JP6476122B2 - 二段階の湿式造粒工程で製造される崩壊性粒子組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、二段階の造粒プロセスで製造する崩壊性粒子組成物の製造方法、並びに該組成物を含む口腔内崩壊錠剤等に関する。

これまでに、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児などが安全に服用でき、また水なしで容易に服用できる利便性の高い形態として、口腔内崩壊錠剤が開発されてきた。さらに、健康食品の分野においても、嚥下困難な高齢者や小児のみならず、水無し服用の利便性が活かされるシチュエーション、例えば運動中のアスリート用サプリメント錠剤などとしても口腔内崩壊錠剤に対するニーズが高まっている。口腔内崩壊錠剤は、通常の錠剤と同様に錠剤製造時又は輸送中若しくは開封中に錠剤の欠け及び粉化等が生じないような充分な破壊強度（錠剤硬度）を有すると共に、口腔内で速やかに崩壊するような優れた崩壊性（崩壊時間）を有していることが重要である。

また、錠剤の製造時においては、優れた成形性が求められる。ここでいう成形性とは、打錠圧縮力とこれに対し得られる錠剤硬度との関係のことである。高い打錠圧縮力が必要とされる製法は、打錠装置の性能上の制約、生産性の低下、錠剤に含まれるコーティング微粒子の機能低下などが問題となりうるため、錠剤を構成する粒子あるいは粒子組成物が優れた成形性、すなわち同一の打錠圧縮力でより高い錠剤硬度が得られるか、あるいはより低い打錠圧縮力で同一の錠剤硬度を達成できるような性質を有することも重要である。

ここで、錠剤硬度と崩壊性とは互いに反する性質であって、一般に硬度を大きくするために成型圧を大きくすると崩壊時間が長くなり、崩壊時間を短くするために成型圧を小さくすると硬度が小さくなる傾向がある。このために、この２つの性質の両立、または２つの性質の間の最適なバランスを達成すべく、様々な技術が開発されてきた。
また、錠剤を構成する粒子あるいは粒子組成物に優れた成形性を賦与すべく、粒子の成分や造粒方法などが検討されてきた。

例えば、特許文献１には、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを水の存在下で均質に分散させたのち乾燥してなる崩壊性粒子組成物が記載されている。かかる組成物の特徴はマンニトール粒子中にキシリトールが固体分散してなる複合粒子を形成し、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースがその複合粒子中に分散していることである。該崩壊性粒子組成物は、これらの各成分を水性媒体に分散させた分散液を噴霧造粒するか、又は、マンニトール等の担体に噴霧することによって製造される。

また、特許文献２には、有効成分および全体に対して１０％(w/w)以上のカルボキシメチルセルロースを含有する口腔内崩壊錠が記載されている。該口腔内崩壊錠は各成分を混合した後に、打錠機で調製されている。

更に、特許文献３には、薬効成分であるロラタジンを含有する口腔内崩壊錠の製造方法が記載されている。該製造方法は２段階の造粒工程を行うことであって、第１造粒工程ではロラタジンと結合剤、賦形剤、崩壊剤等の少なくとも１種の添加剤を造粒し、第２造粒工程では、第１造粒工程で得られた造粒物を、第１造粒工程と同様の結合剤、賦形剤、崩壊剤等の少なくとも１種の添加剤と共に更に造粒することを特徴とする。崩壊剤の一例としてカルメロースが挙げられている。

更に、特許文献４には、口腔内崩壊錠剤の製造方法が記載されている。該製造方法は、賦形剤と薬物との混合物に、水溶性であるが親水性の崩壊成分の水懸濁液を噴霧し薬物を含む造粒物Ａを得るステップと、賦形剤に同様な崩壊成分の水懸濁液を噴霧し薬物を含まない造粒物Ｂを得るステップ、及び、こうして得られた造粒物Ａ及び造粒物Ｂを圧縮成形するステップを含む。

