KR102114487B1 - 산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스를 포함하는 붕해성 입자 조성물 및 그 조성물을 포함하는 구강내 붕해 정제 - Google Patents

산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스를 포함하는 붕해성 입자 조성물 및 그 조성물을 포함하는 구강내 붕해 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은, 우수한 정제 경도(硬度) 및 붕해성을 갖는 구강내 붕해 정제, 및 그 붕해성 입자 조성물을 포함하는 구강내 붕해 정제 등을 제공하는 것이다. 본 발명은, 산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어지는 제 1 붕해제 성분, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스 이외의 제 2 붕해제 성분, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 부형제, 및 결정 셀룰로오스의 4개 성분을 포함하는 붕해성 입자 조성물, 및 상기 붕해성 입자 조성물과 약효 성분을 포함하는 구강내 붕해 정제 등에 관한 것이다.

Description

산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스를 포함하는 붕해성 입자 조성물 및 그 조성물을 포함하는 구강내 붕해 정제{DISINTEGRATING PARTICLE COMPOSITION CONTAINING ACID-TYPE CARBOXYMETHYLCELLULOSE AND CRYSTALLINE CELLULOSE, AND ORALLY DISINTEGRATING TABLET CONTAINING SAID COMPOSITION}
본 발명은, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스를 포함하는 붕해성 입자 조성물 및 그 조성물을 포함하는 구강내 붕해 정제 등에 관한 것이다.
지금까지, 약제를 삼키기 어려운 환자, 고령자, 소아 등이 안전하게 복용할 수 있으며, 또한 물 없이도 용이하게 복용할 수 있는 편리성이 높은 형태로서, 구강내 붕해 정제가 개발되어 왔다. 구강내 붕해 정제는, 통상의 정제와 마찬가지로 정제 제조시 또는 수송중 혹은 개봉중에 정제의 결락(缺落) 및 가루화(粉化) 등이 발생하지 않는 것과 같은 충분한 파괴 강도(정제 경도(硬度))를 갖는 동시에, 구강내에서 신속하게 붕해되는 것과 같은 뛰어난 붕해성(붕해 시간)을 가지고 있는 것이 중요하다.
여기서, 정제 경도와 붕해성은 서로 반(反)하는 성질이며, 일반적으로 경도를 크게 하기 위해 성형압을 크게 하면 붕해 시간이 길어지고, 붕해 시간을 짧게 하기 위해 성형압을 작게 하면 경도가 작아지는 경향이 있다. 이 때문에, 이러한 2개 성질의 양립, 또는 2개 성질간의 최적의 밸런스를 달성하기 위하여, 다양한 기술이 개발되어 왔다.
또한, 정제를 구성하는 입자 혹은 입자 조성물에 뛰어난 성형성을 부여하기 위하여, 입자의 성분이나 조립(造粒) 방법 등이 검토되어 왔다.
산형 카르복시 메틸 셀룰로오스는, 「카르멜로오스(carmellose)」라는 별명으로 불리는 셀룰로오스 유도체로서, 물을 첨가하면 팽윤(膨潤)되지만 거의 점조성(粘稠性)이 없는 현탁액이 되는 성질을 가지며, 기제(基劑), 결합제, 부형제(賦形劑) 또는 붕해제로서, 구강내 붕해 정제의 성분으로 사용되고 있다.
또, 결정 셀룰로오스는 섬유성 식물로부터 얻어진 α－셀룰로오스를 산으로 부분적으로 해중합(解重合)하여 정제하여 얻어지는, 백색의 분말 상(狀)으로서 물에는 녹지 않는 물질이다. 맛은 없고, 화학적으로 불활성이기 때문에 약물과 혼합하여도 변화가 없어, 의약품 첨가물, 특히, 정제를 조제할 때의 부형제, 결합제 또는 붕해제 등의 용도로 사용된다. 또한, 의약품 이외에는, 유화(乳化) 안정제 등으로서 화장품 및 유제품 등에 사용된다.
