EA007491B1 - Производные нуклеозидов в качестве ингибиторов рнк-зависимой рнк вирусной полимеразы - Google Patents

Производные нуклеозидов в качестве ингибиторов рнк-зависимой рнк вирусной полимеразы Download PDF

Info

Publication number
EA007491B1
EA007491B1 EA200300819A EA200300819A EA007491B1 EA 007491 B1 EA007491 B1 EA 007491B1 EA 200300819 A EA200300819 A EA 200300819A EA 200300819 A EA200300819 A EA 200300819A EA 007491 B1 EA007491 B1 EA 007491B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
pyrimidine
pyrrolo
methyl
ribofuranosyl
Prior art date
Application number
EA200300819A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300819A1 (ru
Inventor
Стивен С. Кэрролл
Малкольм Маккосс
Дэвид Б. Олсен
Балкришен Бхат
Неелима Бхат
Филлип Дэн Кук
Энн Б. Элдруп
Тхазха П. Пракаш
Мариджа Прхавк
Кванлай Сонг
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Ай Эс Ай Эс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27500770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007491(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк., Ай Эс Ай Эс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200300819A1 publication Critical patent/EA200300819A1/ru
Publication of EA007491B1 publication Critical patent/EA007491B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

В настоящем изобретении предложены нуклеозидные соединения и некоторые их производные, которые являются ингибиторами РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы. Эти соединения являются ингибиторами РНК-зависимой РНК вирусной репликации и могут быть использованы для лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции. Они особенно полезны в качестве ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита С (HCV), в качестве ингибиторов репликации HCV и/или для лечения инфекции гепатита С. В настоящем изобретении раскрыты также фармацевтические композиции, содержащие такие нуклеозидные соединения отдельно или в комбинации с другими агентами, активными против РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, в частности HCV инфекции. Раскрыты также способы ингибирования РНК-зависимой РНК полимеразы, ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной репликации и/или лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции нуклеозидными соединениями настоящего изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к нуклеозидным соединениям и некоторым их производным, к их получению и к их использованию в качестве ингибиторов РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы. Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами РНК-зависимой РНК вирусной репликации и могут быть использованы для лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции. Они особенно полезны в качестве ингибиторов (НСУ) Ν85Β полимеразы вируса гепатита С, в качестве ингибиторов репликации НСУ и для лечения инфекции гепатита С.
Предпосылки изобретения
Инфекция вируса гепатита С (НСУ) является основной проблемой для здоровья, которая приводит к хроническим заболеваниям печени, таким как цирроз и гепатоклеточная карцинома, у значительного числа инфицированных индивидуумов, число которых оценивается как 2-15% населения всего мира. Только в Соединенных Штатах диагностировано 4,5 миллиона инфицированных людей, по данным Центра Здравоохранения США. В соответствии с данными Всемирной Организации Здравоохранения во всем мире инфицировано более 200 миллионов человек, причем, по меньшей мере, от 3 до 4 миллионов людей инфицируется ежегодно. После инфицирования около 20% людей избавляются от вируса, но остальные являются носителями вируса НСУ до конца своей жизни. У 10-20% хронически инфицированных индивидуумов, в конечном счете, развивается разрушающий печень цирроз или рак печени. Вирусное заболевание переносится парентерально через зараженную кровь и продукты, включающие кровь, загрязненные иглы или половым путем и непосредственно от инфицированных матерей или беременных матерей их потомству. Существующие в настоящее время способы лечения НСУ инфекции, которые ограничиваются иммунотерапией с использованием одного рекомбинантного интерферона-α или в комбинации с нуклеозидным аналогом рибавирина, дают ограниченные положительные клинические результаты. Более того, для НСУ не существует признанной вакцины. Соответственно, существует острая необходимость в усовершенствованных терапевтических агентах, которые эффективно боролись бы с хронической НСУ инфекцией. Существующее состояние дел в отношении лечения НСУ инфекции приведено в обзорах, приводятся ссылки на следующие публикации: В. Оутоек. е! а1., Νονοί арргоасйек 1о 1йе 1теа1шеп1 о£ йераййк С νίπικ 1п1есйоп, Апйу1та1 Сйеткйу & Сйето1йетару, 11: 79-96 (2000); Н. Вокеп, е! а1., Нераййк С νίιυκ: ситтеп! ипйегк!апйшд апй ргокрес!к £от £и!иге 1йетар1ек, Мо1еси1аг Мейюше Тойау, 5: 393-399 (1999); Ό. Могайроиг, е! а1., Сштеп! апй еνο1ν^ηд 1йетар1ек £от йераййк С, Еигореап 1. Сак1тоеп1ето1. Нера!о1., 11: 1189-1202 (1999); В. Вайепкей1адег, Сапй1йа!е Тагде!к £от Нераййк С У1тик-3рес1йс Апйупа1 Тйегару, 1п1егу1го1оду, 40: 378-393 (1997); С.М. Ьаиет апй Β.Ό. Аа1кет, Нераййк С Уник 1п£есйоп, Ν. Епд1. 1. Мей., 345: 41-52 (2001); Β.Α. Оушоск, Ешетдшд 1йетар1ек йэт йераййк С \'йик 1п£есйоп, Ешетдшд Эгидк, 6: 13-42 (2001); и С. СтайЬ, Натй-Аоп АШапсек 3рагк Ехсйешеп! аЬои! Нераййк С, Заепее: 506507 (2001); содержание которых включено в качестве ссылки.
Были предприняты различные подходы к лечению НСУ, которые включают ингибирование вирусной серинпротеиназы (N33 протеаза), геликазы и РНК-зависимой РНК полимеразы (Ν35Β) и разработку вакцины.
НСУ вирион является оболочковым РНК вирусом с позитивной цепью, с единственной олигонуклеотидной геномной последовательностью примерно из 9600 оснований, которая кодирует полипротеин, состоящий из примерно 3010 аминокислот. Белковые продукты НСУ гена состоят из структурных белков С, Е1 и Е2 и неструктурных белков N32, N33, Ν34Α и Ν34Β и Ν35Α и Ν35Β. Считают, что неструктурные белки (N3) обеспечивают каталитический механизм вирусной репликации. N33 протеаза выделяет Ν35Β, РНК-зависимую РНК полимеразу из полипротеиновой цепи. НСУ №5Β полимераза необходима для синтеза двухцепочечной РНК из одноцепочечной вирусной РНК, которая служит матрицей в цикле репликации НСУ. Поэтому №5Β полимеразу считают существенным компонентом в НСУ комплексе репликации [см. К. 1кй1, е! а1., Ехргеккюп о£ Нераййк С У1тик №5Β Рго!еш: Сйагас1епха1юп о£ Пк ВNΑ Ро1ушегаке Асйуйу апй ВNΑ Βί^ί^, Нера!о1оду, 29: 1227-1235 (1999), и У. Ьойшапп, е! а1., Β^οсйет^са1 апй Кшейс Апа1укек о£ №5Β ВNΑ-^ереηйеη! ВNΑ Ро1ушегаке о£ !йе Нераййк С Уник, Уйо1оду, 249: 108118 (1998)]. Ингибирование НСУ №5Β полимеразы предотвращает образование двухцепочечной НСУ РНК и поэтому является привлекательным подходом к разработке НСУ-специфических противовирусных способов лечения.
В настоящее время было обнаружено, что нуклеозидные соединения настоящего изобретения и некоторые их производные являются эффективными ингибиторами РНК-зависимой РНК вирусной репликации, и в частности НСУ репликации. 5'-Трифосфатные производные этих нуклеозидных соединений являются ингибиторами РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы, и в частности НСУ №5Β полимеразы. Рассматриваемые нуклеозидные соединения являются их производными и могут быть полезны при лечении РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, и в частности НСУ инфекции.
Поэтому задачей настоящего изобретения является создание нуклеозидных соединений и некоторых их производных, которые могли бы быть полезны в качестве ингибиторов РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы, и в частности в качестве ингибиторов НСУ №5Β полимеразы.
Другой задачей настоящего изобретения является создание нуклеозидных соединений и некоторых их производных, которые могли бы быть полезны в качестве ингибиторов репликации РНК-зависимой
- 1 007491
РНК вируса, и в частности в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита С.
Другой задачей настоящего изобретения является создание нуклеозидных соединений и некоторых их производных, которые были бы полезны при лечении РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, и в частности при лечении НСУ инфекции.
Другой задачей настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, включающих нуклеозидные соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Другой задачей настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, включающих нуклеозидные соединения и их производные, для использования в качестве ингибиторов РНКзависимой РНК вирусной полимеразы, и в частности в качестве ингибиторов НСУ Ν85Β полимеразы.
Другой задачей настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, включающих нуклеозидные соединения и их производные, для использования в качестве ингибиторов РНКзависимой РНК вирусной репликации, и в частности в качестве ингибиторов НСУ репликации.
Другой задачей настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, включающих нуклеозидные соединения и их производные, для использования при лечении РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, и в частности при лечении НСУ инфекции.
Другой задачей настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, включающих нуклеозидные соединения и их производные в комбинации с другими агентами, активными против РНК-зависимого РНК вируса, и в частности против НСУ.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способов ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы, и в частности ингибирования НСУ Ν85Β полимеразы.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способов ингибирования РНКзависимой РНК вирусной репликации, и в частности ингибирования НСУ репликации.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способов лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, и в частности лечения НСУ инфекции.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способов лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции в комбинации с другими агентами, активными против РНК-зависимой РНК вируса, и в частности лечения НСУ инфекции в комбинации с другими агентами, активными против НСУ.
Другой задачей настоящего изобретения является создание нуклеозидных соединений и некоторых их производных и их фармацевтических композиций для использования в качестве лекарства для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной репликации и/или для лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, и в частности для ингибирования НСУ репликации и/или лечения НСУ инфекции.
Другой задачей настоящего изобретения является создание для использования нуклеозидных соединений и некоторых их производных и их фармацевтических композиций для получения лекарства для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной репликации и/или лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, и в частности для ингибирования НСУ репликации и/или лечения НСУ инфекции.
Эти и другие задачи станут очевидны из последующего подробного описания.
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям структурной формулы II указанной стереохимической конфигурации:
(II) или его фармацевтически приемлемым солям;
где К1 представляет метил, фторметил, гидроксиметил, дифторметил, трифторметил или аминометил;
К2 представляет гидрокси, фтор или метокси;
К3 представляет водород, фтор, гидрокси, амино или метокси;
К5 представляет водород или Р3О9Н4;
К представляет водород или амино;
К9 представляет водород, циано, метил, галоген или СΟNН2; и
К10 ' и К11, каждый независимо представляет водород, фтор, гидрокси или амино;
при условии, что, если К1 представляет β-метил, К2 и К3 представляют α-гидрокси, К10 представляет амино и К5, К8 и К11 представляют водород, тогда К9 не представляет циано или СΟNН2.
