JPWO2019131411A1 - 口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒およびその製造方法ならびにそれを用いた口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】 エリスリトールの有用な性質を生かした口腔内崩壊錠、その製造に好適な顆粒および当該顆粒の製造方法を提供する。【解決手段】 １８０重量部のエリスリトールに対して、５重量部以上５０重量部以下のクロスポビドン、ならびに、２重量部以上１５重量部以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または結晶セルロースを含有する口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒。本発明によれば、適切な錠剤硬度と崩壊時間とを兼ね備え、また、エリスリトールの有用な性質を生かした口腔内崩壊錠を製造することができる。

Description

本発明は、口腔内崩壊錠の製造に好適なエリスリトールを主成分とする顆粒および当該顆粒の製造方法、ならびに当該顆粒を用いた口腔内崩壊錠に関する。

口腔内崩壊錠とは、一般に、水無しで、あるいは少量の水とともに摂取した際に、口腔内で素速く崩壊する形態の錠剤をいう。口腔内崩壊錠は、嚥下が困難な患者や高齢者、小児においても服用可能なこと、係る対象者に限らずとも、水無しで手軽に服用できることから、近年、需要が高まっている錠剤形態である。

一方、エリスリトールは、あっさりとして後引きがなく、砂糖に似た好ましい甘味質を持つ糖アルコールである。エリスリトールはまた、カロリーがゼロであること、非う蝕性であること、緩下作用が比較的小さいこと、血糖値に影響しないこと、苦みや青臭みなどの好ましくない味を抑制する矯味矯臭効果を有すること等の有用な性質を有しているため、薬物やサプリメント等の錠剤を製造する際の賦形剤として、利用が期待されている。

そこで、エリスリトールを含有する口腔内崩壊錠が研究開発されており、例えば、特許文献１には、エリスリトール、崩壊剤およびイソマルトを含む口腔内崩壊錠が、特許文献２には、エリスリトール、マンニトールおよびヒドロキシプロピルセルロースを含み、薬効成分としてアカルボースを含む口腔内崩壊錠が、それぞれ開示されている。

特許第５９０２６７７号公報 特許第５７２１０９３号公報

しかしながら、特許文献１に記載の口腔内崩壊錠が含有するイソマルトも、特許文献２に記載の口腔内崩壊錠が含有するマンニトールも、カロリーがゼロではなく、また、味に影響を与え得る。従って、これらの特許文献に記載の口腔内崩壊錠は、ノンカロリーで矯味矯臭効果を有するエリスリトールを含有する利点を生かし切れていない。このように、従来、エリスリトールを主成分とする口腔内崩壊錠の製造は困難であった。その一因としては、エリスリトールは成形性が低いため、一般に、直打法で打錠するにあたっては、何らかの添加物ないし粒子の改質が必要であったことが考えられる。係る添加物や粒子改質によって形成した錠剤では、口腔内崩壊錠に必要な、短い口腔内崩壊時間を達成することは困難であった。

すなわち、これらの特許文献を鑑みても、エリスリトールを含有し、かつその有用な性質を十分に生かした口腔内崩壊錠は、未だ提供されている状況ではない。本発明は、このような課題を解決するためになされたものであって、エリスリトールの有用な性質を生かした口腔内崩壊錠、その製造に好適な顆粒および当該顆粒の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意研究の結果、驚くべきことに、エリスリトールと所定の崩壊剤とを組み合わせて造粒することにより、適切な錠剤硬度と短い口腔内崩壊時間とを兼ね備えた口腔内崩壊錠を直打法で製造できる顆粒が得られることを見いだした。すなわち、粉末状のエリスリトールに、所定量のクロスポピドンと所定量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または結晶セルロースとを添加して造粒し、得られたエリスリトールを主成分とする顆粒（エリスリトール顆粒）により、適切な錠剤硬度と口腔内崩壊時間とを兼ね備えた口腔内崩壊錠を製造できることを見いだした。そこで、この知見に基づいて、下記の各発明を完成した。

