重量％以上であることが好ましい場合がある。
　本発明の錠剤は、アセトアミノフェンの１錠中含有量が２００ｍｇ以上であってもよい。成人には通常、アセトアミノフェンとして１回３００～５００ｍｇが経口投与される場合が多いため、１錠中含有量が２００ｍｇ以上であれば、１回１または２錠を服用すればよく、実用的である。本発明の錠剤は、アセトアミノフェンの１錠中含有量が３００ｍｇ以上であってもよい。
　本発明の錠剤は、０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースを含む。かさ密度は、「第十七改正日本薬局方、３．粉体物性測定法、３．０１  かさ密度およびタップ密度測定法」に記載のかさ密度の測定方法に準じて測定することができる。結晶セルロースには多様な種類があり、一般に、崩壊剤、賦形剤、結合剤などの様々な用途に応じて使い分けられている。本発明では、０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースを、錠剤の成形性を高めるために用いることができる。０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースは、高成形性であるといえる。本明細書中、０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースを高成形性の結晶セルロースという場合がある。本発明に用いられる高成形性の結晶セルロースは２０～１００μｍの範囲の平均粒子径を有するものでもよい。さらに、本発明に用いられる高成形性の結晶セルロースは高アスペクト比を有するものでもよい。長細い形状のため絡まりやすく、成形性が良いためである。このような平均粒子径やかさ密度を有する高成形性結晶セルロース製品としては、セオラス（登録商標）ＯＤ２０－ＰおよびＫＧ－１０００（旭化成株式会社）を挙げることができるが、これらに限定されない。本発明の一実施態様では、０．１０～０．１５ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースを用いることが好ましい。好ましいかさ密度を有する結晶セルロース製品としては、セオラス（登録商標）ＫＧ－１０００（旭化成株式会社）を挙げることができるが、これに限定されない。
　本発明の錠剤は、高成形性の結晶セルロースを１錠中７．３重量％以上含むことができる。１錠中における高成形性の結晶セルロースの含有率を７．３重量％以上にすることにより、製造や流通過程で受け得る衝撃に十分に耐えられる錠剤硬度を有する錠剤を製造することができる。１錠中における高成形性の結晶セルロースの含有率は、７．３重量％以上のほか、例えば７．４重量％以上、７．５重量％以上、７．６重量％以上、７．７重量％以上、７．８重量％以上、７．９重量％以上、または８．０重量％以上とすることができる。高成形性の結晶セルロースを７．３重量％以上含有させることにより、高濃度でアセトアミノフェンを含む場合（例えば８６重量％）でも、５０Ｎ以上の硬度を有する錠剤が製造可能である。
　１錠中における高成形性の結晶セルロースの含有率の上限値は概ね１２重量％である。本発明の錠剤はアセトアミノフェンを８６重量％以上の高濃度で含有するため、その他の成分の含有率が制限されるためである。１錠中における高成形性の結晶セルロースの含有率は、１２重量％以下のほか、例えば１１．９重量％以下、１１．８重量％以下、１１．７重量％以下、１１．６重量％以下、１１．５重量％以下、１１．４重量％以下、１１．３重量％以下、１１．２重量％以下、１１．１重量％以下、１１．０重量％以下、１０．９重量％以下、または１０．８重量％以下とすることができる。１錠中における高成形性の結晶セルロースの含有率は、例えば、７．３重量％～１２．０重量％の範囲、７．３重量％～１１．９重量％の範囲、７．３重量％～１１．８重量％の範囲、７．４重量％～１２．０重量％の範囲、７．４重量％～１１．９重量％の範囲、７．４重量％～１１．８重量％の範囲、７．５重量％～１２．０重量％の範囲、７．５重量％～１１．９重量％の範囲、または７．５重量％～１１．８重量％の範囲とすることができる。
