WO2009151090A1 - 炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤 - Google Patents

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rapidly disintegrating
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starch
preparation
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恒之 日比野
真弘 近藤
圭助 足立
直也 落合
勇二 佐藤
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株式会社 三和化学研究所
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    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Definitions

  • the present invention belongs to the pharmaceutical field and relates to a rapidly disintegrating preparation containing calcium carbonate.
  • Calcium carbonate preparation is used not only as an antacid but also as a treatment for hyperphosphatemia. Calcium carbonate forms food-derived phosphate ions and calcium phosphate in the digestive tract, and suppresses absorption of phosphorus from the intestinal tract, thereby reducing blood phosphorus concentration.
  • the calcium carbonate preparation marketed as a therapeutic agent for hyperphosphatemia is a normal tablet, and water is required for taking it.
  • dialysis patients whose water intake is restricted are required to have a rapidly disintegrating preparation that can be taken with a small amount of water.
  • fast disintegrating preparations are designed to be easily disintegrated by saliva, they generally have low hardness and high friability.
  • preparations with low hardness and high friability are prone to cracking and chipping, and need to be handled with care.
  • Fast disintegration and moldability are contradictory, and it is not easy to coexist them, and the coexistence becomes more difficult as the content of the active ingredient increases. Therefore, it is desired to provide a tablet in which both coexist.
  • Patent Document 1 discloses a technique of directly compressing active ingredients brotizolam, lactose, crystalline cellulose, and starch. The content is as low as about 0.1%. If this technique is applied to a calcium carbonate preparation with a high content, the drug size becomes large or the dose becomes large, which is not preferable from the viewpoint of patient QOL.
  • Patent Document 2 discloses an orally disintegrating tablet produced by directly compressing an aromatic stomachic agent, an antacid, and a sugar alcohol, but the content of the aromatic stomachic agent that is an active ingredient is still a formulation. It is about 20% of the total.
  • Patent Document 3 discloses that a calcium compound is granulated using a water-soluble diluent and a water-soluble binder
  • Patent Document 4 discloses a galactomannan aqueous solution.
  • a technique of using and granulating is disclosed.
  • calcium carbonate preparations need to be sized after granulation with a fluidized bed granulator or the like, and there is a problem that the process is complicated and a special machine such as a granulator is necessary.
  • JP 2005-162613 A JP 2005-187349 A JP 2002-529496 A JP 2006-124321 A
  • the object of the present invention is to provide a technique for producing a calcium carbonate-containing rapidly disintegrating preparation without requiring a complicated process such as granulation or special production equipment. Furthermore, it aims at provision of the fast disintegrating formulation which made quick disintegration and moldability coexist.
  • the inventors of the present invention required a complicated process such as granulation for the preparation of calcium carbonate. It has been found that when the 50% particle size of calcium carbonate is 20 ⁇ m to 100 ⁇ m, the poor fluidity of the powder for tableting is improved and direct tableting is possible. Furthermore, when a component that enhances moldability is added to the above calcium carbonate and directly compressed, quick disintegration (rapid disintegration) when placed in the oral cavity and excellent tablet physical properties (sufficient hardness and friability) The present invention was completed by finding that a calcium carbonate-containing rapidly disintegrating preparation having the above-mentioned properties can be obtained.
  • the configuration of the present invention is as follows.
  • a calcium carbonate-containing rapidly disintegrating preparation that has a disintegration time in the oral cavity of 60 seconds or less.
  • B calcium carbonate with a 50% particle size of 20 to 100 ⁇ m when the powder particle size is measured by laser diffraction method
  • the content of the component (A) is 70% to 95% by weight of the total preparation, and the content of the component (B) is 2% to 25% by weight of the total preparation.
  • a calcium carbonate-containing rapidly disintegrating preparation is 70% to 95% by weight of the total preparation, and the content of the component (B) is 2% to 25% by weight of the total preparation.
  • the component (B) is one or more excipients selected from the group consisting of crystalline cellulose, carmellose, ethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, potato starch, rice starch, wheat starch, and corn starch.
  • the tablet hardness is 40N to 200N, the friability is 1% or less, and the disintegration time in the oral cavity is within 60 seconds. Preparation method of the preparation.
  • the target molding material is directly compressed without requiring complicated steps such as granulation and special production equipment, and without using a sugar alcohol that is generally used.
  • a calcium carbonate-containing rapidly disintegrating preparation having both fast disintegrating properties and excellent tablet physical properties (sufficient hardness and friability).
  • calcium carbonate is a hard granular material and is anxious about abrasion of a manufacturing facility, since it is not necessary to use a special manufacturing facility in this invention, the abrasion of these facilities can be avoided.
  • the calcium carbonate-containing rapidly disintegrating preparation has sufficient hardness and friability, it is not damaged in the production process and distribution process and can be applied to an automatic packaging machine.