（１）本発明に係る顆粒は、口腔内崩壊錠の製造に用いるエリスリトール顆粒であって、１８０重量部のエリスリトールに対して、５重量部以上５０重量部以下のクロスポビドン、ならびに、２重量部以上１５重量部以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または結晶セルロースを含有する。

（２）本発明に係る顆粒は、当該顆粒１００重量部に対してステアリン酸マグネシウムを１重量部の割合で添加した後、乾式直接打錠法（直打法）により１５．０ｋＮ未満の打錠圧で打錠して、直径が８ｍｍで１錠当たり２００ｍｇの錠剤に成型した場合に、当該錠剤の口腔内崩壊時間が３０秒以下となる物性を有することが好ましい。

（３）本発明に係る顆粒の製造方法は、口腔内崩壊錠の製造に用いるエリスリトール顆粒を製造する方法であって、エリスリトールの粉末およびクロスポビドンからなる基質を流動または攪拌しながら、当該基質に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または結晶セルロースを含有する噴霧液を噴霧した後に乾燥させる造粒工程を有する。

（４）本発明に係る顆粒の製造方法において、前記基質は、エリスリトール１８０重量部に対してクロスポビドンを５重量部以上５０重量部以下含有するものであり、前記噴霧液において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または結晶セルロースの濃度は、１．３質量％以上１０．０質量％以下であることが好ましい。

（５）本発明に係る口腔内崩壊錠は、本発明に係る口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒と薬効成分または食品材料とを含むことを特徴とする。

本発明によれば、適切な錠剤硬度と崩壊時間とを兼ね備えた口腔内崩壊錠を製造することができる。また、本発明によれば、エリスリトールの有用な性質を生かした口腔内崩壊錠を製造することができる。また、本発明によれば、上述の口腔内崩壊錠を、特別な装置や製造工程を要することなく、一般的な錠剤製造方法である乾式直接打錠法（直打法）により製造することができる。また、本発明によれば、上述の口腔内崩壊錠の製造に好適なエリスリトール顆粒を得ることができる。

以下、本発明に係る口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒、およびその製造方法、ならびにそれを用いた口腔内崩壊錠について詳細に説明する。

「口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒」とは、口腔内崩壊錠の製造に用いるためのエリスリトール顆粒をいう。

「エリスリトール顆粒」とは、エリスリトールを主成分とする顆粒またはその集合体をいう。エリスリトール顆粒の粒子径は、エリスリトールの粉末の粒子径よりも大きいものであればよいが、直打法による錠剤製造に使用する観点からは、平均粒子径が５０μｍ以上２５０μｍ未満であることが好ましい。

本発明に係る口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒は、１８０重量部のエリスリトールに対して、５重量部以上５０重量部以下のクロスポビドン、ならびに、２重量部以上１５重量部以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または結晶セルロースを含有する。

エリスリトールは、化学名が１，２，３，４−Ｂｕｔａｎｅｔｅｒｏｌである糖アルコールであり、エリトリトールとも呼ばれる。本発明において、粉末状のエリスリトールは市販品を用いてもよく、当業者に公知の方法に従って製造して用いてもよい。

エリスリトールの公知の製造方法としては、グルコースなどを炭素源としてエリスリトール生産菌を培養して生産させ、これを精製して得る方法を挙げることができる。ここで、エリスリトール生産菌としては、例えば、トリゴノプシス属またはカンジダ属に属する微生物（特公昭４７−４１５４９号公報）、トルロプシス属、ハンゼヌラ属、ピヒア属またはデバリオミセス属に属する微生物（特公昭５１−２１０７２号公報）、モニリエラ属に属する微生物（特開昭６０−１１０２９５号公報、特開平１０−２１５８８７）、オーレオバシデュウム属に属する微生物（特公昭６３−９８３１号公報）、イエロビア属に属する微生物（特開平１０−２１５８８７号公報）などを挙げることができ、培養条件は、各菌に適した通常の条件で行うことができる。また、エリスリトールの精製は、菌体分離、クロマトグラフィーによるエリスリトールの分取、脱塩、脱色、晶析、結晶分解および乾燥の工程を常法に従って行うことができる。

