CN105555316A - 通过二阶段的湿式制粒工序制备的崩解性颗粒组合物及含有该组合物的口腔内崩解片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于：提供可用于具有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂的崩解性颗粒组合物及其制备方法等。本发明涉及崩解性颗粒组合物的制备方法、该制备的崩解性颗粒组合物以及含有该崩解性颗粒组合物和药效成分的口腔内崩解片剂等，所述制备方法是含有包含相对于水的沉降体积为4.0cm3/g以上的崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成分和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括：使用该三种成分中的任意两种成分的第一湿式制粒工序，至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该三种成分中的第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序。

Description

通过二阶段的湿式制粒工序制备的崩解性颗粒组合物及含有该组合物的口腔内崩解片剂
技术领域
本发明涉及通过二阶段的制粒方法制备的崩解性颗粒组合物的制备方法以及含有该组合物的口腔内崩解片剂等。
背景技术
迄今为止，作为难以咽下药剂的患者、老年人、儿童等能够安全服用且不需要水即可容易地服用的便利性高的形态，开发了口腔内崩解片剂。此外，在保健食品领域，不仅难以咽下的老年人或儿童，作为活用不需要水即可服用的便利性的情形(例如运动中的运动员用补充片剂等)，对口腔内崩解片剂的需求也提高。对于口腔内崩解片剂重要的是：与普通片剂一样具有在片剂制备时或输送中或者开封中不会产生片剂的缺损和粉化等这样的充分的破坏强度(片剂硬度)，同时具有在口腔内迅速崩解这样的优异的崩解性(崩解时间)。
另外，在片剂制备时，要求优异的成形性。这里所说的成形性为压片压缩力与相对于此得到的片剂硬度的关系。对于需要高压片压缩力的制备方法，由于压片装置的性能上的制约、生产能力的降低、片剂中所含的包衣微粒的功能降低等会成为问题，所以还重要的是：构成片剂的颗粒或颗粒组合物具有优异的成形性，即以相同的压片压缩力可得到更高的片剂硬度、或者以更低的压片压缩力可实现相同的片剂硬度这样的性质。
在这里，片剂硬度和崩解性为彼此相反的性质，一般具有如下倾向：若为了增大硬度而增大成型压力，则崩解时间变长，若为了缩短崩解时间而减小成型压力，则硬度变小。因此，为了实现这两个性质的并存或者实现这两个性质之间的最佳平衡，开发了各种技术。
另外，为了对构成片剂的颗粒或颗粒组合物赋予优异的成形性，对颗粒的成分、制粒方法等进行了研究。
例如，在专利文献1中记载了使甘露醇、木糖醇、无机赋形剂、崩解剂和羧甲纤维素在水存在下均匀分散后干燥而成的崩解性颗粒组合物。该组合物的特征在于，形成将木糖醇固体分散在甘露醇颗粒中而成的复合颗粒，且在该复合颗粒中分散有无机赋形剂、崩解剂和羧甲纤维素。该崩解性颗粒组合物通过如下方法制备：对使这些各成分分散于水性介质中而成的分散液进行喷雾制粒，或者喷雾至甘露醇等载体上。
另外，在专利文献2中记载了含有有效成分和相对于总重量为10%(w/w)以上的羧甲基纤维素的口腔内崩解片。在将各成分混合之后，通过压片机制备该口腔内崩解片。
此外，在专利文献3中记载了含有作为药效成分的氯雷他定(Loratadine)的口腔内崩解片的制备方法。该制备方法进行2阶段的制粒工序，其特征在于，在第1制粒工序中将氯雷他定与粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂制粒，在第2制粒工序中将第1制粒工序中得到的制粒物和与第1制粒工序同样的粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂一起进一步制粒。作为崩解剂的一个实例，可列举出羧甲纤维素。
此外，在专利文献4中记载了口腔内崩解片剂的制备方法。该制备方法包括：对赋形剂与药物的混合物喷雾虽然为水溶性但具有亲水性的崩解成分的水悬浮液而得到含有药物的制粒物A的步骤，对赋形剂喷雾同样的崩解成分的水悬浮液而得到不含有药物的制粒物B的步骤，和将由此得到的制粒物A和制粒物B压缩成形的步骤。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开小册子WO2011/019045
