JP2002012540A

JP2002012540A - 水易溶性薬物含有錠剤

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Publication number: JP2002012540A
Application number: JP2000193393A
Authority: JP
Inventors: Etsuo Kamata; 悦雄鎌田
Original assignee: Asahi Kasei Corp
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 2000-06-27
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2002-01-15
Anticipated expiration: 2020-06-27
Also published as: JP4698000B2

Abstract

(57)【要約】【課題】水易溶性薬物を比較的大量に含有する錠剤に
おいて起こる崩壊性の悪化を改善し、崩壊性の良好な錠
剤を提供する。【解決手段】水易溶性薬物を含有する顆粒に、崩壊剤
を錠剤重量に対して０．５〜４０重量％と、セルロース
粉末および／または無機系添加物を錠剤重量に対して２
〜６０重量％添加後、打錠して得る崩壊性の良好な水易
溶性薬物含有錠剤及びその製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水に易溶性薬物を
含有していながら、崩壊性が良好な錠剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】水に易溶性の薬物を含有する錠剤は、薬
物の溶解が速いため、錠剤の表面側でゲル層を形成し
（いわゆる「ママコ」現象）、錠剤内部への水の浸透が
遮られ、崩壊が遅延する。しかし、水易溶性薬物含有錠
剤の崩壊を改善することを目的とした検討はほとんどな
かった。一般に崩壊を改善するためには、崩壊剤を適宜
組み合わせることが検討されてきた。例えば、特開平１
０−２９８０６２号公報は、薬物、結晶セルロース、崩
壊剤を造粒後、さらに崩壊剤を添加した後、打錠して得
る口腔内速溶型錠剤に関するが、水易溶性薬物の崩壊性
を改善する意図はなく、また、顆粒に対して添加される
のは崩壊剤のみで、結晶セルロースは顆粒内に添加され
ている。

【０００３】特開２０００−１６９３０号公報では、顆
粒に対して、結晶セルロースを添加後、打錠して、口腔
内速溶錠を得ているが、水易溶性薬物の崩壊性を改善す
る意図はなく（薬物は配合されていない）、また、顆粒
に対して添加されるのは結晶セルロースのみで、崩壊剤
は顆粒内に添加されている。特開平１１−３０２２００
号公報は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（制酸剤
として配合されている）、クロスカルメロースナトリウ
ムが配合された崩壊性の改善された製剤に関するが、実
施例に示される製剤は顆粒剤であり、錠剤ではない。水
易溶性薬物を含有する顆粒剤は錠剤と比べて、有効表面
積が大であり、崩壊の問題は小さいため、結晶セルロー
スの添加は必須とされていない。また、特開平９−１４
３０５６号公報では、イブプロフェン、結晶セルロー
ス、崩壊剤、軽質無水ケイ酸を造粒後、打錠する方法が
採られているが、薬物の溶解度は低く、崩壊を改善する
目的もない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、水易溶性薬
物を比較的大量に含有する錠剤において起こる崩壊性の
悪化に対して、崩壊剤、および賦形剤を、薬物含有顆粒
に対して添加し、打錠することによって、崩壊性の良好
な錠剤を提供するものである。また、その製法を提供す
るものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意検討の結
果、水易溶性薬物を含有する顆粒に、崩壊剤と、セルロ
ース粉末および／または無機系添加物を添加後、打錠す
ることによって、崩壊性の良好な水易溶性薬物含有錠剤
を製造できることを見出し、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は、下記の通りである。水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以上である水易
溶性薬物を錠剤重量に対して１０〜８０重量％、崩壊剤
を錠剤重量に対して０．５〜４０重量％、セルロース粉
末および／または無機系添加物を錠剤重量に対して２〜
６０重量％含有することを特徴とする崩壊性の良好な水
易溶性薬物含有錠剤。

【０００６】水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以
上である水易溶性薬物を錠剤重量に対して１０〜８０重
量％含有する顆粒に、崩壊剤を錠剤重量に対して０．５
〜４０重量％と、セルロース粉末および／または無機系
添加物を錠剤重量に対して２〜６０重量％添加後、打錠
して得られたことを特徴とする崩壊性の良好な水易溶性
薬物含有錠剤。水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以上である水易
溶性薬物を錠剤重量に対して１０〜８０重量％含有する
顆粒に、崩壊剤を錠剤重量に対して０．５〜４０重量％
と、セルロース粉末および／または無機系添加物を錠剤
重量に対して２〜６０重量％添加後、打錠することを特
徴とする崩壊性の良好な水易溶性薬物含有錠剤の製法。