クロスポビドン（Cross-linked polyvinylpyrolidone、ＣＰＶＰ）は、「架橋ポリビニルピロリドン」、「ポリビニルポリピロリドン」、「不溶性ポリビニルピロリドン」とも呼ばれ、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが重合してなるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のピロリドン部分が架橋された構造を有する、水に不溶な高分子化合物である。本発明において、クロスポビドンは市販品を用いることができ、その分子量や粒子径などは、口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒における所望の物性や造粒方法などに応じて適宜設定することができる。市販のクロスポビドンとしては、例えば、Ｋｏｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、ＣＬ−Ｆ、ＣＬ−ＳＦおよびＣＬ−Ｍ（以上、ＢＡＳＦ）、Ｐｏｌｙｃｌａｒ １０（Ａｓｈｌａｎｄ）などを挙げることができる。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Low Substituted Hydroxypropylcellulose、ＬＨＰＣ）は、セルロースの骨格にヒドロキシプロポキシ基（−ＯＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_３）が導入されてなるセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース）のうち、ヒドロキシプロポキシ基の導入量が小さく、水に不溶性を示すものをいう。ヒドロキシプロポキシ基は、セルロース骨格の水酸基を置換することにより導入されることから、その導入量は、モル置換度（１グルコース残基あたりのヒドロキシプロポキシル基の数、moles of substitution、ＭＳ）で表される。

本発明において、ＬＨＰＣは市販品を用いることができ、その置換度や分子量、粒子径などは、口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒における所望の物性や造粒方法などに応じて適宜設定することができる。置換度は、例えば、ＭＳが０．０１〜２、好ましくは０．０５〜１．５、より好ましくは０．１〜１のもの、あるいは、乾燥物中にヒドロキシプロポキシル基を１〜２５質量％、好ましくは２〜２０質量％、より好ましくは３〜１８質量％含有するものを用いることができる。また、市販のＬＨＰＣとしては、例えば、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−Ｂ１、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２、ＮＢＤ−０２０、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２２（以上、信越化学工業）などを挙げることができる。

結晶セルロース（Microcrystalline Cellulose、ＭＣＣ）は、繊維性植物からパルプとして得られるα−セルロース等の高純度のセルロースを、酸で部分的に解重合し精製したものである。本発明において、結晶セルロースは、その平均重合度や乾燥減量値、かさ密度、粒子径、形状等に特に制限無く用いることができる。市販のＭＣＣとしては、例えば、セオラス ＵＦ−７０２、セオラス ＵＦ−７１１、セオラス ＫＧ−８０２、セオラス ＫＧ−１０００、セオラス ＰＨ−１０１、セオラス ＰＨ−１０１Ｄ、セオラス ＰＨ−１０２、セオラス ＰＨ−２００、セオラス ＰＨ−３０１、セオラス ＰＨ−３０１Ｄ、セオラス ＰＨ−３０２、セオラス ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（以上、旭化成ケミカルズ）などを用いることができる。

薬効成分や食品材料などを混合せず、顆粒のみ、あるいはこれに滑沢剤を添加したのみで、そのまま直打法により製造した錠剤の口腔内崩壊時間は、当該顆粒の口腔内崩壊錠への使用適性を評価する指標となる。本発明においては、顆粒１００重量部に対してステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を１重量部の割合で添加した後、直打法により１５．０ｋＮ未満の打錠圧で打錠して、直径が８ｍｍで１錠当たり２００ｍｇの錠剤に成型した場合に、当該錠剤の口腔内崩壊時間が３０秒以下となる物性を有する顆粒を、好適な口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒としている。

口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒は、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、エリスリトール、ＣＰＶＰ、ＬＨＰＣおよびＭＣＣ以外の物質を含んでいてもよい。そのような物質としては、例えば、加工特性を改良するための結合剤や滑沢剤、錠剤の風味や嗜好性、保存性などを改良するための食品添加物や医薬品添加物を挙げることができる。例えば、結合剤の添加は、比較的低い打錠圧によって錠剤を製造するために有効な場合がある。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）やメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。また、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン酸脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。