  • the calcium carbonate-containing rapidly disintegrating preparation of the present invention (hereinafter referred to as “the present preparation”) and the production method thereof will be described in detail.
  • This preparation is mainly used as a therapeutic agent or an antacid for hyperphosphatemia, but is not limited to these uses.
  • This preparation is a fast disintegrating preparation.
  • a rapidly disintegrating preparation refers to a preparation exhibiting excellent disintegrating properties with a small amount of water or oral saliva.
  • the time from when the preparation is moistened with saliva in the oral cavity and then lightly loaded (to the extent of licking) with the tongue and upper jaw until disintegration is preferably within 60 seconds, more preferably within 30 seconds. is there.
  • the tablet hardness of this preparation measured with a load cell hardness tester is 40N to 200N, preferably 50N to 170N, more preferably 60N to 140N.
  • the tablet friability measured by the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia Tablet friability test method is 1% or less.
  • the direct tableting method indicates that the intended tableting powder is directly compression molded by a compression molding machine as it is without passing through a further granulation step. That is, the present preparation can be produced by a compression molding machine, preferably by a rotary compression molding machine, without requiring special production equipment such as a granulating apparatus.
  • Calcium carbonate used in the present preparation may be a commercially available product, or may be used after pulverizing and classifying mined granular material of limestone and sieving.
  • the 50% particle diameter of the calcium carbonate is 20 ⁇ m to 100 ⁇ m, preferably 20 ⁇ m to 50 ⁇ m, and more preferably 22 ⁇ m to 35 ⁇ m. If the 50% particle size is less than 20 ⁇ m, the fluidity of the tableting powder will be poor. On the other hand, if the 50% particle size exceeds 100 ⁇ m, the hardness of the finished tablet is lowered, not only the physical properties of the tablet are deteriorated, but also the feeling of taking is deteriorated.
  • the 50% particle size refers to the particle size at the time point when the cumulative frequency of occurrence is 50% when the particle size is measured by the laser diffraction method after being dispersed in water.
  • the content of calcium carbonate in this preparation is preferably 95% by mass or less.
  • the content of calcium carbonate in this preparation is preferably 70 to 95% by weight of the whole preparation, more preferably 75 to 90% by weight of the whole preparation. That is, since the calcium carbonate preparation has a large dose, if the calcium carbonate content is less than 70% by mass, the size of the tablet will increase, or multiple tablets will be taken in a single dose. It is not preferable.
  • the high moldability component is a load cell when 1% by weight lubricant (magnesium stearate) is mixed with the single component and tableted at 10kN / ⁇ using a ⁇ 10mm sugar coating R (8.5R) punch.
  • formula hardness meter is 100 N or more is shown.
  • the high moldability component include crystalline cellulose, carmellose, ethyl cellulose, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • a preferred highly moldable component is crystalline cellulose.
  • starches examples include potato starch, rice starch, wheat starch, and corn starch. Preferred starches are potato starch or corn starch. Originally, starches are not highly moldable components, but when mixed with calcium carbonate, the moldability of the entire preparation can be improved. As the component (B) in the present preparation, one or more excipients can be selected from the above description as examples of highly moldable components or starches.
  • the content of component (B) in this preparation is preferably 2% to 25% by weight of the total preparation, more preferably 2% to 20% by weight of the total preparation.
  • the content of the component (B) is mainly determined by the relationship with the content of the component (A), but if the content of the component (B) exceeds 25% by mass, the disintegration is deteriorated, which is not preferable. . Moreover, it is not preferable to make it less than 2% by mass because a problem of moldability occurs.
  • a rapidly disintegrating component may or may not be further added.
  • a rapidly disintegrating component is an excipient that promotes the penetration of water into a tablet, promotes disintegration by containing water, or an excipient that promotes disintegration by swelling when water is included, or a combination of both properties. Indicates a dosage form and is classified as a disintegrant in the pharmaceutical formulation industry.
  • the rapidly disintegrating component include low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, potato starch, corn starch, crospovidone, and partially pregelatinized starch.
  • a preferred fast disintegrating component is crospovidone.
  • the content of the rapidly disintegrating component is preferably 20% by mass or less of the total preparation, and more preferably 15% by mass or less of the total preparation.
  • This preparation can be made into a rapidly disintegrating preparation without adding sugar alcohol.
  • sugar alcohol is often added in order to obtain disintegration.
  • excellent disintegration can be obtained without adding sugar alcohol.
  • This formulation may contain excipients that can be generally used as pharmaceutical additives.
  • a binder may be added to adjust the disintegration time.
  • a corrigent, sweetener, fragrance and the like may be blended.
  • binders include hydroxypyrrole cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, povidone, pullulan, gelatin, polyvinyl alcohol, and methyl cellulose.
  • flavoring agents and sweeteners examples include aspartame, saccharin, saccharin sodium hydrate, stevia, and the like.
  • the fragrance for example, orange fragrance, lemon fragrance, pineapple fragrance, strawberry fragrance, matcha fragrance, chocolate fragrance, vanilla fragrance, etc.
