JP6230539B2 - 酸型カルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを含む崩壊性粒子組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤 - Google Patents
酸型カルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを含む崩壊性粒子組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤 Download PDFInfo
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Description
本発明は、酸型カルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを含む崩壊性粒子組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤等に関する。
これまでに、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児などが安全に服用でき、また水なしで容易に服用できる利便性の高い形態として、口腔内崩壊錠剤が開発されてきた。口腔内崩壊錠剤は、通常の錠剤と同様に錠剤製造時又は輸送中若しくは開封中に錠剤の欠け及び粉化等が生じないような充分な破壊強度（錠剤硬度）を有すると共に、口腔内で速やかに崩壊するような優れた崩壊性（崩壊時間）を有していることが重要である。
ここで、錠剤硬度と崩壊性とは互いに反する性質であって、一般に硬度を大きくするため成型圧を大きくすると崩壊時間が長くなり、崩壊時間を短くするため成型圧を小さくすると硬度が小さくなる傾向がある。このために、この２つの性質の両立、または２つの性質の間の最適なバランスを達成すべく、様々な技術が開発されてきた。
また、錠剤を構成する粒子あるいは粒子組成物に優れた成形性を賦与すべく、粒子の成分や造粒方法などが検討されてきた。
また、錠剤を構成する粒子あるいは粒子組成物に優れた成形性を賦与すべく、粒子の成分や造粒方法などが検討されてきた。
酸型カルボキシメチルセルロースは、別名、「カルメロース」と称されるセルロース誘導体であって、水を加えると膨潤するがほとんど粘稠性のない懸濁液となる性質を持ち、基剤、結合剤、賦形剤又は崩壊剤として、口腔内崩壊錠剤の成分として使用されている。
又、結晶セルロースは繊維性植物から得られたα−セルロースを酸で部分的に解重合して精製して得られる、白色の粉末状で水には溶けない物質である。味は無く、化学的に不活性であるために薬物と混合しても変化がなく、医薬品添加物、特に、錠剤を調剤する際の賦形剤、結合剤又は崩壊剤等の用途に使用される。更に、医薬品以外には、乳化安定剤等として化粧品及び乳製品等に使用される。
例えば、特許文献１には、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを水の存在下で均質に分散させたのち乾燥してなる崩壊性粒子組成物が記載されている。かかる組成物の特徴はマンニトール粒子中にキシリトールが固体分散してなる複合粒子を形成し、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースがその複合粒子中に分散していることである。該崩壊性粒子組成物は、これらの各成分を水性媒体に分散させた分散液を噴霧造粒するか、又は、マンニトール等の担体に噴霧することによって製造される。
尚、該文献には、崩壊剤としてクロスポピドン及び結晶性セルロース等が挙げられているが、実施例において、クロスポピドンと結晶性セルロースを同時に含む崩壊性粒子組成物は具体的に開示されていない。更に、無機賦形剤の作用として錠剤中の水分の濃度を調節して水分量を減少させる調節作用が挙げられ、この作用により崩壊性粒子組成物同士の接合点での結合力の低下が促進されると記載されている。このように、特許文献１に記載の発明においては、無機賦形剤は良好な崩壊性を得るために必須の成分である。
更に、崩壊性粒子組成物中に成分として含有されるマンニトールとキシリトールは上記のような特定構造を有する「複合粒子」を形成していることが必須の要件とされている。
また、特許文献２には、有効成分および全体に対して１０％(w/w)以上のカルボキシメチルセルロースを含有する口腔内崩壊錠が記載されている。該口腔内崩壊錠は各成分を混合した後に、打錠機で調製されている。
更に、特許文献３には、薬効成分であるロラタジンを含有する口腔内崩壊錠の製造方法が記載されている。該製造方法は２段階の造粒工程を行うことであって、第１造粒工程ではロラタジンと結合剤、賦形剤、崩壊剤等の少なくとも１種の添加剤を造粒し、第２造粒工程では、第１造粒工程で得られた造粒物を、第１造粒工程と同様の結合剤、賦形剤、崩壊剤等の少なくとも１種の添加剤と共に更に造粒することを特徴とする。崩壊剤の一例としてカルメロースが挙げられている。
更に、特許文献４には、口腔内崩壊錠剤の製造方法が記載されている。該製造方法は、賦形剤と薬物との混合物に、水溶性であるが親水性の崩壊成分の水懸濁液を噴霧し薬物を含む造粒物Ａを得るステップと、賦形剤に同様な崩壊成分の水懸濁液を噴霧し薬物を含まない造粒物Ｂを得るステップ、及び、こうして得られた造粒物Ａ及び造粒物Ｂを圧縮成形するステップを含む。
従来の技術では、崩壊性粒子組成物および該組成物を含む口腔内崩壊剤を製造するときに、結晶セルロースを賦形剤として添加すると錠剤硬度は増大するが崩壊性は減少する（崩壊時間が長くなる）、という問題点が見られた。
従って、本発明の目的はこのような問題点を解決することであり、結晶セルロースを含有する従来の崩壊性粒子組成物と同程度の錠剤硬度を有する一方で、より優れた崩壊性（崩壊時間が短い）を示すことができる、崩壊性粒子組成物、及び、該組成物を含む口腔内崩壊錠剤等を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意、研究の結果、崩壊性粒子組成物に、酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、糖又は糖アルコールからなる賦形剤、及び結晶セルロースの四成分を共存させることによって、従来の結晶セルロースを含む崩壊性粒子組成物等と比較して、同程度の錠剤硬度を有するにも拘わらず、より優れた崩壊性（崩壊時間が短い）を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、より具体的には以下の態様を提供するものである。