口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒は、エリスリトールの粉末およびクロスポビドン（ＣＰＶＰ）からなる基質を流動または攪拌しながら、当該基質に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ）および／または結晶セルロース（ＭＣＣ）を含有する噴霧液を噴霧した後乾燥させる造粒工程により製造することができる。すなわち、本発明は、上記造粒工程を有する口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒の製造方法をも提供する。

上記造粒工程は、後述する実施例の試験方法（２）に示すように、流動層造粒法により行うことができるほか、攪拌造粒法、噴霧乾燥法などにより行うこともできる。ここで、流動層造粒法とは、湿式造粒の一方法であり、造粒室の下部から熱風を送り込み、原料粉粒体を空中に巻き上げることにより粒子が流動する状態になる層を形成してから、液体（噴霧液）を噴霧して、凝集や被覆により原料粉粒体を粒状物（顆粒）に成長させる方法である。流動層造粒法による造粒は、市販の造粒装置により行うことができる。

すなわち、上記造粒工程を流動層造粒法により行う場合は、エリスリトールの粉末およびＣＰＶＰからなる基質を熱風で流動しながら、当該基質にＬＨＰＣおよび／またはＭＣＣを含有する噴霧液を噴霧した後、当該熱風により乾燥させることにより、口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒を製造することができる。

基質におけるエリスリトールとＣＰＶＰとの量比は、顆粒における所望の物性や造粒方法などに応じて適宜設定することができるが、好適には、エリスリトール１８０重量部に対して、ＣＰＶＰが１重量部以上１００重量部以下、２重量部以上８０重量部以下、３重量部以上７０重量部以下、４重量部以上６０重量部以下、５重量部以上５０重量部以下などとすることができる。

噴霧液におけるＬＨＰＣおよび／またはＭＣＣの分散媒は、例えば、水やエタノールなどのアルコール、あるいはこれらの混合物などを挙げることができる。噴霧液には、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、結合剤や糖アルコール、香料や着色料、保存料などの食品添加物や医薬品添加物を添加して用いてもよい。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。

噴霧液は、ＬＨＰＣまたはＭＣＣをいずれか単独で含むものでもよく、ＬＨＰＣおよびＭＣＣをいずれも含むものでもよい。いずれかを単独で含む場合のＬＨＰＣまたはＭＣＣの濃度は、口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒における所望の物性や造粒方法などに応じて適宜設定することができるが、好適には、０．５〜２０質量％、０．６〜１９質量％、０．７〜１８質量％、０．８〜１７質量％、０．９〜１６質量％、１．０〜１５質量％、１．１〜１４質量％、１．２〜１３質量％、１．３〜１２質量％、１．３〜１１質量％、１．３〜１０質量％などとすることができる。

また、いずれも含む場合の噴霧液におけるＬＨＰＣおよびＭＣＣの濃度は、両物質の合計の濃度で、好適には、０．５〜２０質量％、０．６〜１９質量％、０．７〜１８質量％、０．８〜１７質量％、０．９〜１６質量％、１．０〜１５質量％、１．１〜１４質量％、１．２〜１３質量％、１．３〜１２質量％、１．３〜１１質量％、１．３〜１０質量％などとすることができる。

造粒工程における造粒装置は、例えば、通常流動層型造粒機や強制循環型流動層造粒機、噴流層型造粒機などのバッチ式流動層造粒機、箱型連続式流動層造粒機や円筒型連続式流動層造粒機などの連続式流動層造粒機を用いることができる。造粒装置における噴霧液のスプレーノズルの位置は、例えば、底部スプレー方式、トップスプレー方式、接線スプレー方式のいずれであってもよい。造粒条件はエリスリトールの仕込み量やエリスリトール顆粒における所望の物性などに応じて適宜設定することができるが、例えば、熱風入口温度を６０〜１００℃、風量を０．４〜０．８ｍ^３／分、噴霧液の噴霧圧力を０．１〜０．３ＭＰａとすることができる。