Предпочтительно данное соединение выбрано из группы, состоящей из:
4-амино-7-(2-С-метил-3-О-арабинофуранозил)-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидина,
- 2 007491
4-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-метиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-диметиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 4-амино-7-(2-С-винил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидина, 4-амино-7-(2-С-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 4-амино-7-(2-С-фторметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбоновой кислоты, 4-амино-5-бром-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 4-амино-5-хлор-7-(2-С-метил-Р-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-амино-5-фтор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 2,4-диамино-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 2-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 2-амино-4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 2-амино-7-(2-С-метил-Р-Э-рибофуранозил) -7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-она, 4-амино-7-(2-С-этил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-Р-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-она, 2-амино-5-метил-7-(2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-она, 4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-Р-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-в-О-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-амино-2-фтор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 4-амино-7-(3-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 4-амино-7-(3-С-метил-Р-Э-ксилофуранозил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидина, 4-амино-7-(2,4-ди-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина и 4-амино-7-(3-дезокси-3-фтор-2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, и соответствующих им 5'-трифосфатов;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, указанное соединение может быть выбрано из группы, состоящей из: 4-амино-7-(2-С-метил-в-О-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-амино-7-(2-С-фторметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 4-амино-5-бром-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-амино-5-хлор-7-(2-С-метил-Р-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, 4-амино-5-фтор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина и 4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-Р-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина, и соответствующих им 5'-трифосфатов;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно данная фармацевтическая композиция предназначена для ингибирования РНКзависимой РНК вирусной полимеразы, ингибирования РНК-зависимой РНК репликации и/или для лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции. При этом указанная РНК-зависимая РНК вирусная полимераза может являться НСУ Ν85Β полимеразой, указанная РНК-зависимая РНК вирусная репликация может являться НСУ репликацией, а указанная РНК-зависимая РНК вирусная инфекция может являться НСУ инфекцией.
Кроме того, изобретение относится к способу ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы и/или ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, включающему введение нуждающемуся в таком ингибировании млекопитающему эффективного количества соединения структурной формулы II, указанной выше.
Предпочтительно указанная РНК-зависимая РНК вирусная полимераза является НСУ Ν85Β полимеразой и указанная РНК-зависимая РНК вирусная репликация является НСУ вирусной репликацией.
Данное изобретение также относится к способу лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, включающему введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения структурной формулы II, указанной выше.
Предпочтительно указанная РНК-зависимая РНК вирусная инфекция является НСУ инфекцией, а соединение структурной формулы II вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством
- 3 007491 другого агента, активного против НСУ.
При этом агент, активный против НСУ, является рибавирином, левовирином, тимозином альфа-1; ингибитором N83 серинпротеазы; ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы; интерфероном-α или пэгилированным интерфероном-α, одним или в комбинации с рибавирином или левовирином.
Следующим объектом изобретения является применение соединения структурной формулы II для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы или ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной репликации у млекопитающих.
Предпочтительно соединение структурной формулы II применяется для лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции у млекопитающих, при этом указанной РНК-зависимой РНК вирусной инфекцией является инфекция гепатита С.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения структурной формулы II для изготовления лекарства для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы или для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной репликации у млекопитающих.
В предпочтительном варианте изобретение относится к применению соединения структурной формулы II для изготовления лекарства для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной инфекции у млекопитающих, где указанной РНК-зависимой РНК вирусной инфекцией является инфекция гепатита С.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям структурной формулы I указанной стереохимической конфигурации:
(I) или его фармацевтически приемлемым солям;
где
К1 представляет С2-4-алкенил, С2-4-алкинил или С1-4-алкил, где алкил является незамещенным или замещен гидрокси, амино, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио или 1-3 атомами фтора;
К2 представляет водород, фтор, гидрокси, меркапто, С1-4-алкокси или С1-4-алкил; или К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую гетероатом, выбранный из О, 8 и NСο-4-алкила;
К3 и К4, каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, азидо, галогена, гидрокси, меркапто, амино, С1-4-алкокси, С2-4-алкенила, С2-4-алкинила и С1-4-алкила, где алкил является незамещенным или замещен гидрокси, амино, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио или 1-3 атомами фтора;
К5 представляет водород, С1-10-алкилкарбонил, Р3О9Н4, Р2О6Н3 или Р(О)К13К14;
К6 и К7, каждый независимо представляет водород, метил, гидроксиметил или фторметил;
К8 представляет водород, С1-4-алкил, С2-4-алкинил, галоген, циано, карбокси, С1-4-алкилоксикарбонил, азидо, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4-алкил)амино, гидрокси, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонил, (С1-4-алкил)0-2-аминометил или С4-6-циклогетероалкил, незамещенный или замещенный одной-двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, С1-4-алкила и С1-4-алкокси;
К9 представляет водород, циано, нитро, С1-3-алкил, ΝΗ^ΝΗ2, СОИК.12К12, С8ИК.12К12, СООК12, ^=ΝΗ)ΝΗ2, гидрокси, С1-3-алкокси, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4-алкил)амино, галоген, (1,3-оксазол2-ил), (1,3-тиазол-2-ил) или (имидазол-2-ил); где алкил является незамещенным или замещен однойтремя группами, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, карбокси и С1-3-алкокси;
К10 и К11, каждый независимо представляет водород, гидрокси, галоген, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4-алкил)амино, С3-6-циклоалкиламино, ди(С3-6-циклоалкил)амино или С4-6-циклогетероалкил, незамещенный или замещенный одной-двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, С1-4-алкила и С1-4-алкокси;
каждый К12 независимо представляет водород или С1-6-алкил; и
К13 и К14, каждый независимо представляет гидрокси, ОСН2СН28С(=О)С1-4-алкил, ОСН2О(С=О)ОС1-4алкил, NΗСΗΜеСО2Μе, ОСН(С1-4-алкил)О(С=О)С1-4-алкил, ^О^Ц^8(СН2)17СН3
О(СН2)9СН3 или ОСО(СН2)14СН3 при условии, что, если К1 представляет β-метил и К4 представляет водород или К4 представляет βметил и К1 представляет водород, К2 и К3 представляют α-гидрокси, К10 представляет амино и К5, К6, К7, К8 и К11 представляют водород, тогда К9 не представляет циано или СОNΗ2.
- 4 007491
Соединения формулы I можно использовать в качестве ингибиторов РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы. Они также являются ингибиторами РНК-зависимой РНК вирусной репликации, и их можно использовать для лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции.
В одном из вариантов соединения структурной формулы I являются соединениями структурной формулы II
(II) или их фармацевтически приемлемой солью;
где
К1 представляет С1-3-алкил, где алкил необязательно замещен гидрокси, амино, С1-3-алкокси, С1-3-алкилтио или 1-3 атомами фтора;
К2 представляет гидрокси, фтор или С1-3-алкокси;
К3 представляет водород, галоген, гидрокси, амино или С1-3-алкокси;
К5 представляет водород, РЮ9Н4, Р2О6Н3 или РО3Н2;
К8 представляет водород, амино или С1-4-алкиламино;
К9 представляет водород, циано, метил, галоген или ί'.ΌΝΗ2; и
К10 и К11, каждый независимо представляет водород, галоген, гидрокси, амино, С1-4-алкиламино, ди(С1-4-алкил)амино или С3-6-циклоалкиламино;
при условии, что, если К1 представляет β-метил, К2 и К3 представляют α-гидрокси, К10 представляет амино и К5, К8 и К11 представляют водород, тогда К9 не представляет циано или ί'.ΌΝΗ2.
Во втором варианте соединения структурной формулы I представляют соединения структурной формулы II, где
К1 представляет метил, фторметил, гидроксиметил, дифторметил, трифторметил или аминометил; К2 представляет гидрокси, фтор или метокси;
К3 представляет водород, фтор, гидрокси, амино или метокси;
К5 представляет водород или Р3О9Н4;
К представляет водород или амино;
К9 представляет водород, циано, метил, галоген или ί'.ΌΝΗ2; и К10 ' и К11, каждый независимо представляет водород, фтор, гидрокси или амино;
при условии, что, если К1 представляет β-метил, К2 и К3 представляют α-гидрокси, К10 представляет амино и К5, К8 и К11 представляют водород, тогда К9 не представляет циано или ί'.ΌΝΗ2.
Иллюстративными, но не лимитирующими примерами соединений настоящего изобретения структурной формулы I, которые можно использовать в качестве ингибиторов РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы, являются следующие: 4-амино-7-(2-С-метил-в-О-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-метиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-диметиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-амино-7-(2-С-винил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-амино-7-(2-С-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-амино-7-(2-С-фторметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоновая кислота, 4-амино-5-бром-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-амино-5-хлор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-амино-5-фтор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин,
2, 4-диамино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 2-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 2-амино-4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 2-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4(3Н)-он, 4-амино-7-(2-С-этил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин, 4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин,
- 5 007491
7- (2-С-метил-в-И-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4(3Н)-он, 2-амино-5-метил-7-(2-С,2-О-диметил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4(3Н)-он, 4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-в-И-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин, 4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-в-И-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин, 4-амино-2-фтор-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин, 4-амино-7-(3-С-метил-Р-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин, 4-амино-7-(3-С-метил-Р-О-ксилофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин, 4-амино-7-(2,4-ди-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин и 4-амино-7-(3-дезокси-3-фтор-2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин и соответствующие 5'-трифосфаты;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительными иллюстрациями настоящего изобретения являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:
4-амино-7-(2-С-метил-Р-О-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина, 4-амино-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина, 4-амино-7-(2-С-фторметил-в-И-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина, 4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина, 4-амино-5-бром-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина, 4-амино-5-хлор-7-(2-С-метил-в-И-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина, 4-амино-5-фтор-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина и 4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-в-И-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина и соответствующих 5'-трифосфатов;
или их фармацевтически приемлемых солей.