［態様１］酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、糖又は糖アルコールからなる賦形剤、及び結晶セルロースの四成分を含む崩壊性粒子組成物。
［態様２］第二の崩壊剤成分がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ及びスターチから選択される１成分以上である、態様１に記載の崩壊性粒子組成物。
［態様３］態様１又は２に記載の崩壊性粒子組成物、及び、薬効成分を含む、口腔内崩壊錠剤。
［態様４］硬度が５０〜１５０（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）である、態様３記載の口腔内崩壊錠剤。
［態様１］酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、糖又は糖アルコールからなる賦形剤、及び結晶セルロースの四成分を含む崩壊性粒子組成物。
［態様２］第二の崩壊剤成分がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ及びスターチから選択される１成分以上である、態様１に記載の崩壊性粒子組成物。
［態様３］態様１又は２に記載の崩壊性粒子組成物、及び、薬効成分を含む、口腔内崩壊錠剤。
［態様４］硬度が５０〜１５０（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）である、態様３記載の口腔内崩壊錠剤。
崩壊性粒子組成物に、酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、糖又は糖アルコールからなる賦形剤、及び結晶セルロースの四成分を共存させることによって、口腔内崩壊錠剤に求められる、優れた錠剤硬度と崩壊性を賦与することが出来、かつ錠剤製造時には優れた成形性をもたらす。
尚、本発明においてこのような効果を得るために、特許文献１に記載された発明のように、口腔内崩壊錠剤に無機賦形剤を含有させる必要はなく、更に、崩壊性粒子組成物中に成分として含有されるマンニトールとキシリトールが特定構造を有する「複合粒子」を形成している必要もない。
本発明は、酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、糖又は糖アルコールからなる賦形剤、及び結晶セルロースの四成分を含む崩壊性粒子組成物等に係る。尚、該組成物には無機賦形剤は含まれていない。
錠剤等の崩壊機構としては、「Wicking」、「Swelling」、「Deformation」及び「Repulsion」の４つが提唱されている。この中で、Wickingとは錠剤中に含まれる崩壊剤などの成分を介して水分が浸透する結果、錠剤に含まれる各粒子間の結合力が弱まって進行する崩壊機構である。このようなWickingを促進する効果が高い崩壊剤の代表例として酸型カルボキシメチルセルロースが知られている。又、Swellingとは、崩壊剤に水が浸透する結果、崩壊剤自体が膨潤して進行する崩壊機構である。
本発明の崩壊性粒子組成物に含まれる第一の崩壊剤成分である酸型カルボキシメチルセルロースは、カルメロースと称される物質であり、医薬品添加剤として使用されている。酸型カルボキシメチルセルロースと同様に、例えばカルボキシメチルセルロースのカルシウム塩及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物はいずれも水に不溶性であり錠剤等に崩壊剤として用いられる。一方、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩は水溶性であり結合剤等の目的で用いられる。尚、カルボキシメチルセルロースの塩がカルメロースと記載される場合もある。
本発明の崩壊性粒子組成物の第二の崩壊剤成分としては、酸型カルボキシメチルセルロース以外の当業者に公知の任意の崩壊剤を用いることができる。しかしながら、上記に示したような異なる崩壊機構の複合的効果を得るために、Wicking以外の機構、例えば、Swellingを促進する効果に優れた崩壊剤を第二の崩壊剤成分として使用することが好ましい。このような崩壊剤の好適例としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、及び、スターチ等を挙げることが出来る。尚、クロスポビドンは１−ビニルー２−ピロリドンの架橋重合物の通称であり、クロスカルメロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物の通称である
この中でも、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースカルシウムから選択される一つ又は２つ以上の任意の組合わせが好ましい。
本発明の崩壊性粒子組成物には、糖又は糖アルコールからなる賦形剤が含まれる。その代表例として、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、ラクトース、マルトース、マルチトール、及びソルビトール等を挙げることが出来る。更に、好適例として、マンニトールもしくはラクトースを挙げることが出来る。また、糖または糖アルコールは１種類でもよいが、これらの中から適当に選択された２種類以上の化合物を用いることも出来る。
本発明方法で製造される崩壊性粒子組成物には、当業者に公知の結晶セルロースが含まれる。その代表例として、アビセル（ＦＭＣコーポレーション）、セオラス（旭化成ケミカルズ株式会社）、ビバプアー（レッテンマイヤー）等の市販品を挙げることができる。
更に、本発明の崩壊性粒子組成物には、例えば、崩壊力、結合力及び錠剤の服用感等の諸特性を調整する目的で、当業者に公知の各種の任意成分を、上記の四つの成分による本発明の効果を損なわない範囲で、無機賦形剤以外の任意の成分を適宜、添加混合しても良い。このような成分の例として、流動化剤、甘味剤、香料及び、着色料等を挙げることが出来る。
本発明の崩壊性粒子組成物における各成分の配合量は各成分の種類、崩壊性粒子組成物の使用対象である薬効成分の種類及び用途、最終製品である口腔内崩壊錠剤の用途等に応じて、当業者が適宜決めることが出来る。通常、崩壊性粒子組成物全重量に対して、第一の崩壊剤成分は１０〜５０重量％、第二の崩壊剤成分は １〜２０重量％、糖又は糖アルコールからなる賦形剤は３０〜８８重量％の範囲、及び、結晶セルロースは1〜４０重量％の範囲である。
本発明の崩壊性粒子組成物は以下のような物性を有していることが好ましい。
