RU2489153C2

RU2489153C2 - Фармацевтические композиции, включающие пролекарство ингибитора полимеразы hcv

Info

Publication number: RU2489153C2
Application number: RU2011134713/15A
Authority: RU
Inventors: Ашиш ЧАТТЕРДЖИ; Дипен Десай; Харприт К. Сандху; Навнит Харговиндас Шах
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2009-01-21
Filing date: 2010-01-11
Publication date: 2013-08-10
Also published as: US20100184716A1; CN102292075A; SG173001A1; RU2011134713A; MX2011007771A; EP2389164B1; JP5415561B2; WO2010084041A2; KR20110117683A; HK1164742A1; ES2513415T3; UA100937C2; MA32969B1; JP2012515739A; CN102292075B; NZ593795A; AR075037A1; AU2010206224B2; SI2389164T1; CO6440558A2

Abstract

В заявке описаны новые фармацевтические композиции (2R,3R,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-2-изобутирилоксиметил-4-метил-тетрагидрофуран-3-илового эфира изомасляной кислоты и гидроксипропилцеллюлозы. Композиция содержит от 50 до 95 мас.% указанного активного агента, от 1 до 4 мас.% гидроксипропилцеллюлозы и по меньшей мере один эксципиент в количестве до 49 мас.%. Композиции по изобретению обеспечивают высокую насыпную плотность, малый размер гранул, более пригодные для улучшенной прессуемости, текучести и улучшенных профилей растворения. 20 з.п. ф-лы, 8 ил., 11 табл., 20 пр.

Description

В настоящем изобретении предлагаются новые составы (2R,3R,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-2-изобутирилоксиметил-4-метил-тетрагидрофуран-3-илового эфира изомасляной кислоты и гидроксипропилцеллюлозы, которые обеспечивают высокую насыпную плотность, малый размер гранул, более пригодный для эффективного прессования, улучшенной текучести и повышенной скорости растворения.

(2R,3R,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-2-изобутирилоксиметил-4-метил-тетрагидрофуран-3-иловый эфир изомасляной кислоты (соединение 1) является пролекарством ингибитора полимеразы вируса гепатита С (ВГС). Соединение 1 можно получить, как описано в WO 2007/065829. Вирус гепатита С является инфекционным заболеванием, передаваемым через кровь, которое поражает печень. Инфекция часто проявляется бессимптомно, но в ходе прогрессирования заболевания хроническая инфекция может вызывать воспаление печени (хронический гепатит). В настоящее время не существует доступных вакцин против вируса гепатита С.

Соединение 1 применяется в клинике для лечения инфекции печени, вызванной вирусом гепатита С. Установленная суточная доза составляет 1-2 г, что требует высокой концентрации лекарственного средства в лекарственном продукте для обеспечения наиболее эффективного курса лечения пациентов. Соединение 1 является слабым основанием с рКа 3,5, т.е. требуется, чтобы лекарственный продукт характеризовался немедленным профилем высвобождения (НВ), чтобы исключить ограничения pH-зависимой растворимости (см. фигуру 1). Как показано на фигуре 1, растворимость лекарственного средства значительно снижается при pH>4, то есть можно предположить, что абсорбция лекарственного средства ограничивается скоростью растворения при физиологических pH. Обеспечение высокой дозы и профиля немедленного высвобождения еще более усложняется в связи с низкой насыпной плотностью состава лекарственного средства (от 0,04 до 0,3 г/см³). Обычно стандартные технологии получения лекарственных средств с использованием эксципиентов включают множество стадий уплотнения, а также применение высоких количеств эксципиентов, таких как связующие агенты. Кроме многостадийного процесса получения, большие количества связующего агента отрицательно влияют на растворимость продукта, что приводит к низкой биодоступности.

Биодоступность коммерческих лекарственных продуктов, которая обеспечивает наиболее эффективный курс лечения пациентов, является самым важным признаком при разработке лекарственного средства. На безопасность, эффективность и пригодность лекарственного средства может значительно влиять выбор лекарственной формы, который зависит от дозы, физико-химических и биофармацевтических свойств терапевтически активного агента. Множество известных проблем, связанных с такими соединениями, можно исключить с использованием соответствующих технологий получения и фармацевтически приемлемых эксципиентов. Например, распространенные подходы к решению биофармацевтических проблем включают технологии, такие как снижение размера частиц, растворы липидов, превращение в твердые дисперсии, или применение аморфных форм. Аналогичным способом известные подходы для улучшения свойств твердого вещества, например, текучести и способности к уплотнению, заключаются в смешивании с эксципиентами и в переработке, такой как грануляция и изменение размера частиц. Технологии получения, такие как грануляция (сухая/влажная), грануляция в псевдоожиженном слое и грануляция с высоким сдвигом, обычно используют для устранения трудностей при переработке, связанных с текучестью, однородностью состава и прессуемостью. Существует также много технологий для улучшения биофармацевтических свойств соединений. Хотя многие технологии доступны для решения таких проблем, комбинация таких свойств, связанных с дозой, растворимостью и низкими физико-химическими свойствами может представлять непреодолимые трудности при разработке пригодных продуктов. Соответственно, для переработки указанных продуктов с целью обеспечения оптимальных результатов в отношении технологичности, стабильности, биодоступности и удобства пациентов часто используются новые подходы.

В настоящем изобретении предлагается композиция, включающая соединение 1, представленное ниже:

в количестве от приблизительно 50 мас.% до приблизительно 95 мас.%, гидроксипропилцеллюлозу в количестве от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 4 мас.%, и по крайней мере один эксципиент в количестве приблизительно 49 мас.%. Эксципиент можно выбирать из группы, включающей добавки для прессования, дезинтегрирующие агенты, скользящие вещества, смазывающие вещества, агенты для пленочного покрытия и их смеси.

На фиг.1 показан профиль зависимости растворимости соединения 1 от pH при комнатной температуре.

На фиг.2 показана диаграмма, иллюстрирующая влияние типа связующего агента и его концентрации на насыпную плотность гранул соединения 1.