В одном воплощении настоящего изобретения нуклеозидные соединения можно использовать в качестве ингибиторов позитивно-смысловой одноцепочечной РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы, ингибиторов позитивно-смысловой одноцепочечной РНК-зависимой РНК вирусной репликации и/или для лечения позитивно-смысловой одноцепочечной РНК-зависимой РНК вирусной инфекции. В классе этого воплощения позитивно-смысловой одноцепочечный РНК-зависимый РНК вирус является Р1а\зуш4ае вирусом или Рюотиауш4ае вирусом. В подклассе этого класса Рюотпаут4ае вирус является риновирусом, полиовирусом или вирусом гепатита А. Во втором подклассе этого класса ИауМтПае вирус выбирают из группы, состоящей из вируса гепатита С, вируса желтой лихорадки, вируса Денге, вируса Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса Банзи и вируса коровьей вирусной диареи (ВУЭУ). В подгруппе этого подкласса Р1аутуш4ае вирус является вирусом гепатита С.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы, к способу ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной репликации и/или к способу лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции у нуждающихся в этом млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы I.
В одном воплощении этого аспекта настоящего изобретения РНК-зависимая РНК вирусная полимераза является позитивно-смысловой одноцепочечной РНК-зависимой РНК вирусной полимеразой. В классе этого воплощения позитивно-смысловая одноцепочечная РНК-зависимая РНК вирусная полимераза является Р1аутуш4ае вирусной полимеразой или Рюотпаут4ае вирусной полимеразой. В подклассе этого класса Рюотпаут4ае вирусная полимераза является риновирусной полимеразой, полиовирусной полимеразой или полимеразой вируса гепатита А. Во втором подклассе этого класса Р1а\зуш4ае вирусную полимеразу выбирают из группы, состоящей из полимеразы вируса гепатита С, полимеразы вируса желтой лихорадки, полимеразы вируса Денге, полимеразы вируса Западного Нила, полимеразы вируса японского энцефалита, полимеразы вируса Банзи и полимеразы вируса коровьей вирусной диареи (ВУЭУ). В подгруппе этого подкласса Р1аутуш4ае вирусная полимераза является полимеразой вируса гепатита С.
Во втором воплощении этого аспекта настоящего изобретения РНК-зависимая РНК вирусная репликация является позитивно-смысловой одноцепочечной РНК-зависимой РНК вирусной репликацией. В классе этого воплощения позитивно-смысловая одноцепочечная РНК-зависимая РНК вирусная репликация является ΡΊηνίνίπώ-κ вирусной репликацией или Рюотпаут4ае вирусной репликацией. В подклассе этого класса Рюотпаут4ае вирусная репликация является риновирусной репликацией, полиовирусной репликацией или репликацией вируса гепатита А. Во втором подклассе этого класса ИауМтИае вирусную репликацию выбирают из группы, состоящей из репликации вируса гепатита С, репликации вируса желтой лихорадки, репликации вируса Денге, репликации вируса Западного Нила, репликации вируса японского энцефалита, репликации вируса Банзи и репликации вируса коровьей вирусной диареи. В подгруппе этого подкласса ΡΊηνίνίπώ-κ вирусная репликация является репликацией вируса гепатита С.
В третьем воплощении этого аспекта настоящего изобретения РНК-зависимая РНК вирусная инфекция является позитивно-смысловой одноцепочечной РНК-зависимой РНК вирусной инфекцией. В классе этого воплощения позитивно-смысловая одноцепочечная РНК-зависимая РНК вирусная инфекция является Р1ауМп4ае вирусной инфекцией или Рюотпауш4ае вирусной инфекцией. В подклассе этого
- 6 007491 класса Р1согпаут4ае вирусная инфекция является риновирусной инфекцией, полиовирусной инфекцией или инфекцией вируса гепатита А. Во втором подклассе этого класса Р1ау1У1Г14ае вирусную инфекцию выбирают из группы, состоящей из инфекции вируса гепатита С, инфекции вируса желтой лихорадки, инфекции вируса Денге, инфекции вируса Западного Нила, инфекции вируса японского энцефалита, инфекции вируса Банзи и инфекции вируса коровьей вирусной диареи. В подгруппе этого подкласса Р1ау1У1пбае вирусная инфекция является инфекцией вируса гепатита С.
В тексте рассматриваемой заявки следующие термины имеют указанные далее значения.
Указанные выше алкильные группы включают алкильные группы указанной длины в линейной или разветвленной конфигурации. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т. п.
Термин алкенил означает неразветвленную или разветвленную алкеновую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода или любое число в этом интервале (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил и т.д.).
Термин алкинил означает неразветвленную или разветвленную алкиновую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода или любое число в этом интервале (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т. д.).
Термин циклоалкил означает циклические алкановые кольца, содержащие от 3 до 8 атомов углерода или любое число в этом интервале (т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил).
Термин циклогетероалкил включает неароматические гетероциклы, содержащие 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Примеры 4-6-членных циклогетероалкилов включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиаморфолинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, пиперазинил и т.п.
Термин алкокси относится к неразветвленной или разветвленной цепи алкоксидов, содержащей указанное количество атомов углерода (например, С1-4-алкокси) или любое число в указанном интервале (т.е. метокси (МеО-), этокси, изопропокси и т.д.).
Термин алкилтио относится к неразветвленной или разветвленной цепи алкилсульфидов, содержащей указанное число атомов углерода (например, С1-4-алкилтио) или любое число в указанном интервале (т.е. метилтио (Ме8-), этилтио, изопропилтио и т.д.).
Термин алкиламино относится к неразветвленным или разветвленным алкиламинам, содержащим указанное число атомов углерода (например, С1-4-алкиламино) или любое число в указанном интервале (т.е. метиламино, этиламино, изопропиламино, трет-бутиламино и т.д.).
Термин алкилсульфонил относится к неразветвленным или разветвленным алкилсульфонам, содержащим указанное число атомов углерода (например, С1-6-алкилсульфонил) или любое число в указанном интервале (т.е. метилсульфонил (Ме8О2-), этилсульфонил, изопропилсульфонил и т.д.).
Термин алкилоксикарбонил относится к сложным эфирам с неразветвленной или разветвленной цепью производного карбоновой кислоты настоящего изобретения, содержащего указанное число атомов углерода (например, С1-4-алкилоксикарбонил) или любое число в указанном интервале (т.е. метилоксикарбонил (МеОСО-), этилоксикарбонил или бутилоксикарбонил).
Термин арил включает как фенил, нафтил, так и пиридил. Арильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, независимо выбранными из С1-4-алкила, галогена, циано, нитро, трифторметила, С1-4-алкокси и С1-4-алкилтио.
Термин галоген включает атомы галогенов: фтора, хлора, брома и йода.
Термин замещенный включает множественную степень замещения указанными заместителями. Когда раскрыты или заявлены множество замещающих групп, замещенное соединение может быть независимо замещено одним или более из раскрытых или заявленных групп заместителей, по одному или несколько.
Термин 5'-трифосфат относится к производному 5'-гидроксильной группы сложного эфира трифосфорной кислоты группы нуклеозидных соединений настоящего изобретения, имеющих следующую общую структурную формулу III:
1 11 (1И) где К1-К11 имеют указанные выше значения. Предполагается, что соединения настоящего изобретения включают фармацевтически приемлемые соли трифосфатного сложного эфира, а также фармацевтически приемлемые соли производных 5'-монофосфатных и 5'-дифосфатных сложных эфиров структурных формул IV и V, соответственно:
- 7 007491
Термин 5'-(8-ацил-2-тиоэтил)фосфат или 8АТЕ относится к производным сложных моно- или диэфиров производных 5'-монофосфатнуклеозидов настоящего изобретения структурных формул VI и VII, соответственно, а также к фармацевтически приемлемым солям сложных моноэфиров:
(VI)
Термин композиция в выражении фармацевтическая композиция включает активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты), который составляет носитель, а также любой продукт, который образован прямо или косвенно в результате комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате распада одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любые композиции, полученные в результате смешивания соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемле мого носителя.
Термины прием и введение соединения следует понимать как обеспечение соединением настоящего изобретения или пролекарственной формой соединения нуждающегося в этом индивидуума.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования ΗΟν Ν85Β полимеразы, ингибирования Ηϋν репликации или лечения Ηϋν инфекции соединением настоящего изобретения в комбинации с одним или более агентов, которые можно использовать для лечения Ηϋν инфекции. Такие агенты, активные против Ηϋν, включают (но этим не ограничиваются) рибавирин, левовирин, вирамидин, тимозин альфа-1, интерферон-α, пэгилированный интерферон-α (пэгинтерферон-α), комбинацию интерферона-α и рибавирина, комбинацию пэгинтерферона-α и рибавирина, комбинацию интерферона-α и левовирина и комбинацию пэгинтерферона-α и левовирина. Интерферон-α включает (но этим не ограничивается) рекомбинантный интерферон-а2а (такой, как КоРегоп интерферон, доступный от ΗοίϊΐηαηπТаКоейе, ^11еу, N1), пэгилированный интерферон-а2а (Редазуз™), интерферон-«2Ь (такой, как 1п1гоп-А интерферон, доступный от 8ейеппд Согр., Кеш1\\ог1Ь, N1), пэгилированный интерферон-«2Ь (Ред1п1гоп™), рекомбинантный консенсусный интерферон (такой, как интерферон а1рйаеоп-1) и очищенный продукт интерферона-α. Рекомбинантный консенсусный интерферон Атдеп имеет торговую марку 1пРегдеп®. Левовирин представляет собой Ь-энантиомер рибавирина, который демонстрирует иммуномодуляторную активность, аналогичную рибавирину. Вирамидин представляет собой аналог рибавирина, раскры
- 8 007491 тый в \νϋ 01/60379 (правоприемник ΙΟΝ РйаттасеийсаН). В соответствии со способом настоящего изобретения отдельные компоненты комбинации можно вводить отдельно в различные моменты времени на протяжении курса лечения или одновременно в разделенной или единой комбинированной форме. Поэтому настоящее изобретение следует понимать как включающее все такие схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин введение следует интерпретировать соответствующим образом. Следует учитывать, что объем комбинаций соединений настоящего изобретения с другими агентами, которые можно использовать для НСУ инфекции, включает, в принципе, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией для лечения НСУ инфекции. Когда соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным против НСУ, доза каждого из соединений может быть одинаковой или отличающейся от дозы в том случае, когда это соединение используют отдельно.