（１）平均粒子径：５０〜１６０ミクロン、（２）水分：０．５〜６重量％。
（１）平均粒子径：５０〜１６０ミクロン、（２）水分：０．５〜６重量％。
尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定される。
平均粒子径：崩壊性粒子組成物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M−２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。
水分：崩壊性粒子組成物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。
平均粒子径：崩壊性粒子組成物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M−２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。
水分：崩壊性粒子組成物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。
本発明の崩壊性粒子組成物は当業者に公知の任意の方法で製造することが出来る。例えば、結晶セルロース以外の三成分の中の任意の一もしくは二成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該三成分の中の残りの一もしくは二成分を用いる第二湿式造粒工程、及び、第二湿式造粒工程で得られた造粒物に結晶セルロースを混合する第三工程を含む方法によって製造することができる。
或いは、四成分の中の任意の二もしくは三成分を用いる第一湿式造粒工程、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と該四成分の中の第一湿式造粒工程で使用しなかった残りの一もしくは二成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含む方法によって製造することが出来る。尚、本発明方法において、結晶セルロース等の成分は第一湿式造粒工程及び第二湿式造粒工程の両方の工程において使用することも可能である。
例えば、第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと、賦形剤、及び結晶セルロースとを用いて第一湿式造粒工程を行ない、更に第二湿式造粒工程においてもう一方の崩壊剤成分を添加することが出来る。或いは、第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと賦形剤を用いて第一湿式造粒工程を行ない、更に第二湿式造粒工程において、結晶セルロースともう一方の崩壊剤成分を添加することが出来る。
上記の製造方法以外に、例えば、四成分の全てを一緒に用いる一段階の造粒工程で本発明の崩壊性粒子組成物を製造しても良い。
上記の製造方法において、各造粒工程は水の存在下で各成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法、すなわち湿式造粒法で行われる。湿式造粒法の具体例としては、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、及び流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、並びに、混練造粒等を挙げることができ、これらの当業者に公知の任意の方法で製造することができる。
酸型カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤は親水性であるため、湿式造粒により、水の存在下にて撹拌などの物理的な力を加える操作を行うことによって、乾燥粉末時の凝集状態から、粒子がより分散した状態となる。水噴霧による分散化と乾燥を行う流動層造粒、噴霧乾燥、転動造粒、及び撹拌造粒などは、分散を最も容易に行うことができ、乾燥速度が速いので、これらの方法が好ましい。
この中で、流動層造粒法は粉体を温風で吹き上げながら、水又は結合剤を含む水溶液等を噴霧して行う造粒法であり、噴霧条件等の調節が容易であること等から、最も好ましい方法である。
尚、上記の製造方法の第一湿式造粒工程において、結晶セルロース以外の該三つの成分の中のいずれの一もしくは二種類の成分を用いるかは、それらの種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。例えば、第一の崩壊剤成分又は第二の崩壊剤成分のいずれかと賦形剤とを用いて第一湿式造粒工程が行なうことが出来る。更に、結晶セルロースを第一湿式造粒工程又は第二湿式造粒工程の少なくともいずれかの工程においてその他の成分と混合することができる。
更に、各造粒工程において、噴霧(スプレー)速度やエアー給気温度、排気温度、エアー給気量などの諸条件は、各成分の種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。
各造粒工程のいずれにおいても、噴霧液の媒体としては、例えば水、エタノール、メタノール、及びアセトン等の医薬品や食品に許容される溶媒を挙げることができる。或いは噴霧液として、１０％未満の該崩壊性粒子組成物の成分を溶解させた水溶液などが挙げられるが、特に水または該水溶液が好ましい。
本発明方法の第三工程においては、第二湿式造粒工程で製造された崩壊性粒子組成物に、更に、結晶セルロースを混合することによって、最終的に本願発明の崩壊性粒子組成物を得る。第三工程において、結晶セルロースは当業者に公知の任意の方法、例えば、流動層などの気流式攪拌、Ｖ型もしくはダブルコーン型などの機械式攪拌等の手段・方法で添加・混合することが出来る。
なお、本発明の崩壊性粒子組成物に適宜含まれ得る、上記の四つの成分以外の当業者に公知の各種の任意成分は各造粒工程で適宜添加することが出来る。或いは、別途に更に湿式造粒工程を設けて、その段階で、これら任意成分を添加混合することも可能である。
更に、本発明は、上記の製造方法で得られた崩壊性粒子組成物及び薬効成分を含む口腔内崩壊錠剤にも係る。この口腔内崩壊錠剤は、必要に応じて、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤など医薬上許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る。これら任意成分として、例えば、医薬品添加物辞典（薬事日報社）、日本薬局方に記載の該当成分を用いることができる。尚、含まれる薬効成分及び助剤の種類に特に制限はない。又、本発明の所望の効果が奏される限り、崩壊性粒子組成物、薬効成分、及び、任意成分の配合割合に特に制限はなく、当業者が適宜決めることが出来る。このような口腔内崩壊錠剤は、打錠等の当業者に公知の任意の方法によって製剤化することが出来る。