　本発明の錠剤は少なくとも２種類の崩壊剤を含み、崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ゼラチン、デンプン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびバレイショデンプンなどから群から選択することができる。
　本発明の好ましい実施態様では、錠剤は少なくとも２種類の崩壊剤を含み、少なくとも２種類の崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の崩壊剤（ａ）、ならびに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤（ｂ）である。
　本発明の錠剤において、崩壊剤（ａ）および（ｂ）の含量は、アセトアミノフェン原薬、結晶セルロースおよび滑沢剤の含量により適宜変化させることができる。本発明の錠剤は、崩壊剤（ａ）および（ｂ）を合計で、例えば、４．０重量％以下、３．９重量％以下、３．８重量％以下、３．７重量％以下、３．６重量％以下、３．５重量％以下、３．４重量％以下、３．３重量％以下、３．２重量％以下、３．１重量％以下、３．０重量％以下、２．９重量％以下、２．８重量％以下、２．７重量％以下、２．６重量％以下、２．５重量％以下、２．４重量％以下、２．３重量％以下、２．２重量％以下、２．１重量％以下または２．０重量％以下含むことができ、さらに１．０重量％以上、１．１重量％以上、さらに１．２重量％以上、さらに１．３重量％以上、１．４重量％以上または１．５重量％以上含むことができる。崩壊剤（ａ）および（ｂ）の合計含有率の範囲としては、例えば、合計１．０～４．０重量％の範囲、合計１．０～３．５重量％の範囲、または合計１．０～３．０重量％の範囲とすることができるがこれらに限定されない。崩壊剤（ａ）および（ｂ）の合計含有率は、１５分間溶出率８０％以上の溶出規格を満たすように、および／または保存安定性が向上するように、特にアセトアミノフェン原薬および結晶セルロースの含量に応じて、適宜変化させることができる。溶出試験は、第十七改正日本薬局方に記載されている溶出試験法に基づき測定することができ、１５分間溶出率は、試験開始から１５分後の溶出率である。より具体的には、日本薬局方の一般試験法、溶出試験法の第２法（パドル法）に基づき測定することができる。
　本発明者らは、驚くべきことに、崩壊剤（ａ）または崩壊剤（ｂ）の何れか１種類ではなく、少なくとも２種類を組み合わせて含有させることにより、１５分間溶出率８０％以上の溶出規格を満たすことを見出した。具体的には、後述の実施例で示すように、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の崩壊剤（ａ）、ならびに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤（ｂ）を組み合わせて含有させることにより、１５分間溶出率８０％以上の溶出規格を満たすことができる。１５分間溶出率８０％以上の溶出規格を満たすことにより、アセトアミノフェンの解熱鎮痛効果が速やかに発現することが期待できる。一方で、クロスポビドンのみを含有する錠剤、あるいは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのみを含有する錠剤は、１５分間溶出率８０％以上の溶出規格を満たさないことが明らかとなった。
　本発明の錠剤は、少なくとも２種類の崩壊剤（ａ）および（ｂ）を特定の比率で含有することができる。本発明の錠剤は１錠に含まれる崩壊剤（ａ）および（ｂ）の合計中の崩壊剤（ａ）の比率が１５～９５重量％であってよく、２０～９０重量％が好ましく、２０～８０重量％がより好ましく、３０～８０重量％がさらにより好ましい。
　本発明の錠剤は、分散剤をさらに含むことができる。分散剤は、含水二酸化ケイ素または軽質無水ケイ酸であることが好ましい。分散剤の配合割合は、製剤１００重量％に対して、０．１～２重量％であってもよい。
　本発明の錠剤は、滑沢剤をさらに含むことができる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであることが好ましい。滑沢剤の配合割合は、製剤１００重量％に対して、０．１～２重量％であってもよい。