最後に、本発明に係る口腔内崩壊錠は、本発明に係る口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒と薬効成分または食品材料とを含むことを特徴とする。

口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒と薬効成分または食品材料との混合物を直打法により打錠する打錠工程により製造することができる。当該打錠工程において、エリスリトール顆粒と薬効成分との混合物を打錠すれば、口腔内崩壊錠の形態を有する医薬品や医薬部外品を製造することができ、エリスリトール顆粒と食品材料との混合物を打錠すれば、口腔内崩壊錠の形態を有する菓子（錠菓）やサプリメントなどの飲食品を製造することができる。

上記打錠工程において、直打法は、当業者に公知の方法に従って行うことができる。すなわち、口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒と薬効成分または食品材料との混合物を市販の打錠機に仕込み、錠剤の形状に圧縮成型すればよい。打錠圧や錠剤のサイズは、製品の用途や含有成分等に応じて適宜設定することができる。打錠圧としては、例えば、錠剤の面積０．５ｃｍ^２に対して、４０．０ｋＮ未満、３５ｋＮ未満、３０ｋＮ未満、２５ｋＮ未満、２０ｋＮ未満、あるいは１５．０ｋＮ未満などとすることができる。

なお、口腔内崩壊錠には、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒および薬効成分または食品材料以外の物質を含んでいてもよい。そのような物質としては、例えば、加工特性を改良するための結合剤や滑沢剤、錠剤の風味や嗜好性、保存性などを改良するための食品添加物や医薬品添加物を挙げることができる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）やメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。また、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン酸脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。

以下、本発明について、各実施例に基づいて説明する。なお、本発明の技術的範囲は、これらの実施例によって示される特徴に限定されない。

＜試験方法＞
本実施例は、別段に記載のない限り下記（１）〜（４）の方法で行った。また、本実施例においては、別段に記載のない限り「％」は「質量％」を意味する。また、エリスリトールは「ＥＲＴ」と表記する場合がある。

（１）材料
エリスリトールは「エリスリトール １００Ｍ（白色粉末、医薬品添加物規格）（物産フードサイエンス社）」を用いた。また、造粒時の添加物は、特段の記載の無い限り表１に示す市販品を用いた。

（２）造粒方法
粉末状のエリスリトールから顆粒の形状のエリスリトール（ＥＲＴ顆粒）の製造は、流動層造粒法により行った。すなわち、造粒装置「マルチプレックス ＦＤ−ＭＰ−０１ＮＤ（パウレック社）」に、基質として粉末状のエリスリトール、またはエリスリトールと添加物とを仕込み、熱風入口温度が８０℃、風量が０．６ｍ^３／分、噴霧圧力が０．２ＭＰａにて、噴霧液を噴霧しながら造粒を行った。噴霧液には、水、または水に添加物を溶解もしくは分散してなる水性液体を用いた。

（３）打錠方法
ＥＲＴ顆粒を用いて、直打法により錠剤を製造した。すなわち、ＥＲＴ顆粒１００重量部に対して、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、卓上型単発式打錠機「ＭＩＮＩＰＲＥＳＳ ＭＩＩ（ＲＩＶＡ Ｓ．Ａ．社）」に仕込み、産業上、実施可能な打錠圧（１５ｋＮ未満）で、錠剤の形状に圧縮成型した。錠剤のサイズは、直径が８ｍｍ、１錠当たりの重量は２００ｍｇとした。すなわち、錠剤の面積（π×０．４ｃｍ×０．４ｃｍ≒０．５ｃｍ^２）に対して１５．０ｋＮ（３００ＭＰａ）未満の打錠圧をかけることにより錠剤を製造した。

（４）評価項目および評価方法
［４−１］錠剤硬度
錠剤の硬度は、ロードセル式錠剤硬度計（ＰＣ−３０、岡田精工）を用いて測定した。測定した錠剤硬度が５．０キログラム重（ｋｇｆ）以上であれば、製品の硬度として「適する（○）」、５．０ｋｇｆ未満であれば、「不適（×）」と評価した。

