JP6195957B2

JP6195957B2 - 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む複合造粒物及び速放性製剤

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Publication number: JP6195957B2
Application number: JP2016097208A
Authority: JP
Inventors: 直亮丸山; 康之平間
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 2012-06-15
Filing date: 2016-05-13
Publication date: 2017-09-13
Anticipated expiration: 2033-06-17
Also published as: EP2674149A1; JP2016138155A; CN103505433B; KR102011518B1; CN103505433A; US20130338238A1; KR20130141391A; JP6022410B2; EP2674149B1; JP2014015459A; US10406107B2

Description

本発明は、医薬品又は食品等について製剤を製造する際に、崩壊性又は結合性を付与するために添加する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む複合造粒物及び速放性製剤に関するものであり、特に結合性、崩壊性に優れる口腔内速崩壊錠に関するものである。

近年、高齢者や小児等嚥下能力が低い患者が水無しで簡単に服用できる口腔内速崩壊錠の開発が望まれている。例えば、特許文献１に記載のように薬物、糖類とポリビニルアルコールを含む水溶性高分子を加湿状態で成形し、その後乾燥する方法が開示されている。

一方、特殊な技術や機器を必要としない口腔内速崩壊錠の製造方法の開発が望まれている中、特殊な技術や機器は必要としない乾式直打法は、薬物と添加剤を単純に混合し、更に滑沢剤を添加混合後、圧縮成形して錠剤を製造する方法であり、造粒、乾燥工程が無く生産性の高い方法である。

特許文献２には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに糖又は糖アルコールを含浸させた後、乾燥して得られた乾式直打用基材について記載がある。また、特許文献３には、薬物とポリビニルアルコールを含む水溶性高分子と糖アルコールを含む造粒物と、薬物を含まない打錠用の基剤としてマンニトール又はマンニトールとキシリトールとカルボキシメチルセルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む崩壊剤からなる噴霧乾燥粒子とを含む口腔内速崩壊錠が開示されている。特許文献４には、糖又は糖アルコールに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いて造粒する方法が開示されている。

国際公開第０１／０６４１９０号特開２００２―１０４９５６号公報国際公開２０１１／０１９０４３号特開２０１０―１８９３８４号公報

しかし、特許文献１の方法では、特殊な技術及び設備が必要である。また、特許文献２の乾式直打法では、粉体の流動性を改良するための造粒工程を経ないため、高速連続打錠を行うには使用する添加剤の流動性が良好であること及び乾式での粉体圧縮により、十分な成形性を示す必要がある。従って、口腔内速崩壊錠を製造する基剤とする場合、更なる成形性、崩壊性が望まれていた。特許文献３ではマンニトール、又はマンニトールとキシリトールとカルボキシメチルセルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む崩壊剤からなる噴霧乾燥粒子は崩壊性に優れるもの成形性が不十分であった。また、カルボキシメチルセルロースはイオン性の崩壊剤であるため、薬物との相互作用が起きる場合があった。特許文献４の方法では得られた造粒物は崩壊性に優れるものであったが、更なる成形性の向上が望まれていた。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、結合性及び崩壊性に優れた基剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、糖又は糖アルコール及び水を少なくとも含んでなる水分散液を用いて糖又は糖アルコールを造粒する複合造粒物の製造方法により得られた造粒物を打錠することにより、高い錠剤硬度を有し、かつ崩壊性に優れた口腔内速錠剤を得ることができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
すなわち、本発明は、ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及び第１の糖又は糖アルコールにより、第２の糖又は糖アルコールの表面が被覆され表面改質されている圧縮成形可能な複合造粒物、及び当該複合造粒物と、薬物とを少なくとも含んでなる速放性錠剤を提供する。