专利文献2：日本特开2008-285434号公报
专利文献3：日本特开2012-31138号公报
专利文献4：日本专利第4551627号说明书。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明要解决的课题在于：提供崩解性颗粒组合物的制备方法等，所述组合物是含有第一崩解剂成分和第二崩解剂成分的崩解性颗粒组合物，且可对添加有该组合物的口腔内崩解片剂赋予优异的片剂硬度和崩解性。
解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，在制备含有包含相对于水的沉降体积为4.0cm3/g以上的崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成分和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物时，通过包括使用该三种成分中的任意两种成分的第一湿式制粒工序、至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该三种成分中的第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序的方法来进行，可解决上述课题，从而完成本发明。
更具体而言，本发明提供以下方案。
[方案1]
崩解性颗粒组合物的制备方法，其是含有包含相对于水的沉降体积为4.0cm3/g以上的崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成分和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括：使用该三种成分中的任意两种成分的第一湿式制粒工序，至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该三种成分中的第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序。
[方案2]
方案1所述的制备方法，其中，第一崩解剂成分为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、预胶化淀粉或部分预胶化淀粉。
[方案3]
方案2所述的制备方法，其中，第一崩解剂成分为交聚维酮。
[方案4]
方案1~3中任一项所述的制备方法，其中，第二崩解剂成分为选自淀粉(未预胶化的淀粉)、玉米淀粉、加工淀粉、羟丙基淀粉和低取代羟丙基纤维素的1种成分以上。
[方案5]
方案1~4中任一项所述的制备方法，其进一步在第一湿式制粒工序和/或第二湿式制粒工序中使用作为第四成分的结晶纤维素。
[方案6]
崩解性颗粒组合物，其是通过方案1~5中任一项所述的制备方法来制备。
[方案7]
口腔内崩解片剂，其含有方案6所述的崩解性颗粒组合物和药效成分。
发明效果
通过利用包括特定的二阶段的方法制备本发明的含有包含相对于水的沉降体积为4.0cm3/g以上的崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成分和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物，与将这些三种成分一起使用并通过一个工序来进行制粒的方法相比，尽管是包含相同成分的崩解性颗粒组合物，也可制备具有更优异的片剂硬度和崩解性的崩解性颗粒组合物。
附图说明
图1显示实施例和比较例中得到的各片剂的硬度和水中崩解时间。
具体实施方式
本发明涉及崩解性颗粒组合物的制备方法，其是含有包含相对于水的沉降体积为4.0cm3/g以上的崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成分和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括：使用该三种成分中的任意两种成分的第一湿式制粒工序，至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该三种成分中的第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序。需说明的是，在第二湿式制粒工序中，也可只使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分。