国際公開パンフレットＷＯ２０１１／０１９０４５ 特開２００８−２８５４３４号公報 特開２０１２−３１１３８号公報 特許第４５５１６２７号明細書

本発明が解決しようとする課題は、第一及び第二の崩壊剤成分を含む崩壊性粒子組成物であって、該組成物が添加された口腔内崩壊錠剤に優れた錠剤硬度と崩壊性を賦与することが出来る該組成物の製造方法等を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意、研究の結果、水に対する沈降体積４．０cm³/g以上の崩壊剤からなる第一の崩壊剤成分、第一の崩壊剤以外の第二の崩壊剤成分および賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物を製造する際に、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該三成分中の第一湿式造粒工程で使用しなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含む方法で行うことによって、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、より具体的には以下の態様を提供するものである。
［態様１］
水に対する沈降体積４．０cm³/g以上の崩壊剤からなる第一の崩壊剤成分、第一の崩壊剤以外の第二の崩壊剤成分および賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該三成分中の第一湿式造粒工程で使用しなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
［態様２］
第一の崩壊剤成分がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、α化デンプンまたは部分アルファ化デンプンである態様１に記載の製造方法。
［態様３］
第一の崩壊剤成分がクロスポビドンである態様２に記載の製造方法。
［態様４］
第二の崩壊剤成分がデンプン（アルファ化していないもの）、トウモロコシデンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される１成分以上である、態様１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様５］
さらに、第四成分である結晶セルロースを第一湿式造粒工程及び／または第二湿式造粒工程に用いる態様１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
［態様６］
態様１から５のいずれかに記載の製造方法で製造された崩壊性粒子組成物。
［態様７］
態様６に記載の崩壊性粒子組成物、及び、薬効成分を含む、口腔内崩壊錠剤。

本発明の水に対する沈降体積４．０cm³/g以上の崩壊剤からなる第一の崩壊剤成分、第一の崩壊剤以外の第二の崩壊剤成分および賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物を特定の二段階を含む方法で製造することによって、これら三成分を一緒に使用して一つの工程で造粒する方法と比べて、同じ成分からなる崩壊性粒子組成物であるにもかかわらず、より優れた錠剤硬度と崩壊性を有する崩壊性粒子組成物を製造することが出来る。

実施例および比較例で得た各錠剤についての硬度及び水中崩壊時間を示す。

本発明は、水に対する沈降体積４．０cm³/g以上の崩壊剤からなる第一の崩壊剤成分、第一の崩壊剤以外の第二の崩壊剤成分および賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該三成分中の第一湿式造粒工程で使用しなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、前記製造方法に係る。尚、第二湿式造粒工程において、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分のみを用いることも出来る。

錠剤等の崩壊機構としては、「Wicking」、「Swelling」、「Deformation」及び「Repulsion」の４つが提唱されている。この中で、Swellingとは、崩壊剤に水が浸透する結果、崩壊剤自体が膨潤して進行する崩壊機構である。

本発明の崩壊性粒子組成物に含まれる第一の崩壊剤成分は水に対する沈降体積４．０cm³/g以上であることを特徴とする。ここで、崩壊剤成分の「水に対する沈降体積」は以下の方法で測定される値である。

［水に対する沈降体積の測定方法］
精製水75mLをビーカーに入れ、スターラーで攪拌しながら、各種崩壊剤成分１．０ｇを少しずつ加え、崩壊剤成分を全て投入後、3分間攪拌する。懸濁液を１００mLメスシリンダーに移し、１００mLにメスアップ後、16時間静置し、沈降体積を読み取る。

代表的な崩壊剤成分について、上記の測定方法で得られた沈降体積の数値を表１に示す。ここで、沈降体積はその崩壊剤成分の膨潤性に相関すると考えられ、つまり沈降体積が大きいほど膨潤性が高いと推測される。

従って、第一の崩壊剤成分としては、膨潤性が高い、即ち、Swellingを促進する効果に優れた崩壊剤を使用することが好ましい。このような崩壊剤の好適例としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、α化デンプンまたは部分アルファ化デンプンを挙げることができ、特にクロスポビドンが好ましい。尚、クロスポビドンは１−ビニルー２−ピロリドンの架橋重合物の通称であり、クロスカルメロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物の通称である。

又、第二の崩壊剤成分の好適例としては、デンプン（アルファ化していないもの）、トウモロコシデンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される１成分以上を挙げることができる。

尚、酸型カルボキシメチルセルロースはカルメロースと称される物質であり、カルボキシメチルセルロースの塩がカルメロースと記載される場合もある。かかるカルメロースは従来の錠剤に崩壊剤として含有されることがあるが、本発明の崩壊性粒子組成物には含まれないことが好ましい。