На фиг.3 показан график, иллюстрирующий влияние типа связующего агента и его концентрации на профили прессования соединения 1.

На фиг.4 показан график, иллюстрирующий влияние типа связующего агента и его концентрации на профиль растворения in vitro (прибор USP II, 37°C, 50 об/мин в 1000 мл 0,005 н. HCl) соединения 1.

На фиг.5 показан график, иллюстрирующий влияние марки гидроксипропилцеллюлозы на средний размер гранул соединения 1, определенный в системе ATM Sonic Sifter при амплитуде 6-7 мин.

На фиг.6 показан график, иллюстрирующий влияние гидроксипропилцеллюлозы различных марок на профили прессования соединения 1, определенные в системе Presstor^®, Compaction Simulator Fette 2090 при 50 об/мин.

На фиг.7 показан график, иллюстрирующий влияние различных марок гидроксипропилцеллюлозы на профили растворения соединения 1.

На фиг.8 показан график, иллюстрирующий влияние способа добавления связующего агента на профили растворения соединения 1.

В настоящем изобретении предлагаются композиции соединения 1 и гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) в качестве связующего агента, который позволяет исключить нежелательные недостатки, связанные с переработкой и характеристиками соединения 1, и позволяющие получать лекарственные формы, удобные для введения пациенту. Основные признаки настоящего изобретения включают: (а) применение гидроксипропилцеллюлозы в качестве связующего агента на уровне 1-4 мас.%, (б) содержание соединения 1 на уровне 50-95 мас.% в конечном продукте, (в) применение гидроксипропилцеллюлозы в качестве ПАВ, (г) общие композиции и процесс получения конечной лекарственной формы, (д) профиль растворения, обеспечивающий высвобождение 80% лекарственного средства из лекарственной формы соединения 1 в течение менее 45 мин и (е) улучшенная биодоступность соединения 1 по сравнению с составами, полученными по альтернативным методикам. При разработке пригодных лекарственных форм соединения 1 требуется применение высокоэффективных эксципиентов, которые обеспечивают вышеуказанные свойства соединения 1 при низком содержании указанных эксципиентов. Стандартные связующие необходимо добавлять в количестве 5-10 мас.% для обеспечения соответствующего уплотнения соединения 1, таким образом снижается содержание соединения 1 в конечном продукте. Неожиданно было установлено, что в случае соединения 1 в присутствии гидроксипропилцеллюлозы образуются гранулы необходимой плотности, причем содержание связующего агента составляет всего 1-4 мас.%.

В настоящем описании использовали следующие термины.

Термин "АФИ" относится к активному фармацевтическому ингредиенту.

Термин "эксципиенты" относится к неактивному веществу, используемому в качестве носителя для активного фармацевтического ингредиента. Эксципиенты можно использовать для улучшения абсорбции активного фармацевтического ингредиента, для увеличения объема при переработке продукта или для стабилизации активного фармацевтического ингредиента. Примеры эксципиентов включают, но, не ограничиваясь только ими, агенты против слипания, связующие агенты, агенты для нанесения покрытия, дезинтегрирующие агенты, наполнители/разбавители, ароматизаторы и красители, смазывающие вещества, скользящие вещества, консерванты, сорбенты и подсластители.

Термин "фармацевтически приемлемый", такой как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и т.п., обозначает фармакологически приемлемое и в основном нетоксичное вещество в отношении субъекта, которому вводят конкретное соединение.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соответствующим кислотно-аддитивным солям или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые получены из пригодных нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли органических кислот, таких как пара-толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Пример основно-аддитивных солей включают соли аммония, калия, натрия, и гидроксиды четвертичного аммония, например, гидрохлорид тетраметиламмония. Химическую модификацию фармацевтического соединения (например, лекарственного средства) для превращения его в соль проводят по известным в фармацевтике методам получения соединений с улучшенной физической и химической стабильностью, гигроскопичностью и растворимостью, см., например, книгу H. Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6^е Изд., сс.196 и 1456-1457 (1995).

Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые проявляют фармакологическое действие после превращения в организме. Химическая модификация лекарственных средств для исключения фармацевтических проблем называется также "латентиация лекарственного средства". Латентиация лекарственного средства обозначает химическую модификацию биологически активного соединения с образованием нового соединения, из которого после действия фермента in vivo будет высвобождаться исходное соединение. Для химической модификации исходного соединения используют методы, которые приводят к изменению физико-химических свойств и влияют на абсорбцию, распределение и ферментативный метаболизм. Термин «латентиация» лекарственного средства также включает определение в более широком смысле и включает неферментативную регенерацию исходного соединения. Регенерация может происходить в виде последовательных гидролитических, диссоциативных и прочих реакций, необязательно опосредованных ферментом. Термины «пролекарства», «латентиированные лекарственные средства» и «био-обратимые производные» используются взаимозаменяемо. Аналогичным образом термин «латентиация» включает время латентиации или временной компонент, который относится к регенерации исходной биоактивной молекулы in vivo. Термин «пролекарство» является более общим термином, так как включает латентиированные производные лекарственного средства, а также вещества, которые после введения превращаются в активное вещество, которое в свою очередь связывается с рецептором. Термин «пролекарство» является общим для агентов, которые подвергаются биотрансформации, после которой проявляется их фармакологическое действие.

в количестве от приблизительно 50 мас.% до приблизительно 95 мас.%, гидроксипропилцеллюлозу в количестве от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 4 мас.%, и по крайней мере один эксципиент в количестве приблизительно до 49 мас.%. Эксципиент можно выбирать из группы, включающей агенты для прессования, дезинтегрирующие агенты, скользящие вещества, смазывающие вещества, агенты для пленочного покрытия и их смеси.