作为片剂等的崩解机制，提出了“毛细作用(wicking)”、“溶胀(swelling)”、“变形(deformation)”和“互斥(repulsion)”这4种。其中，所谓溶胀是指，水浸透至崩解剂中致使崩解剂本身溶胀而进行崩解的机制。
本发明的崩解性颗粒组合物中所含的第一崩解剂成分的特征在于，相对于水的沉降体积为4.0cm3/g以上。在这里，崩解剂成分的“相对于水的沉降体积”为通过以下方法测定的值。
[相对于水的沉降体积的测定方法]
将75mL的纯化水倒入至烧杯中，一边通过搅拌器进行搅拌，一边一点点地加入1.0g的各种崩解剂成分，在投入全部崩解剂成分后，搅拌3分钟。将悬浮液转移至100mL的量筒中，在定容至100mL后，静置16小时，读取沉降体积。
对于代表性的崩解剂成分，将通过上述测定方法得到的沉降体积的数值示出于表1中。在这里，认为沉降体积与该崩解剂成分的溶胀性有关，换言之，推测沉降体积越大溶胀性越高。
因此，作为第一崩解剂成分，优选使用溶胀性高(即促进溶胀的效果优异)的崩解剂。作为这样的崩解剂的优选例，可列举出交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、预胶化淀粉或部分预胶化淀粉，特别优选交聚维酮。需说明的是，交聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联聚合物的通称，交联羧甲纤维素钠为羧甲基纤维素钠的交联物的通称。
另外，作为第二崩解剂成分的优选例，可列举出选自淀粉(未预胶化的淀粉)、玉米淀粉、加工淀粉、羟丙基淀粉和低取代羟丙基纤维素的1种成分以上。
需说明的是，酸式羧甲基纤维素是被称为羧甲纤维素的物质，有时也将羧甲基纤维素的盐记为羧甲纤维素。虽然有时在以往的片剂中含有这样的羧甲纤维素作为崩解剂，但优选在本发明的崩解性颗粒组合物中不含有。
在以下表1中示出通过上述方法测定的代表性的崩解剂成分的“相对于水的沉降体积(溶胀性)”。
[表1]
崩解剂成分 相对于水的沉降体积(cm3/g)
玉米淀粉 1.5
羟丙基淀粉 1.5
羧甲纤维素 2.5
交聚维酮 6.0
交联羧甲纤维素钠 14
羧甲基淀粉钠 26
羧甲基纤维素钙 9.5
预胶化淀粉 14
部分预胶化淀粉 8.0
在本发明的崩解性颗粒组合物中，含有本领域技术人员公知的作为赋形剂的任意化合物作为第三成分。作为其代表例，可列举出甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、D-葡萄糖醇(麦芽糖醇)、木糖醇、海藻糖、乳糖和麦芽糖等糖或糖醇。此外，作为优选例，可列举出甘露醇、赤藓糖醇、海藻糖、山梨糖醇和D-葡萄糖醇(麦芽糖醇)。作为赋形剂，也可使用从它们中适当选择的2种以上的化合物。此外，在本发明的第一湿式制粒工序和第二湿式制粒工序的各工序中使用赋形剂时，它们可为相互相同的种类(相同的组合)或不同的种类(不同的组合)。
在通过本发明方法制备的崩解性颗粒组合物中，可进一步含有本领域技术人员公知的结晶纤维素作为第四成分。作为其代表例，可列举出アビセル(FMCCorporation)、セオラス(旭化成化学)、ビバプアー(Rettenmaier公司)等市售品。
此外，在本发明的崩解性颗粒组合物中，例如为了调整崩解力、粘合力和片剂的服用感等诸特性，也可在不损害由上述三种成分得到的本发明的效果的范围内，适宜添加混合本领域技术人员公知的任意成分。作为这样的成分的实例，可列举出助流剂、无机赋形剂、甜味剂、香料和着色料等。
本发明的崩解性颗粒组合物中各成分的配合量可根据各成分的种类、作为崩解性颗粒组合物的使用对象的药效成分的种类和用途、作为最终制品的口腔内崩解片剂的用途等，由本领域技术人员适宜确定。通常，相对于崩解性颗粒组合物的总重量，第一崩解剂成分为1~30重量%，第二崩解剂成分为1~30重量%，且赋形剂为40~98重量%的范围(第一湿式制粒工序和/或第二湿式制粒工序中使用的量的总和)。
在本发明方法中，第一制粒工序和第二制粒工序可通过在水存在下使各成分分散并干燥而形成复合物的方法(即湿式制粒法)来进行。作为湿式制粒法的具体例，可列举出喷雾干燥、滚动制粒、搅拌制粒和流化床制粒等喷雾法，冷冻干燥法，以及捏合制粒等，可通过这些本领域技术人员公知的任意方法来制备。