예를 들어, 특허 문헌 1에는, 만니톨, 자일리톨, 무기 부형제, 붕해제 및 카르멜로오스를 물의 존재 하에서 균질하게 분산시킨 후 건조시켜 이루어지는 붕해성 입자 조성물이 기재되어 있다. 이러한 조성물의 특징은 만니톨 입자 중에 자일리톨이 고체 분산되어 이루어지는 복합 입자를 형성하며, 무기 부형제, 붕해제 및 카르멜로오스가 그 복합 입자 중에 분산되어 있다는 것이다. 상기 붕해성 입자 조성물은, 이들 각 성분을 수성 매체에 분산시킨 분산액을 분무하여 조립(造粒)하거나, 또는, 만니톨 등의 담체(擔體)에 분무함으로써 제조된다.
또한, 상기 문헌은, 붕해제로서 크로스포비돈(crospovidone) 및 결정성 셀룰로오스 등을 예로 들고 있으나, 실시예에 있어서, 크로스포비돈과 결정성 셀룰로오스를 동시에 포함하는 붕해성 입자 조성물은 구체적으로 개시되어 있지 않다. 또, 무기 부형제의 작용으로서 정제 속의 수분의 농도를 조절하여 수분량을 감소시키는 조절작용이 예로 들어져 있으며, 이 작용에 의해 붕해성 입자 조성물들의 접합점에서의 결합력의 저하가 촉진되는 것으로 기재되어 있다. 이와 같이, 특허문헌 1에 기재된 발명에 있어서는, 무기 부형제는 양호한 붕해성을 얻기 위한 필수 성분이다.
또한, 붕해성 입자 조성물 속에 성분으로서 함유되는 만니톨과 자일리톨은 상기와 같은 특정 구조를 갖는 「복합 입자」를 형성하고 있는 것이 필수 요건으로 되어 있다.
또, 특허 문헌 2에는, 유효 성분 및 전체에 대해 10%(w/w) 이상의 카르복시 메틸 셀룰로오스를 함유하는 구강내 붕해정(錠)이 기재되어 있다. 상기 구강내 붕해정은 각 성분을 혼합한 후에, 타정기(打錠機)에 의해 조제되어 있다.
또한, 특허 문헌 3에는, 약효 성분인 로라타딘을 함유하는 구강내 붕해정의 제조 방법이 기재되어 있다. 상기 제조 방법은 2 단계의 조립(造粒) 공정을 행하는 것으로서, 제 1 조립 공정에서는 로라타딘과 결합제, 부형제, 붕해제 등의 적어도 1종의 첨가제를 조립(造粒)하고, 제 2 조립 공정에서는, 제 1 조립 공정에서 얻어진 조립물을, 제 1 조립 공정과 같은 결합제, 부형제, 붕해제 등의 적어도 1종의 첨가제와 함께 더 조립하는 것을 특징으로 한다. 붕해제의 일례로서 카르멜로오스가 예시되어 있다.
또한, 특허 문헌 4에는, 구강내 붕해 정제의 제조 방법이 기재되어 있다. 상기 제조 방법은, 부형제와 약물의 혼합물에, 수용성이지만 친수성의 붕해 성분인 물 현탁액을 분무하여 약물을 포함하는 조립물(造粒物)(A)을 얻는 단계와, 부형제에 마찬가지의 붕해 성분인 물 현탁액을 분무하여 약물을 포함하지 않는 조립물(B)을 얻는 단계, 및 이렇게 하여 얻어진 조립물(A) 및 조립물(B)을 압축 성형하는 단계를 포함한다.
국제 공개 팜플렛 WO2011/019045 일본 특허 공개 공보 제2008－285434호 일본 특허 공개 공보 제2012－31138호 일본 특허 제 4551627호 명세서
종래의 기술에서는, 붕해성 입자 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 구강내 붕해제를 제조할 때에, 결정 셀룰로오스를 부형제로서 첨가하면 정제 경도는 증대되지만 붕해성은 감소한다(붕해 시간이 길어진다)는 문제점을 볼 수 있었다.
따라서, 본 발명의 목적은 이러한 문제점을 해결하는 것으로서, 결정 셀룰로오스를 함유하는 종래의 붕해성 입자 조성물과 같은 정도의 정제 경도를 갖는 한편, 보다 우수한 붕해성(붕해 시간이 짧은)을 나타낼 수 있는, 붕해성 입자 조성물, 및 상기 조성물을 포함하는 구강내 붕해 정제 등을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 면밀히 연구한 결과, 붕해성 입자 조성물에, 산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어지는 제 1 붕해제 성분, 산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스 이외의 제 2 붕해제 성분, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 부형제, 및 결정 셀룰로오스의 4개 성분을 공존시킴으로써, 종래의 결정 셀룰로오스를 포함하는 붕해성 입자 조성물 등과 비교할 때, 같은 정도의 정제 경도를 가짐에도 불구하고, 보다 우수한 붕해성(붕해 시간이 짧은)을 나타냄을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 보다 구체적으로는 이하의 양태를 제공하는 것이다.