　錠剤硬度について、一般的に、５０Ｎ以上の硬度を有する錠剤であれば、例えば錠剤をＰＴＰなどに包装する際の衝撃や、輸送時の衝撃、患者ハンドリング時の力に耐えられると考えられている。本発明の錠剤は、錠剤硬度５０Ｎ以上を有し、５１Ｎ以上、５２Ｎ以上、５３Ｎ以上、５４Ｎ以上、５５Ｎ以上、５６Ｎ以上、５７Ｎ以上、５８Ｎ以上、５９Ｎ以上、または６０Ｎ以上でもよい。本発明において、錠剤硬度の上限値について、特に制限はないが、１５０Ｎ以下、または１００Ｎ以下でもよい。錠剤硬度は、ロードセル式錠剤硬度計（ＰＣ－１０、岡田精工株式会社）などを用いて測定することができる。
　本発明の錠剤は、アセトアミノフェンの溶出率が１５分で８０％以上であることができ、好ましくはアセトアミノフェンの溶出率が１５分で８５％以上であり、より好ましくはアセトアミノフェンの溶出率が１５分で９０％以上である。
　本発明の錠剤は、上記高成形性の結晶セルロース、崩壊剤、分散剤および滑沢剤以外の添加剤（以下、その他の添加剤）をさらに含むことができる。その他の添加剤としては、Ｄ－マンニトールおよび乳糖などの賦形剤、無水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸二水和物およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の流動化剤、シクロデキストリン等の安定化剤、着色剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、医薬品製造に用いられている一般的な添加剤が使用できる。流動化剤を含む場合は、１錠中０．１～１．０重量％の範囲で含むことができる。
　本発明の錠剤の大きさは、径６ｍｍ～１８ｍｍの範囲、アスペクト比１～３の範囲、および厚さ２ｍｍ～１０ｍｍの範囲とすることができるが、この範囲に限定されない。本発明の錠剤の形状は通常錠でも異型錠でもよく、例えば円形、楕円形、カプレット形状とすることができるが、これらに限定されない。
（錠剤の製造方法）
　本発明の別の局面は、１００～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースと、少なくとも２種類の崩壊剤とを混合して粉体混合物を得る工程、および
上記粉体混合物を直接打錠して錠剤を得る工程を含み、
少なくとも２種類の崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の崩壊剤（ａ）、ならびに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤（ｂ）である、上記錠剤の製造方法に関する。
　本発明の製造方法の「１００～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースと、少なくとも２種類の崩壊剤とを混合して粉体混合物を得る工程」（以下、混合工程という）は、錠剤を打錠する前に、錠剤の生理活性薬物のアセトアミノフェンと、その他の成分を混合する工程である。その他の成分とは、高成形性の結晶セルロースと崩壊剤のほか、その他の添加剤である。
　本発明の錠剤の製造方法に用いる１００～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェン、高成形性の結晶セルロース、崩壊剤およびその他の添加剤は、上記（錠剤）の項に記載のものと同様のものを用いることができる。
　本明細書において「混合」は、２種類以上の粉体を混ぜることを意味する。当該分野で用いられる用語に「粉砕」があるが、これは粒子を砕いて小さい粒子を得ることを意味する。一方、本明細書の「混合」は、粉体の粒子径を細かくする作用がない操作である。また、当該技術分野で用いられる「解砕整粒」は、凝集した粒子を引きはがすことを意味する。解砕整粒と粉砕では、粉体に「せん断力」が強くかかるが、混合は「せん断力」が弱い操作である。例えば、微粉領域のアセトアミノフェン粒子が多く凝集している粉体の場合、各粒子を引きはがすための強い「せん断力」が必要となり、この操作が解砕整粒である。さらに強い「せん断力」で粒子を壊す操作は粉砕である。