Для лечения НСУ инфекции соединения настоящего изобретения можно также вводить в комбинации с агентом, который является ингибитором НСУ N83 серинпротеазы. НСУ N83 серинпротеаза является основным вирусным ферментом, и было показано, что она является прекрасной мишенью для ингибирования НСУ репликации. Ингибиторы НСУ N83 протеазы, как на субстрате, так и без субстрата, раскрыты в νθ 98/22496, νθ 98/46630, νθ 99/07733, νθ 99/07734, νθ 99/38888, νθ 99/50230, νθ 99/64442, νθ 00/09543, νθ 00/59929 и ОБ-2337262. НСУ N83 протеаза, как мишень для разработки ингибиторов НСУ репликации и для лечения НСУ инфекции, обсуждена в Β.ν. Иутоск, Ететдшд 1йегар1ек Гог йераИйк С νϊηΐ8 шГесйоп, Ететдшд Итидк, 6: 13-42 (2001).
Рибавирин, левовирин и вирамидин могут проявлять свое анти-НСУ действие, модулируя внутриклеточный объем гуаниннуклеотидов за счет ингибирования внутриклеточного фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы (1МРИН). 1МРИН является ферментом, ограничивающим скорость в биосинтетической схеме биосинтеза гуаниннуклеотида йе ηονο. Рибавирин легко фосфорилируется внутриклеточно, и монофосфатное производное является ингибитором 1МРИН. Таким образом, ингибирование 1МРИН представляет собой еще одну подходящую мишень для обнаружения ингибиторов НСУ репликации. Поэтому соединения настоящего изобретения можно также вводить в комбинации с ингибитором 1МРИН, таким как УХ-497, который раскрыт в νθ 97/41211 и νθ 01/00622 (правопреемник Уейех); еще одним 1МРИН ингибитором, таким как тот, что раскрыт в νθ 00/25780 (правопреемник Вп81о1-Муег8 8с.|шЬЬ); или с микофенолатмофетилом (тусорйепо1а!е тоГей1) [см. А.С. АШкоп апй Е.М. Еидш, АдеШк Асйоп. 44 (8ирр1.): 165 (1993)].
Для лечения НСУ инфекции соединения настоящего изобретения можно также вводить в комбинации с противовирусным агентом амантадином (1-аминоадамантан) (исчерпывающее описание этого агента см.: 1. КнъсйЬаит, Апа1. РгоГПек Игид 8иЬк. 12: 1-36 (1983)).
Термин фармацевтически приемлемый подразумевает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не должен оказывать вредного воздействия на реципиента.
В объем настоящего изобретения включены также фармацевтические композиции, включающие нуклеозидные соединения и их производные вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Другим примером настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная в результате комбинации любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Другой иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий комбинирование любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя.
В объем настоящего изобретения включены также фармацевтические композиции, пригодные для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы, в частности НСУ №5В полимеразы, содержащие эффективное количество соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции, пригодные для лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, в частности НСУ инфекции, также включены в объем настоящего изобретения, так же, как и способ ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы, в частности НСУ №5В полимеразы, и способ ингибирования РНК-зависимой вирусной репликации, и в частности НСУ репликации. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения в комбинации с терапевтически эффективным количеством другого агента, активного против РНК-зависимого РНК вируса, и в частности против НСУ. Агенты, активные против НСУ, включают (но этим не ограничиваются) рибавирин, левовирин, вирамидин, тимозин альфа-1, ингибитор НСУ N83 серинпротеазы, интерферон-α, пэгилированный интерферон-α (пэгинтерферон-α), комбинацию интерферона-α и рибавирина, комбинацию пэгинтерферона-α и рибавирина, комбинацию интерферона-α и левовирина и комбинацию пэгинтерферона-α и левовирина. Интерферон-α включает (но этим не ограничивается) рекомбинантный интерферон-а2а (такой, как ВоГегоп интерферон, доступный от НоГГтапп-ЕаКосйе, №Йеу, N1), интерферон-α2Ь (такой, как 1п1топ-А интерферон, доступный от 8с11еппд Согр., КепймюПй, N1), консенсусный интерферон и очищенный продукт интерферона-α. Обсуждение рибавирина и его активности против НСУ см.: 1.О. 8аипйегк апй 8.А. ВауЬиск, ’йпокше МопорйокрйаГе Иейуйтодепаке: Соп81йегайоп оГ 81тис1ите, Кшейск, апй Тйетареийс Ро1епйа1, Апп.
- 9 007491
Кер. Мей. Сйет., 35: 201-210 (2000).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено использование нуклеозидных соединений, и их производных, и их фармацевтических композиций для изготовления лекарства для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной репликации, в частности НСУ репликации, и/или для лечения РНКзависимой РНК вирусной инфекции, в частности НСУ инфекции. Еще в одном аспекте настоящего изобретения нуклеозидные соединения, их производные и их фармацевтические композиции предложены в качестве лекарства для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной репликации, в частности НСУ репликации, и/или для лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, в частности НСУ инфекции.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают соединение структурной формулы I в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты.
Композиции изобретения включают композиции для перорального, ректального введения, наружного применения, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), окулярного (глазного), легочного (через нос или с помощью ингаляции) или назального введения, хотя наиболее подходящий в данном случае способ будет зависеть от характера и тяжести подлежащего лечению состояния и от природы активного ингредиента. Они обычно могут быть представлены в единичной (стандартной) дозированной форме и приготовлены любым из известных специалистам-фармацевтам способов.
На практике соединения структурной формулы I можно комбинировать в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем, используя обычную фармацевтическую методику смешивания. Носитель может принимать множество различных форм в зависимости от нужной для введения формы препарата, например перорального или парентерального (включая внутривенное). При приготовлении композиций для пероральных дозированных форм можно использовать любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, красители и т. п. в случае жидких препаратов для перорального введения, например суспензий, эликсиров и растворов; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие вещества, разрыхлители и т. п. в случае твердых препаратов для перорального введения, таких как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, причем твердые препараты для перорального введения предпочтительнее жидких препаратов.
Благодаря простоте введения таблетки и капсулы являются наиболее удобными дозированными стандартными единичными формами для перорального введения, причем в этом случае обычно используют твердые фармацевтические носители. При желании на таблетки может быть нанесено покрытие с использованием стандартной водной или безводной методики. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Естественно, процент активного соединения в этих композициях может варьироваться и обычно может быть в интервале от около 2 до около 60 мас.% на единицу. Количество активного соединения в таких терапевтически подходящих композициях должно быть таким, чтобы достигалась величина эффективной дозы. Активные соединения можно также вводить интраназально, например, в форме жидких капель или спреев.
Таблетки, пилюли, капсулы и т. п. могут также содержать связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, акация, кукурузный крахмал или желатин; такие эксципиенты, как дикальцийфосфат; разрыхляющий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающий агент, такой как стеарат магния; и подслащивающий агент, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Когда единичная доза приготовлена в форме капсулы, она может содержать, кроме материалов указанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие материалы могут присутствовать в виде покрытий или для модификации физической формы дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим вместе. Сироп или эликсир могут содержать в дополнение к активному ингредиенту сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, красители и вкусовые агенты, такие как вишневый или апельсиновый аромат.
Соединения структурной формулы I можно также вводить парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений можно приготовить в воде, соответствующим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также приготовить в глицерине, жидком полиэтиленгликоле и в их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для использования в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед использованием. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой, чтобы ее можно было легко вводить через шприц. Она должна быть стабильной в условиях приготовления и хранения и должна быть предохранена от загрязнений, вызываемых действиями микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.
- 10 007491
Любой подходящий способ введения можно использовать для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективной дозой соединения настоящего изобретения. Например, можно использовать пероральный, ректальный, наружный, парентеральный, окулярный, легочный, назальный и т.п. способы. Дозированные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п. Предпочтительно соединения структурной формулы I вводить перорально.
Для перорального введения людям интервал доз составляет от 0,01 до 1000 мг/кг массы тела в раздельных дозах. В одном воплощении интервал доз составляет от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в раздельных дозах. В другом воплощении интервал доз составляет от 0,5 до 20 мг/кг массы тела в раздельных дозах. Для перорального введения композиции предпочтительно приготавливают в форме таблеток или капсул, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического подбора дозы для подлежащего лечению пациента.
Используемая эффективная доза активного ингредиента может меняться в зависимости от конкретно используемого соединения, способа введения, подлежащего лечению состояния и тяжести подлежащего лечению состояния. Такие дозы легко может определить специалист в данной области. Такую схему приема доз можно подобрать, чтобы обеспечить оптимальную терапевтическую реакцию.
Соединения настоящего изобретения содержат один или более асимметричных центров и поэтому могут существовать в виде рацематов или рацемических смесей, отдельных энантиомеров, смесей диастереоизомеров и отдельных диастереоизомеров. Подразумевается, что настоящее изобретение включает нуклеозидные соединения, имеющие β-ϋ-стереохимическую конфигурацию пятичленного фуранозного кольца, как представлено структурной формулой далее, то есть нуклеозидные соединения, в которых заместители у С-1 и С-4 пятичленного фуранозного кольца имеют β-стереохимическую конфигурацию (ориентация вверх, как обозначено жирной линией).
Некоторые из раскрытых здесь соединений содержат олефиновые двойные связи, и, если нет других указаний, подразумевается, что они включают как Е-, так и Ζ-геометрические изомеры.
Некоторые из раскрытых здесь соединений могут существовать в таутомерной форме, такой как кетоенольные таутомеры. Отдельные таутомеры, а также их смеси включены в соединения структурной формулы I. Пример кетоенольных таутомеров, которые включены в соединения настоящего изобретения, проиллюстрирован далее:
Соединения структурной формулы I можно разделить на отдельные диастереоизомеры, например, с помощью фракционной кристаллизации из подходящего растворителя, например метанола или этилацетата или их смеси, или с помощью хиральной хроматографии, используя оптически активную неподвижную фазу.
Альтернативно, любой стереоизомер соединения структурной формулы I можно получить в результате стереоспецифического синтеза, используя оптически чистые исходные материалы или реагенты известной конфигурации.
Стереохимию заместителей в положениях С-2 и С-3 фуранозного кольца соединений настоящего изобретения структурной формулы I обозначают волнистыми линиями, которые означают, что заместители К1, К2, К3 и К4 могут быть в α- (заместитель вниз) или β- (заместитель вверх) конфигурации независимо друг от друга. Обозначение стереохимии жирной линией, как у С-1 и С-4 фуранозного кольца, означает, что заместитель имеет β-конфигурацию (заместитель вверх).