  • lubricant for example, magnesium stearate, talc, stearic acid, calcium stearate Etc.
  • the 50% particle size of calcium carbonate (manufactured by Bihoku Flour Industry Co., Ltd .: precipitated calcium carbonate (C)) used in Examples and Comparative Examples was 28.9 ⁇ m.
  • the 50% particle size was determined by measuring the particle size of the powder using a laser diffraction method.
  • Example 1 1000g calcium carbonate (Bihoku Powder Chemical Co., Ltd .: Precipitated Calcium Carbonate (C)) and crystalline cellulose 194g (Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: Theolas KG-802) V-type mixer : V-5), 6 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Sangyo Co., Ltd .: magnesium stearate) was added and mixed with a V-type mixer to obtain powder granules for tableting.
  • V-type mixer V-5
  • 6 g of magnesium stearate manufactured by Taihei Chemical Sangyo Co., Ltd .: magnesium stearate
  • Example 2 Corn starch (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. product: corn starch) was used instead of crystalline cellulose, and it was manufactured in the same manner as in Example 1 at a compression pressure of about 15 kN / kg.
  • Example 3 Potato starch (manufactured by Matsutani Chemical Industry Co., Ltd .: potato starch) was used instead of crystalline cellulose, and the same as in Example 1 was performed at a compression pressure of about 20 kN / kg.
  • Example 4 Instead of crystalline cellulose, 48.5 g of ethyl cellulose (The Dow Chemical Campany: etosel) and 145.5 g of crospovidone (BASF: Kollidon CL) were used and produced in the same manner as in Example 1 at a compression pressure of about 15 kN / ⁇ .
  • ethyl cellulose The Dow Chemical Campany: etosel
  • crospovidone BASF: Kollidon CL
  • Lactose hydrate manufactured by DMV: lactose 200M was used instead of crystalline cellulose, and the mixture was produced in the same manner as in Example 1 at a compression pressure of about 8 kN / kg.
  • Example 2 D-mannitol (manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd .: Mannit P) was used in place of the crystalline cellulose, and it was produced in the same manner as in Example 1 at a compression pressure of about 10 kN / kg.
  • Example 4 A crospovidone was used in place of the crystalline cellulose, and it was produced in the same manner as in Example 1 at a compression pressure of about 20 kN / kg.
  • Example 1 After pulverizing calcium carbonate (produced by Asahi-Kou Sue Co., Ltd .: cold water crushed stone), calcium carbonate of each particle size shown in Table 1 was obtained by sieving. Using calcium carbonate of each particle size, 5,000 mg of calcium carbonate, 670 mg of crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: Theolas KG-802), corn starch 300 mg (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd .: corn starch) are mixed in a plastic bag.
  • magnesium stearate manufactured by Taihei Chemical Sangyo Co., Ltd .: magnesium stearate
  • the tableting powder was tableted using a hydraulic press and a ⁇ 10 mm sugar coated R (8.5R) punch at a compression pressure of about 15 kN / ⁇ to obtain 600 mg tablets per tablet.
  • the hardness and oral disintegration time of each tablet are shown in Table 1.
  • the hardness was highest when the 50% particle size was about 29 ⁇ m, and it was low, both finer and coarser.
  • the disintegration time in the oral cavity was the fastest when the 50% particle size was about 29 ⁇ m to 71 ⁇ m, and it became slower whether it was finer or coarser.
  • Example 2 Commercially available calcium carbonate (Bihoku Flour Industry Co., Ltd .: Precipitated calcium carbonate (A), Precipitated calcium carbonate (B), Precipitated calcium carbonate (C)) was mixed in the proportions shown in Table 2, and Table 2 Calcium carbonate of each particle size shown was obtained.
  • Table 2 shows whether or not tableting is possible. Calcium carbonate having a 50% particle size of about 15 ⁇ m and about 18 ⁇ m could not be directly compressed by a rotary compression molding machine due to insufficient fluidity. From this result, it was determined that calcium carbonate of less than 20 ⁇ m cannot be tableted with a rotary compression molding machine.
  • the tableting powder was tableted using a hydraulic press and a ⁇ 10 mm sugar coated R (8.5R) punch at a compression pressure of about 15 kN / ⁇ to obtain 600 mg tablets per tablet.
  • Table 3 shows the results of examining the feeling of administration when each tablet was disintegrated in the oral cavity by five panelists.
  • the feeling of taking is “-” for “I do not feel rough”, “ ⁇ ” for “I feel slightly rough”, “+” for “I feel rough”, “++” for “I feel foreign”, “Noticeable” “I feel a sense of foreign material” was evaluated as “++++”.
  • the 50% particle size was about 30 to 100 ⁇ m, it was judged as “not feel rough” to “feel rough”, and about 150 ⁇ m to “feel rough” to “feel noticeable foreign matter”. From this result, it was judged that calcium carbonate having a 50% particle size exceeding 100 ⁇ m was not suitable from the viewpoint of taking feeling.