　本製造方法の混合工程は、例えば、Ｖ型混合機やコンテナミキサー等を用いて実施することができる。Ｖ型混合機は、Ｖ形状の混合容器を回転させることで、容器内の粉粒体を全体に移動し、対流運動を与えることで、速やかで均一な混合を行う装置である。Ｖ型混合機を用いることで、通常、粉粒体に無理な力をかけない緩和な混合が可能である。混合条件は、スケールによって適宜変更することができるが、例えば回転速度５～５０ｒｐｍで１～１５分間程度実施することができる。
　本製造方法の混合工程は、１回の混合操作で実施してもよいし、あるいは２回以上の混合操作に分けて実施することができる。１回の混合操作で行う場合には、錠剤に含まれる全ての成分がＶ型混合機等に投入され、混合される。２回以上の混合操作に分けて行う場合には、錠剤に含まれる成分を種類の別に２回以上に分けてＶ型混合機等に投入・混合することができる。例えば１回目の混合の際には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および分散剤（例えば、含水二酸化ケイ素または軽質無水ケイ酸）以外の成分をＶ型混合機等に投入し混合し、滑沢剤および分散剤は、１回目の混合後に添加し、再度、混合することができる。これにより、滑沢剤および分散剤の展延を防ぐことができる。滑沢剤および分散剤を加えた後の混合は、１～３分間程度とすることができる。本製造方法の混合工程により、粉体混合物を得ることができる。粉体混合物は、錠剤に含まれる成分の粉状の集合体である。なお、本発明の製造方法では、水の添加など水分調整は行う必要はない。
　本発明の製造方法の「上記粉体混合物を直接打錠して錠剤を得る工程」（以下、打錠工程という）は、上記混合工程で得られた粉体混合物を直接打錠し、成形する工程である。本明細書において、直接打錠とは、杵臼を用いて、粉体混合物を直接圧縮して錠剤を得る、乾式法による打錠を意味する。
　打錠は、具体的には、打錠機（例えば、回転式成形機）を用いて行うことができ、例えば、固定金型（臼穴）に充填された粉末を容積秤量し、上下金型（杵）によって圧縮成形し最終的に金型（臼穴）から放出することにより行うことができる。
　本発明の製造方法においては、打錠圧は、錠剤硬度や打錠用杵の耐圧許容度等を考慮して適宜設定することができるが、３～５０ｋＮの範囲、好ましくは５～４０ｋＮの範囲とすることができる。打錠圧は、錠剤に硬度等の物理的な強度を付与するものであり、打錠圧が低いと、錠剤硬度が低くなる可能性がある。しかし、打錠圧を高くすれば、それに伴って錠剤硬度が高くなるというものではなく、例えば成分により、打錠圧を高くしても錠剤硬度が高くならない場合もある。また、打錠圧が高いと、打錠用杵の損傷や打錠障害（キャッピング、スティッキング）が生じやすい。従って、打錠の際には、錠剤の特性に応じた圧力をかける必要がある。
　錠剤の製造方法では、流動層造粒法など湿式の方法がよく用いられている。しかし、湿式造粒は、工程数が多く、製造原価も割高となる。本発明によれば、粉体を直接打錠する方法により、簡単で製造コストが低い錠剤の製造方法を提供することができる。また、水を添加する工程を含まないため、コンタミネーション等による汚染のリスクが少ない。
　以下の例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。なお、本明細書において、特に記載しない限り、「％」は重量基準であり、数値範囲はその端点を含むものとして記載される。
材料と方法
（１）材料
　以下の実施例および比較例において、以下の試薬を使用して、アセトアミノフェンを含む錠剤を製造した。
アセトアミノフェン（ＡＡ）原薬
　ａ）アセトアミノフェンＳ（山本化学工業株式会社）（以下、ＡＡ原薬ａと記載する）
　ｂ）アセトアミノフェンＨ（八代製薬株式会社）（以下、ＡＡ原薬ｂと記載する）
　ｃ）Ｄｅｎｓｅ　Ｐｏｗｄｅｒ（ＳｐｅｃＧｘ　ＬＬＣ）（以下、ＡＡ原薬ｃと記載する）
　ｄ）ｃｒｙｓｔａｌｓ（Ｇｒａｎｕｌｅｓ）（以下、ＡＡ原薬ｄと記載する）
　ｅ）アセトアミノフェンＳＳ（山本化学工業株式会社）（以下、ＡＡ原薬ｅと記載する）