- 11 007491
(I)
Соединения настоящего изобретения можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли основных соединений, охватываемые термином фармацевтически приемлемая соль, относятся к нетоксичным солям соединений настоящего изобретения, которые обычно получают, осуществляя взаимодействие свободного основания с соответствующей органической или неорганической кислотой. Представительные соли основных соединений настоящего изобретения включают (но этим не ограничиваются) следующие: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камзилат (сатзу1а1е), карбонат, хлорид, клавуланат (с1ауи1апа1е), цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевая соль Ν-метилглюкамина, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Кроме того, если соединения настоящего изобретения содержат кислотную группу, тогда их фармацевтически приемлемые соли включают (но этим не ограничиваются) соли, полученные из неорганических оснований, включая алюминий, аммоний, кальций, медь, железо(Ш), железо(11), литий, магний, марганец(Ш), марганец(П), калий, натрий, цинк и т.п. Наиболее предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, каффеин, холин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т. п.
Кроме того, если в соединениях настоящего изобретения присутствует группа карбоновой кислоты (-СООН) или спиртовая группа, можно использовать фармацевтически приемлемые сложные эфиры производных карбоновой кислоты, такие как метиловый, этиловый или пивалоилоксиметиловый, или ацильные производные спиртов, такие как ацетат или малеат. Включены также те сложноэфирные и ацильные группы, которые известны специалистам в данной области для модификации растворимости или характеристик гидролиза для использования в качестве композиций пролонгированного действия или пролекарственных форм.
Получение нуклеозидных соединений и производных настоящего изобретения
Нуклеозидные соединения и их производные настоящего изобретения можно получить в соответствии с прочно установившимися способами синтеза, используемыми в химии нуклеозидов и нуклеотидов. Ссылка сделана на следующий текст для описания способов синтеза, используемых при получении соединений настоящего изобретения: Сйеш18йу о! \ис1еомс1е8 апк \ис1еот1е8, Ь.Б. То^пзепк, ек., Уо1з. 1-3, Р1епит Ргезз, 1988, который включен в описание в качестве ссылки в полном объеме.
Представительный общий способ получения соединений настоящего изобретения представлен далее на схеме 1. Эта схема иллюстрирует синтез соединений настоящего изобретения структурной формулы 1-7, где фуранозное кольцо имеет β-ϋ-рибоконфигурацию. Исходным материалом служит 3,5-бисО-защищенный алкилфуранозид, такой как метилфуранозид структурной формулы 1-1. С-2 гидроксильную группу окисляют, используя подходящий окисляющий агент, такой как трехокись хрома или реагент хромата, периодинан Оезз-Магйп, или используя окисление Сверна, получая С-2 кетон структурной формулы 1-2. Присоединение реагента Гриньяра, такого как алкил-, алкенил- или алкинилмагнийгалогенид (например, МеМдВг, Е1МдВг, винил-МдВг, аллил-МдВг и этинил-МдВг) или алкил-, алкенил- или алкиниллитий, такого как МеП, по карбонильной двойной связи 1-2 в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.п., приводит к получению С-2 третичного спирта структурной формулы 1-3. Затем вводят подходящую защитную группу (такую как С1, Вг и I) в С1 (аномерном) положении фуранозного сахарного производного, используя обработку фуранозида формулы 1-3 галогенводородом в подходящем органическом растворителе, таком как бромистый водород в уксусной кислоте, получая промежуточный фуранозилгалогенид 1-4. С-1 сульфонат, такой как метан
- 12 007491 сульфонат (Ме8О2О-), трифторметансульфонат (СР38О2О-) или п-толуолсульфонат (-ОТз), также может служить подходящей отщепляемой группой в последующей реакции получения гликозидной (нуклеозидной) связи. Нуклеозидную связь создают, обрабатывая промежуточное соединение структурной формулы 1-4 солью металла (такого, как литий, калий или натрий) соответствующим образом замещенного 1Н-пирроло[2,3-б]пиримидина 1-5, такого как соответствующим образом замещенный 4-гало-1Нпирроло[2,3-б]пиримидин, который можно получить ίη зйи в результате обработки гидридом щелочного металла (таким, как гидрид натрия), гидроксидом щелочного металла (таким, как гидроксид калия), карбонатом щелочного металла (таким, как карбонат натрия) или гексаметилдисилазидом щелочного металла (таким, как ΝαΗΜΌδ) в подходящем безводном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1-метил-2-пирролидинон или Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ). Реакцию замещения можно вести с катализатором, используя катализатор фазового переноса, такой как ΤΌΑ-1 или триэтилбензиламмонийхлорид, в двухфазной системе (твердое-жидкость или жидкость-жидкость). Необязательные защитные группы в защищенном нуклеозиде структурной формулы 1-6 затем отщепляют, используя обычные способы удаления защитных групп, такие, как описаны в Т.Ш. Огеепе апб Р.О.М. Ши1з, Рго1есйуе Огоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з, 3гб еб., ,1оЬп Шбеу & 8опз, 1999. Необязательное введение аминогруппы в положение 4 пирроло[2,3-б]пиримидиновых ядер осуществляют, используя обработку 4-галогенного промежуточного соединения 1-6 соответствующим амином, таким как спиртовой аммиак или жидкий аммиак, для получения первичного амина в положении С-4 (-ΝΉ2), алкиламином для получения вторичного амина (-ΝΗΚ) или диалкиламином для получения третичного амина (-ΝΚ.Κ.1). Соединение 7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-он можно получить в результате гидролиза 1-6 водным основанием, таким как водный гидроксид натрия. В результате алкоголиза (такого, как метанолиз) 1-6 получают С-4 алкоксид (-ОК), тогда как в результате обработки алкилмеркаптидом получают С-4 алкилтио (-8К) производное. Последующие химические манипуляции, хорошо известные специалистам в области органической/ медицинской химии, могут понадобиться для получения нужных соединений настоящего изобретения.
В приводимых далее примерах имеются ссылки на литературные публикации, которые содержат подробные указания относительно способов получения целевых соединений или промежуточных соединений, используемых при получении целевых соединений настоящего изобретения. Нуклеозидные соединения настоящего изобретения были получены в соответствии со способами, подробно описанными в следующих примерах. Эти примеры никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения, и их не следует рассматривать с этой точки зрения. Специалистам в области синтеза нуклеозидов и нуклеотидов будет очевидно, что для получения этих и других соединений настоящего изобретения можно
- 13 007491 использовать известные варианты условий и процессов приводимых способов получения этих соединений. Все температуры указаны в градусах Цельсия, если нет других указаний.
Пример 1. 4-Амино-7-(2-С-метил-3-О-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин.
К трехокиси хрома (1,57 г, 1,57 ммоль) в дихлорметане (БСМ) (10 мл) при 0°С добавляли уксусный ангидрид (145 мг, 1,41 ммоль) и затем пиридин (245 мг, 3,10 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли раствор 7-[3,5-О-[ 1,1,3,3-тетракис(1-метилэтил)-1,3-дисилоксандиил]-3-О-рибофуранозил]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-амина (способ получения см.: 1. Ат. СЬет. 8ос. 105: 4059 (1983) ((508 мг, 1,00 ммоль) в БСМ (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч, затем выливали в этилацетат (10 мл) и затем фильтровали через силикагель, используя этилацетат в качестве элюента. Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме, помещали в смесь диэтиловый эфир/ТГФ (1:1) (20 мл), охлаждали до -78°С и по каплям добавляли метилмагнийбромид (3 М, в ТГФ) (3,30 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и гасили, добавляя насыщенный водный аммонийхлорид (10 мл), и экстрагировали БСМ (20 мл). Органическую фазу выпаривали в вакууме и сырой продукт очищали на силикагеле, используя 5% метанол в дихлорметане в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Полученное масло помещали в ТГФ (5 мл) и добавляли тетрабутиламмонийфторид (ТВАГ) на силикагеле (1,1 ммоль/г силикагеля) (156 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтровали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле, используя 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужное соединение (49 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-46): δ 1,08 (с, 3Н), 3,67 (м, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 5,48 (м, 1Н), 6,08 (1Н, с), 6,50 (м, 1Н), 6,93 (шир.с, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н).
Пример 2. 4-Амино-7-(2-С-метил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин.
н(5 Ън
Стадия А. 3,5-бис-О-(2,4-Дихлорфенилметил)-1 -О-метил-а-Э-рибофураноза.
Смесь 2-О-ацетил-3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-1-О-метил-а-О-рибофуранозы (способ получения см. : Не1у. СЫт. Ас1а 78: 486 (1995)) (52,4 г, 0,10 моль) в метанольном К2СО3 (500 мл, насыщенный при комнатной температуре) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток суспендировали в СН2С12 (500 мл), промывали водой (300 мл + 5x200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили (№2О4), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (49,0 г) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки на стадии В далее.
1Н-ЯМР (ДМСО-46): δ 3,28 (с, 3Н, ОСН3), 3,53 (4, 2Н, 15,4=4,5 Гц, Н-5а, Н-5Ь), 3,72 (дд, 1Н, 13,4=3,6 Гц, 13,2=6,6 Гц, Н-3), 3,99 (ддд, 1Н, 12,1=4,5 Гц, 12,ОН-2=9, 6 Гц, Н-2), 4,07 (м, 1Н, Н-4), 4,50 (с, 2Н, СН2РЬ), 4,52, 4,60 (2д, 2Н, 1§ет=13,6 Гц, СН2РЬ), 4,54 (д, 1Н, ОН-2), 4,75 (4, 1Н, Н-1), 7,32-7,45, 7,52-7,57 (2м, 10Н, 2РЬ).
13С-ЯМР (ДМСО-46): δ 55,40, 69,05, 69,74, 71,29, 72,02, 78,41, 81,45, 103,44, 127,83, 127,95, 129,05, 129,28, 131,27, 131,30, 133,22, 133,26, 133,55, 133,67, 135,45, 135,92.
Стадия В. 3,5-бис-О-(2,4-Дихлорфенилметил-1-О-метил-а-О-эритропентофураноз-2-улоза.
К охлажденной льдом суспензии Пезз-Магйп периодинана (50,0 г, 118 ммоль) в безводном СН2С12 (350 мл) в атмосфере аргона (Аг) добавляли по каплям раствор соединения стадии А (36,2 г, 75 ммоль) в безводном СН2С12 (200 мл) в течение 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь разбавляли безводным Е12О (600 мл) и выливали в охлажденную льдом смесь Уа282О3-5Н2О (180 г) в насыщенном водном №НСО3 (1400 мл). Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным водным №НСО3 (600 мл), водой (800 мл) и солевым раствором (600 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (34,2 г) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки на стадии С далее.