  • Example 4 For the tablets of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3, the hardness was measured with a load cell hardness meter, and the friability was measured according to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia tablet friability test method. In addition, the disintegration time in the oral cavity was measured from the time each tablet was moistened with saliva in the oral cavity and then lightly loaded (to the extent of licking) with the tongue and upper jaw until it disintegrated. The component names, measured hardness, friability, and oral disintegration time of these tablets are shown in Table 4. * In the table indicates that the tablet was shattered and could not be measured.
  • Example 1 using crystalline cellulose which is a highly moldable component, had a hardness of 40 N to 200 N, a friability of 1% or less, and excellent characteristics with an oral disintegration time of 30 seconds or less.
  • Examples 2-3 using the starches corn starch or potato starch also showed excellent properties.
  • Comparative Examples 1 to 3 using excipients usually used lactose hydrate, D-mannitol, erythritol are not sufficient in hardness and friability, and have problems with tablet properties. It was.
  • Comparative Examples 2 and 3 did not show characteristics as an intraoral rapidly disintegrating tablet.
  • Example 5 Similar to Experimental Example 4, the tablets of Example 4 and Comparative Example 4 were measured for hardness, friability, and oral disintegration time. In addition, Table 5 shows the component names of these tablets and the measured hardness, friability, and oral disintegration time. * In the table indicates that the tablet was shattered and could not be measured.
  • Example 4 using both a high moldability component and a rapidly disintegrating component has a hardness of 40N to 200N, a friability of 1% or less, and an excellent characteristic that the oral disintegration time is within 30 seconds. showed that.

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Abstract

【課題】  少量の水または口腔内唾液により速やかに崩壊し、かつ、市場の流通に十分耐え得る錠剤物性を有する炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤を煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく、回転式圧縮成型機で製造する技術を提供する。 【解決手段】  少なくとも下記(A)及び(B)を含有する成型材料を圧縮成型機にて直接打錠して成型された、錠剤の硬度が40N~200N及び錠剤の摩損度が1%以下であり、口腔内での崩壊時間が60秒以内である炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。 (A)レーザー回折法による粉体粒度測定をしたときの50%粒子径が20μm~100μmの炭酸カルシウム (B)炭酸カルシウムと混合したとき製剤全体の成形性を高める成分

Description

炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤
 本発明は医薬品分野に属するもので、炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤に関する。
 炭酸カルシウム製剤は、制酸剤としてだけでなく、高リン血症の治療剤としても用いられている。炭酸カルシウムは、消化管内で食物由来のリン酸イオンとリン酸カルシウムを形成し、腸管からのリンの吸収を抑制することにより、血中リン濃度を低減させる。現在、高リン血症治療剤として上市されている炭酸カルシウム製剤は、普通錠であり、服用には水が必要である。しかしながら、水分摂取を制限されている透析患者には、少量の水で服用可能な速崩壊性製剤が求められている。