　ｆ）アセトアミノフェンJグレード（Anqiu Lu’an Pharmaceutical Co., Ltd.）（以下ＡＡ原薬ｆと記載する）
　ｇ）アセトアミノフェン（岩城製薬株式会社）（以下、ＡＡ原薬ｇと記載する）
クロスポビドン（ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）
デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＥＦ　ｐｈａｒｍａ）
クロスカルメロースナトリウム（キッコレート（登録商標）ＮＤ－２００、旭化成株式会社）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ－１１、信越化学工業株式会社）
結晶セルロース（セオラス（登録商標）　ＫＧ－１０００、旭化成株式会社）
ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）
含水二酸化ケイ素（Ｃａｒｐｌｅｘ　＃８０、エボニックジャパン株式会社）
（２）製造方法
　錠剤の製造法は、以下のとおりである。まず、ＡＡ原薬、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび結晶セルロースをＶ型混合機にて混合撹拌（回転速度４２ｒｐｍ、混合時間１０分）し、中間打錠粉体を得た。中間打錠粉体に、ステアリン酸マグネシウムおよび含水二酸化ケイ素を添加し、さらに追加の混合撹拌（回転速度４２ｒｐｍ、混合時間２分）をして打錠粉体を得た。打錠粉体を打錠機と直径９ｍｍ杵臼を使用して打錠し、錠剤を得た。
　打錠粉体の混合にはＶ型混合機（Ｖ－１０、徳寿製作所）、打錠には打錠機（ＨＴ－ＡＰ１５ＳＳ－ＩＩ、畑鐵工所）および平面スミ角の杵臼を使用した。打錠は、打錠成形が可能である場合は、打錠用杵の耐圧許容度等を考慮し、錠剤硬度が５０Ｎ以上となるように、打錠圧を設定して実施した。
（３）アセトアミノフェン原薬の粒子径測定
　アセトアミノフェン原薬についてレーザー回折法による乾式粒子径測定を実施した。粒度分布の測定には、Ｌａｓｅｒ　Ｍｉｃｒｏｎ　Ｓｉｚｅｒ　ＬＭＳ－２０００ｅ（株式会社セイシン企業）を用いた。測定時の分散圧縮空気圧は０．５ｂａｒで実施した。
（４）錠剤の硬度測定
　後述する実施例で製造した錠剤について、硬度測定試験を実施した。硬度測定は硬度計（ＰＣ－３０、岡田精工）を用いて実施した。
（５）錠剤の溶出試験
　後述する実施例で製造した錠剤（アセトアミノフェン含有量３００ｍｇ／錠）について、溶出試験を実施した。溶出試験は第十七改正日本薬局方・一般試験法・溶出試験法の第２法（パドル法）に準ずる方法で実施した。尚、試験液には日本薬局方一般試験法・崩壊試験法の水を用いた。溶出試験器（ＲＴ－Ｊ２０００、ＤＳ－３、大日本精機）および分光光度計（ＵＶ―１０００、島津製作所）を用いて実施した。
　具体的には、液温３７±０．５℃に保った試験液９００ｍＬに試験用錠剤１個を取り、毎分５０回転で溶出試験を開始した後、規定時間毎に溶出液１０ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍの面ブランフィルターでろ過して試料溶液とした。試料溶液２ｍＬにつき、１００ｍＬのメスフラスコに入れて希釈し、さらに、希釈液４ｍＬにつき、１００ｍＬのメスフラスコに入れて希釈し、分光光度計（測定波長：２４３ｎｍ）にて測定し、溶出率を算出した。１５分間の溶出率が８０％以上の場合に、溶出規格を満たすと判断した。
＜実施例１：アセトアミノフェン（ＡＡ）原薬の粒子径と溶出率の検討＞