- 14 007491 ’Н-ЯМР (СБС13): δ 3,50 (с, 3Н, ОСН3), 3,79 (дд, 1Н, Э5а,5Ь=11,3 Гц, 15а,4=3,5 Гц, Н-5а), 3,94 (дд, 1Н, 15Ь,4=2,3 Гц, Н-5Ь), 4,20 (дд, 1Н, 13,1=1,3 Гц, 13,4==8,4 Гц, Н-3), 4,37 (ддд, 1Н, Н-4), 4,58, 4,69 (2д, 2Н, 1дет==13,0 Гц, СН2Рй), 4,87 (д, 1Н, Н-1), 4,78, 5,03 (2д, 2Н, 1дет=12,5 Гц, СН2Рй), 7,19-7,26, 7,31-7,42 (2м, 10Н, 2РЬ).
’3С-ЯМР (ДМСО-а6): δ 55,72, 69,41, 69,81, 69,98, 77,49, 78,00, 98,54, 127,99, 128,06, 129,33, 129,38, 131,36, 131,72, 133,61, 133,63, 133,85, 133,97, 134,72, 135,32, 208,21.
Стадия С. 3,5-бис-О-(2,4-Дихлорфенилметил)-2-С-метил-1-О-метил-а-О-рибофураноза.
К раствору МеМдВг в безводном Е12О (0,48 М, 300 мл) при -55°С добавляли по каплям раствор соединения стадии В (17,40 г, 36,2 ммоль) в безводном Е12О (125 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до -30°С и перемешивали в течение 7 ч при температуре от -30 до -15°С, затем выливали в охлажденную льдом воду (500 мл) и смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали через слой целита (10x5 см), который тщательно промывали Е12О. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в гексане (~30 мл), вводили в колонку с силикагелем (10x7 см, предварительно набитую в гексане) и элюировали гексаном и гексаном/ЕЮЛс (9/1), получая указанное в заголовке соединение (16,7 г) в виде бесцветного сиропа.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 1,36 (д, 3Н, 1Ме,ОН=0,9 Гц, 2С-Ме), 3,33 (к, 1Н, ОН), 3,41 (д, 1Н, 13,4=3,3 Гц), 3,46 (с, 3Н, ОСН3), 3,66 (д, 2Н, 15,4=3,7 Гц, Н-5а, Н-5Ь), 4,18 (кажущийся кв, 1Н, Н-4), 4,52 (с, 1Н, Н-1), 4,60 (с, 2Н, СН2Рй), 4,63, 4,81 (2д, 2Н, 1дет=13,2 Гц, СН2Рй), 7,19-7,26, 7,34-7,43 (2м, 10Н, 2РЬ).
’3С-ЯМР (СОС13): δ 24,88, 55,45, 69,95, 70,24, 70,88, 77,06, 82,18, 83,01, 107,63, 127,32, 129,36, 130,01, 130,32, 133,68, 133,78, 134,13, 134,18, 134,45, 134,58.
Стадия Ό. 4-Хлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин.
К раствору соединения стадии С (9,42 г, 19 ммоль) в безводном дихлорметане (285 мл) при 0°С по каплям добавляли НВг (5,7 М в уксусной кислоте, 20 мл, 114 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 ч, выпаривали в вакууме и выпаривали совместно с безводным толуолом (3x40 мл). Маслянистый остаток растворяли в безводном ацетонитриле (50 мл) и добавляли к раствору натриевой соли 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидина в ацетонитриле (получали ίη 8Йи из 4-хлор-1Н-пирроло [2,3-ά]пиримидина (способ получения см.: 1. Сйет. 8ос.: 131 (1960)) (8,76 г, 57 ммоль) в безводном ацетонитриле (1000 мл) и ЫаН (60% в минеральном масле, 2,28 г, 57 ммоль) после 4 ч интенсивного перемешивания при комнатной температуре). Объединенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем выпаривали досуха. Остаток суспендировали в воде (250 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (2x500 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (10х10 см), используя этилацетат/гексан (1:3 и 1:2) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (5,05 г) в виде бесцветной пены.
’Н-ЯМР (СБС13): δ 0,93 (с, 3Н, СН3), 3,09 (с, 1Н, ОН), 3,78 (дд, 1Н, Э5.,5»=10,9 Гц, 15И=2,5 Гц, Н-5'), 3,99 (дд, 1Н, 15-,4=2,2 Гц, Н-5), 4,23-4,34 (м, 2Н, Н-3', Н-4'), 4,63, 4,70 (2д, 2Н, 1дет=12,7 Гц, СН2Рй), 4,71, 4,80 (2д, 2Н, ,Ее1|| 12.1 Гц, СН2Рй), 6,54 (д, 1Н, 15,6=3,8 Гц, Н-5), 7,23-7,44 (м, 10Н, 2РЬ).
’3С-ЯМР (СБС13): δ 21,31, 69,10, 70,41, 70,77, 79,56, 80,41, 81,05, 91,11, 100,57, 118,21, 127,04, 127,46, 127,57, 129,73, 129,77, 130,57, 130,99, 133,51, 133,99, 134,33, 134,38, 134,74, 135,21, 151,07, 151,15, 152,47.
Стадия Е. 4-Хлор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К раствору соединения стадии Ό (5,42 г, 8,8 ммоль) в дихлорметане (175 мл) при температуре -78°С по каплям добавляли треххлористый бор (1 М в дихлорметане, 88 мл, 88 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч, затем при температуре от -30 до -20°С в течение 3 ча. Реакцию гасили, добавляя метанол/дихлорметан (1:1) (90 мл), и полученную смесь перемешивали при -15°С в течение 30 мин, затем нейтрализовали водным аммиаком при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Твердую часть фильтровали и промывали СН2С12/МеОН (1/1, 250 мл). Объединенный фильтрат выпаривали и остаток очищали, используя флеш-хроматографию на силикагеле, используя градиентное элюирование СН2С12 и СН2С12:МеОН (99:1, 98:2, 95:5 и 90:10), получая нужное соединение (1,73 г) в виде бесцветной пены, которая превращалась в аморфное твердое вещество после обработки МеСЫ.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,64 (с, 3Н, СН3), 3,61-3,71 (м, 1Н, Н-5'), 3,79-3,88 (м, 1Н, Н-5), 3,89-4,01 (м, 2Н, Н-3', Н-4'), 5,15-5,23 (м, 3Н, 2'-ОН, 3'-ОН, 5'-ОН), 6,24 (с, 1Н, Н-1'), 6,72 (д, 1Н, 15,6=3,8 Гц, Н-5), 8,13 (д, 1Н, Н-6) , 8,65 (с, 1Н, Н-2).
’3С-ЯМР (ДМСО-άβ): δ 20,20, 59,95, 72,29, 79,37, 83,16, 91,53, 100,17, 117,63, 128,86, 151,13, 151,19, 151,45.
Стадия Г. 4-Амино-7-(2-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-а] пиримидин.
К соединению стадии Е (1,54 г, 5,1 ммоль) добавляли метанольный аммиак (насыщенный при 0°С; 150 мл). Смесь нагревали в автоклаве из нержавеющей стали при 85°С в течение 14 ч, затем охлаждали и выпаривали в вакууме. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем, используя СН2С12/МеОН (9/1) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (0,8 г), которое выделяли в виде аморфного твердого вещества после обработки МеСЫ. Аморфное твердое вещество перекристаллизовывали из метанола/ацетонитрила; т.пл. 222°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,62 (с, 3Н, СН3), 3,57-3,67 (м, 1Н, Н-5'), 3,75-3,97 (м, 3Н, Н-5, Н-4', Н-3'),
- 15 007491
5,00 (с, 1Н, 2-ОН), 5,04 (д, 1Н, 13-ОН,3=6,8 Гц, 3'-ОН), 5,06 (т, 1Н, 15'ОН,у,5=5,1 Гц, 5'-ОН), 6,11 (с, 1Н, Н-1'), 6,54 (д, 1Н, 15,6=3,6 Гц, Н-5), 6,97 (шир.с, 2Н, ЯН2), 7,44 (д, 1Н, Н-6), 8,02 (с, 1Н, Н-2).
13С-ЯМР (ДМСО-Щ): δ 20,26, 60,42, 72,72, 79,30, 82,75, 91,20, 100,13, 103,08, 121,96, 150,37, 152,33, 158,15. Жидкостная хроматография-масс-спектроскопия (ЖХ-МС): найдено: 279,10 (М-Н+); рассчитано для СПН16^О4+Н+: 279,11.
Пример 3. 4-Αмино-7-(2-С-этил-β-^-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин.
Стадия А. 3,5-бис-О-(2,4-Дихлорфенилметил)-2-С-этил-1-О-метил-а-Э-рибофураноза.
К диэтиловому эфиру (300 мл) при -78°С медленно добавляли ΕΐΜβΒτ (3,0 М, 16,6 мл) и затем по каплям соединение стадии В примера 2 (4,80 г, 10,0 ммоль) в безводном Е12О (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, оставляли нагреться до -15°С и перемешивали в течение еще 2 ч, затем выливали в перемешиваемую смесь воды (300 мл) и Е12О (600 мл). Органическую фазу выделяли, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле, используя этилацетат/гексан (1:2) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (3,87 г) в виде бесцветного масла.
Стадия В. 4-Xлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-этил-β-^-рибофуранозил]-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
К раствору соединения стадии А (1,02 мг, 2,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) по каплям добавляли НВг (5,7 М в уксусной кислоте) (1,75 мл, 10,0 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выпаривали в вакууме и дважды выпаривали совместно с толуолом (10 мл). Маслянистый остаток растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли к интенсивно перемешиваемой смеси 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (307 мг, 2,0 ммоль), гидроксида калия (337 мг, 6,0 ммоль) и трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амина (130 мг, 0,4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в перемешиваемую смесь насыщенного аммонийхлорида (100 мл) и этилацетата (100 мл). Органический слой выделяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле, используя этилацетат/гексан (1:2) в качестве элюента и получая нужный продукт (307 мг) в виде бесцветной пены.
Стадия С. 4-Xлор-7-(2-С-этил-β-^-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин.
К раствору соединения стадии В (307 мг, 0,4 5 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли треххлористый бор (1 М в дихлорметане) (4,50 мл, 4,50 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем при -10°С в течение 3 ч. Реакцию гасили, добавляя метанол/дихлорметан (1:1) (10 мл), перемешивали при -15°С в течение 30 мин и нейтрализовали, добавляя водный гидроксид аммония. Смесь выпаривали при пониженном давлении и полученное масло очищали на силикагеле, используя метанол/дихлорметан (1:9) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (112 мг) в виде бесцветной пены.
Стадия Ό. 4-Αмино-7-(2-С-этил-β-^-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин.