既に記載したように、本発明の口腔内崩壊錠剤は優れた錠剤硬度と崩壊性を有するものである。好ましい値として、硬度が５０〜１５０（Ｎ）、より好ましくは８０〜１５０（Ｎ）、更に好ましくは８９〜１５０（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）、より好ましくは１０〜２１（秒）、更に好ましくは１０〜１８（秒）であることを特徴とする。
尚、本明細書において引用された全ての先行技術文献の記載内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
［硬度および崩壊性の評価］
実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び水中崩壊時間の測定結果を表１に示す。
実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び水中崩壊時間の測定結果を表１に示す。
尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定した。
硬度：デジタル木屋式硬度計（ 株式会社藤原製作所）を用いて、硬度（N）を測定した。
水中崩壊時間：日本薬局方記載の方法（ただし、補助盤なし）に従い、崩壊試験器（ＮＴ−４００、富山産業株式会社）を用いて、水中崩壊時間を測定した。
硬度および崩壊時間はそれぞれ６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
硬度：デジタル木屋式硬度計（ 株式会社藤原製作所）を用いて、硬度（N）を測定した。
水中崩壊時間：日本薬局方記載の方法（ただし、補助盤なし）に従い、崩壊試験器（ＮＴ−４００、富山産業株式会社）を用いて、水中崩壊時間を測定した。
硬度および崩壊時間はそれぞれ６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
（崩壊性粒子組成物の製造：一工程）
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物９９．５重量部に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、１０．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９１ミクロン、（２）水分：２．９重量％。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物９９．５重量部に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、１０．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９１ミクロン、（２）水分：２．９重量％。
（崩壊性粒子組成物の製造：二工程）
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。尚、造粒物（I）は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：６５ミクロン、（２）水分：１．２５重量％。得られた造粒物８０重量部と結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）２０重量部を混合して本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：６２ミクロン、（２）水分：１．８重量％。該崩壊性粒子組成物９９．５重量部とステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、１０．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。尚、造粒物（I）は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：６５ミクロン、（２）水分：１．２５重量％。得られた造粒物８０重量部と結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）２０重量部を混合して本発明の崩壊性粒子組成物を得た。尚、この崩壊性粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：６２ミクロン、（２）水分：１．８重量％。該崩壊性粒子組成物９９．５重量部とステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６．０ｋＮ、１０．０ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
（崩壊性粒子組成物の製造：一工程）
ラクトース（含水乳糖、自然健康社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：６４ミクロン、（２）水分：３．０重量％。
ラクトース（含水乳糖、自然健康社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：６４ミクロン、（２）水分：３．０重量％。
（崩壊性粒子組成物の製造：一工程）
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ND-2HS、旭化成ケミカルズ株式会社）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を打錠圧縮力６．０ｋＮ、８．０ｋＮ及び１０．０ｋＮにおいて実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９７ミクロン、（２）水分：重量３．２％。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ND-2HS、旭化成ケミカルズ株式会社）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を打錠圧縮力６．０ｋＮ、８．０ｋＮ及び１０．０ｋＮにおいて実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９７ミクロン、（２）水分：重量３．２％。
（崩壊性粒子組成物の製造：一工程）