［４−２］口腔内崩壊時間
錠剤の口腔内崩壊時間は、口腔内崩壊錠試験器（ＯＤＴ−１０１、富山産業）を用いて測定した。測定条件は、錘（直径１５ｍｍ、１５ｇ）、回転数２５回転／分（ｒｐｍ）、温度３７±０．５℃とした。測定した崩壊時間が３０秒以下であれば、口腔内崩壊錠として「好適（略記：◎）」、３０秒超６０秒以下であれば「適する（略記：○）」、６０秒超１８０秒以下であれば「やや不適（略記：△）」、１８０秒超であれば「不適（略記：×）」と評価した。

＜実施例１＞噴霧液における崩壊剤用途の添加物の検討
（１）噴霧液における崩壊剤の検討
造粒装置に、基質として粉末状のエリスリトール１８０ｇとクロスポビドン（ＣＰＶＰ）３０ｇとを仕込み、噴霧液１５０ｍＬを噴霧しながら造粒を行った。噴霧液として、Ｎｏ．１の試料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を１．０％となるよう溶解した水溶液（ＨＰＭＣ１％水溶液）を、Ｎｏ．２の試料には、ＨＰＭＣ１％水溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ）を６．７％となるよう分散した水性液体を、Ｎｏ．３の試料には、ＨＰＭＣ１％水溶液に結晶セルロース（ＭＣＣ）を６．７％となるよう分散した水性液体を、それぞれ用いた。その後、錠剤を製造して評価した。その結果を表２に示す。

表２に示すように、Ｎｏ．１の錠剤の崩壊時間は、口腔内崩壊錠として適する（○）ものの、４３．５秒前後とやや長かった。これに対して、Ｎｏ．２およびＮｏ．３の錠剤の崩壊時間は、いずれも３０秒以下で短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）であった。この結果から、ＬＨＰＣまたはＭＣＣを含有させることにより、口腔内崩壊錠に好適なエリスリトール顆粒を製造できることが明らかになった。また、当該エリスリトール顆粒の製造工程では、噴霧液にＬＨＰＣおよび／またはＭＣＣを含有させることが好ましいことが明らかになった。

（２）ＬＨＰＣおよびＭＣＣを併用した場合の検討
造粒装置に、基質として粉末状のエリスリトール１８０ｇとＣＰＶＰ３０ｇとを仕込み、噴霧液１５０ｍＬを噴霧しながら造粒を行った。噴霧液は、ＨＰＭＣ１％水溶液にＬＨＰＣおよびＭＣＣを表３に示す濃度となるよう分散した水性液体を用いた。その後、錠剤を製造して評価した。その結果を表３に示す。

表３に示すように、Ｎｏ．４、Ｎｏ．５およびＮｏ．６の錠剤はいずれも、５．０ｋｇｆ以上の適切（○）な錠剤硬度を備えるとともに、崩壊時間は３０秒以下と短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）であった。この結果から、口腔内崩壊錠に用いるエリスリトール顆粒に含有させる崩壊剤として、ＬＨＰＣおよびＭＣＣは併用可能であることが明らかになった。

＜実施例２＞噴霧液における崩壊剤用途の添加物の量の検討
造粒装置に、基質として粉末状のエリスリトール１８０ｇとＣＰＶＰ３０ｇとを仕込み、噴霧液１５０ｍＬを噴霧しながら造粒を行った。噴霧液は、ＨＰＭＣ１％水溶液にＭＣＣを１．３％、３．３％、６．７％または１０．０％となるよう分散した水性液体を用いた。その後、錠剤を製造して評価した。その結果を表４に示す。

表４に示すように、Ｎｏ．７、Ｎｏ．８、Ｎｏ．９およびＮｏ．１０の錠剤はいずれも、５．０ｋｇｆ以上の適切（○）な錠剤硬度を備えるとともに、崩壊時間は３０秒以下と短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）であった。この結果から、口腔内崩壊錠に用いるエリスリトール顆粒において、ＬＨＰＣおよび／またはＭＣＣの量は、１８０重量部のエリスリトールに対して、２重量部以上１５重量部以下が好ましいことが明らかになった。また、当該エリスリトール顆粒の製造工程では、噴霧液におけるＬＨＰＣおよび／またはＭＣＣの濃度は、１．３％以上１０．０％以下が好ましいことが明らかになった。