 速崩壊性製剤は、唾液で容易に崩壊するように設計されているため、一般的に硬度が低く、摩損度は高い。しかし、硬度が低く、摩損度が高い製剤は、割れや欠けが発生しやすく、取り扱いに注意が必要である。速崩壊性と成形性とは相反するものであり、これらを共存させることは容易でなく、主薬が高含量になるに従い共存はより困難になる。そこで、両者を共存させた錠剤の提供が望まれている。
 速崩壊性製剤を製造する方法としては、特許文献1に、有効成分であるブロチゾラム、ラクトース、結晶セルロース及びスターチを直接圧縮する技術が開示されているが、実施例記載の薬物含量は製剤全体の0.1%程度と低含量であり、この技術を高含量の炭酸カルシウム製剤に応用すると、剤径が大きくなるか、服用量が多量となり、患者のQOLの点から好ましくない。また、特許文献2には、芳香性健胃剤、制酸剤及び糖アルコールを直接圧縮して製造する口腔内崩壊錠が開示されているが、有効性成分である芳香性健胃剤の含量は、やはり製剤全体の20%程度と少ないものである。
 一方、有効成分である炭酸カルシウムを製剤化する技術に関しては、特許文献3に、カルシウム化合物を水溶性希釈剤及び水溶性結合剤を用いて造粒する技術が、特許文献4にガラクトマンナン水溶液を用いて造粒する技術が開示されている。炭酸カルシウム製剤は一般的に、流動層造粒機等で造粒後整粒する必要があり、工程が煩雑で、造粒機等の特別な機械が必要であるという問題がある。
特開2005-162613号公報 特開2005-187349号公報 特表2002-529496号公報 特開2006-124321号公報
 本発明は、造粒等の煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく、炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤を製造する技術の提供を目的とする。さらに、速崩壊性と成形性とを共存させた速崩壊性製剤の提供を目的とする。
 本発明者らは、炭酸カルシウムの製剤化に造粒等の煩雑な工程が必要なのは、打錠用紛粒体の流動性の悪さが一因であろうとの考えの下に鋭意検討したところ、炭酸カルシウムの50%粒子径を20μm~100μmとすると、打錠用紛粒体の流動性の悪さが改善され、直接打錠が可能となることを見出した。さらに、上記炭酸カルシウムに成形性を高める成分を添加し、直接打錠すると、口腔内に入れたときの速やかな崩壊性(速崩壊性)と、優れた錠剤物性(十分な硬度及び摩損性)とを兼ね備えた炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。
 即ち、本発明の構成は次のとおりである。
(1)少なくとも下記(A)成分及び(B)成分を含有する成型材料を圧縮成型機にて直接打錠して成型された、錠剤の硬度が40N~200N及び錠剤の摩損度が1%以下であり、口腔内での崩壊時間が60秒以内である、炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(A)レーザー回折法による粉体粒度測定をしたときの50%粒子径が20μm~100μmの炭酸カルシウム
(B)炭酸カルシウムと混合したとき製剤全体の成形性を高める成分
(2)前記(A)成分の含量が全製剤の70質量%~95質量%であり、前記(B)成分の含量が全製剤の2質量%~25質量%である、(1)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(3)前記(B)成分が、高成形性成分及び/又はデンプン類である、(1)又は(2)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(4)前記高成形性成分が、結晶セルロース、カルメロース、エチルセルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される1種以上の賦形剤である、(3)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(5)前記デンプン類が、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、及びトウモロコシデンプンからなる群より選ばれる1種以上の賦形剤である、(3)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(6)前記(B)成分が、結晶セルロース、カルメロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、及びトウモロコシデンプンからなる群より選ばれる1種以上の賦形剤である、(1)又は(2)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(7)更に、速崩壊性成分を含む、(1)又は(2)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(8)前記速崩壊性成分がクロスポビドンである、(7)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(9)前記速崩壊性成分の含量が全製剤の20質量%以下である、(7)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(10)前記炭酸カルシウムの50%粒子径が22μm~50μmである、(1)又は(2)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(11)糖アルコールを含有しないことを特徴とする、(1)又は(2)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
(12)少なくとも(A)レーザー回折法による粉体粒度測定をした時の50%粒子径が20μm~100μmの炭酸カルシウム、及び、(B)炭酸カルシウムと混合したとき製剤全体の成形性を高める成分 を混合し、圧縮成型機にて直接打錠する、錠剤の硬度が40N~200N及び摩損度が1%以下であり、口腔内での崩壊時間が60秒以内である、炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤の製造方法。