Как указано выше, содержание соединения 1 может составлять от приблизительно 50 мас.% до приблизительно 95 мас.%, предпочтительно от приблизительно 60 мас.% до приблизительно 90 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 70 мас.% до приблизительно 85 мас.%, и наиболее предпочтительно от приблизительно 75 мас.% до приблизительно 80 мас.%

Содержание гидроксипропилцеллюлозы может составлять от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 4 мас.%, предпочтительно от приблизительно 1,5 мас.% до приблизительно 4 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 3 мас.%, и наиболее предпочтительно приблизительно 2,5 мас.%

Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) является неионным водорастворимым простым эфиром целлюлозы, образующимся при взаимодействии целлюлозы с пропиленоксидом. Она растворима во многих полярных органических растворителях и в воде при температуре ниже 38°C, но нерастворима в воде при температуре выше 45°C. ГПЦ обладает пленкообразующими свойствами, но придает гибкость и адгезию в отсутствии пластификаторов за счет ее низких поверхностного и межфазового натяжения в растворах. Она обладает загущающими и стабилизирующими свойствами и выпускается в широком диапазоне вязкости и молекулярных масс.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно представлены в форме таблеток. Таблетка представляет собой смесь активного фармацевтического ингредиента и эксципиентов (неактивные ингредиенты), обычно в порошкообразном виде, прессованную или уплотненную в твердую форму. Эксципиенты могут включать связующие агенты (для склеивания компонентов таблетки), агенты для прессования, дезинтегрирующие агенты (для обеспечения распадаемости таблетки в пищеварительном тракте), скользящие вещества (для увеличения текучести), смазывающие вещества (для обеспечения эффективного таблетирования), и пленкообразующие агенты (для маскирования вкуса компонентов таблеток, для получения более гладких и легко проглатываемых таблеток, более устойчивых к окружающей среде, что повышает срок их хранения). Прессованные таблетки являются наиболее популярной лекарственной формой активного фармацевтического ингредиента. В процессе таблетирования важно, чтобы все ингредиенты были в достаточной степени высушены, представлены в порошкообразной или гранулированной форме, и характеризовались достаточной степенью равномерности по размеру частиц и свободной текучестью. Порошкообразные смеси частиц различного размера могут сегрегировать при вибрации в процессе переработки, что может привести к получению таблеток с низкой равномерностью содержания лекарственного средства или фармацевтически активного ингредиента.

Содержание агентов для прессования в композиции по изобретению составляет приблизительно до 49 мас.%, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 3 мас.% до приблизительно 20 мас.%, и наиболее предпочтительно приблизительно 12 мас.%. Примеры агентов для прессования включают, но, не ограничиваясь только ими, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал 1500 и безводную лактозу. Предпочтительным агентом для прессования является микрокристаллическая целлюлоза.

Содержание дезинтегрирующих агентов в композиции по изобретению составляет приблизительно до 10 мас.%, предпочтительно от приблизительно 8 до приблизительно 1 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 2 мас.% и наиболее предпочтительно приблизительно 3,5 мас.%. Примеры дезинтегрирующих агентов включают, но, не ограничиваясь только ими, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, крахмал, целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения. Предпочтительным дезинтегрирующиим агентом является натриевая соль кроскармелозы.

Содержание скользящих веществ в композиции по изобретению составляет приблизительно до 5 мас.%, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 0,5 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 0,75 мас.%, и наиболее предпочтительно приблизительно 2 мас.%. Примеры скользящих веществ включают, но, не ограничиваясь только ими, тальк, коллоидный диоксид кремния и кукурузный крахмал. Предпочтительным скользящим веществом является тальк.

Содержание смазывающих веществ в композиции по изобретению составляет приблизительно до 2 мас.%, предпочтительно от приблизительно 1,75 до приблизительно 0,25 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 1,75 до приблизительно 0,5 мас.%, еще более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 0,5 мас.%, и наиболее предпочтительно приблизительно 0,5 мас.%. Примеры смазывающих веществ включают, но, не ограничиваясь только ими, стеарат магния, стеариновую кислоту (стеарин), гидрированное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия и глицерилбегенат. Предпочтительным смазочным веществом является стеарат магния.

Содержание агентов для нанесения пленочных покрытий в композиции по изобретению составляет приблизительно до 5 мас.%, предпочтительно от приблизительно 4 мас.% до приблизительно 1 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 3 мас.% до приблизительно 2 мас.%, и наиболее предпочтительно приблизительно 2,5 мас.%. Примеры агентов для нанесения пленочных покрытий включают, но, не ограничиваясь только ими, диоксид титана на основе гипромелозы или поливинилового спирта, тальк и необязательно коммерческие красители в виде систем для нанесения покрытия, таких как композиция пленочного покрытия Opadry^® (Colorcon) и композиция пленочного покрытия Advantia^® (ISP) или их можно получать при смешивании индивидуальных ингредиентов.

Композиция для нанесения пленочного покрытия Opadry^® (фирмы Colorcon, Inc.) представляет собой систему для нанесения пленочного покрытия в одну стадию и содержит полимер, пластификатор и пигмент в виде сухого концентрата. Агент для нанесения покрытия должен обеспечивать пленкообразующую способность, включая четкое изображение логотипа, высокую прочность на разрыв и адгезивные свойства. Продукт Opadry^® является предпочтительной композицией для нанесения пленочного покрытия по настоящему изобретению.

Предпочтительные способы получения композиций по настоящему изобретению включают грануляцию с высоким сдвигом, грануляцию с низким сдвигом, влажную грануляцию, сухую грануляцию, сушку в псевдоожиженном слое, измельчение, смешивание, прессование и нанесение пленочного покрытия, ротационное уплотнение и экструзионную грануляцию в присутствии или отсутствии жидкости для грануляции. Наиболее предпочтительными режимами грануляции являются грануляция с высоким сдвигом в псевдоожиженном слое и грануляция в псевдоожиженном слое, наиболее предпочтительна грануляция с высоким сдвигом. Прессованные таблетки подвергаются высокому давлению для уплотнения материала. Если нельзя получить достаточно гомогенную смесь простым смешиванием, перед прессованием ингредиенты следует гранулировать, чтобы обеспечить равномерное распределение фармацевтически активного ингредиента в конечной таблетке. Для получения порошков, пригодных для грануляции в таблетку, используют два основных способа: влажную грануляцию и сухую грануляцию. Эффективно смешиваемые порошки можно не гранулировать и их можно прессовать в таблетки прямым прессованием.