＜実施例３＞噴霧液における結合剤用途の添加物の検討
造粒装置に、基質として粉末状のエリスリトール１８０ｇとＣＰＶＰ３０ｇとを仕込み、噴霧液１５０ｍＬを噴霧しながら造粒を行った。噴霧液は、水にＨＰＭＣを０．０％、０．５％、１．０％、２．５％または５．０％となるよう溶解し、さらに、ＬＨＰＣを１．３％およびＭＣＣ（（１）平均粒子径が５０μｍで安息角が５７度のもの、または（２）平均粒子径が５０μｍで安息角が４５度のもの）を５．３％となるよう分散した水性液体を用いた。その後、錠剤を製造して評価した。その結果を表５に示す。なお、Ｎｏ．１４−１はＭＣＣ（１）を、Ｎｏ．１４−２はＭＣＣ（２）を、それぞれ用いた。

表５に示すように、Ｎｏ．１１〜１５の錠剤はいずれも、５．０ｋｇｆ以上の適切（○）な錠剤硬度を備えていた。そして、Ｎｏ．１１〜１３の錠剤の崩壊時間は３０秒以下と短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）であった。Ｎｏ．１４−１の錠剤の崩壊時間は３２．１秒前後、Ｎｏ．１４−２の錠剤の崩壊時間は３８秒前後で、口腔内崩壊錠として適する（○）ものであった。Ｎｏ．１５の錠剤の崩壊時間も、口腔内崩壊錠として適する（○）ものの、５２．７秒前後と比較的長かった。この結果から、口腔内崩壊錠に用いるエリスリトール顆粒において、ＨＰＭＣの量は、１８０重量部のエリスリトールに対して、７．５重量部以下が好ましく、３．８重量部以下がより好ましいことが明らかになった。また、当該エリスリトール顆粒の製造工程では、噴霧液におけるＨＰＭＣの濃度は、５．０％以下が好ましく、２．５％以下がより好ましいことが明らかになった。

＜実施例４＞基質における崩壊剤用途の添加物の検討
造粒装置に、基質として粉末状のエリスリトール１８０ｇのみ、または粉末状のエリスリトール１８０ｇと、崩壊剤用途の添加物２０ｇとを仕込み、噴霧液１５０ｍＬを噴霧しながら造粒を行った。基質における崩壊剤用途の添加物としては、表６に示すように、ＣＰＶＰ、コーンスターチ（ＣＳ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）またはＭＣＣを用いた。噴霧液は、ＨＰＭＣ１％水溶液に、ＬＨＰＣを１．３％およびＭＣＣを５．３％となるよう分散した水性液体を用いた。その後、錠剤を製造して評価した。その結果を表６に示す。

表６に示すように、Ｎｏ．１６、Ｎｏ．１８、Ｎｏ．１９およびＮｏ．２０の錠剤は、いずれも崩壊時間が６０秒より長く、口腔内崩壊錠としてやや不適（△）であった。これに対して、Ｎｏ．１７の錠剤は、５．０ｋｇｆ以上の適切（○）な錠剤硬度を備えるとともに、崩壊時間は１９．２秒前後と短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）であった。この結果から、ＣＰＶＰを含有させることにより、口腔内崩壊錠に好適なエリスリトール顆粒を製造できることが明らかになった。また、当該エリスリトール顆粒の製造工程では、基質にＣＰＶＰを含有させることが好ましいことが明らかになった。

＜実施例５＞基質における崩壊剤用途の添加物の量の検討
造粒装置に、基質として、粉末状のエリスリトール１８０ｇと、ＣＰＶＰ０ｇ、５ｇ、１０ｇ、２０ｇ、３０ｇ、４０ｇまたは５０ｇとを仕込み、噴霧液１５０ｍＬを噴霧しながら造粒を行った。噴霧液は、ＨＰＭＣ１％水溶液に、ＬＨＰＣを１．３％およびＭＣＣを５．３％となるよう分散した水性液体を用いた。その後、錠剤を製造して評価した。その結果を表７に示す。