以下の表１に、上記方法で測定した代表的な崩壊剤成分の「水に対する沈降体積（膨潤性）」を示す。

本発明の崩壊性粒子組成物には、第三の成分として、当業者に賦形剤として公知の任意の化合物が含まれる。その代表例として、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、Ｄ−グルチトール（マルチトール）、キシリトール、トレハロース、ラクトース及びマルトース等の糖又は糖アルコールを挙げることが出来る。更に、好適例として、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ソルビトール、及びＤ−グルチトール（マルチトール）を挙げることが出来る。賦形剤としてはこれらの中から適当に選択された２種類以上の化合物を用いることも出来る。更に、本発明の第一湿式造粒工程及び第二湿式造粒工程の夫々において賦形剤が使用される場合に、それらは互いに同じ種類（同じ組み合わせ）又は別の種類（別の組み合わせ）であっても良い。

本発明方法で製造される崩壊性粒子組成物には、更に、第四の成分として、当業者に公知の結晶セルロースを含むことが出来る。その代表例として、アビセル（ＦＭＣコーポレーション）、セオラス（旭化成ケミカルズ）、ビバプアー（レッテンマイヤー）等の市販品を挙げることができる。

更に、本発明の崩壊性粒子組成物には、例えば、崩壊力、結合力及び錠剤の服用感等の諸特性を調整する目的で、当業者に公知の各種の任意成分を、上記の三つの成分による本発明の効果を損なわない範囲で、適宜、添加混合しても良い。このような成分の例として、流動化剤、無機賦形剤、甘味剤、香料及び、着色料等を挙げることが出来る。

本発明の崩壊性粒子組成物における各成分の配合量は各成分の種類、崩壊性粒子組成物の使用対象である薬効成分の種類及び用途、最終製品である口腔内崩壊錠剤の用途等に応じて、当業者が適宜決めることが出来る。通常、崩壊性粒子組成物全重量に対して、第一の崩壊剤成分は１〜３０重量％、第二の崩壊剤成分は１〜３０重量％、及び、賦形剤は４０〜９８重量％の範囲（第一湿式造粒工程及び／又は第二湿式造粒工程で用いられる量の合計）である。

本発明方法において、第一及び第二の造粒工程は水の存在下で各成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法、すなわち湿式造粒法で行われる。湿式造粒法の具体例としては、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、及び流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、並びに、混練造粒等を挙げることができ、これらの当業者に公知の任意の方法で製造することができる。

一般に崩壊剤は親水性であるため、湿式造粒により、水の存在下にて撹拌などの物理的な力を加える操作を行うことによって、乾燥粉末時の凝集状態から、粒子がより分散した状態となる。水噴霧による分散化と乾燥を行う流動層造粒、噴霧乾燥、転動造粒、及び撹拌造粒などは、分散を最も容易に行うことができ、乾燥速度が速いので、これらの方法が好ましい。

この中で、流動層造粒法は粉体を温風で吹き上げながら、水又は結合剤を含む水溶液等を噴霧して行う造粒法であり、噴霧条件等の調節が容易であること等から、最も好ましい方法である。

本発明方法において、第一湿式造粒工程において、該三つの成分の中のいずれの二種類の成分を用いるかは、それらの種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。例えば、第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと賦形剤を用いて第一湿式造粒工程を行ない、更に第二湿式造粒工程においてもう一方の崩壊剤成分を添加することが出来る。或いは、第一の崩壊剤成分及び第二の崩壊剤成分を用いて第一湿式造粒工程が行ない、更に第二湿式造粒工程において、賦形剤を添加することが出来る。尚、結晶セルロースは第一湿式造粒工程及び／または第二湿式造粒工程において適宜添加することが出来る。

尚、本発明の崩壊性粒子組成物に適宜含まれ得る、上記の成分以外の当業者に公知の各種の任意成分は、第一及び／又は第二湿式造粒工程で適宜添加することが出来る。或いは、更に第三工程以降の湿式造粒工程を設けて、その段階で、これら任意成分を添加混合することも可能である。

更に、第一及び第二の各湿式造粒工程において、噴霧(スプレー)速度やエアー給気温度、排気温度、エアー給気量などの諸条件は、各成分の種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。

流動層造粒法による第一湿式造粒工程及び第二湿式造粒工程のいずれにおいても、噴霧液の媒体としては、例えば水、エタノール、メタノール、アセトン等の医薬品や食品に許容される溶媒を挙げることができる。或いは、噴霧液として、該崩壊性粒子組成物の成分を１０％未満で溶解させた水溶液などが挙げられるが、特に水または該水溶液が好ましい。