Грануляция с высоким сдвигом является эффективным способом для превращения порошков в плотные гранулы, пригодные для таблетирования или нанесения покрытия. Для получения гранул порошки добавляют в смеситель и сосуд закрывают. При необходимости сухой связующий агент можно добавлять к порошкам или диспергировать в жидкости для грануляции. Большая лопастная мешалка вращается с требуемой скоростью и перемешивает порошкообразную смесь с высокой скоростью (до образования воронки). После смешивания порошкообразной смеси в нее добавляют жидкость, используя насос или герметичный контейнер. Режущий элемент, расположенный в смесителе, вращается с достаточно высокой скоростью, подвергая гранулы сдвиговой силе и удаляя воздух. Перемешивание продолжают до обеспечения требуемого конечного размера и плотности гранул. Завершение процесса определяют по потреблению энергии или вращающему моменту основного элемента мешалки. Гранулированный продукт можно высушивать в смесителе, если он оборудован вакуумной системой, или выгружать из смесителя для подачи в сушку с псевдоожиженным слоем или высушивания в сушильном шкафу с принудительной подачей воздуха.

Влажная грануляция представляет собой процесс добавления жидкого связующего агента или адгезива к порошкообразной смеси. Количество жидкости следует тщательно контролировать, так как при избыточном увлажнении образуются слишком твердые гранулы, а при недостаточном увлажнении образуются слишком мягкие и хрупкие гранулы. Использование водных растворов является предпочтительным, так как их обработка является более безопасносной по сравнению с растворителями.

Сухая грануляция представляет собой процесс, который используют в случае, если продукт, предназначенный для грануляции, чувствителен к влаге и нагреванию. Сухую грануляцию можно осуществлять на прессе с использованием устройства для комкования или на ротационном уплотнителе, так называемом уплотнителе Chilsonator. Оборудование для сухой грануляции позволяет использовать широкий диапазон давления и роликов для обеспечения соответствующей степени уплотнения. Однако в ходе этого процесса может потребоваться использование нескольких стадий для достижения соответствующих конечных параметров гранул.

Обработка в псевдоожиженном слое включает сушку, охлаждение, агломерацию, грануляцию и нанесение покрытия на твердые частицы. Такой процесс является идеальным для широкого ряда чувствительных и нечувствительных к нагреванию продуктов. Условия для равномерной обработки достигаются при пропускании газа (обычно воздуха) через слой продукта с контролируемой скоростью, при этом образуется псевдоожиженное состояние. При сушке в псевдоожиженном слое нагрев обеспечивается пропусканием газа, но в качестве источника нагревания можно использовать и другие устройства. Для эффективного нагревания можно использовать нагреваемые поверхности (панели или трубы), погруженные в псевдоожиженный слой. Для охлаждения псевдоожиженного слоя можно использовать холодный газ (обычно воздух или кондиционированный воздух). Для достаточной степени охлаждения продукта может потребоваться кондиционированный воздух. Агломерацию и грануляцию можно проводить различными способами в зависимости от сырья, предназначенного для обработки, и требуемых свойств продукта.

Прямое прессование представляет собой процесс, который используют для смешивания группы ингредиентов, и полученную смесь помещают в пресс для таблетирования, при условии, что не требуется какого-либо изменения ингредиентов. Этот метод используют достаточно редко, поскольку многие таблетки содержат активные фармацевтические ингредиенты, которые не поддаются прямому прессованию из-за их концентрации или используемые в композиции эксципиенты непригодны для прямого прессования.

В настоящее время выпускаются множество прессов для таблетирования, так называемых машин для таблетирования, от небольших недорогостоящих настольных моделей, в которых получают одну таблетку в определенный период времени (с одной рабочей позицией), с производительностью не более нескольких тысяч таблеток в час и давлением в диапазоне только приблизительно 0,5 тонн, до крупномасштабных компьютеризированных промышленных моделей (многопозиционных ротационных или эксцентриковых прессов) с производительностью от сотни тысяч до миллиона таблеток в час при значительно более высоком давлении.

В настоящее время на множество типов таблеток после прессования наносят покрытие. Современным покрытием для таблетки является полимерная и полисахаридная основа с включенными пластификаторами и пигментами. Покрытие для таблеток должно характеризоваться стабильностью и достаточной твердостью для дальнейших стадий обработки, чтобы исключить слипание таблеток в ходе нанесения покрытия. Покрытие необходимо наносить на таблетки с неприятным вкусом, а гладкая поверхность облегчает проглатывание таблеток большого размера. Покрытие наносят на таблетки также для увеличения срока хранения компонентов, чувствительных к влаге или окислению. Непрозрачные материалы, такие как диоксид титана, могут защищать свето-чувствительное активное вещество от фотодеградации.

Таблица 1
Суммарные недостатки продукта и требуемый профиль конечного продукта
Недостатки	Профиль конечного продукта
Высокая доза (1-2 г/сут) при продолжительном введении в течение >3 мес	По возможности небольшой размер лекарственной формы для облегчения проглатывания
Низкая растворимость при pH>4	Профиль немедленного высвобождения для обеспечения высокой растворимости в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта
Низкая насыпная плотность	Простой и воспроизводимый процесс получения
Биодоступность зависит от композиции лекарственной формы и процесса	Высокая биодоступность с низкой вариабельностью

Композиции по настоящему изобретению можно получать, как описано ниже в разделе Примеры. Примеры представлены для иллюстрации способов получения композиций по настоящему изобретению и не ограничивают его объем.

Примеры

Согласно настоящему изобретению следующие примеры представлены для иллюстрации предпочтительных способов получения композиций соединения 1 при использовании гидроксипропилцеллюлозы в качестве связующего агента в количестве 1-4 мас.%.