表７に示すように、Ｎｏ．２１、Ｎｏ．２２、Ｎｏ．２３、Ｎｏ．２４、Ｎｏ．２５およびＮｏ．２６の錠剤はいずれも、５．０ｋｇｆ以上の好適（○）な錠剤硬度を備えるとともに、崩壊時間は６０秒以下と短く、口腔内崩壊錠として適（○）する、または好適（◎）なものであった。この結果から、口腔内崩壊錠に用いるエリスリトール顆粒において、ＣＰＶＰの量は、１８０重量部のエリスリトールに対して、５重量部以上５０重量部以下が好ましいことが明らかになった。また、当該エリスリトール顆粒の製造工程では、基質におけるＣＰＶＰの量は、１８０重量部のエリスリトールに対して、５重量部以上５０重量部以下が好ましいことが明らかになった。

＜実施例６＞口腔内崩壊錠（解熱・鎮痛薬）の製造
造粒装置に、基質として粉末状のエリスリトール１８０ｇとＣＰＶＰ３０ｇとを仕込み、噴霧液１５０ｍＬを噴霧しながら造粒を行ってＥＲＴ顆粒を製造した。噴霧液は、水にＨＰＭＣを０．５％となるよう溶解し、さらに、ＬＨＰＣを１．３％およびＭＣＣを５．３％となるよう分散した水性液体を用いた。このＥＲＴ顆粒８０〜９５重量部と、アセトアミノフェン（アセトアミノフェン＜ハチ＞、東洋製薬化成、１ｇ中 日本薬局方アセトアミノフェン１ｇ含有、白色の結晶又は結晶性の粉末）５〜２０重量部との混合物１００重量部に対して、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、＜試験方法＞（３）に記載の方法により錠剤を製造した。その後、＜試験方法＞（４）に記載の方法により錠剤を評価した。口腔内崩壊時間の評価結果を表８に示す。

Ｎｏ．２７〜２９の錠剤はいずれも、５．０ｋｇｆ以上の好適（○）な錠剤硬度を備えていた。また、表８に示すように、Ｎｏ．２７〜２９の錠剤はいずれも、崩壊時間が２２秒以下と顕著に短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）なものであった。この結果から、本発明に係るエリスリトール顆粒と薬効成分や食品材料との混合物を直打法により打錠することにより、適切な錠剤硬度と短い口腔内崩壊時間とを兼ね備えた口腔内崩壊錠を製造できることが明らかになった。

Claims (5)

1. １８０重量部のエリスリトールに対して、
   ５重量部以上５０重量部以下のクロスポビドン、ならびに、
   ２重量部以上１５重量部以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または結晶セルロース
   を含有する、口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒。
2. 前記口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒は、前記口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒１００重量部に対してステアリン酸マグネシウムを１重量部の割合で添加した後、乾式直接打錠法により１５．０ｋＮ未満の打錠圧で打錠して、直径が８ｍｍで１錠当たり２００ｍｇの錠剤に成型した場合に、当該錠剤の口腔内崩壊時間が３０秒以下となる物性を有する、請求項１に記載の口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒。
3. エリスリトールの粉末およびクロスポビドンからなる基質を流動または攪拌しながら、当該基質に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または結晶セルロースを含有する噴霧液を噴霧した後に乾燥させる造粒工程を有する、口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒の製造方法。
4. 前記基質が、エリスリトール１８０重量部に対してクロスポビドンを５重量部以上５０重量部以下含有するものであり、
   前記噴霧液において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または結晶セルロースの濃度が１．３質量％以上１０．０質量％以下である、
   請求項３に記載の製造方法。
5. 請求項１または請求項２に記載の口腔内崩壊錠用エリスリトール顆粒と薬効成分または食品材料とを含むことを特徴とする、口腔内崩壊錠。