由于崩解剂通常为亲水性，所以通过利用湿式制粒在水存在下进行搅拌等施加物理性力的操作，使颗粒自干燥粉末时的凝聚状态变为更分散的状态。由于进行利用水喷雾的分散化和干燥的流化床制粒、喷雾干燥、滚动制粒和搅拌制粒等可最容易地进行分散，且干燥速度快，所以优选这些方法。
其中，流化床制粒法为一边用暖风吹浮粉体一边喷雾水或含有粘合剂的水溶液等而进行的制粒法，由于喷雾条件等的调节容易等，所以为最优选的方法。
在本发明方法中，可由本领域技术人员根据其种类·量等适宜确定在第一湿式制粒工序中使用该三种成分中的哪两种成分。例如，可使用第一崩解剂成分或第二崩解剂成分中的任一种和赋形剂进行第一湿式制粒工序，进而在第二湿式制粒工序中添加另一种崩解剂成分。或者，可使用第一崩解剂成分和第二崩解剂成分进行第一湿式制粒工序，进而在第二湿式制粒工序中添加赋形剂。需说明的是，结晶纤维素可在第一湿式制粒工序和/或第二湿式制粒工序中适宜添加。
需说明的是，本发明的崩解性颗粒组合物中可适宜含有的、上述成分以外的本领域技术人员公知的各种任意成分可在第一湿式制粒工序和/或第二湿式制粒工序中适宜添加。或者，也可进一步设置第三工序以后的湿式制粒工序，在该阶段添加混合这些任意成分。
此外，在第一和第二的各湿式制粒工序中，喷雾(spray)速度或气体供给温度、排气温度、气体供给量等诸条件可根据各成分的种类·量等，由本领域技术人员适宜确定。
在利用流化床制粒法的第一湿式制粒工序和第二湿式制粒工序的任一工序中，作为喷雾液的介质，例如可列举出水、乙醇、甲醇、丙酮等药品或食品中可允许的溶剂。或者，作为喷雾液，可列举出溶解有低于10%的该崩解性颗粒组合物的成分的水溶液等，特别优选水或该水溶液。
此外，本发明还涉及通过上述制备方法得到的崩解性颗粒组合物、和含有该崩解性颗粒组合物与药效成分的口腔内崩解片剂。该口腔内崩解片剂可根据需要含有赋形剂、表面活性剂、润滑剂、酸味剂、甜味剂、矫味剂、香料、着色剂、稳定剂等药学上或食品卫生上可允许的其它任意成分。作为这些任意成分，例如可使用《医药品添加物辞典》(日本药事日报社)、日本药典中记载的该成分、和基于食品卫生法第10条的指定添加物或现有添加物、天然香料、一般饮食物添加物目录中收载的添加物。需说明的是，含有的药效成分和助剂的种类无特殊限制。另外，只要可发挥本发明所期望的效果，崩解性颗粒组合物、药效成分和任意成分的配合比例无特殊限制，可由本领域技术人员适宜确定。这样的口腔内崩解片剂可通过压片等本领域技术人员公知的任意方法来制剂化。
本发明的崩解性颗粒组合物优选具有如下所述的物性：
(1)平均粒径：70~110微米，(2)水分：2~6重量%。
需说明的是，这些物性值通过以下的条件·方法进行测定。
平均粒径：使用φ75mm的自动振荡筛(M-2型，筒井理化学器械株式会社)对2g的崩解性颗粒组合物进行测定。
水分：使用卤素水分测定器(HB43型，MettlerToledo公司)对5g的崩解性颗粒组合物进行测定。
此外，本发明的口腔内崩解片剂例如硬度为50~150(N)，且水中崩解时间为10~60(秒)，优选硬度为80~150(N)，且水中崩解时间为10~30(秒)。
需说明的是，在本说明书中引用的全部现有技术文献记载的内容作为参照引入本说明书中。
下面，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
作为第一湿式制粒工序，将285g的甘露醇(D-甘露醇，默克公司)、75g的玉米淀粉(药典品，日本食品加工株式会社)、100g的结晶纤维素(セオラスPH-101，旭化成化学株式会社)投入至流化床制粒机(FL-LABO，Freund公司)中，以5~15g/min的速度喷雾150g的纯化水，由此进行制粒，进而作为第二湿式制粒工序，添加40g的交聚维酮(PolyplasdoneINF-10，ISPJapan)，以4g/min喷雾80g的纯化水，由此得到制粒物(本发明的崩解性颗粒组合物)。在99.5重量份的得到的制粒物中加入0.5重量份的硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成形机(HANDTAB-100，市桥静机株式会社)，在6.0、8.0、10.0kN的压片压缩力下进行压片，得到直径为8.0mm、平角片、重量为250mg的片剂。需说明的是，制粒物具有以下物性值：(1)平均粒径：89微米、(2)水分：3.4重量%。
实施例2