［양태 1］
산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어지는 제 1 붕해제 성분, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스 이외의 제 2 붕해제 성분, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 부형제, 및 결정 셀룰로오스의 4개 성분을 포함하는 붕해성 입자 조성물.
[양태 2］
제 2 붕해제 성분이 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 카르복시 메틸 스타치(starch) 나트륨, 저치환도(低置換度) 히드록시 프로필 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘, 히드록시 프로필 스타치 및 스타치로부터 선택되는 1 성분 이상인, 양태 1에 기재된 붕해성 입자 조성물.
［양태 3］
양태 1 또는 양태 2에 기재된 붕해성 입자 조성물, 및 약효 성분을 포함하는, 구강내 붕해 정제.
［양태 4］
경도가 50 내지 150(N), 및 수중 붕해 시간이 10 내지 30(초)인, 양태 3에 기재된 구강내 붕해 정제.
붕해성 입자 조성물에, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어지는 제 1 붕해제 성분, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스 이외의 제 2 붕해제 성분, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 부형제, 및 결정 셀룰로오스의 4개 성분을 공존시킴으로써, 구강내 붕해 정제에 대해 요구되는, 우수한 정제 경도와 붕해성을 부여할 수 있으며, 또한 정제 제조시에는 뛰어난 성형성을 가져온다.
또한, 본 발명에 있어서 이러한 효과를 얻기 위해, 특허 문헌 1에 기재된 발명과 같이, 구강내 붕해 정제에 무기 부형제를 함유시킬 필요는 없으며, 또한, 붕해성 입자 조성물 속에 성분으로서 함유되는 만니톨과 자일리톨이 특정 구조를 갖는 「복합 입자」를 형성하고 있을 필요도 없다.
본 발명은, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어지는 제 1 붕해제 성분, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스 이외의 제 2 붕해제 성분, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 부형제, 및 결정 셀룰로오스의 4개 성분을 포함하는 붕해성 입자 조성물 등에 관한 것이다. 또한, 상기 조성물에는 무기 부형제는 포함되어 있지 않다.
정제 등의 붕해 메커니즘(Mechanism, 機構)으로서는, 「위킹(Wicking)」, 「팽윤(Swelling)」, 「변형(Deformation)」 및 「반발(Repulsion)」의 4개가 제창(提唱)되어 있다. 이 중에서, 위킹은 정제 내에 포함되는 붕해제 등의 성분을 통해 수분이 침투하여 그 결과, 정제에 포함되는 각 입자간의 결합력이 약해져 진행되는 붕해 메커니즘이다. 이러한 위킹을 촉진하는 효과가 높은 붕해제의 대표예로서 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 알려져 있다. 또, 팽윤이란, 붕해제에 물이 침투하여 그 결과, 붕해제 자체가 팽윤되어 진행되는 붕해 메커니즘이다.
본 발명의 붕해성 입자 조성물에 포함되는 제 1 붕해제 성분인 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스는, 카르멜로오스(carmellose)라 칭해지는 물질로, 의약품 첨가제로서 사용되고 있다. 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스와 마찬가지로, 예컨대 카르복시 메틸 셀룰로오스의 칼슘염 및 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨의 가교물은 모두 물에 대해 불용성(不溶性)이며 정제 등에 붕해제로서 이용된다. 한편, 카르복시 메틸 셀룰로오스의 나트륨염은 수용성이며 결합제 등의 목적으로 이용된다. 또한, 카르복시 메틸 셀룰로오스의 염이 카르멜로오스라 기재되는 경우도 있다.