本発明の複合造粒物を用いることにより、特別な方法、特別な装置を使用せず、高い錠剤硬度を有し、かつ崩壊性に優れた崩壊性を示す錠剤を得ることができる。また、口腔内においても優れた崩壊性と錠剤製造時、輸送時に必要十分な強度を有するため、医薬品、食品分野等における種々の薬物の経口投与する場合、優れた服用性を有する錠剤を製造できる。更に、本発明の複合造粒物は非イオン性で、吸湿性が低いため、安定性に優れた速放性の製剤を製造できる。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、第１の糖又は糖アルコールを含む水分散液の調製方法は、所定量の水にポリビニルアルコール、第１の糖又は糖アルコールを溶解させ、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを入れるか、その逆に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにこの溶液を投入しても良い。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは水不溶性であり、分散は速やかに完了し、数分間、通常の撹拌機で混合するだけで良い。造粒操作時には沈降防止のため上記分散液を撹拌することが好ましい。
上記水分散液中の固形分濃度は、好ましくは１〜３０質量％、より好ましくは１０〜２５質量％である。１質量％未満では所定の添加量まで噴霧するまで長時間を要し、生産性が低下する場合がある。また、３０質量％を超えると分散液の粘度が高くなりすぎ、送液できなくなる場合がある。水分散液中の固形分濃度は、水分散液を乾燥したときに生じる、複合造粒物を構成することになる固形分の濃度である。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水不溶性のポリマーで吸水して膨潤する特性を有する。基本骨格はセルロースであり、そこに少量のヒドロキシプロポキシ基が導入されている。そのヒドロキシプロポキシ基置換度は５〜１６質量％であり、より好ましくは５〜９質量％である。ヒドロキシプロポキシ基置換度が５質量％未満だと吸水後の膨潤性が低く目的の崩壊性を示さず、結合性も低下する場合がある。１６質量％を超えると膨潤性は高くなり、結合性も向上するが、水溶性が強くなり、目的の崩壊性を示さず、成形された錠剤の崩壊時間が長くなる場合がある。ヒドロキシプロポキシ基の置換度測定方法は日本薬局方に記載されている。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、好ましくは５〜１００μｍ程度であり、更に好ましくは２０〜６０μｍ程度である。５μｍ未満では吸水膨潤性が低下して、崩壊性が低下する場合がある。また、１００μｍを超えると比表面積の低下により、結合性が低下する場合がある。なお、平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法による。例えば、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（日本レーザー社製）を用いて測定できる。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、得られる複合造粒物中の糖又は糖アルコール１００質量部に対して、好ましくは１〜１５質量部、より好ましくは２〜１０質量部である。１質量部未満では目的の崩壊性を有する錠剤を得ることができない場合がある。また、１５質量部を超えると水不溶性物質の増大により口腔内での食感が低下する場合があり、また、吸湿性が増大し、製剤の安定性が低下する場合がある。なお、得られる複合造粒物中の糖又は糖アルコールは、水分散液中の第１の糖又は糖アルコールと、水分散液を添加される第２の糖又は糖アルコールとの合計量である。

ポリビニルアルコールは、水溶性のポリマーで、結合剤として使用されるものである。酢酸ビニルモノマーを重合し、その後、アルカリによるケン化を行うことにより、ポリビニルアルコールが製造される。このケン化度に応じて、８０〜９０モル％のものを部分ケン化型、９０モル％を超え９８モル％未満のものを中間ケン化型、９８モル％以上のものが完全ケン化型に分類される。部分ケン化型は常温水で溶解するが、完全ケン化型は常温水には溶解せず、９０℃以上の熱水に溶解する性質を示す。完全ケン化型は部分ケン化型と比較して、水酸基が多いため、より多くの水素結合を形成し、成形性が向上するため好ましい。中間ケン化型は両者の中間的性質を示す。
また、ポリビニルアルコールの重合度は、市販されている約５００〜２０００程度が好ましい。重合度及びケン化度の測定法は、ＪＩＳＫ６７２６に従って行うことができる。

ポリビニルアルコールは、得られる複合造粒物中の糖又は糖アルコール１００質量部に対して、好ましくは０．０５〜０．４質量部、より好ましくは０．１〜０．３質量部である。０．０５質量部未満では目的の成形性を得ることができない場合がある。また、０．４質量部超過では成形性は優れるが、崩壊性が低下する場合がある。

第１又は第２の糖又は糖アルコールとしては、マンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖、ショ糖等が挙げられる。水分散液中の第１の糖又は糖アルコールと該水分散液の添加対象となる第２の糖又は糖アルコールの種類は、特に限定されず、同じ糖又は糖アルコールを用いても良く、別な糖又は糖アルコールを用いても良い。