Примеры I-III

Стандартные способы получения композиций соединения 1

В качестве предпочтительная лекарственной формы выбрана таблетка соединения 1. Получение гранул является известным способом уплотнения лекарственных средств низкой плотности для обеспечения равномерности обработки в процессе таблетирования. Ряд технологий можно использовать отдельно или в комбинации для обеспечения удовлетворительной степени грануляции, таких как прямое прессование порошков, способ сухой или влажной грануляции и ротационного уплотнения или способы грануляции с распылением. Выбор соответствующего способа грануляции зависит от свойств исходных материалов и полученных гранул, таких как размер частиц, плотность и свойства текучести, поскольку они могут оказывать значительное влияние на процесс получения таблетки и могут также влиять на растворимость. Необходимо получать гранулы соединения 1 с соответствующей насыпной плотностью в интервале от приблизительно 0,3 г/см³ до приблизительно 0,6 г/см³, предпочтительно 0,35 г/см³ или более и наиболее предпочтительно 0,4 г/см³ или более, чтобы обеспечить соответствующую скорость потока и изменение массы в более узком интервале в процессе таблетирования. Как показано в таблице 2, процесс ротационного уплотнения не обеспечивает соответствующую степень уплотнения даже при более высоком давлении ролика, и аналогичным образом прямое прессование порошка невозможно из-за чрезвычайно низкой насыпной плотности и низкой текучести активного фармацевтического ингредиента. Хотя по данным предварительных исследований соответствующая степень уплотнения не достигалась при влажной грануляции, этот способ был выбран для дальнейшего усовершенствования в связи с его чрезвычайно высокой эффективностью.

В стандартных условиях получения таблеток с использованием стандартных эксципиентов, таких как связующий агент (повидон), дезинтегрирующий агент (натриевая соль кроскармелозы), агент для прессования (моногидрат лактозы и микрокристаллическая целлюлоза), и стандартных методов обработки, таких как грануляция с высоким сдвигом, сушка в псевдоожиженном слое, прессование и нанесение пленочного покрытия, не удалось получить таблетки требуемого качества, прежде всего в отношении текучести и изменения массы. Для улучшения процесса обработки лекарственный продукт получали с использованием большого количества связующего агента (для повышения насыпной плотности) и процесса двойного уплотнения, например, грануляции с высоким сдвигом с последующей сухой грануляцией (комкование) перед прессованием таблеток. Однако, применение более высокого содержания связующего агента и двойного уплотнения оказывает отрицательное влияние на процесс растворения. Тем не менее, для получения указанного продукта также требуется применение лаурилсульфата натрия в качестве увлажняющего агента, чтобы обеспечить связывание лекарственного средства, а также для повышения растворимости. Применение лаурилсульфата натрия нежелательно из-за нежелательных побочных эффектов и возникновения проблем на следующих стадиях переработки, таких как низкая степень прессования таблеток. На основании предварительных исследований было установлено, что указанный способ является не только сложным, но и полученный продукт характеризуется вариабельной растворимостью.

Таблица 2
Оценка стандартных композиций с использованием различных режимов грануляции
Номер состава	I	II	III
Состав композиции/режим	Грануляция с высоким сдвигом	Ротационное уплотнение (низкое давление)	Ротационное уплотнение (высокое давление)
	Мас.%
Соединение 1	80,0	80,0	80,0
Наполнитель	5,0	-	-
Дезинтегрирующий агент	7,5	1,0	1,0
Связующий агент	7,5	18,0	18,5
Смазывающее вещество	-	1,0	1,0
Агент для прессования	-	-	-
Насыпная плотность	0,32	0,25	0,27

Примеры IV-IX

Влияние типа связующего и его концентрации на композиции соединения 1

Для улучшения эффективности способа получения и качества продукта оптимизировали процесс влажной грануляции. Использовали ряд коммерческих связующих агентов. В таблице 3 указано несколько примеров фармацевтических композиций соединения 1, содержащих различные типы связующих агентов.

Таблица 3
Композиции, содержащие различные связующие агенты и их концентрации
	IV	V	VI	VII	VIII	IX
	мас.%
Соединение 1	90,0	88,0	87,0	82,0	87,0	82,0
Моногидрат лактозы	5,5	5,5	5,5	5,5	5,5	5,5
Натриевая соль кроскармелозы	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5
Гидроксипропилцеллюлоза	2,0	4,0	-	-	-	-
ПВП К30	-	-	5,0	10,0	-	-
Гипромеллоза	-	-	-	-	5,0	10,0
Насыпная плотность (г/см³)	0,42	0,45	0,34	0,38	0,40	0,47
Характерный диаметр гранул (d_63.2мкм)	424	698	574	567	707	1069

Композиции IV-IX получали с использованием методов стандартной влажной грануляции в грануляторе с высоким сдвигом и высушивания в псевдоожиженном слое. Связующий агент добавляли в порошкообразную смесь, а в качестве жидкости для грануляции использовали воду, которую удаляли в ходе обработки. Агент для прессования, микрокристаллическую целлюлозу, скользящее вещество (тальк), дезинтегрирующий агент (натриевая соль кроскармелозы или кросповидон) и смазывающее вещество (стеарат магния) можно добавлять извне, чтобы обеспечить оптимальный состав таблеток. Как показано в таблице 3 и на фиг.2, на насыпную плотность полученных гранул влияет тип связующего агента. Как ожидалось, возрастание насыпной плотности связано с увеличением размера частиц гипромеллозы. Аналогичным образом не ожидалось значительного влияния поливинилпирролидона (ПВП) на размер гранул или плотность. Однако неожиданно было установлено, что при добавлении гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ, Klucel^®, выпускаемой фирмой the Aqualon division of Hercules Incorporated, Wilmington, DE.) с меньшим размером гранул наблюдается значительное увеличение насыпной плотности. Хотя Гидроксипропилцеллюлоза является широко распространенным связующим агентом, отсутствуют данные, подтверждающие способность гидроксипропилцеллюлозы уплотнять лекарственные средства с низкой насыпной плотностью и соответствующим размером гранул. Более того, композиции, содержащие повидон и гипромеллозу (ГПМЦ), также проявляли низкую способность к прессованию, вероятно в связи с недостаточными или избыточными условиями грануляции (фигура 3). Подобный эффект по-видимому связан с чрезвычайно высокой способностью гидроксипропилцеллюлозы к грануляции и прессованию.