본 발명의 붕해성 입자 조성물의 제 2 붕해제 성분으로서는, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스 이외의 당업자에게 공지된 임의의 붕해제를 이용할 수 있다. 그러나, 상기에 나타낸 바와 같은 다른 붕해 메커니즘의 복합적 효과를 얻기 위하여, 위킹 이외의 메커니즘, 예컨대, 팽윤을 촉진하는 효과가 뛰어난 붕해제를 제 2 붕해제 성분으로서 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 붕해제의 적합한 예로서는, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시 메틸 스타치 나트륨, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘, 히드록시 프로필 스타치, 및 스타치 등을 들 수 있다. 또한, 크로스포비돈은 1－비닐-2－피롤리돈의 가교 중합물의 통칭(通稱)이며, 크로스카르멜로오스 나트륨은 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨의 가교물의 통칭이다.
그 중에서도, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시 메틸 스타치 나트륨, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 또는 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘으로부터 선택되는 하나 또는 2개 이상의 임의의 조합이 바람직하다.
본 발명의 붕해성 입자 조성물에는, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 부형제가 포함된다. 그 대표예로서, 만니톨, 에리스리톨(erythritol), 자일리톨, 트레할로오스(trehalose), 락토오스, 말토오스, 말티톨 및 소르비톨을 들 수 있다. 또한, 적합예로서, 만니톨 혹은 락토오스를 들 수 있다. 또한, 당 또는 당 알코올은 1 종류여도 무방하지만, 이들 중에서 적절히 선택된 2 종류 이상의 화합물을 이용할 수도 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 붕해성 입자 조성물에는, 당업자에게 공지된 결정 셀룰로오스가 포함된다. 그 대표예로서, "Avicel"(FMC 코퍼레이션), "CEOLUS"(아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤), "VIVAPUR"(레텐마이어) 등의 시판품을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 붕해성 입자 조성물에는, 예컨대, 붕해력, 결합력 및 정제의 복용감 등의 제(諸)특성을 조정할 목적으로, 당업자에게 공지된 각종의 임의 성분을, 상기 4개의 성분에 의한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서, 무기 부형제 이외의 임의의 성분을 적절히 첨가 혼합하여도 무방하다. 이러한 성분의 예로서, 유동화제, 감미제, 향료 및 착색료 등을 들 수 있다.
본 발명의 붕해성 입자 조성물에 있어서의 각 성분의 배합량은 각 성분의 종류, 붕해성 입자 조성물의 사용 대상인 약효 성분의 종류 및 용도, 최종 제품인 구강내 붕해 정제의 용도 등에 따라, 당업자가 적절히 결정할 수 있다. 통상적으로, 붕해성 입자 조성물 전(全) 중량에 대하여, 제 1 붕해제 성분은 10 내지 50 중량%, 제 2 붕해제 성분은 1 내지 20 중량%, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 부형제는 30 내지 88 중량%의 범위, 및 결정 셀룰로오스는 1 내지 40 중량%의 범위이다.
본 발명의 붕해성 입자 조성물은 이하와 같은 물성을 가지고 있는 것이 바람직하다.
(1) 평균 입자 지름：50 내지 160미크론, (2) 수분：0.5 내지 6 중량%.
또한, 이들 물성치는 이하의 조건·방법으로 측정된다.
평균 입자 지름 : 붕해성 입자 조성물 2g을, φ75㎜ 자동 진탕체기(M－2형, 츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤)를 이용하여 측정한다.
수분 ： 붕해성 입자 조성물 5g을 할로겐 수분 측정기(HB43형, 메틀러톨레도(Mettler-Toledo) 주식회사)를 이용하여 측정한다.
본 발명의 붕해성 입자 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 결정 셀룰로오스 이외의 3개 성분 중의 임의의 1개 혹은 2개 성분을 이용하는 제 1 습식 조립 공정, 제 1 습식 조립 공정에서 얻어진 조립물과 상기 3개 성분 중의 나머지 1개 혹은 2개 성분을 이용하는 제 2 습식 조립 공정, 및 제 2 습식 조립 공정에서 얻어진 조립물에 결정 셀룰로오스를 혼합하는 제 3 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
혹은, 4개 성분 중의 임의의 2개 혹은 3개 성분을 이용하는 제 1 습식 조립 공정, 제 1 습식 조립 공정에서 얻어진 조립물과 상기 4개 성분 중의 제 1 습식 조립 공정에서 사용하지 않은 나머지 1개 혹은 2개 성분을 적어도 이용하는 제 2 습식 조립 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명 방법에 있어서, 결정 셀룰로오스 등의 성분은 제 1 습식 조립 공정 및 제 2 습식 조립 공정의 양방의 공정에서 사용할 수도 있다.