 本発明によれば、造粒等の煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく、また、一般的に使用されている糖アルコールを使用せずに、対象となる成型材料を直接打錠するだけで、速崩壊性と優れた錠剤物性(十分な硬度及び摩損性)とを兼ね備えた炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤を提供することができる。また、炭酸カルシウムは硬い粉粒体であり、製造設備の磨耗が心配されるが、本発明においては特殊な製造設備を使用しなくてもいいため、これらの設備の摩耗を回避できる。さらに、本炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤は、十分な硬度及び摩損性を有するため、製造工程や流通過程において損傷せず、自動分包機に適用することができる。
 以下、本発明の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤(以下、「本製剤」という)及びその製造法について詳述し説明する。尚、本製剤は、主として高リン血症の治療剤又は制酸剤として用いられるが、これらの用途に限定されるわけではない。
 本製剤は速崩壊性製剤である。速崩壊性製剤とは、少量の水または口腔内唾液により優れた崩壊性を示す製剤をいう。本製剤を口腔内にて唾液で湿らせた後、舌と上顎で軽く負荷(舐める程度)をかけてから崩壊するまでの時間は、好ましくは60秒以内であり、さらに好ましくは30秒以内である。
 本製剤をロードセル式硬度計で測定した錠剤の硬度は40N~200Nであり、好ましくは50N~170Nであり、更に好ましくは60N~140Nである。加えて、本製剤を第15改正 日本薬局方 錠剤の摩損度試験法で測定した錠剤の摩損度は1%以下である。
 本製剤の製造においては、直接打錠法を用いる。ここで直接打錠法とは、目的とする打錠用紛粒体を、更なる造粒工程を経ることなく、そのまま圧縮成型機により直接圧縮成型することを示す。即ち、本製剤は、造粒装置等の特殊な製造設備を要することなく、圧縮成型機により、好ましくは、回転式圧縮成型機により、製造することができる。
 本製剤に用いられる炭酸カルシウムは、市販品を利用することもできるし、また、採掘した石灰岩の粒状原料を粉砕し、分級した後に篩過したものを利用することもできる。当該炭酸カルシウムの50%粒子径は、20μm~100μmであり、好ましくは20μm~50μmであり、更に好ましくは22μm~35μmである。50%粒子径が20μm未満では打錠用紛粒体の流動性が悪くなる。また、50%粒子径が100μmを超えると、できあがった錠剤の硬度が低くなり、錠剤物性が悪くなるだけでなく、服用感が悪くなる。ここで、50%粒子径とは、水に分散させてレーザー回折法による粉体粒度測定をした時、発生頻度の累積50%時点の粒子径をいう。
 本製剤における炭酸カルシウムの含量は、95質量%以下が好ましい。炭酸カルシウム含量が95質量%を超えると、できあがった錠剤の硬度が低くなり成形性が悪くなる。錠剤の大きさを考慮すると、本製剤における炭酸カルシウムの含量は、全製剤の70質量%~95質量%が好ましく、全製剤の75質量%~90質量%がさらに好ましい。すなわち、炭酸カルシウム製剤は、1回の投与量が多いため、炭酸カルシウム含量を70質量%未満とすると、錠剤の大きさが大きくなるか、1回の服用で複数の錠剤を服用することになり、好ましくない。
 本製剤における(B)成分とは、本製剤の成形性を高めるために添加される成分をいう。具体的には、高成形性成分及び/又はデンプン類である。ここで、高成形性成分とは、それ単体に1質量%の滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を混合し、φ10mm糖衣R(8.5R)杵を用いて10kN/杵で打錠したとき、ロードセル式硬度計で測定した錠剤の硬度が100N以上である賦形剤を示す。高成形性成分の例として、結晶セルロース、カルメロース、エチルセルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。好ましい高成形性成分は結晶セルロースである。また、デンプン類の例として、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、トウモロコシデンプンが挙げられる。好ましいデンプン類はバレイショデンプン又はトウモロコシデンプンである。本来、デンプン類は高成形性成分ではないが、炭酸カルシウムと混合したときに、製剤全体の成形性を高めることができる。本製剤における(B)成分は、高成形性成分又はデンプン類の例として挙げた、前記記載の中から1種以上の賦形剤を選択することができる。
 本製剤における(B)成分の含量は、全製剤の2質量%~25質量%が好ましく、全製剤の2質量%~20質量%がさらに好ましい。この(B)成分の含量は、主として(A)成分の含量との関係で決まってくるものではあるが、(B)成分の含量が25質量%を超えると崩壊性を悪くするため、好ましくない。また、2質量%未満とすることは、成形性の問題が生じるので、好ましくない。
 本製剤において、速崩壊性成分を更に加えてもよいし、加えなくてもよい。速崩壊性成分とは、水の錠剤への浸入を促進することにより崩壊を助長する賦形剤、水を含むと膨潤することにより崩壊を助長する賦形剤、あるいはその両方の性質を併せ持つ賦形剤を示し、医薬品製剤化業界で崩壊剤に分類されるものである。速崩壊性成分の例として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、及び部分アルファー化デンプン等が挙げられる。このうち、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、バレイショデンプン、及びトウモロコシデンプンは、本錠剤における(B)成分としても挙げられている。好ましい速崩壊性成分はクロスポビドンである。尚、速崩壊性成分の含量は、全製剤の20質量%以下が好ましく、全製剤の15質量%以下がさらに好ましい。
 本製剤は、糖アルコールを添加しなくても速崩壊性製剤とすることができる。一般的な速崩壊性製剤においては、崩壊性を得るために、糖アルコールを添加することが多い。しかし、本製剤によれば、糖アルコールを添加しなくても優れた崩壊性を得ることができる。