К соединению стадии С (50 мг, 0,16 ммоль) добавляли насыщенный аммиак в метаноле (4 мл). Смесь перемешивали при 75°С в течение 72 ч в закрытом контейнере, охлаждали и выпаривали в вакууме. Сырую смесь очищали на силикагеле, используя метанол/дихлорметан (1:9) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (29 мг) в виде бесцветного порошка.
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-Щ): δ 0,52 (т, 3Н), 1,02 (м, 2Н), 4,01-3,24 (м, 6Н), 5,06 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,95 (шир.с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 7,99 (с, 1н).
ЖХ-МС: найдено: 295,2 (М+Н+); рассчитано для С13Н18^О4+Н+: 295,14.
Пример 4. 2-Амино-7-(2-С-метил-β-^-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4(3Н)-он.
О
- 16 007491
Стадия А. 2-Амино-4-хлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-метил-в-П-рибофуранозил)7 Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
К охлажденному льдом раствору продукта стадии С примера 2 (1,27 г, 2,57 ммоль) в СН2С12 (30 мл) по каплям добавляли НВг (5,7 М в уксусной кислоте; 3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении и выпаривали совместно с толуолом (2x15 мл). Полученное масло растворяли в ацетонитриле (МеСЦ) (15 мл) и добавляли по каплям к хорошо перемешиваемой смеси 2-амино-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (способ получения см.: 11еЧетосус1ед 35: 825 (1993)) (433 мг, 2,57 ммоль), КОН (85%, порошок) (0,51 г, 7,7 ммоль), трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амина (165 мкл, 0,51 ммоль) в ацетонитриле (30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя гексан/ЕЮАс, 5/1, 3/1 и 2/1, в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (0,65 г).
Стадия В. 2-Амино-4-хлор-7-(2-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К раствору продукта стадии А (630 мг, 1,0 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при -78°С добавляли треххлористый бор (1 М в СН2С12) (10 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем при -20°С в течение 2,5 ч. Реакцию гасили, используя СН2С12/МеОН (1:1) (10 мл), перемешивали при -20°С в течение 0,5 ч и нейтрализовали при 0°С водным аммиаком. Твердую часть фильтровали, промывали СН2С12/МеОН (1:1) и объединенный фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя СН2С12/МеОН, 50/1 и 20/1, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (250 мг).
Стадия С. 2-Амино-7-(2-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-он.
Смесь продукта стадии В (90 мг, 0,3 ммоль) в водном ΝαΟΗ (2 н, 9 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч, затем нейтрализовали при 0°С 2 н водной НС1 и выпаривали досуха. В результате очистки на колонке с силикагелем с использованием СН2С12/МеОН, 5/1, в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (70 мг).
Щ-ЯМР (200 МГц, СЭэОЭ): δ 0,86 (с, 3Н), 3,79 (м, 1Н), 3,90-4,05 (м, 3Н), 6,06 (с, 1Н), 6,42 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=3,7 Гц, 1Н).
Пример 5. 2-Амино-4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Раствор 2-амино-4-хлор-7-(2-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (пример 4, стадия В) (21 мг, 0,07 ммоль) в циклопропиламине (0,5 мл) нагревали при 70°С в течение 2 суток, затем выпаривали до маслянистого остатка и очищали на колонке с силикагелем, используя СН2С12/МеОН, 20/1, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (17 мг).
Щ-ЯМР (200 МГц, СЭэСЩ: δ 0,61 (м, 2Н), 0,81 (м, 2Н), 0,85 (с, 3Н), 2,83 (м, 1Н), 3,74-3,86 (м, 1Н), 3,93-4,03 (м, 2Н), 4,11 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 6,49 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=3,7 Гц, 1Н).
Пример 6. 4-Амино-7-(2-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбонигрил.
Это соединение получали по способу, описанному Υ. Мига1 е! а1. в ΗβίβΐΌογοίβδ 33: 391-404 (1992). Пример 7. 4-Амино-7-(2-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбоксамид.
Это соединение получали по способу, описанному Υ. Мига1 е! а1. в ^(егосусКз 33: 391-404 (1992). Пример 8. Общий способ получения 8АТЕ пролекарственного фрагмента.
8-Ацил-2-тиоэтил (8АТЕ) пронуклеотиды обсуждены в С.К. \\'адпег, ν.ν. 1уег, апб Е.Г Мс1п!ее,
- 17 007491
РгопискоБйез: То^агй 1йе Ιη У1уо ЭеНуегу оГ Ап11У1га1 апй АпБсапсег ЫискоБйез, Мей. Кез. Кеу., 20: 135 (2000), причем содержание включено в описание в качестве ссылки в полном объеме. 8 АТЕ производные нуклеозидов раскрыты также в патентах США №№ 5770725, 5849905 и 6020482, содержание которых также включено в описание в качестве ссылки в полном объеме.
бис(8-Ацетил-2-тиоэтил)-Ы,Ы-диизопропилфосфорамидит.
2-Меркаптоэтанол (5 г, 64 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл). К этому раствору добавляли триэтиламин (7,67 мл, 57,6 ммоль) и реакционную смесь охлаждали в бане со льдом до 0°С. За 10 мин по каплям добавляли уксусный ангидрид (4,54 мл, 48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (50 мл), промывали водой (75 мл), 5% водным ЫаНСО3 (75 мл) и солевым раствором (75 мл). Органическую фазу сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, получая масло. Затем это масло растворяли в безводном ТГФ (40 мл) и добавляли безводный триэтиламин (7,76 мл). К этой смеси добавляли активированные молекулярные сита (4 А) и выдерживали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали в бане со льдом до 0°С и добавляли диизопропилфосфорамидный дихлорид (6,47 г, 32,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч в инертной атмосфере. К реакционной смеси добавляли гексан (40 мл) и образующийся осадок отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали до четверти объема, очищали хроматографически на колонке с силикагелем и элюировали гексаном, содержащим 3% триэтиламина и возрастающее количество этилацетата (0-7%), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (2,36 г).
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,17 (с, 6Н), 1,21 (с, 6Н), 2,36 (с, 6Н), 3,14 (т, 1=6,44 Гц), 3,51-3,84 (м, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 24,47, 24,61, 30,48, 42,85, 43,1, 61,88, 62,23, 195,26.
13Р-ЯМР (СЭС13): δ 146,96.
Пример 9. 5'-Трифосфатные производные.
Нуклеозидные 5'-трифосфаты настоящего изобретения получали по способам, описанным в Сйет. Кеу. 100: 2047 (2000).
Пример 10. Очистка и анализ степени чистоты 5'-трифосфатных производных.
Трифосфатные производные очищали с помощью анионообменной (АХ) хроматографии, используя колонку 30x100 мм Мопо 0 (Рйагтас1а) с буферной системой 50 мМ Тпз, рН 8. Градиенты элюирования обычно составляли от 40 мМ ЫаС1 до 0,8 М ЫаС1 в двух объемах колонки при скорости 6,5 мл/мин. Соответствующие фракции, полученные с помощью анионообменной хроматографии, собирали и обессоливали с помощью хроматографии с обращенной фазой (КР), используя колонку Бипа С18 250x21 мм (Рйепотепех) при скорости потока 10 мл/мин. Градиенты элюирования обычно составляли от 1 до 95% метанола через 14 мин при постоянной концентрации 5 мМ триэтиламмонийацетата (ТЕАА).
Масс-спектры очищенных трифосфатов получали, используя прибор, где скомбинированы последовательно ВЭЖХ и масс-спектрометр НеШе11-Раскагй (Ра1о А11о, СА) М8Э 1100. Для ВЭЖХ с обращенной фазой использовали Рйепотепех Бипа (С18(2)), 150x2 мм, плюс 30x2 мм диагй колонку с размером частиц 3 мкм. Осуществляли градиентное элюирование с линейным градиентом от 0 до 50% (15 мин) ацетонитрила в 20 мМ ТЕАА (триэтиламмонийацетат) рН 7 с подключенным последовательно массспектральным детектором в режиме отрицательной ионизации. Для создания потока ионов использовали газообразный азот и пневматический распылитель. Получали массы в интервале 150-900. Молекулярные массы определяли, используя аналитические программы НР Сйетз1а1юп апа1уы8 раскаде.
Степень чистоты очищенных трифосфатов определяли с помощью аналитической ВЭЖХ с обращенной фазой и анионообменной ВЭЖХ. ВЭЖХ с обращенной фазой с колонкой Рйепοтοпеx Бипа или .1ир11ег (250x4,6 мм), с размером частиц 5 мкм обычно осуществляли с градиентом 2-70% ацетонитрила в 100 мМ ТЕАА, рН 7, через 15 мин. Анионообменную ВЭЖХ осуществляли на колонке 1,6x5 мм Мопо 0 (Рйагтас1а). Трифосфаты элюировали с градиентом от 0 до 0,4 М ЫаС1 при постоянной концентрации 50 мМ Тпз, рН 8. Степень чистоты трифосфатов обычно составляет более 80%.
Пример 11. 5'-Монофосфатные производные.
Нуклеозидные 5'-монофосфаты настоящего изобретения получали по способу, описанному в Те1гайейгоп Бе11. 50: 5065 (1967).
Пример 12. Масс-спектральные характеристики 5'-трифосфатных производных.
Масс-спектры 5'-трифосфатов соединений настоящего изобретения получали по способу примера 10. В следующей таблице перечислены расчетные и экспериментальные массы для представительных 5'-трифосфатов, полученных по способу примера 9. Номера примеров соответствуют исходному соединению 5'-трифосфата.
- 18 007491
Пример 13. [4-Амино-7-(2-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин]-5'-монофосфат.
К соединению стадии Р примера 2 (14 мг, 0,05 ммоль) (высушенному в результате совместного испарения с пиридином и несколько раз с толуолом) добавляли триметилфосфат (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи в запаянном контейнере. Затем ее охлаждали до 0°С и через шприц добавляли хлорокись фосфора (0,0070 мл, 0,075 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С, затем реакцию гасили, добавляя бикарбонат тетраэтиламмония (ТЕАВ) (1 М) (0,5 мл) и воду (5 мл). Реакционную смесь очищали и анализировали по способу примера 10.
Масс-спектр с рассеянием электронов (Е8-М8): найдено: 359,2 (М-Н+); рассчитано для СоНдаОуР-ИД 359,1.
Пример 14. [4-Амино-7-(2-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5'-дифосфат.