예컨대, 제 1 붕해제 성분 또는 제 2 붕해제 성분 중 어느 것과, 부형제, 및 결정 셀룰로오스를 이용하여 제 1 습식 조립 공정을 행하고, 또한 제 2 습식 조립 공정에 있어서 다른 한쪽의 붕해제 성분을 첨가할 수가 있다. 혹은, 제 1 붕해제 성분 또는 제 2 붕해제 성분 중 어느 것과 부형제를 이용하여 제 1 습식 조립 공정을 행하고, 또한 제 2 습식 조립 공정에 있어서, 결정 셀룰로오스와 다른 한쪽의 붕해제 성분을 첨가할 수가 있다.
상기 제조 방법 이외에, 예컨대, 4개 성분 모두를 함께 이용하는 1단계의 조립 공정으로 본 발명의 붕해성 입자 조성물을 제조하여도 무방하다.
상기 제조 방법에 있어서, 각 조립 공정은 물의 존재 하에서 각 성분을 분산시켜 건조함으로써 복합체를 형성하는 방법, 즉 습식 조립법에 의해 행해진다. 습식 조립법의 구체예로서는, 분무 건조, 전동(轉動) 조립, 교반(攪拌) 조립, 및 유동층 조립 등의 분무법, 동결건조법, 그리고 혼련(混練, 혼합 반죽) 조립 등을 들 수 있으며, 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조할 수가 있다.
산형 카르복시 메틸 셀룰로오스 등의 붕해제는 친수성이기 때문에, 습식 조립에 의해, 물의 존재 하에서 교반 등의 물리적인 힘을 가하는 조작을 행함으로써, 건조 분말시의 응집 상태로부터, 입자가 보다 분산된 상태가 된다. 물 분무에 의한 분산화와 건조를 행하는 유동층 조립, 분무 건조, 전동 조립 및 교반 조립 등은, 분산을 가장 용이하게 할 수 있으며, 건조 속도가 빠르기 때문에, 이러한 방법이 바람직하다.
그 중에서, 유동층 조립법은 분체(粉體)에 온풍을 가하여 날아오르게 하면서, 물 또는 결합제를 포함하는 수용액 등을 분무하여 행하는 조립법으로서, 분무 조건 등의 조절이 용이하다는 등의 이유에서, 가장 바람직한 방법이다.
또, 상기 제조 방법의 제 1 습식 조립 공정에 있어서, 결정 셀룰로오스 이외의 상기 3개 성분 중의 어떠한 1종류 혹은 2종류의 성분을 이용할지는, 이들의 종류·양 등에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다. 예를 들면, 제 1 붕해제 성분 또는 제 2 붕해제 성분 중의 어느 것과 부형제를 이용하여 제 1 습식 조립 공정을 행할 수가 있다. 또한, 결정 셀룰로오스를 제 1 습식 조립 공정 또는 제 2 습식 조립 공정 중 적어도 어느 하나의 공정에 있어서 그 밖의 성분과 혼합할 수 있다.
또한, 각 조립 공정에 있어서, 분무(스프레이) 속도나 에어 급기(給氣) 온도, 배기(排氣) 온도, 에어 급기량 등의 제(諸) 조건은, 각 성분의 종류·양 등에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
각 조립 공정 중의 어느 것에 있어서도, 분무액의 매체로서는, 예컨대 물, 에탄올, 메탄올 및 아세톤 등의 의약품이나 식품에 허용되는 용매를 들 수 있다. 혹은 분무액으로서, 10% 미만의 상기 붕해성 입자 조성물의 성분을 용해시킨 수용액 등을 들 수 있는데, 특히 물 또는 상기 수용액이 바람직하다.
본 발명 방법의 제 3 공정에 있어서는, 제 2 습식 조립 공정에서 제조된 붕해성 입자 조성물에, 추가로, 결정 셀룰로오스를 혼합함으로써, 최종적으로 본원 발명의 붕해성 입자 조성물을 얻는다. 제 3 공정에 있어서, 결정 셀룰로오스는 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대, 유동층 등의 기류식 교반, V형 혹은 더블 콘형(double cone type) 등의 기계식 교반 등의 수단·방법으로 첨가·혼합할 수 있다.