水分散液に溶解して用いる第１の糖又は糖アルコールの平均粒子径は、溶解できれば特に限定されない。
水分散液の添加対象となる第２の糖又は糖アルコールの平均粒子径は、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍである。５μｍ未満では流動性が低下する場合や、崩壊性が低下する場合があり、１００μｍ超過では成形性が低下したり、水分散液を添加した場合に未溶解物が増加する場合がある。なお、第１又は第２の糖又は糖アルコールの平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法による。例えば、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（日本レーザー社製）を用いて測定できる。

第１及び第２の糖又は糖アルコールの合計量は、得られる複合造粒物中に、好ましくは８０〜９８質量％、より好ましくは９０〜９５質量％である。８０質量％未満では口腔内での食感が低下する場合や、他の添加剤の増加により吸湿性が増大し、製剤の安定性が低下する場合がある。また、９８質量％超過では目的の結合性、崩壊性を示さない場合がある。
水分散液中に添加する第１の糖又は糖アルコールは、得られる複合造粒物中の糖又は糖アルコールの全量中、好ましくは１〜５０質量％、より好ましくは５〜３０質量％である。１質量％未満では成形性、崩壊性が低下する場合があり、５０質量％を超えると未溶解物が多く残る場合や送液中に沈降したり閉塞したりする場合がある。

本発明によって得られる複合造粒物は、糖又は糖アルコール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールが単に物理混合されたものではなく、糖又は糖アルコール表面に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールが存在する粒子である。糖又は糖アルコールは、水に溶解しやすい特徴を持つが、圧縮成形性に劣り、キャッピング等の打錠障害を起こしやすい。本発明の複合造粒物では、糖又は糖アルコール表面に崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結合剤であるポリビニルアルコールが被覆されていることにより、結合性、崩壊性に優れるものである。

本発明における造粒操作における装置としては、流動層造粒、撹拌造粒、転動流動層造粒、噴霧乾燥造粒等が使用可能であるが、噴霧と乾燥を同時に行うことができ、粉体表面に均一な被覆層を形成し易い流動層造粒装置が好ましい。

流動層造粒を例に造粒操作について説明すると、流動層に第２の糖又は糖アルコール等の粉体を仕込み、結合液として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、第１の糖又は糖アルコールを含む水分散液を噴霧しながら、造粒を行うことにより複合造粒物を得ることができる。

複合造粒物の平均粒子径は、造粒条件により異なるが、５０〜３００μｍが好ましい。５０μｍ未満では流動性が低く、打錠機への付着が起きる場合があり、３００μｍを超えると臼への充填性が低下し、錠剤重量バラツキが大きくなる場合がある。造粒物の平均粒子径は、日本薬局方の一般試験法に記載の篩い分け法により測定できる。

得られた複合造粒物は、噴霧と乾燥を同時に行うことができる流動層造粒装置を用いて乾燥を行った場合には更に乾燥する必要はないが、乾燥を行なわかった場合や乾燥を行うことができない造粒装置を使用した場合は、公知の方法、例えば、流動層乾燥機、棚段乾燥機等を用いて、例えば４０〜８０℃で乾燥することができる。得られた複合造粒物の水分は、好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは１質量％以下が好ましい。５質量％を超えると製剤の安定性に悪影響を与える可能性がある。

本発明によれば、得られた複合造粒物と薬物とを少なくとも含んでなる速放性錠剤を提供できる。
得られた複合造粒物を用いて、乾式直打法により錠剤を製造する場合について説明すると、得られた複合造粒物と薬物を混合後、少量の滑沢剤を添加混合し、通常のロータリー式連続打錠機により所定の圧力で圧縮することにより、打錠できる。錠剤の大きさは自由に選択できるが、錠剤径としては６〜１２ｍｍ程度、錠剤重量としては一錠あたり７０〜７００ｍｇが好ましい。錠剤径が６ｍｍより小さい場合、取り扱いづらく、１２ｍｍを超えると服用し難い場合がある。
打錠時の打錠圧は１０〜３００ＭＰａが好ましい。１０ＭＰａ未満では目的の錠剤硬度が得られない場合があり、３００ＭＰａを超えるとキャッピング等の打錠障害が発生する場合がある。

本発明の複合造粒物を用いた錠剤に使用可能な薬物としては、特に限定されず、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質及び化学療法剤、代謝系薬物、ビタミン系薬物等が挙げられる。

中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト等が挙げられる。

呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、２−[〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル]ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等が挙げられる。

抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール等が挙げられる。
代謝系薬物としては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等が挙げられる。
ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ等が挙げられる。

錠剤を製造するにあたり、本発明の複合造粒物以外に固形製剤に一般的に使用される添加剤を通常の添加量用いても良い。このような添加剤としては、崩壊剤、結合剤、増量剤、滑沢剤、矯味成分、香料等が挙げられる。

崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン等が例示される。結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が例示される。

増量剤としては、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が例示される。
矯味成分としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
香料剤としては、メントール、ハッカ油、バニリン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

本発明によれば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及び第１の糖又は糖アルコールを少なくとも含む水分散液を、第２の糖又は糖アルコール表面に添加（好ましくは噴霧）被覆し、表面改質を行うことにより、高い成形性と速崩壊性の両立が可能となる。高い成形性と速崩壊性の両立が可能となる理由としては、複合造粒物表面が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールにより被覆され、圧縮成形時には水酸基を多く有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールにより、強固な水素結合を形成し結合性が向上するものと考えられる。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは速やかに吸水膨潤する特性を有するため、圧縮成形物は速やかに崩壊するものと考えられる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
実施例１
精製水３１６ｇにケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液８ｇ及びＤ−マンニトール６０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−マンニトール３２３．２ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度６０℃、排気温度２５〜２８℃、流動エアー量５０ｍ^３／ｈｒ、スプレー速度１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧１５０ｋＰａで上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び被造粒粉体を表１に示す。
得られた複合造粒物１００質量部に、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．５質量部を添加混合後、ロータリー打錠機にて直径８ｍｍ、曲面半径１２ｍｍ、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を打錠圧７．５ｋＮで打錠を行った。得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊時間、口腔内崩壊時間を測定し、その結果を複合造粒物の組成とともに表２に示す。錠剤硬度は、錠剤の直径方向に１ｍｍ／秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度を測定した。日本薬局方崩壊時間は、日本薬局方崩壊試験に基づき試験液として水を用いて測定した。ディスクなし口腔内崩壊時間は、健康な成人６人に対して錠剤を舌の上に乗せ、口腔内で錠剤が崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を求めた。

実施例２
精製水３２４ｇにケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液８ｇ及びＤ−マンニトール６０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−マンニトール３３１．２ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度６０℃、排気温度２５〜２８℃、流動エアー量５０ｍ^３／ｈｒ、スプレー速度１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧１５０ｋＰａで上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び被造粒粉体を表１に示す。
得られた複合造粒物を実施例１と同様の方法にて打錠し、同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。

実施例３
精製水５２８ｇにケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液８ｇ及びＤ−マンニトール６０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−マンニトール２９９．２ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度６０℃、排気温度２５〜２８℃、流動エアー量５０ｍ^３／ｈｒ、スプレー速度１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧１５０ｋＰａで上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び被造粒粉体を表１に示す。
得られた複合造粒物を実施例１と同様の方法にて打錠し、同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。

実施例４
精製水３１２ｇにケン化度８８モル％、重合度５００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液４ｇ及びエリスリトール４０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度１１質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、エリスリトール３１５．６ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度６０℃、排気温度２５〜２８℃、流動エアー量５０ｍ^３／ｈｒ、スプレー速度１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧１５０ｋＰａで上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び被造粒粉体を表１に示す。
得られた複合造粒物を実施例１と同様の方法にて打錠し、同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。

実施例５
精製水３０４ｇにケン化度８８モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液１２ｇ及びエリスリトール６０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度１１質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、乳糖３１４．８ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度６０℃、排気温度２５〜２８℃、流動エアー量５０ｍ^３／ｈｒ、スプレー速度１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧１５０ｋＰａで上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び被造粒粉体を表１に示す。
得られた複合造粒物を実施例１と同様の方法にて打錠し、同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。

比較例１
実施例２と同様の組成であるが、造粒を行わず、下記に示すそれぞれの粉体の物理混合物の打錠を実施した。
Ｄ−マンニトール３９１．２ｇ、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８ｇ、ケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール０．８ｇを混合し、得られた混合粉体１００質量部に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．５質量部を添加混合後、ロータリー打錠機にて実施例１と同様の条件で打錠を実施し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊時間、口腔内崩壊時間を評価し、その結果を表２に示す。