Аналогичный анализ проводили для оценки действия связующего агента на растворимость конечной лекарственной формы. Таблетки прессовали до требуемой плотности при содержании активного агента 500 мг. Растворимость оценивали с использованием стандартного прибора (согласно фармакопеи США USP II) для определения растворимости. Как показано на фигуре 4, наблюдается более эффективный профиль растворимости состава гидроксипропилцеллюлозы, по сравнению с составом, содержащим поливинилпирролидон в качестве связующего агента.

Как показано в примерах IV-IX, применение гидроксипропилцеллюлозы в композиции соединения 1 обеспечивает ряд преимуществ в отношении чрезвычайно высокой эффективности способа переработки продукта и воспроизводи мости, например, (а) более высокая насыпная плотность, (б) размер частиц, более пригодный для улучшения прессуемости и текучести, (в) достаточно высокая прессуемость и (г) улучшенные профили растворимости. Таким образом, предлагается уникальная комбинация преимуществ для переработки и получения эффективных композиций соединения 1, которые было невозможно предсказать заранее.

Примеры X-XIII

Влияние различных марок гидроксипропилцеллюлозы на композиции соединения 1

Для дальнейшей оценки преимуществ гидроксипропилцеллюлозы при получении лекарственных форм соединения 1 проводили дополнительное исследование, как описано в таблице 4. Использовали четыре различные марки гидроксипропилцеллюлозы, выпускаемые фирмой Aqualon (Wilmington Delaware), такие как Klucel^® LF (ГПЦ-LF, гидроксипропилцеллюлоза-LF), Klucel^® EF (ГПЦ-EF, гидроксипропилцеллюлоза-EF), Klucel^® HF (ГПЦ-HF, гидроксипропилцеллюлоза-HF) и Klucel^® MF (ГПЦ-MF, гидроксипропилцеллюлоза-MF).

Фирма Klucel^® выпускает ряд продуктов на основе гидроксипропилцеллюлозы в широком диапазоне вязкости и молекулярных масс, и которые выпускает отделение фирмы Aqualon of Hercules Incorporated, Wilmington, DE.

Наименование	Диапазон вязкости (сП)*	Молекулярная масса
Klucel^® EF Pharm	300-600 (10 мас.%)	80000
Klucel^® LF Pharm	75-150 (5 мас.%)	95000
Klucel^® MF Pharm	4000-6500 (2 мас.%)	850000
Klucel^® HF Pharm	1500-3000 (1 мас.%)	1150000
* Концентрация в воде, мас.%. Вязкость определяли при 25°C на вязкозиметре Brookfield L VF

Источник: данные фирмы Signet Chemical Corp. 2002

Композиции Х-XIII получали с использованием стандартного процесса влажной грануляции с высоким сдвигом. Различные марки гидроксипропилцеллюлозы добавляли в сухую порошкообразную смесь, а в качестве жидкости для грануляции использовали воду, которую удаляли в ходе переработки. Агент для прессования, скользящее вещество (тальк), дезинтегрирующий агент (натриевая соль кроскармелозы, кросповидон) и смазывающее вещество (стеарат магния) добавляли извне для обеспечения оптимального состава таблетки.

Таблица 4
Влияние типа и марки гидроксипропилцеллюлозы на переработку и качество продукта
	Х	XI	XII	XIII
Соединение 1	89,0	89,0	89,0	89,0
Моногидрат лактозы	5,6	5,6	5,6	5,6
Натриевая соль кроскармелозы	2,7	2,7	2,7	2,7
ГПЦ- LF	2,7	-	-	-
ГПЦ- EF	-	2,7	-	-
ГПЦ-HF	-	-	2,7	-
ГПЦ- MF	-	-	-	2,7
Насыпная плотность (г/см³)	0,42	0,50	0,45	0,44
Характерный диаметр (d63,2 мкм)	424	353	314	368

Эффктивность различных марок гидроксипропилцеллюлозы оценивали по их влиянию на насыпную плотность гранул, размер гранул, прессуемость и растворение гранул, в то время как другие параметры не изменяли. Как показано в таблице 4, требуемая насыпная плотность 0,4 г/см³ достигается для всех марок. Некоторая степень различия наблюдалась для различных марок, однако такое различие не связано с молекулярной массой или вязкостью раствора (см. таблицу 5). Хотя для всех марок наблюдались приемлемые насыпная плотность и размер частиц, наблюдалось некоторое различие в отношении прессуемости и растворения. Профиль прессования в случае марки Klucel^® EF расположен на уровне нижнего предела требуемого интервала, что свидетельствует о необходимости в более высоком количестве ГПЦ Klucel^® EF, чтобы получить гранулы, аналогичные гранулам Klucel^® LF. Более низкую растворимость состава XI можно объяснить недостаточной степенью связывания частиц. Полученные результаты свидетельствуют о том, что все марки гидроксипропилцеллюлозы являются приемлемыми для продукта соединения 1, но уровень их содержания требуется оптимизировать в отношении прессуемости и растворения. Наиболее предпочтительна гидроксипропилцеллюлоза фирмы Klucel^® LF (ГПЦ-LF).

Таблица 5
Различные марки связующих агентов, их молекулярная масса и вязкость раствора при различных концентрациях
Полимер	Молекулярная масса (кДа)	Концентрация (мас./об.%)	Вязкость (мПа/с)
ПВП К 30	30	2%	1,8-3,0
ГПМЦ	10	2%	2,2-4,5
ГПЦ-EF	80	2%	6,3-8,0
ГПЦ-LF	95	2%	15-30
ГПЦ-MF	850	2%	4000-6500^а
ГПЦ-HF	1150	1%	1500-3000^а
ПВП К 90	90	10%	300-700^b
^{а, б}: литературные данные. ^а: технический бюллетень фирмы Aqualon, Klucel^® ^б: Kollidon^®, поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности, 8 изд, сс.22-23.