또한, 본 발명의 붕해성 입자 조성물에 적절히 포함될 수 있는, 상기 4개 성분 이외의 당업자에게 공지된 각종 임의 성분은 각 조립 공정에서 적절히 첨가할 수 있다. 혹은, 별도로 추가로 습식 조립 공정을 마련하여, 그 단계에서, 이들 임의 성분을 첨가 혼합할 수도 있다.
또, 본 발명은, 상기의 제조 방법에 의해 얻어진 붕해성 입자 조성물 및 약효 성분을 포함하는 구강내 붕해 정제에 관한 것이다. 상기 구강내 붕해 정제는, 필요에 따라서, 부형제, 계면활성제, 활택제(滑澤劑), 산미료, 감미료, 교미제(矯味劑), 향료, 착색제, 안정화제 등 의약상 허용되는 그 밖의 임의의 성분을 포함할 수 있다. 이들 임의 성분으로서, 예컨대, 의약품 첨가물 사전(약사일보사), 일본약국방(日本藥局方)에 기재된 해당 성분을 이용할 수 있다. 또한, 포함되는 약효 성분 및 조제(助劑)의 종류에 특별히 제한은 없다. 또한, 본 발명의 원하는 효과가 거두어지는 한, 붕해성 입자 조성물, 약효 성분, 및 임의 성분의 배합 비율에 특별히 제한은 없으며, 당업자가 적절히 결정할 수 있다. 이러한 구강내 붕해 정제는, 타정 등 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제제화(製劑化)할 수 있다.
이미 기재한 바와 같이, 본 발명의 구강내 붕해 정제는 뛰어난 정제 경도와 붕해성을 갖는 것이다. 바람직한 값으로서, 경도가 50 내지 150(N), 보다 바람직하게는 80 내지 150(N), 더 바람직하게는 89 내지 150(N), 및 수중 붕해 시간이 10 내지 30(초), 보다 바람직하게는 10 내지 21(초), 더 바람직하게는, 10 내지 18(초)인 것을 특징으로 한다.
또, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행 기술 문헌의 기재 내용은, 참조로서 본 명세서에 도입된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
［경도 및 붕해성의 평가］
실시예 및 비교예에서 얻은 각 정제에 대하여, 이하의 방법에 의해 경도 및 수중 붕해 시간을 측정하였다. 경도 및 수중 붕해 시간의 측정 결과를 표 1에 나타낸다.
또, 이들 물성치는 이하의 조건·방법으로 측정하였다.
경도 : 디지털 키야식(木屋式) 경도계(가부시키가이샤 후지와라 세이사쿠쇼)를 이용하여, 경도(N)를 측정하였다.
수중 붕해 시간 : 일본약국방에 기재된 방법(단, 보조반(補助盤) 없음)에 따라, 붕해 시험기(NT-400, 토야마 산교 가부시키가이샤)를 이용하여, 수중 붕해 시간을 측정하였다.
경도 및 붕해 시간은 각각 6회의 측정을 실시하고, 그 평균치를 측정 결과로 하였다.
실시예 1
(붕해성 입자 조성물의 제조 : 1 공정)
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 280g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 100g, 크로스포비돈(폴리플라스돈 INF－10, ISP 재팬) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물(본 발명의 붕해성 입자 조성물)을 얻었다. 얻어진 조립물 99.5 중량부에, 스테아린산 마그네슘(타이헤이 카가쿠 산교 가부시키가이샤) 0.5 중량부를 첨가하여 혼합하고, 간이(簡易) 정제 성형기(HANDTAB－100, 이치하시 세이키 가부시키가이샤)를 이용해, 타정(打錠) 압축력 6.0kN, 10.0kN에 있어서 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다. 또한, 조립물은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자 지름：91미크론, (2) 수분：2.9 중량%.
실시예 2
(붕해성 입자 조성물의 제조 : 2 공정)
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 380g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 크로스포비돈(폴리플라스돈 INF－10, ISP 재팬) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물을 얻었다. 또한, 조립물(Ⅰ)은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자 지름：65미크론, (2) 수분：1.25 중량%. 얻어진 조립물 80 중량부와 결정 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 20중량부를 혼합하여 본 발명의 붕해성 입자 조성물을 얻었다. 또한, 상기 붕해성 입자 조성물은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자 지름：62 미크론, (2) 수분：1.8 중량%. 해당 붕해성 입자 조성물 99.5 중량부와 스테아린산 마그네슘(타이헤이 카가쿠 산교 가부시키가이샤) 0.5 중량부를 첨가하여 혼합하고, 간이 정제 성형기(HANDTAB－100, 이치하시 세이키 가부시키가이샤)를 이용해, 타정(打錠) 압축력 6.0kN, 10.0kN에 있어서 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다.