【０００７】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明で言う水易溶性薬物は、水１００ｍｌに対する溶解
度が１０ｇ以上のものである。水易溶性薬物は薬物の溶
解が速いため、錠剤の表面側でゲル層を形成し、錠剤内
部への水の浸透が遮られ、崩壊が遅延する。溶解度が高
い薬物ほど本発明の効果は大きく、好ましくは溶解度が
５０ｇ以上、特に好ましくは１００ｇ以上である。例え
ば、アスコルビン酸、サリチル酸ナトリウム、ミグレニ
ンなどの合成薬物の他、漢方エキス粉末など水との接触
で粘着性を帯びる薬物もあげられる。複数の水易溶性薬
物を用いても良いし、水易溶性薬物とそれ以下の溶解度
の薬物を組み合わせても良い。

【０００８】水易溶性薬物の配合量は、最終の錠剤重量
に対して、１０〜８０重量％である。１０重量％未満で
は、水易溶性薬物の性質がでにくいため、特に本発明の
方法を用いる必要はない。８０重量％を超えると、本発
明の方法を用いても、薬物量が多いため、崩壊試験にお
いて水に浸したとき、ゲル層を錠剤表面に形成し、崩壊
が遅い。好ましくは２５〜８０重量％、特に好ましくは
４０〜７０重量％である。

【０００９】水易溶性薬物を含有する顆粒は、通常の造
粒法により行う。すなわち、流動層造粒法、転動型流動
層造粒法、撹拌造粒法、高速撹拌造粒法、押し出し造粒
法、破砕造粒法、乾式造粒法、などを用いる。顆粒の平
均粒径は８０〜７１０μm程度が好ましい。８０μm未満
では、流動性が悪くなりやすく、錠剤重量ばらつきが大
きくなりやすい。７１０μmを超えても、顆粒一個の重
量が重くなりやすく、重量ばらつきが大となりやすい。
また、結合液の増加に伴い顆粒が重質化するので、崩壊
が悪くなりやすい。特に好ましくは１５０〜５００μm
である。また、造粒後、乾燥した後、顆粒の乾燥減量は
０．５〜６重量％程度が好ましい。０．５重量％未満で
は成形しにくい。また、６重量％を超えると、杵付着が
起きやすく、崩壊も悪い傾向になる。好ましくは１〜４
重量％程度である。

【００１０】水易溶性薬物以外に、造粒時に配合できる
添加物としては以下のものがあげられる。賦形剤として
は、結晶セルロース、粉末セルロースなどのセルロース
類、乳糖、Ｄ−マンニトール、白糖、エリスリトール、
トレハロースなどの糖類及び糖アルコール類、トウモロ
コシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化
デンプン等のデンプン類、リン酸水素カルシウム、タル
ク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などの無機物質
類、などがある。

【００１１】また、崩壊剤としては、カルメロースＣ
ａ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカ
ルメロースＮａなどのセルロース誘導体類、トウモロコ
シデンプン、カルボキシメチルスターチＮａ、ヒドロキ
シプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどの
デンプン及びデンプン誘導体類、クロスポビドンなどの
合成高分子類、などがある。結合剤としては、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルメロースＮａ、メチルセルロース等のセル
ロース誘導体類、デンプン糊などのデンプン類、ポビド
ンなどの合成高分子類などがある。結合剤は溶媒に溶解
して使用しても良いし、結合剤を粉末の形態で添加し、
溶媒のみを別途、結合液として添加しても良い。

【００１２】また、溶媒は、水でも構わないが、エタノ
ール、アセトンなどの有機溶媒、あるいは水／有機溶媒
混液にするほうが好ましい。水の場合、水易溶性薬物の
溶解に伴って、顆粒内の空隙が減少し、錠剤への崩壊液
の浸透を妨げるためと考えられる。ただし、流動層造粒
法、及び転動流動層造粒法においては、水を使用しても
比較的良好な結果を得ることができる。その他、着色
料、着香料など医薬品等の添加物として通常配合される
成分を添加できる。