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（Primojel、DFE Pharma）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を打錠圧縮力６．０ｋＮ及び８．０ｋＮにおいて実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９０ミクロン、（２）水分：重量３．６％。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（Primojel、DFE Pharma）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を打錠圧縮力６．０ｋＮ及び８．０ｋＮにおいて実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９０ミクロン、（２）水分：重量３．６％。
（崩壊性粒子組成物の製造：一工程）
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）７０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH-20、信越化学工業株式会社）５０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を打錠圧縮力６．０ｋＮ及び８．０ｋＮにおいて実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：７３ミクロン、（２）水分：重量３．６％。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）７０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH-20、信越化学工業株式会社）５０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を打錠圧縮力６．０ｋＮ及び８．０ｋＮにおいて実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：７３ミクロン、（２）水分：重量３．６％。
（崩壊性粒子組成物の製造：一工程）
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２７０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ（HPS-101W、フロイント産業株式会社）５０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１５ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を打錠圧縮力６．０ｋＮ及び８．０ｋＮにおいて実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：７５ミクロン、（２）水分：重量３．７％。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２７０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ（HPS-101W、フロイント産業株式会社）５０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１５ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を打錠圧縮力６．０ｋＮ及び８．０ｋＮにおいて実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：７５ミクロン、（２）水分：重量３．７％。
（崩壊性粒子組成物の製造：一工程）
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３００ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）７０ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ECG-505、五徳薬品株式会社）５０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を打錠圧縮力６．０ｋＮにおいて実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１５４ミクロン、（２）水分：重量４．２％。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３００ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）７０ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ECG-505、五徳薬品株式会社）５０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を得た。得られた造粒物を打錠圧縮力６．０ｋＮにおいて実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。尚、造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１５４ミクロン、（２）水分：重量４．２％。
[比較例１（カルメロースを含まない）]
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３５５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋNおよび８．０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３５５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋNおよび８．０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
[比較例２（結晶セルロースを含まない）]
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋNおよび８．０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋNおよび８．０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