실시예 3
(붕해성 입자 조성물의 제조 : 1 공정)
락토오스(함수(含水) 유당, 자연 건강사) 280g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 100g, 크로스포비돈(폴리플라스돈 INF－10, ISP 재팬) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물(본 발명의 붕해성 입자 조성물)을 얻었다. 얻어진 조립물을 실시예 1과 마찬가지로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다. 또한, 조립물은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자 지름：64 미크론, (2) 수분：3.0 중량%.
실시예 4
(붕해성 입자 조성물의 제조 : 1 공정)
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 280g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 100g, 크로스 카르멜로오스 나트륨(ND-2HS, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물(본 발명의 붕해성 입자 조성물)을 얻었다. 얻어진 조립물을 타정(打錠) 압축력 6.0kN, 8.0kN 및 10.0kN에 있어서 실시예 1과 마찬가지로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다. 또한, 조립물은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자 지름：97 미크론, (2) 수분：중량 3.2%.
실시예 5
(붕해성 입자 조성물의 제조 : 1 공정)
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 280g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 100g, 카르복시메틸 스타치 나트륨(Primojel, DFE Pharma) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물(본 발명의 붕해성 입자 조성물)을 얻었다. 얻어진 조립물을 타정(打錠) 압축력 6.0kN 및 8.0kN에 있어서 실시예 1과 마찬가지로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다. 또한, 조립물은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자 지름：90 미크론, (2) 수분：중량 3.6%.
실시예 6
(붕해성 입자 조성물의 제조 : 1 공정)
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 280g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 70g, 저치환도(低置換度) 히드록시 프로필 셀룰로오스(LH-20, 신에츠 카가쿠 고교 가부시키가이샤) 50g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물(본 발명의 붕해성 입자 조성물)을 얻었다. 얻어진 조립물을 타정(打錠) 압축력 6.0kN 및 8.0kN에 있어서 실시예 1과 마찬가지로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다. 또한, 조립물은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자 지름：73 미크론, (2) 수분：중량 3.6%.
실시예 7
(붕해성 입자 조성물의 제조 : 1 공정)
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 270g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 100g, 히드록시 프로필 스타치(HPS-101W, 프로인트 산교 가부시키가이샤(Freund Corp)) 50g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 15g/min의 속도로 분무함으로써 조립물(본 발명의 붕해성 입자 조성물)을 얻었다. 얻어진 조립물을 타정(打錠) 압축력 6.0kN 및 8.0kN에 있어서 실시예 1과 마찬가지로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다. 또한, 조립물은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자 지름：75 미크론, (2) 수분：중량 3.7%.
실시예 8
(붕해성 입자 조성물의 제조 : 1 공정)
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 300g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 70g, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘(ECG-505, 고토쿠야쿠힝 가부시키가이샤) 50g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물(본 발명의 붕해성 입자 조성물)을 얻었다. 얻어진 조립물을 타정(打錠) 압축력 6.0kN에 있어서 실시예 1과 마찬가지로 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다. 또한, 조립물은 이하의 물성치를 가지고 있었다. (1) 평균 입자 지름：154 미크론, (2) 수분：중량 4.2%.
[비교예 1(카르멜로오스를 포함하지 않음)]
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 355g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 100g, 크로스포비돈(폴리플라스돈 INF-10, ISP 재팬) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물을 실시예 1과 마찬가지로, 단 타정(打錠) 압축력은 6.0kN 및 8.0kN으로 하여 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다.
[비교예 2(결정 셀룰로오스를 포함하지 않음)]
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 380g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 크로스포비돈(폴리플라스돈 INF-10, ISP 재팬) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물을 실시예 1과 마찬가지로, 단 타정(打錠) 압축력은 6.0kN 및 8.0kN으로 하여 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다.
[비교예 3(카르멜로오스를 포함하지 않음)]
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 355g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 100g, 크로스 카르멜로오스 나트륨(ND-2HS, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물을 실시예 1과 마찬가지로, 단 타정(打錠) 압축력은 6.0kN, 8.0kN 및 10kN으로 하여 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다.