更に、本発明は、上記の製造方法で得られた崩壊性粒子組成物、及び該崩壊性粒子組成物と薬効成分を含む口腔内崩壊錠剤にも係る。この口腔内崩壊錠剤は、必要に応じて、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤など医薬上または食品衛生上許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る。これら任意成分として、例えば、医薬品添加物辞典（薬事日報社）、日本薬局方に記載の該当成分及び、食品衛生法第10条に基づく指定添加物または既存添加物、天然香料、一般飲食物添加物リストに収載されている添加物を用いることができる。尚、含まれる薬効成分及び助剤の種類に特に制限はない。又、本発明の所望の効果が奏される限り、崩壊性粒子組成物、薬効成分、及び、任意成分の配合割合に特に制限はなく、当業者が適宜決めることが出来る。このような口腔内崩壊錠剤は、打錠等の当業者に公知の任意の方法によって製剤化することが出来る。

本発明の崩壊性粒子組成物は以下のような物性を有していることが好ましい。
（１）平均粒子径：７０〜１１０ミクロン、（２）水分：２〜６重量％。

尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定される。
平均粒子径：崩壊性粒子組成物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M−２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。
水分：崩壊性粒子組成物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。

更に、本発明の口腔内崩壊錠剤は、例えば、硬度が５０〜１５０（Ｎ）であり水中崩壊時間が１０〜６０（秒）、好ましくは硬度が８０〜１５０（N）であり水中崩壊時間が１０〜３０（秒）である。

尚、本明細書において引用された全ての先行技術文献の記載内容は、参照として本明細書に組み入れられる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８５ｇ、コーンスターチ（局方品、日本食品加工株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水１５０ｇを５〜１５ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを添加し、精製水８０ｇを４ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物９９．５重量部に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０、８．０、１０．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８９ミクロン、（２）水分：３．４重量％。

第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２２４ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ（HPS-101W、フロイント産業株式会社）８０ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水１２０ｇを５ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）１６ｇを添加し、精製水８０ｇを２〜５ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８４ミクロン、（２）水分：３．５重量％。

[比較例１]
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８５ｇ、コーンスターチ（局方品、日本食品加工株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇおよびクロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水８０ｇを４ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：７０ミクロン、（２）水分：３．８重量％。

[比較例２]
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２２４ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ（HPS-101W、フロイント産業株式会社）８０ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇおよびクロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）１６ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水８０ｇを４．６ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８８ミクロン、（２）水分：３．７重量％。

［硬度および崩壊性試験の評価］
以上の実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間の測定結果を表２及び図１に示す。

尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定した。
硬度：デジタル木屋式硬度計（ 株式会社藤原製作所）を用いて、硬度（N）を測定した。
水中崩壊時間：日本薬局方記載の方法（ただし、補助盤なし）に従い、崩壊試験器（ＮＴ−４００、富山産業株式会社）を用いて、水中崩壊時間を測定した。
硬度および崩壊時間はそれぞれ６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。

表２に示された結果から、比較例１（一段階の造粒工程）と比べて、二段階の造粒工程からなる実施例１の口腔内崩壊錠は、高い錠剤硬度であるにも関わらず速やかな崩壊性を有していることが実証された。

同様に、比較例２と実施例２との比較からも同様な結果が得られた。

本発明は、優れた錠剤硬度と崩壊性を有する口腔内崩壊錠剤の研究・開発に大いに資するものである。

Claims (6)

1. 水に対する沈降体積４．０cm³/g以上の崩壊剤からなる第一の崩壊剤成分、第一の崩壊剤成分以外の第二の崩壊剤成分（但し、酸型カルボキシメチルセルロースは除く）および賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該第二の崩壊剤成分及び該賦形剤を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該第一の崩壊剤成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
2. 第一の崩壊剤成分がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、α化デンプンまたは部分アルファ化デンプンである請求項１に記載の製造方法。
3. 第一の崩壊剤成分がクロスポビドンである請求項２に記載の製造方法。
4. 第二の崩壊剤成分がデンプン（アルファ化していないもの）、トウモロコシデンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される１成分以上である、請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
5. さらに、第四成分である結晶セルロースを第一湿式造粒工程及び／または第二湿式造粒工程に用いる請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法に於ける第二湿式造粒工程で得られた崩壊性粒子組成物と薬効成分を混合することを含む、口腔内崩壊錠剤の製造方法。

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