Предпочтительная гидроксипропилцеллюлоза характеризуется вязкостью в интервале от приблизительно 5 до приблизительно 1500 мПа/с при концентрации 1-5 мас.%, в воде при 25°C, молекулярная масса составляет приблизительно 80000-1150000 Да, наиболее предпочтительно 95000 Да.

Примеры XIV-XV

Способ добавления связующего агента в композиции соединения 1

В примерах XIV и XV оценивали влияние способа добавления связующего агента в процессе влажной грануляции по насыпной плотности гранул и профилю растворения. Как указано в таблице 6, аналогичные величины насыпной плотности наблюдались при добавлении связующего агента в виде раствора или сухого порошкообразного связующего агента. Более того оказалось, что способ добавления связующего агента не влияет на профиль растворения, как показано на фигуре 8. Предпочтителен способ добавления сухого связующего в порошкообразную массу, так как в этом случае нет необходимости в стадии получения раствора.

Таблица 6
Влияние способа добавления связующего агента на композиции соединения 1
	XIV (мас.%)	XV (мас.%)
Соединение 1	87,5	92,0
Наполнитель (моногидрат лактозы)	8,5	6,0
Кросповидон	2,0	2,0
5% раствор ГПЦ-LF в воде	2,0
Сухой порошкообразный связующий агент ГПЦ-LF		2,0
Насыпная плотность гранул (г/см³)	0,33	0,35

Примеры XVI-XIX

Влияние концентрации ГПЦ-LF на композиции соединения 1

Композиции XVI-XIX получали способом влажной грануляции и использовали для получения таблеток с различным содержанием лекарственного агента. Различные марки ГПЦ добавляли в виде раствора связующего агента или сухой порошкообразной смеси, а в качестве жидкости для грануляции использовали воду, которую удаляли в ходе переработки. Агент для прессования (МСС, крахмал 1500, восстанавливающие и не-восстанавливающие сахара), скользящее вещество (тальк, коллоидный диоксид кремния, силикаты), дезинтегрирующий агент (натриевая соль кроскармелозы, кросповидон, натриевая соль гликолята крахмала, кукурузный крахмал, L-ГПЦ) и смазывающее вещество (стеарат магния, стеариновая кислота, натриевая соль стеарилфумарата, глицерилбегенат) добавляли извне, чтобы получить оптимальный состав таблетки. На таблетки наносили покрытие с использованием стандартных пленочных композиций, таких как покрытие на основе гипромеллозы, диоксида титана и талька.

Таблица 7
Влияние концентрации гидроксипропилцеллюлозы на соединение 1
	XVI	XVII	XVIII	XIX
Соединение 1	89,0	90,00	50,0	82,5
Моногидрат лактозы	6,0	2,5	45,0	11,5
Натриевая соль крос-кармелозы	2,5	2,5	2,5	5,5
НРС-LF	2,5	5,0	2,5	2,5
Насыпная плотность	0,42	0,45	-	0,44

Примеры XXI-XXII

Эффективность некоторых составов соединения 1 in-vivo

Эффективность фармацевтических композиций оценивали также в условиях in vivo по сравнению с составами, указанными в таблице 8. «Известный состав», описанный в таблице 8, получали с использованием 2-х стадийного процесса грануляции и получали материал с необходимой насыпной плотностью. Эти составы содержат также лаурилсульфат натрия в качестве увлажняющего агента для увеличения смачиваемости и растворения состава, чтобы исключить некоторые недостатки, связанные с соединением 1, описанные в таблице 1. С другой стороны для получения "Нового состава" использовали только одностадийный процесс грануляции и получали материал с требуемой насыпной плотностью. "Новый состав" характеризуется более высоким уровнем АФИ, а также более низким уровнем связующего агента и дезинтегрирующего агента по сравнению с "Известным составом". "Новый состав" также позволяет получить таблетки меньшего размера и массы благодаря вышеуказанным изменениям.

Новые составы характеризуется более высокими значениями AUC (~10%) и С_макс (~50%) по сравнению с известными составами по данным испытаний на моделях обезьян. Более того величина Т_макс для новых составов в организме обезьян снижается (таблица 9). В ходе клинических испытаний с участием здоровых добровольцев получены фармакокинетические данные (ФК), аналогичные ФК, полученным на модели обезьян (таблица 10). Значительное преимущество фармакокинетического профиля новых составов по сравнению с известными составами, которые содержат лаурилсульфат натрия в качестве увлажняющего агента, также является неожиданным результатом. Частично этот эффект можно объяснить поверхностно-активными свойствами гидроксипропилцеллюлозы, однако, сопоставимость и преимущество по сравнению с лаурилсульфатом натрия в качестве увлажняющего агента также являются неожиданным результатом. Следовательно, способность гидроксипропилцеллюлозы повышать растворимость и биодоступность является значительным преимуществом продукта наряду с упрощением процесса переработки.

Таблица 8
Оценка способа получения и композиций соединения 1 по фармакокинетическим данным, полученным при испытании in vivo на модели обезьян и с участием добровольцев
	XXI	XXII
Ингредиенты	Известный состав	Новый состав
	% мас.% в таблетке
Соединение 1	73,5	77,0
Повидон К30,	5,9	-
Klucel^® LF	-	2,3
Лаурилсульфат натрия	0,9	-
Натриевая соль	6,9	3.8
кроскармелозы
Микрокристаллическая целлюлоза	8,8	12,3
Коллоидный диоксид кремния	1,0	-
Тальк	-	1,8
	XXI	XXII
Ингредиенты	Известный состав	Новый состав
	% мас.% в таблетке
Стеарат магния	1,0	0,5
Композиции покрытия
Opadry желтый 03К 12429	2,0	2,3
Способ получения	Использовали многостадийную обработку для достижения требуемой насыпной плотности гранул	Использовали одностадийный способ: влажная грануляция обеспечивала требуемую насыпную плотность гранул