 本製剤は、医薬品添加剤として一般的に使用され得る賦形剤を配合してもよい。例えば本製剤の口腔内での崩壊が速過ぎるために不快感がある場合、崩壊時間を調整するために結合剤を配合してもよい。また、口腔内での不快感改善のために、矯味剤、甘味剤、香料等を配合してもよい。また、打錠時の打錠障害改善のために滑沢剤を配合してもよい。結合剤としては、例えば、ヒドロキシピロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、プルラン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース等が、矯味剤、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、ステビア等が、香料としては、例えば、オレンジ香料、レモン香料、パイナップル香料、ストロベリー香料、抹茶香料、チョコレート香料、バニラ香料等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は単独あるいは二つ以上を混合して使用してもよい。
 以下、実施例、比較例及び実験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明をなんら制限するものではない。尚、実施例及び比較例に使用した炭酸カルシウム(備北粉化工業(株)製:沈降炭酸カルシウム(C))の50%粒子径は、28.9μmであった。50%粒子径は、レーザー回折法による粉体粒度測定をして決定した。
(実施例1)
 炭酸カルシウム1000g(備北粉化工業(株)製:沈降炭酸カルシウム(C))、結晶セルロース194g(旭化成ケミカルズ(株)製:セオラスKG-802)をV型混合機((株)徳寿工作所製:V-5)で混合した後、ステアリン酸マグネシウム6g(太平化学産業(株)製:ステアリン酸マグネシウム)を加えてV型混合機で混合し打錠用粉粒体を得た。打錠用粉粒体を回転式圧縮成型機((株)菊水製作所製:VIRGO)及びφ10mm碁石R(13R)杵を用いて、圧縮圧約13kN/杵にて打錠し、1錠あたり600mgの錠剤を得た。
(実施例2)
 結晶セルロースの代わりにトウモロコシデンプン(日本食品化工(株)製:コーンスターチ)を用い、圧縮圧約15kN/杵にて実施例1と同様に製した。
(実施例3)
 結晶セルロースの代わりにバレイショデンプン(松谷化学工業(株)製:バレイショデンプン)を用い、圧縮圧約20kN/杵にて実施例1と同様に製した。
(実施例4)
 結晶セルロースの代わりにエチルセルロース48.5g(The Dow Chemical Campany製:エトセル)及びクロスポビドン145.5g(BASF製:コリドンCL)を用い、圧縮圧約15kN/杵にて実施例1と同様に製した。
(比較例1)
 結晶セルロースの代わりに乳糖水和物(DMV社製:乳糖200M)を用い、圧縮圧約8kN/杵にて実施例1と同様に製した。
(比較例2)
 結晶セルロースの代わりにD-マンニトール(東和化成工業(株)製:マンニットP)を用い、圧縮圧約10kN/杵にて実施例1と同様に製した。
(比較例3)
 結晶セルロースの代わりにエリスリトール(日研化成(株)製:エリスリトール(微粉))を用い、圧縮圧約12kN/杵にて実施例1と同様に製した。
(比較例4)
 結晶セルロースの代わりにクロスポビドンを用い、圧縮圧約20kN/杵にて実施例1と同様に製した。
〔実験例1〕
 炭酸カルシウム(旭鉱末(株)製:寒水砕石)を砕いた後、篩い分けにより表1に示す各粒子径の炭酸カルシウムを得た。各粒子径の炭酸カルシウムを使用し、炭酸カルシウム5000mg、結晶セルロース670mg(旭化成ケミカルズ(株)製:セオラスKG-802)、トウモロコシデンプン300mg(日本食品化工(株)製:コーンスターチ)をビニール袋で混合した後、ステアリン酸マグネシウム30mg(太平化学産業(株)製:ステアリン酸マグネシウム)を加えて更にビニール袋で混合し、打錠用粉粒体を得た。打錠用粉粒体を油圧プレス及びφ10mm糖衣R(8.5R)杵を用いて、圧縮圧約15kN/杵にて打錠し、1錠あたり600mgの錠剤を得た。
 各錠剤の硬度及び口腔内崩壊時間を表1に示した。硬度は50%粒子径が約29μmのときが最も高く、それより細かくても粗くても、低くなった。口腔内崩壊時間は50%粒子径が約29μm~71μmのときが最も速く、それより細かくても粗くても、遅くなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
〔実験例2〕
 市販の炭酸カルシウム(備北粉化工業(株)製:沈降炭酸カルシウム(A)、沈降炭酸カルシウム(B)、沈降炭酸カルシウム(C))を表2に示した割合で混合して、表2に示す各粒子径の炭酸カルシウムを得た。各粒子径の炭酸カルシウムを使用し、炭酸カルシウム1000g、結晶セルロース194g(旭化成ケミカルズ(株)製:セオラスKG-802)をV型混合機((株)徳寿工作所製:V-5)で混合した後、ステアリン酸マグネシウム6g(太平化学産業(株)製:ステアリン酸マグネシウム)を加えて更にV型混合機で混合し、打錠用粉粒体を得た。打錠用粉粒体を回転式圧縮成型機((株)菊水製作所製:VIRGO)及び、φ10mm碁石R(13R)杵を用いて、打錠可能であるか評価した。
 打錠可否を表2に示した。50%粒子径が約15μm及び約18μmの炭酸カルシウムは、流動性不足により回転式圧縮成型機による直接打錠はできなかった。この結果から、20μm未満の炭酸カルシウムは、回転式圧縮成型機では打錠不可と判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
〔実験例3〕
 炭酸カルシウム(旭鉱末(株)製:寒水砕石)を砕いた後、篩い分けにより表3に示す各粒子径の炭酸カルシウムを得た。各粒子径の炭酸カルシウムを使用し、炭酸カルシウム5000mg、結晶セルロース670mg(旭化成ケミカルズ(株)製:セオラスKG-802)、トウモロコシデンプン300mg(日本食品化工(株)製:コーンスターチ)、サッカリンナトリウム水和物6mg(大東化学工業(株)製:サッカリンナトリウム)、粉末香料6mg(高砂香料工業(株)製:パイナップルミクロン)をビニール袋で混合した後、ステアリン酸マグネシウム30mg(太平化学産業(株)製:ステアリン酸マグネシウム)を加えて更にビニール袋で混合し、錠用粉粒体を得た。打錠用粉粒体を油圧プレス及びφ10mm糖衣R(8.5R)杵を用いて、圧縮圧約15kN/杵にて打錠し、1錠あたり600mgの錠剤を得た。各錠剤を5人のパネラーにより、口腔内で崩壊させた時の服用感を調べた結果を表3に示した。