　７種類のＡＡ原薬の粒子径の測定結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　次に、原薬ａ～ｅの５種類のＡＡ原薬を用いて、表２の組成および条件で錠剤を製造した。さらに、各錠剤について、溶出試験を行った。なお、ＡＡ原薬ｅを用いた場合、打錠機の最高圧力をかけても、ＡＡ原薬３００ｍｇ（９０％）を含み且つ錠剤重量３３３ｍｇを有する錠剤を製造することができなかった。ＡＡ原薬ｅはかさ高いためと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  　ＡＡ原薬ａを用いて製造した錠剤Ａ１、Ａ２およびＡ３、ＡＡ原薬ｂを用いて製造した錠剤Ｂ、並びにＡＡ原薬ｃを用いて製造した錠剤Ｃは、溶出規格（１５分間の溶出率が８０％以上）を満たした。一方、ＡＡ原薬ｄを用いて製造した錠剤Ｄ１およびＤ２は、溶出規格を満たさなかった。本実施例により、錠剤の製造に用いるＡＡ原薬の平均粒子径が、錠剤の溶出率やアセトアミノフェンの含有率に影響があることが明らかとなった。後記する実施例７では、原薬ｆおよびｇを用いて溶出規格を満たす錠剤が製造できている。よって、本発明の錠剤の製造に適するＡＡ原薬の平均粒子径の範囲は、メジアン粒子径１００～３５０μｍの範囲であると考えられる。
　図１に、表２に記載の錠剤Ａ１およびＢの溶出曲線を示す。錠剤Ａ１とＢは、ＡＡ原薬の種類、崩壊剤および結晶セルロースの配合比が異なるが、同等の溶出特性を持つことが明らかになった。崩壊剤および結晶セルロースの配合比を変化させることにより、溶出特性を最適に調製できると考えられる。なお、錠剤Ａ１およびＢは、両方とも打錠圧２０ｋＮで打錠した。
＜実施例２：崩壊剤の添加量と溶出率の検討＞
　２種類の崩壊剤の添加量と溶出率について検討した。ＡＡ原薬ａを用いて、表３の組成にて、錠剤Ａ４～８を製造した。錠剤Ａ４～８は、崩壊剤であるクロスポビドンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合比率を変化させたものである。錠剤Ａ４～８は、アセトアミノフェンを９０％含有するが、直接打錠可能であった。さらに、各錠剤について、溶出試験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　錠剤Ａ４は、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのみを含むが、１５分間溶出率は５６％であり、溶出規格を満たさなかった。錠剤Ａ８は、崩壊剤として、クロスポビドンのみを含むが１５分間溶出率は４１％であり、溶出規格を満たさなかった。
　錠剤Ａ５は、崩壊剤中クロスポビドンを約５３．８％含み、１５分間溶出率は８７％であり、溶出規格を満たした。錠剤Ａ６は、崩壊剤中クロスポビドンを約８４．６％含み、１５分間溶出率は８９％であり、溶出規格を満たした。錠剤Ａ７は、崩壊剤中クロスポビドンを約９２．３％含み、１５分間溶出率は８３％であり、溶出規格を満たした。さらに、実施例１の錠剤Ａ１は、崩壊剤中クロスポビドンを約３５．７％含み、１５分間溶出率は９８％であり、溶出規格を満たした。実施例１の錠剤Ａ２は、崩壊剤中クロスポビドンを約４６．７％含み、１５分間溶出率は９９％であり、溶出規格を満たした。実施例１の錠剤Ａ３は、崩壊剤中クロスポビドンを約７３．３％含み、１５分間溶出率は８２％であり、溶出規格を満たした。実施例１の錠剤Ｂは、崩壊剤中クロスポビドンを約１６．７％含み、１５分間溶出率は９９％であり、溶出規格を満たした。
　図２に、崩壊剤中のクロスポビドン比率と１５分間溶出率のグラフを記載する。クロスポビドンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合比率を変化させることで１５分間の溶出率が変化することを確認した。
＜実施例３：アセトアミノフェン含有率の検討＞
　ＡＡ原薬ａを用いて、表４の組成にて、各錠剤を製造した。表４に示すＡ９０－１からＡ９０－５、Ａ７０－１からＡ７０－５およびＡ５０－１からＡ５０－５の錠剤は、アセトアミノフェンおよび崩壊剤であるクロスポビドンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合比率を変化させたものである。表４に記載の全ての錠剤は直接打錠可能であった。さらに、各錠剤について、溶出試験を行った。
　表４に、錠剤の組成および性状をまとめて示す。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
  　図３に示すように、溶出率は原薬の配合比率や崩壊剤の配合比率によって変化した。
＜実施例４：アセトアミノフェン含有率の検討２＞