Таблица 9
Сравнение средних фармакокинетических данных для композиций соединения 1. полученных после введения однократной дозы с кормом самцам макак-крабоедов
Доза	Таблетка 500 мг	Таблетка 500 мг
Состав	Известный состав (Влажная грануляция/комкование)	Новый состав (Влажная грануляция)
С_макс (мкг/мл)	6,0 (2,6)	9,1 (3,7)
AUC_{0-24 ч} (мкг·ч/мл)	60,2 (27,1)	67,7 (18,2)
Т_макс (ч)	7,4(1,5)	5,8 (3,8)
Таблица 10
Сравнение средних фармакокинетических данных для композиций соединения 1. полученных после введения однократной дозы здоровым добровольцам
Доза	Таблетка 500 мг	Таблетка 500 мг
Состав	Известный состав (Влажная грануляция/комкование)	Новый состав (Влажная грануляция)
С_макс (мкг/мл)	8,3 (0,65)	10,1 (0,8)
AUC_{0-24 ч} (мкг·ч/мл)	56,9 (3,2)	69,3 (3,9)
Т_макс (ч)	1,65(0,25)	1,51 (0,23)

Пример XX

Предпочтительная композиция и способ получения

На основании оценки различных связующих агентов, их концентраций и способов добавления в продукт и эффективность в условиях in vivo были получены следующие составы композиций, как описано в таблице 11 ниже, в качестве предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения.

Таблица 11
Предпочтительная композиция и способ получения композиций соединения 1
Пример XX	мас.%
Ингредиенты	Предпочтительная композиция	Интервал
Соединение 1	77	50-95
Микрокристаллическая целлюлоза (или пригодный агент для прессования)	12,0	0-49
Натриевая соль крос-кармелозы (или пригодный дезинтегрирующий агент)	3,5	0-10
Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ)	2,5	1-10
Тальк (или пригодное скользящее вещество)	2,0*	0-5
Стеарат магния (или пригодное смазывающее вещество)	0,5*	0-2
Композиция пленочного покрытия Opadry^® (или пригодная композиция пленочного покрытия)*	2,5	0-5
Предпочтительный способ получения	Водная влажная грануляция с высоким сдвигом, сушка в псевдоожиженном слое, измельчение, смешивание, прессование и нанесение пленочного покрытия
*Композиция пленочного покрытия выпускается фирмой Colorcon (PA)

Несмотря на то, что в настоящем описании представлено большое число вариантов его осуществления, представляется очевидным, что основной принцип можно изменить и получить другие варианты осуществления, которые не выходят за пределы сущности и объема настоящего изобретения. Все такие модификации и варианты включены в объем изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения, а конкретные варианты осуществления представлены в качестве примеров.

Claims

1. Фармацевтическая композиция, включающая соединение 1, изображенное ниже:

в количестве от приблизительно 50 мас.% до приблизительно 95 мас.%, гидроксипропилцеллюлозу, которая представлена в количестве от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 4 мас.%, и по крайней мере один эксципиент в количестве приблизительно до 49 мас.%.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение 1 присутствует в количестве от приблизительно 60 мас.% до приблизительно 90 мас.%.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой соединение 1 присутствует в количестве от приблизительно 70 мас.% до приблизительно 85 мас.%.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой гидроксипропилцеллюлоза присутствует в количестве от приблизительно 1,5 мас.% до приблизительно 4 мас.%.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой гидроксипропилцеллюлоза присутствует в количестве от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 3 мас.%.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой эксципиент выбран из группы, включающей агенты для прессования, дезинтегрирующие агенты, скользящие вещества, смазывающие вещества, агенты для пленочного покрытия и их смеси.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой агент для прессования выбран из группы, включающей моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал 1500 и безводную лактозу.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой агент для прессования присутствует в количестве приблизительно до 49 мас.%.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой дезинтегрирующий агент выбран из группы, включающей натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, крахмал, целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой дезинтегрирующий агент присутствует в количестве приблизительно до 10 мас.%.

11. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой скользящее вещество выбрано из группы, включающей тальк, коллоидный диоксид кремния и кукурузный крахмал.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой скользящее вещество присутствует в количестве приблизительно до 5 мас.%.

13. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой смазывающее вещество выбрано из группы, включающей стеарат магния, стеариновую кислоту, гидрогенированное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия и глицерилбегенат.

14. Фармацевтическая композиция п.13, в которой смазывающее вещество присутствует в количестве приблизительно до 2 мас.%.

15. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой агент пленочного покрытия выбран из группы, включающей смесь для покрытия на основе гипромелозы или поливинилового спирта и диоксида титана и талька, композицию пленочного покрытия Opadry® и композицию пленочного покрытия Advantia®.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой композиция покрытия присутствует в количестве приблизительно до 5 мас.%.

17. Фармацевтическая композиция по п.1, причем композиция представлена в форме гранул и характеризуется насыпной плотностью приблизительно 0,35 г/см³ или более.

18. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой вязкость гидроксипропилцеллюлозы находится в интервале от приблизительно 5 до приблизительно 1500 мПа/с при концентрации 1-5 мас.% в воде при 25°C, а молекулярная масса находится в интервале приблизительно 80000-1150000 Да.

19. Фармацевтическая композиция по п.1, состав которой указан ниже:
Ингредиент Интервал (мас.%) Соединение 1 50-95 Микрокристаллическая целлюлоза 0-49 Натриевая соль кроскармелозы 0-10 Гидроксипропилцеллюлоза 1-10 Тальк 0-5 Стеарат магния 0-2 Композиция пленочного покрытия Opadry® 0-5

20. Фармацевтическая композиция по п.19, состав которой указан ниже:
Ингредиент Композиция (мас.%) Соединение 1 77,0 Микрокристаллическая целлюлоза 12,0 Натриевая соль кроскармелозы 3,5 Гидроксипропилцеллюлоза 2,5

Ингредиент Композиция (мас.%) Тальк 2,0 Стеарат магния 0,5 Состав пленочного покрытия Opadry® 2,5

21. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция имеет форму таблетки.