 服用感は、「ザラツキを感じない」を「-」、「僅かにザラツキを感じる」を「±」、「ザラツキを感じる」を「+」、「異物感を感じる」を「++」、「顕著な異物感を感じる」を「+++」として評価した。その結果、50%粒子径が約30~100μmでは「ザラツキを感じない」~「ザラツキを感じる」、約150μmでは「ザラツキを感じる」~「顕著な異物感を感じる」と判定された。本結果から、50%粒子径が100μmを超える炭酸カルシウムは、服用感の観点から、適さないと判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
〔実験例4〕
 実施例1~3及び比較例1~3の錠剤について、硬度をロードセル式硬度計で測定、摩損度を第15改正 日本薬局方 錠剤の摩損度試験法に従い測定した。また、口腔内崩壊時間は、各錠剤を口腔内にて唾液で湿らせた後、舌と上顎で軽く負荷(舐める程度)をかけてから崩壊するまでの時間を測定した。尚、これらの錠剤の成分名、測定した硬度、摩損度、及び口腔内崩壊時間を表4に示した。表中の※は、錠剤が粉々に粉砕され、測定できなかったことを示す。
 高成形性成分である結晶セルロースを用いた実施例1は、40N~200Nの硬度及び1%以下の摩損度を有し、かつ口腔内崩壊時間が30秒以内の優れた特性を示した。デンプン類であるトウモロコシデンプン又はバレイショデンプンを用いた実施例2~3も同様に、優れた特性を示した。また、通常使用される賦形剤(乳糖水和物、D-マンニトール、エリスリトール)を用いた比較例1~3は、いずれも硬度及び摩損度が十分ではなく、錠剤物性の問題を有していた。また、比較例2及び3は、口腔内速崩壊錠としての特性を示さなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
〔実験例5〕
 実験例4と同様に、実施例4及び比較例4の錠剤について、硬度、摩損度、及び口腔内崩壊時間を測定した。尚、これらの錠剤の成分名並びに、測定した硬度、摩損度及び口腔内崩壊時間を表5に示した。表中の※は、錠剤が粉々に粉砕され、測定できなかったことを示す。
 速崩壊性成分であるクロスポビドンを用い、高成形性成分を用いなかった比較例4では、口腔内での崩壊性は優れていたが、硬度及び摩損度が十分ではなく、錠剤物性の問題を有していた。しかしながら、高成形性成分と速崩壊性成分を併せて使用した実施例4は、40N~200Nの硬度及び1%以下の摩損度を有し、かつ口腔内崩壊時間が30秒以内の優れた特性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

Claims (12)

  1.  少なくとも下記(A)成分及び(B)成分を含有する成型材料を圧縮成型機にて直接打錠して成型された、錠剤の硬度が40N~200N及び錠剤の摩損度が1%以下であり、口腔内での崩壊時間が60秒以内である、炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
    (A)レーザー回折法による粉体粒度測定をしたときの50%粒子径が20μm~100μmの炭酸カルシウム
    (B)炭酸カルシウムと混合したとき製剤全体の成形性を高める成分
  2.  前記(A)成分の含量が全製剤の70質量%~95質量%であり、前記(B)成分の含量が全製剤の2質量%~25質量%である、請求項1に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
  3.  前記(B)成分が、高成形性成分及び/又はデンプン類である、請求項1又は2に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
  4.  前記高成形性成分が、結晶セルロース、カルメロース、エチルセルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる1種以上の賦形剤である、請求項3に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
  5.  前記デンプン類が、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、及びトウモロコシデンプンからなる群より選ばれる1種以上の賦形剤である、請求項3に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
  6.  前記(B)成分が、結晶セルロース、カルメロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、及びトウモロコシデンプンからなる群より選ばれる1種以上の賦形剤である、請求項1又は2に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
  7.  更に、速崩壊性成分を含む、請求項1又は2に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
  8.  前記速崩壊性成分がクロスポビドンである、請求項7に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
  9.  前記速崩壊性成分の含量が全製剤の20質量%以下である、請求項7に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
  10.  前記炭酸カルシウムの50%粒子径が22μm~50μmである、請求項1又は2に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
  11.  糖アルコールを含有しないことを特徴とする、請求項1又は2に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
  12.  少なくとも(A)レーザー回折法による粉体粒度測定をした時の50%粒子径が20μm~100μmの炭酸カルシウム、及び、(B)炭酸カルシウムと混合したとき製剤全体の成形性を高める成分 を混合し、圧縮成型機にて直接打錠する、錠剤の硬度が40N~200N及び摩損度が1%以下であり、口腔内での崩壊時間が60秒以内である、炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤の製造方法。
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