比較例２
特許文献４に記載の方法にて低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いて造粒を実施した。
精製水３１６ｇにヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇを添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−マンニトール３８４ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度６０℃、排気温度２５〜２８℃、流動エアー量５０ｍ^３／ｈｒ、スプレー速度１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧１５０ｋＰａで上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び被造粒粉体を表１に示す。
得られた造粒物を実施例１と同様の方法にて打錠し、同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。

比較例３
実施例１における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにかえてクロスカルメロースナトリウムを使用した以外は実施例１と同一の条件で造粒を実施した。水分散液の組成及び被造粒粉体を表１に示す。
得られた造粒物を実施例１と同様の方法にて打錠し、同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。

比較例４
実施例１におけるポリビニルアルコールにかえてヒドロキシプロポキシ基置換度：６４質量％のヒドロキシプロピルセルロースを使用した以外は実施例１と同一の条件で造粒を実施した。水分散液の組成及び被造粒粉体を表１に示す。
得られた造粒物を実施例１と同様の方法にて打錠し、同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。

単純な物理混合物である比較例１では打錠時にキャッピングが発生し、高い錠剤硬度のものが得られなかった。また、崩壊時間も長いものであった。一方、組成としては同一である実施例２の複合造粒物は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、第１の糖又は糖アルコール及び水からなる水分散液を用いて第２の糖又は糖アルコールを造粒することにより得られ、圧縮成形性、崩壊性ともに優れた特性を示した。これは成形性の低い糖又は糖アルコールの表面を水酸基が多く存在する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールで被覆されることにより、多くの水素結合を形成し結合性が向上したものと考えられる。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは速やかに吸水膨潤する特性を有するため、本発明の複合造粒物からなる錠剤は速やかに崩壊したものと考えられる。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いて造粒を実施した比較例２では崩壊性は優れるが、成形性が不十分であった。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりに崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムを添加した比較例３では、崩壊性が不十分であり、ポリビニルアルコールの代わりに水溶性のヒドロキシプロピルセルロースを用いた比較例４では、成形性、崩壊性ともに不十分であった。

実施例６
アセトアミノフェン１０質量部、実施例１で得られた複合造粒物９０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５質量部添加混合後、ロータリー打錠機にて直径８ｍｍ、曲面半径１２ｍｍ、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を打錠圧５ｋＮで打錠を行った。
得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊時間、口腔内崩壊時間を評価し、その結果を表３に示す。

実施例７
アスコルビン酸１０質量部、実施例１で得られた複合造粒物９０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５質量部添加混合後、ロータリー打錠機にて直径８ｍｍ、曲面半径１２ｍｍ、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を打錠圧５ｋＮで打錠を行った。
得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊時間、口腔内崩壊時間を評価し、その結果を表３に示す。

本発明の複合造粒物及び薬物を混合して、打錠することにより、速放性の錠剤を得ることができた。この錠剤は口腔内においても優れた崩壊性を示し、口腔内における食感も優れるものであった。なお、本願の原出願（特願２０１３−１２６６８９号）の出願当初の特許請求の範囲は以下の通りである。
［請求項１］ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、第１の糖又は糖アルコール及び水を少なくとも含んでなる水分散液を添加しながら、第２の糖又は糖アルコールの造粒を行う造粒工程を少なくとも含んでなる複合造粒物の製造方法。
［請求項２］前記第１及び第２の糖又は糖アルコールが、同じであっても異なってもよく、マンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖及びショ糖からなる群から選ばれる１種以上である請求項１に記載の複合造粒物の製造方法。
［請求項３］前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、前記第１及び第２の糖又は糖アルコールの合計１００質量部に対して１〜１５質量部である請求項１又は２記載の複合造粒物の製造方法。
［請求項４］前記ポリビニルアルコールが、前記第１及び第２の糖又は糖アルコールの合計１００質量部に対して０．０５〜０．４質量部である請求項１〜３のいずれか１項に記載の複合造粒物の製造方法。
［請求項５］請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法により得られた複合造粒物と、薬物とを少なくとも含んでなる速放性錠剤。

Claims

ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及び第１の糖又は糖アルコールにより、第２の糖又は糖アルコールの表面が被覆され表面改質されている圧縮成形可能な複合造粒物。
請求項１に記載の複合造粒物と、薬物とを少なくとも含んでなる速放性錠剤。