【００１３】水易溶性薬物を含有する顆粒に、崩壊剤
と、セルロース粉末および／または無機系添加物を添加
し、混合後、必要によりステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸などの滑沢剤を添
加し、混合後、ロータリー打錠機などにより打錠して、
水易溶性薬物含有錠剤を製造する。錠剤硬度は８ｍｍ径
で２００ｍｇ錠を製造する場合は、好ましくは３０Ｎ以
上である。特に好ましくは５０Ｎである。また、錠剤崩
壊時間は日本薬局方に従ってディスク無しで測定すると
き、２０分以内であることが好ましい。特に好ましくは
１０分以内である。

【００１４】崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウ
ム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメ
ロースカルシウム、部分アルファー化デンプンなどがあ
る。崩壊力に優れるクロスカルメロースナトリウム、ク
ロスポビドンが好ましい。なかでもクロスカルメロース
ナトリウムが好ましい。崩壊剤の配合量は、最終の錠剤
重量に対して、０．５〜４０重量％である。０．５重量
％未満では、錠剤の崩壊性は改善しない。４０重量％を
超えると、水易溶性薬物の配合量が制限されるととも
に、多量に配合しても崩壊性がさらに改善されることは
い。好ましくは１〜２０重量％である。特に好ましくは
２〜１５重量％である。さらに好ましくは３〜１２重量
％である。

【００１５】セルロース粉末には、粉末セルロース、結
晶セルロースが含まれるが、結晶セルロースのほうが錠
剤硬度が高い上に、崩壊性が良好となり、好ましい。無
機系添加物にはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ
酸、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミニウムゲル、リン
酸水素カルシウム、水酸化マグネシウムゲル、タルクな
どが含まれる。なかでも、多孔性であるメタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムが崩壊性を維
持しながら、錠剤硬度を高くできる点で好ましい。

【００１６】セルロース粉末および／または無機系添加
物だけで、崩壊剤がないと、錠剤硬度は出るものの崩壊
性は改善されない。また、崩壊剤だけで、セルロース粉
末および／または無機系添加物がないと、崩壊は比較的
速いものの錠剤硬度が充分ではない。セルロース粉末お
よび／または無機系添加物を合計した配合量は、最終の
錠剤重量に対して、２〜６０重量％である。２重量％未
満では、錠剤硬度が高くできない。あるいは、錠剤硬度
を高くしようとすると、成形圧が高くなり、錠剤内の空
隙が減少し、崩壊が改善されない。好ましくは５〜４０
重量％である。特に好ましくは、１０〜３０重量％であ
る。

【００１７】セルロース粉末と無機系添加物の比率は１
／９〜１０／０が好ましい。特に好ましくは、１／９〜
９／１である。さらに好ましくは３／７〜７／３であ
る。２者の配合比率により、錠剤硬度と錠剤内空隙（ひ
いては崩壊性）のバランスをとることができる。打錠前
に、顆粒、崩壊剤、セルロース粉末、無機系添加物以外
に、顆粒造粒時に添加したような賦形剤、色素、香料な
どを必要に応じて添加するのは構わない。

【００１８】この方法は、顆粒として、苦味マスキング
を施したり、徐放性コーティングあるいは腸溶性コーテ
ィングを施したりしたものを用いることもできる。ま
た、口腔崩壊錠のような口腔内で速やかに崩壊すること
が要求される製剤にも応用することができる。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下に、実施例によって本発明を
さらに詳細に説明する。なお、錠剤の物性評価方法は下
記の通りである。セルロース粉末の物性評価方法・顆粒平均粒径（μｍ）顆粒３０ｇをＪＩＳ篩を用いて、ロータップ篩分機で１
５分間篩分し、おのおのの篩の篩上重量百分率（％）を
求め、累積重量百分率が５０％の時の粒径（ｄ50）で表
す。

【００２０】・顆粒乾燥減量（％）顆粒５ｇを８０℃のオーブンに３時間入れ、乾燥減量を
測定した。・錠剤硬度（Ｎ）シュロインゲル硬度計（フロイント産業（株）製、６Ｄ
型）を用いて、錠剤の直径方向を圧縮して測定する。錠
剤５個の平均で表す。・崩壊時間（分）第１３改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて行う。崩壊
試験機（富山産業（株）製、ＮＴ−２ＨＳ型、ディスク
無し）で、３７℃純水を用いて測定した。錠剤６個の平
均で表す。