作为第一湿式制粒工序，将224g的甘露醇(D-甘露醇，默克公司)、80g的羟丙基淀粉(HPS-101W，Freund公司)、80g的结晶纤维素(セオラスPH-101，旭化成化学株式会社)投入至流化床制粒机(FL-LABO，Freund公司)中，以5g/min的速度喷雾120g的纯化水，由此进行制粒，进而作为第二湿式制粒工序，添加16g的交聚维酮(PolyplasdoneINF-10，ISPJapan)，以2~5g/min喷雾80g的纯化水，由此得到制粒物(本发明的崩解性颗粒组合物)。将得到的制粒物与实施例1同样地进行压片，得到直径为8.0mm、平角片、重量为250mg的片剂。需说明的是，制粒物具有以下物性值：(1)平均粒径：84微米，(2)水分：3.5重量%。
[比较例1]
将285g的甘露醇(D-甘露醇，默克公司)、75g的玉米淀粉(药典品，日本食品加工株式会社)、100g的结晶纤维素(セオラスPH-101，旭化成化学株式会社)和40g的交聚维酮(PolyplasdoneINF-10，ISPJapan)投入至流化床制粒机(FL-LABO，Freund公司)中，以4g/min喷雾80g的纯化水，由此得到制粒物(本发明的崩解性颗粒组合物)。将得到的制粒物与实施例1同样地进行压片，得到直径为8.0mm、平角片、重量为250mg的片剂。需说明的是，制粒物具有以下物性值：(1)平均粒径：70微米，(2)水分：3.8重量%。
[比较例2]
将224g的甘露醇(D-甘露醇，默克公司)、80g的羟丙基淀粉(HPS-101W，Freund公司)、80g的结晶纤维素(セオラスPH-101，旭化成化学株式会社)和16g的交聚维酮(PolyplasdoneINF-10，ISPJapan)投入至流化床制粒机(FL-LABO，Freund公司)中，以4.6g/min喷雾80g的纯化水，由此得到制粒物(本发明的崩解性颗粒组合物)。将得到的制粒物与实施例1同样地进行压片，得到直径为8.0mm、平角片、重量为250mg的片剂。需说明的是，制粒物具有以下物性值：(1)平均粒径：88微米，(2)水分：3.7重量%。
[硬度和崩解性试验的评价]
对于以上实施例和比较例中得到的各片剂，通过以下方法测定硬度和水中崩解时间。将硬度和崩解时间等的测定结果示出于表2和图1中。
需说明的是，这些物性值通过以下的条件·方法进行测定。
硬度：使用数字木屋式硬度计(株式会社藤原制作所)，测定硬度(N)。
水中崩解时间：依据日本药典记载的方法(其中，无辅助盘)，使用崩解试验仪(NT-400，富山产业株式会社)，测定水中崩解时间。
硬度和崩解时间分别进行6次测定，将它们的平均值作为测定结果。
[表2]
根据表2所示的结果证实，与比较例1(一阶段的制粒工序)相比，包括二阶段的制粒工序的实施例1的口腔内崩解片尽管具有高片剂硬度，但仍具有快速的崩解性。
同样地，根据比较例2与实施例2的比较也可得到同样的结果。
产业上的可利用性
本发明大大有助于具有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂的研究·开发。

Claims (7)

1.崩解性颗粒组合物的制备方法，其是含有包含相对于水的沉降体积为4.0cm3/g以上的崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成分和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括：使用上述三种成分中的任意两种成分的第一湿式制粒工序，至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和上述三种成分中的第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序。
2.权利要求1的制备方法，其中，第一崩解剂成分为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、预胶化淀粉或部分预胶化淀粉。
3.权利要求2的制备方法，其中，第一崩解剂成分为交聚维酮。
4.权利要求1~3中任一项的制备方法，其中，第二崩解剂成分为选自淀粉(未预胶化的淀粉)、玉米淀粉、加工淀粉、羟丙基淀粉和低取代羟丙基纤维素的1种成分以上。
5.权利要求1~4中任一项的制备方法，其进一步在第一湿式制粒工序和/或第二湿式制粒工序中使用作为第四成分的结晶纤维素。
6.崩解性颗粒组合物，其是通过权利要求1~5中任一项的制备方法来制备。
7.口腔内崩解片剂，其含有权利要求6的崩解性颗粒组合物和药效成分。
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