[比較例３（カルメロースを含まない）]
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３５５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ND-2HS、旭化成ケミカルズ株式会社）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋN、８．０ｋNおよび１０，０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３５５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ND-2HS、旭化成ケミカルズ株式会社）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋN、８．０ｋNおよび１０，０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
[比較例４（結晶セルロースを含まない）]
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ND-2HS、旭化成ケミカルズ株式会社）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋN、８．０ｋNおよび１０．０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ND-2HS、旭化成ケミカルズ株式会社）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋN、８．０ｋNおよび１０．０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
[比較例５（カルメロースを含まない）]
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３５５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（Primojel、DFE Pharma）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋNおよび８．０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３５５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１００ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（Primojel、DFE Pharma）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋNおよび８．０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
[比較例６（結晶セルロースを含まない）]
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（Primojel、DFE Pharma）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋNおよび８．０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）７５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（Primojel、DFE Pharma）４０ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物を得た。得られた造粒物を実施例１と同様に、但し打錠圧縮力は６．０ｋNおよび８．０ｋNとして打錠し、直径８．０ｍｍ、Ｒ６．５、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
表１に示された結果から、比較例１（カルメロースを含まない）と比べて、酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、糖又は糖アルコールからなる賦形剤、及び結晶セルロースの四成分を含む崩壊性粒子組成物からなる実施例１〜３の口腔内崩壊錠は、高い錠剤硬度であるにも関わらず速やかな崩壊性を有しており、また比較例２（結晶セルロースを含まない）と比べて、実施例１〜３の口腔内崩壊錠はより小さな打錠圧縮力で高い錠剤硬度が得られる優れた成形性を有していることが実証された。
同様に、表２に示された、カルメロースを含まない比較例３と実施例４との比較及びカルメロースを含まない比較例５と実施例５との比較からも同様な結果が得られた。又、結晶セルロースを含まない比較例４と実施例４との比較、及び結晶セルロースを含まない比較例６と実施例５との比較からも同様な結果が得られた。
更に、表３に示された実施例６、７および８からも、本願発明の崩壊性粒子組成物からなる口腔内崩壊錠は高い錠剤硬度であるにも関わらず速やかな崩壊性を有していることが実証された。
本発明は、優れた錠剤硬度と崩壊性を有する口腔内崩壊錠剤の研究・開発に大いに資するものである。
Claims (5)
- 酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び、ヒドロキシプロピルスターチから成る群から選択される１成分以上である第二の崩壊剤成分、糖又は糖アルコールからなる賦形剤、並びに、結晶セルロースの四成分を含む、口腔内崩壊錠製造用崩壊性粒子組成物であって、該組成物全重量に対して、前記第一の崩壊剤成分が１０〜５０重量％、第二の崩壊剤成分が１〜２０重量％、前記賦形剤が３０〜８８重量％、及び、結晶セルロースが１〜４０重量％含まれていることを特徴とする、前記組成物。
- ポリアニオン系ポリマーを含有しない、請求項１記載の崩壊性粒子組成物。
- ポリアニオン系ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウム又はアルギン酸ナトリウムである、請求項２に記載の崩壊性粒子組成物。
- デンプン類及び乳糖のいずれも含有しない、請求項１〜３のいずれかに記載の崩壊性粒子組成物。
- 薬効成分が含まれていない、請求項１〜４のいずれかに記載の崩壊性粒子組成物。
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