【００２１】・錠剤重量バラツキ（ＣＶ値）錠剤１０個の重量をそれぞれ秤り、以下の式により求め
る。ＣＶ値（％）＝１００×標準偏差（ｍｇ）／平均重量
（ｍｇ）

【００２２】

【実施例１】サリチル酸ナトリウム（水１００ｍｌに対
する溶解度が１１０ｇ）を９００部、乳糖を１６０部、
コーンスターチを６０部、結晶セルロース「アビセル」
ＰＨ−１０１（旭化成工業株式会社商品名）を１００部
をポリ袋中で混合する。混合粉体をプラネタリーミキサ
ーに入れ、低速で撹拌しながら、６％ヒドロキシプロピ
ルセルロース／エタノール溶液３００部を添加し、さら
にエタノール４０部を加えて、１０分間造粒した。造粒
物をフラッシュミルで破砕後、４０℃で１０時間乾燥し
て顆粒Ａを得た。顆粒Ａの平均粒径は２６０μｍであっ
た。乾燥減量は１％であった。

【００２３】顆粒Ａを６９５部（サリチル酸ナトリウム
の配合量は最終錠剤重量に対して５２重量％）、結晶セ
ルロース「アビセル」ＰＨ−３０１（旭化成工業株式会
社商品名）を２００部、クロスカルメロースナトリウム
「アクジゾル」（旭化成工業株式会社商品名）を１００
部をポリ袋中で３分間混合した後、ステアリン酸マグネ
シウム５部を添加し、さらに３０秒間混合した。混合粉
体をロータリー打錠機クリンプレス（菊水製作所（株）
製、１２ＨＵＫ型）に仕込み、８ｍｍ径、１２Ｒの２０
０ｍｇ錠に成形した。打錠圧は錠剤硬度が２０Ｎ以上、
好ましくは４０Ｎ以上になるように成形し錠剤Ａ１を得
た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。

【００２４】

【実施例２】顆粒Ａに対する添加成分を、結晶セルロー
ス「アビセル」ＰＨ−３０１を１００部、クロスカルメ
ロースナトリウム「アクジゾル」を１００部、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム「ノイシリン」（富士化学工
業株式会社商品名）を１００部とする以外は、実施例１
と同様に操作し、錠剤Ａ２を得た。錠剤硬度、崩壊時間
を表１に示す。

【００２５】

【実施例３】顆粒Ａに対する添加成分を、結晶セルロー
ス「アビセル」ＰＨ−３０１を２００部、クロスカルメ
ロースナトリウム「アクジゾル」を５０部、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム「ノイシリン」を５０部とする
以外は、実施例１と同様に操作し、錠剤Ａ３を得た。錠
剤硬度、崩壊時間を表１に示す。

【００２６】

【実施例４】顆粒Ａの重量部を８４５部（サリチル酸ナ
トリウム配合量は錠剤最終重量に対して５８重量％）と
し、顆粒Ａに対する添加成分を、結晶セルロース「アビ
セル」ＰＨ−３０１を５０部、クロスカルメロースナト
リウム「アクジゾル」を５０部、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム「ノイシリン」を５０部とする以外は、実
施例１と同様に操作し、錠剤Ａ４を得た。錠剤硬度、崩
壊時間を表１に示す。

【００２７】

【実施例５】顆粒Ａに対する添加成分を、結晶セルロー
ス「セオラス」ＫＧ−８０１（旭化成工業株式会社商品
名）を１００部、クロスカルメロースナトリウム「アク
ジゾル」を１００部、合成ケイ酸アルミニウムを１００
部とする以外は、実施例１と同様に操作し、錠剤Ａ５を
得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。

【００２８】

【実施例６】クロスカルメロースナトリウムの代わり
に、クロスポビドン「コリドンＣＬ」（ＢＡＳＦ社商品
名）を用いる以外は、実施例２と同様に操作し、錠剤Ａ
６を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。