　ＡＡ原薬ａを用いて、表５の組成にて、各錠剤を製造した。表５に記載の全ての錠剤は直接打錠可能であった。さらに、各錠剤について、溶出試験を行った。表５に、錠剤の組成および性状をまとめて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　Ａ８０、Ａ８５、Ａ８６、Ａ８７、Ａ８８およびＡ８９の錠剤は、アセトアミノフェンの配合比率を変化させたものである。溶出率はＡＡ原薬の配合比率が８５％から８６％の間で劇的に変化した。
＜実施例５：崩壊剤の種類の検討＞
　ＡＡ原薬ａを用いて、表６の組成にて、各錠剤を製造した。表６に示す錠剤１１および１２は、クロスポビドンに替えて、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムを用いて製造した。表６に記載の全ての錠剤は直接打錠可能であった。さらに、各錠剤について、溶出試験を行った。表６に、錠剤の組成および性状をまとめて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　クロスポビドンに替えて、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムを用いて製造した錠剤は、直接打錠可能であり、溶出率の規格を満たした。
＜実施例７：崩壊剤の含有率の検討＞
　ＡＡ原薬ｆまたはｇを用いて、表７の組成にて、各錠剤を製造した。表７に示す錠剤Ｆ１からＦ４は、原薬ｆを用い、さらに２種類の崩壊剤の合計量を１．０％から３．０％の間で変えて製造した。錠剤Ｇは、原薬ｇを用い、さらに２種類の崩壊剤の合計量３．０％で製造した。表７に記載の全ての錠剤は直接打錠可能であった。さらに、各錠剤について、溶出試験を行った。表７に、錠剤の組成および性状をまとめて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 　表７に記載の全ての錠剤は、直接打錠可能であり、溶出率の規格を満たした。

Claims (7)

  1. １００～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、
    ０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースと、
    少なくとも２種類の崩壊剤とを含む錠剤であって、
    少なくとも２種類の崩壊剤が、
    クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の崩壊剤（ａ）、ならびに
    低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤（ｂ）であり、
    前記アセトアミノフェンの１錠中含有率が８６重量％以上である、錠剤。
  2. 錠剤硬度５０Ｎ以上を有する、請求項１に記載の錠剤。
  3. 前記結晶セルロースを１錠中７．３重量％以上含む、請求項１または２に記載の錠剤。
  4. １錠に含まれる少なくとも２種類の崩壊剤中の崩壊剤（ａ）の比率が１５～９５重量％である請求項１～３の何れか一項に記載の錠剤。
  5. １錠中崩壊剤（ａ）および（ｂ）を合計１．０～４．０重量％含む請求項１～４の何れか一項に記載の錠剤。
  6. アセトアミノフェンの溶出率が１５分間で８０％以上である請求項１～５の何れか一項に記載の錠剤。
  7. １００～３５０μｍの範囲のメジアン粒子径を有するアセトアミノフェンと、
    ０．１０～０．２３ｇ／ｃｍ３の範囲のかさ密度を有する結晶セルロースと、
    少なくとも２種類の崩壊剤とを混合して粉体混合物を得る工程、および
    前記粉体混合物を直接打錠して錠剤を得る工程を含み、
    少なくとも２種類の崩壊剤が、
    クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の崩壊剤（ａ）、ならびに
    低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤（ｂ）である、請求項１～６の何れか一項に記載の錠剤の製造方法。
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