[비교예 4(결정 셀룰로오스를 포함하지 않음)]
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 380g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 크로스 카르멜로오스 나트륨(ND-2HS, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물을 실시예 1과 마찬가지로, 단 타정(打錠) 압축력은 6.0kN, 8.0kN 및 10kN으로 하여 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다.
[비교예 5(카르멜로오스를 포함하지 않음)]
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 355g, 결정 셀룰로오스(CEOLUS PH－101, 아사히 카세이 케미컬즈 가부시키가이샤) 100g, 카르복시메틸 스타치 나트륨(Primojel, DFE Pharma) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물을 실시예 1과 마찬가지로, 단 타정(打錠) 압축력은 6.0kN 및 8.0kN으로 하여 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다.
[비교예 6(결정 셀룰로오스를 포함하지 않음)]
만니톨(D－만니톨, 머크 주식회사) 380g, 카르멜로오스(NS－300, 고토쿠 야쿠힝 가부시키가이샤) 75g, 카르복시메틸 스타치 나트륨(Primojel, DFE Pharma) 40g을 유동층 조립기(LAB－1, 가부시키가이샤 파우레크)에 투입하고, 정제수 300g을 12g/min의 속도로 분무함으로써 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물을 실시예 1과 마찬가지로, 단 타정(打錠) 압축력은 6.0kN 및 8.0kN으로 하여 타정하여, 직경 8.0㎜, R 6.5, 중량 250㎎의 정제를 얻었다.
Figure 112015037307381-pct00001
Figure 112015037307381-pct00002
Figure 112015037307381-pct00003
표 1에 표시된 결과로부터, 비교예 1(카르멜로오스를 포함하지 않음)에 비해, 산형 카르복시메틸 셀룰로오스로 이루어지는 제 1 붕해제 성분, 산형 카르복시메틸 셀룰로오스 이외의 제 2 붕해제 성분, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 부형제, 및 결정 셀룰로오스의 4개 성분을 포함하는 붕해성 입자 조성물로 이루어지는 실시예 1~3의 구강내 붕해정은, 높은 정제 경도(硬度)에도 불구하고 신속한 붕해성을 가지고 있으며, 또한 비교예 2(결정 셀룰로오스를 포함하지 않음)에 비해, 실시예 1 내지 3의 구강내 붕해정은 보다 작은 타정 압축력으로 높은 정제 경도가 얻어지는 우수한 성형성을 갖고 있는 것이 실증되었다.
마찬가지로, 표 2에 표시된, 카르멜로오스를 포함하지 않는 비교예 3과 실시예 4간의 비교 및 카르멜로오스를 포함하지 않는 비교예 5와 실시예 5간의 비교로부터도 마찬가지의 결과가 얻어졌다. 또한, 결정 셀룰로오스를 포함하지 않는 비교예 4와 실시예 4간의 비교, 및 결정 셀룰로오스를 포함하지 않는 비교예 6과 실시예 5간의 비교로부터도 같은 결과가 얻어졌다.
또, 표 3에 표시된 실시예 6, 7 및 8로부터도, 본원 발명의 붕해성 입자 조성물로 이루어지는 구강내 붕해정은 높은 정제 경도에도 불구하고 신속한 붕해성을 갖고 있는 것이 실증되었다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명은, 뛰어난 정제 경도와 붕해성을 갖는 구강내 붕해 정제의 연구·개발에 크게 이바지하는 것이다.

Claims (4)

  1. 산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어지는 제 1 붕해제 성분, 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 카르복시 메틸 스타치(starch) 나트륨, 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘 및 히드록시 프로필 스타치로부터 선택되는 1성분 이상인 제 2 붕해제 성분, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 부형제, 및 0.26 내지 0.31 g/cm3의 부피 밀도(bulk density)를 갖는 결정 셀룰로오스의 4개 성분을 포함하는 붕해성 입자 조성물.
  2. 제1항에 기재된 붕해성 입자 조성물, 및 약효 성분을 포함하는, 구강내 붕해 정제.
  3. 제2항에 있어서, 경도가 50 내지 150(N), 및 수중 붕해 시간이 10 내지 30(초)인, 구강내 붕해 정제.
  4. 삭제
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