【００２９】

【実施例７】スルピリン（水１００ｍｌに対する溶解度
が１８０ｇ）を５００部、乳糖を１００部、コーンスタ
ーチを２００部、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−１
０１を１００部をポリ袋中で混合する。混合粉体をプラ
ネタリーミキサーに入れ、低速で撹拌しながら、６％ヒ
ドロキシプロピルセルロース／エタノール溶液３００部
を添加し、１０分間造粒した。造粒物をフラッシュミル
で破砕後、４０℃で１０時間乾燥して顆粒Ｂを得た。顆
粒Ｂの平均粒径は３５０μｍであった。乾燥減量は２％
であった。

【００３０】顆粒Ｂを７４５部（スルピリンの配合量は
最終錠剤重量に対して４２重量％）、結晶セルロース
「アビセル」ＰＨ−３０１を１００部、クロスカルメロ
ースナトリウム「アクジゾル」を１００部、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム「ノイシリン」を５０部をポリ
袋中で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム５
部を添加し、さらに３０秒間混合した。打錠は実施例１
と同様に行い、錠剤Ｂ１を得た。錠剤硬度、崩壊時間を
表２に示す。

【００３１】

【実施例８】クロスカルメロースナトリウムの代わり
に、クロスポビドンを用いる以外は、実施例７と同様に
操作し、錠剤Ｂ２を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表２に
示す。

【００３２】

【実施例９】スルピリンを５００部（スルピリンの配合
量は最終錠剤重量に対して５１重量％）、コーンスター
チを２００部を流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ社製）に仕込
み、純水３００部を噴霧して、造粒し、顆粒Ｃを得た。
平均粒径は２２０μｍ、乾燥減量は３％であった。顆粒
Ａを顆粒Ｃに代えた以外は、実施例２と同様に操作し
て、錠剤Ｃ１を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表２に示
す。

【００３３】

【比較例１】顆粒Ａに対する添加成分を、クロスカルメ
ロースナトリウム「アクジゾル」を１００部、乳糖を２
００部とする以外は実施例１と同様に操作し、錠剤Ａ７
を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。

【００３４】

【比較例２】顆粒Ａに対する添加成分を、結晶セルロー
ス「アビセル」ＰＨ−３０１を１５０部、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム「ノイシリン」を１５０部とする
以外は実施例１と同様に操作し、錠剤Ａ８を得た。錠剤
硬度、崩壊時間を表１に示す。

【００３５】

【比較例３】顆粒Ｂに対する添加成分を、クロスカルメ
ロースナトリウム「アクジゾル」を１００部、乳糖を１
５０部とする以外は実施例７と同様に操作し、錠剤Ｂ３
を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表２に示す。

【００３６】

【比較例４】顆粒Ｂに対する添加成分を、結晶セルロー
ス「アビセル」ＰＨ−３０１を１５０部、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム「ノイシリン」を１００部とした
以外は実施例７と同様に操作し、錠剤Ｂ４を得た。錠剤
硬度、崩壊時間を表２に示す。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】

【発明の効果】水易溶性薬物を含有する顆粒に、崩壊
剤と、セルロース粉末および／または無機系添加物を添
加後、打錠することによって、錠剤硬度と崩壊性がとも
に良好な水易溶性薬物含有錠剤を得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以
上である水易溶性薬物を錠剤重量に対して１０〜８０重
量％、崩壊剤を錠剤重量に対して０．５〜４０重量％、
セルロース粉末および／または無機系添加物を錠剤重量
に対して２〜６０重量％含有することを特徴とする崩壊
性の良好な水易溶性薬物含有錠剤。
【請求項２】水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以
上である水易溶性薬物を錠剤重量に対して１０〜８０重
量％含有する顆粒に、崩壊剤を錠剤重量に対して０．５
〜４０重量％と、セルロース粉末および／または無機系
添加物を錠剤重量に対して２〜６０重量％添加後、打錠
して得られたことを特徴とする崩壊性の良好な水易溶性
薬物含有錠剤。
【請求項３】水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以
上である水易溶性薬物を錠剤重量に対して１０〜８０重
量％含有する顆粒に、崩壊剤を錠剤重量に対して０．５
〜４０重量％と、セルロース粉末および／または無機系
添加物を錠剤重量に対して２〜６０重量％添加後、打錠
することを特徴とする崩壊性の良好な水易溶性薬物含有
錠剤の製法。