К соединению стадии Р примера 2 (56 мг, 0,20 ммоль) (высушенного совместным выпариванием с пиридином и несколько раз с толуолом) добавляли триметилфосфат (хранившийся над ситами) (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи в запаянном контейнере. Затем ее охлаждали до 0°С и через шприц добавляли хлорокись фосфора (0,023 мл, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем добавляли трибутиламин (0,238 мл, 1,00 ммоль) и трибутиламмонийфосфат (полученный из фосфорной кислоты и трибутиламина в пиридине с последующей азеотропной перегонкой с пиридином и ацетонитрилом) (1,0 ммоль в 3,30 мл ацетонитрила). Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при 0°С, затем открывали запаянную ампулу и реакцию гасили, добавляя ТЕАВ (1 М) (1,0 мл) и воду (5 мл). Реакционную смесь очищали и анализировали по способу примера 10.
Е8-М8: найдено: 439,0 (М-Н+); рассчитано для С12Н18Н|О10Р2-Н+: 439,04.
Пример 15. [4-Амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5'-трифосфат.
К соединению стадии Р примера 2 (20 мг, 0,07 ммоль) (высушенного совместным выпариванием с пиридином и несколько раз с толуолом) добавляли триметилфосфат (хранившийся над ситами) (0,4 мл). Смесь перемешивали в течение ночи в запаянном контейнере. Затем ее охлаждали до 0°С и через шприц добавляли хлорокись фосфора (0,0070 мл, 0,075 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С, затем добавляли трибутиламин (0,083 мл, 0,35 ммоль), трибутиламмонийфосфат (127 мг, 0,35 ммоль) и ацетонитрил (хранившийся над ситами) (0,25 мл). Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при 0°С, затем открывали запаянную ампулу и реакцию гасили, добавляя ТЕАВ (1 М) (0,5 мл) и воду (5 мл). Реакционную смесь очищали и анализировали по способу примера 10.
Е8-М8: найдено: 519,0 (М-Н+); рассчитано для С|211|9\'.|О|3Р3-Н': 519,01.
Пример 16. 7-(2-С-Метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4(3Н)-он.
- 19 007491
К соединению стадии Е примера 2 (59 мг, 0,18 ммоль) добавляли водный гидроксид натрия (1 М). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали, нейтрализовали водной НС1 (2 М) и выпаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (4:1) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (53 мг) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (0Ό30Ν): δ 0,70 (с, 3Н), 3,34-4,15 (перекрывающийся м, 7Н), 6,16 (с, 1Н), 6,57 (д, 3,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, 3,6 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н).
Пример 17. 4-Амино-5-хлор-7-(2-С-метил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К предварительно охлажденному (0°С) раствору соединения стадии Е примера 2 (140 мг, 0,50 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) по каплям добавляли Ν-хлорсукцинимид (0,075 г, 0,55 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасили, добавляя метанол (4 мл), и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле, используя метанол/дихлорметан (1:9) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (55 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
'ΐΙ-ЯМР (0Ό30Ν): δ 0,80 (с, 3Н), 3,65-4,14 (перекрывающийся м, 7Н), 5,97 (шир.с, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н).
Е8-М8: найдено: 315,0 (М+Н+); рассчитано для Οι2Η15Ο1Ν4Θ4+Η+: 315,09.
Пример 18. 4-Амино-5-бром-7-(2-С-метил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К предварительно охлажденному (0°С) раствору соединения стадии Е примера 2 (28 мг, 0,10 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) по каплям добавляли Ν-бромсукцинимид (0,018 г, 0,10 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционный раствор гасили, добавляя метанол (4 мл), и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле, используя метанол/дихлорметан (1:9) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (13,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
ХН-ЯМР (θΌ3ΟΝ): δ 0,69 (с, 3Н), 3,46-4,00 (перекрывающийся м, 7Н), 5,83 (шир.с, 2Н), 6,06 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Е8-М8: найдено: 359,1 (М+Н+); рассчитано для Οι2Ηι5ΒγΝ4Θ4+Η+: 359,04.
Пример 19. 2-Амино-7-(2-С-метил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин.
Смесь 2-амино-4-хлор-7-(2-С-метил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (пример 4, стадия В) (20 мг, 0,07 ммоль) в ΕΐΟΗ (1,0 мл), пиридина (0,1 мл) и 10% Ρά/С (6 мг) в атмосфере Н2 (давление атмосферное) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через слой целита, который тщательно промывали ΕΐΘΗ. Объединенный фильтрат выпаривали и очищали на колонке с силикагелем, используя СН2С12/МеОН, 20/1 и 10/1, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (16 мг).
Η-ЯМР (200 МГц, СОзОо): δ 0,86 (с, 3Н, 2'С-Ме), 3,82 (дд, Ι5·4·=3,6 Гц, 15.5-=12,7 Гц, 1Н, Н-5'), 3,944,03 (м, 2Н, Н-5', Н-4'), 4,10 (д, 13.4=8,8 Гц, 1Н, Н-3'), 6,02 (с, 1Н, Н-1'), 6,41 (д, Д,6=3,8 Гц, 1Н, Н-5), 7,39 (д, 1Н, Н-6), 8,43 (с, 1Н, Н-4).
Е8-М8: 281,4 (мН+).
- 20 007491
Пример 20. 2-Амино-5-метил-7-(2-С,2-О-диметил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-он.
Ме О
Нб Ъме
Стадия А. 2-Амино-4-хлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-метил-в-П-рибофуранозил]-5метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К охлажденному льдом раствору продукта стадии С примера 2 (1,57 г, 3,16 ммоль) в СН2С12 (50 мл) по каплям добавляли НВг (5,7 М в уксусной кислоте; 3,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали в вакууме и выпаривали совместно с толуолом (2x20 мл). Полученное масло растворяли в МеСК (20 мл) и добавляли по каплям к раствору натриевой соли 2-амино-4-хлор-5-метил-1 Н-пирроло[2,3-б]пиримидина в ацетонитриле (получен ΐη 811и из 2амино-4-хлор-5-метил-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидцна (способ получения см.: ЫеЫдз Апп. СНет. 1984: 708-721) (1,13 г, 6,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (150 мл) и КаН (60% в минеральном масле, 248 мг, 6,2 ммоль), после 2 ч перемешивания при комнатной температуре). Объединенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем выпаривали досуха. Остаток суспендировали в воде (100 мл) и экстрагировали Е1ОАс (300+150 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (5x7 см), используя этилацетат/гексан (от 0 до 30% Е1ОАс; 5% етупенчатый градиент) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (0,96 г) в виде бесцветной пены.
Стадия В. 2-Амино-4-хлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил]-5-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К охлажденной льдом смеси продукта стадии А (475 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляли Ка11 (60% в минеральном масле, 29 мг) и перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли Ме1 (48 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасили МеОН и смесь выпаривали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (5x3,5 см), используя гексан/этилацетат (9/1, 7/1, 5/1 и 3/1) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали, получая нужное соединение (200 мг) в виде бесцветной пены.
Стадия С. 2-Амино-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С,2-О-диметил-3-П-рибофуранозил]-5метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-он.
Смесь продукта стадии В (200 мг, 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и водного КаОН (2 н, 15 мл) в автоклаве нагревали в течение ночи при 135°С. Затем смесь охлаждали до 0°С, нейтрализовали 2 н водной НС1 и выпаривали досуха. Сырой продукт суспендировали в МеОН, фильтровали и твердую часть тщательно промывали МеОН. Объединенный фильтрат концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (5x5 см), используя СН2С12/МеОН (40/1, 30/1 и 20/1) в качестве элюента, получая нужное соединение (150 мг) в виде бесцветной пены.
Стадия Ώ. 2-Амино-5-ме1ил-7-(2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-он.
Смесь продукта стадии С (64 мг, 0,1 ммоль) в МеОН (5 мл), Εί3Ν (0,2 мл) и 10% Ρά/С (24 мг) гидрировали в аппарате для гидрирования Парра при давлении 50 пси при комнатной температуре в течение 1,5 суток, затем фильтровали через слой целита, который тщательно промывали МеОН. Объединенный фильтрат выпаривали и остаток очищали на колонке с силикагелем (3x4 см), используя СН2С12/МеОН (30/1, 20/1) в качестве элюента, получая 2-амино-5-метил-7-(5-О-бензил-2-С,2-О-диметил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-он. Это соединение гидрировали далее в ЕЮН (2 мл), используя 10% Ρά/С при атмосферном давлении водорода. После перемешивания в течение 2 дней при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат выпаривали и сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (1x7 см), используя СН2С12/МеОН (30/1, 20/1 и 10/1) в качестве элюента, получая после сушки вымораживанием указанное в заголовке соединение (12 мг).
1Н-ЯМР (200 МГц, (ΊΜ)[)): δ 0,81 (с, 3Н, 2'С-Ме), 2,16 (д, 1Н-6,С5-Ме=1,3 Гц, 3Н, С5-Ме), 3,41 (с, 3Н, 2'-ОМе), 3,67 (дд, 15.,4=3, 4 Гц, 15.,5=126 Гц, 1Н, Н-5'), 3,81-3,91 (м, 3Н, Н-5, Н-4', Н-3'), 6,10 (с, 1Н, Н-1'), 6,66 (д, 1Н, Н-6).
Е8-М8: 323,3 (М-Н)+.
Пример 21. 4-Амино-5-метил-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
- 21 007491
Стадия А. 4-Хлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-метил-в-Э-рибофуранозил]-5-метил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К охлажденному льдом раствору продукта стадии С примера 2 (1,06 г, 2,1 ммоль) в СН2С12 (30 мл) по каплям добавляли НВг (5,7 М в уксусной кислоте; 2,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали в вакууме и выпаривали совместно с толуолом (2x15 мл). Полученное масло растворяли МеСХ (10 мл) и добавляли по каплям к раствору натриевой соли 4-хлор-5-метил-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидина в ацетонитриле (получен ΐπ ΜΠι из 4-хлор-5-метил-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (способ получения см.: I. Меб. Сйеш. 33: 1984 (1990)) (0,62 г, 3,7 ммоль) в безводном ацетонитриле (70 мл) и ΝαΗ (60% в минеральном масле, 148 мг, 3,7 ммоль), после 2 ч интенсивного перемешивания при комнатной температуре). Объединенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем выпаривали досуха. Остаток суспендировали в воде (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (250+100 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Мь8О4, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (5x5 см), используя градиент гексан/этилацетат (9/1, 5/1, 3/1) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (0,87 г) в виде бесцветной пены.
Стадия В. 4-Хлор-5-метил-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К раствору соединения стадии А (0,87 г, 0,9 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при -78°С по каплям добавляли треххлористый бор (1 М в дихлорметане, 9,0 мл, 9,0 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч, затем при температуре от -30 до -20°С в течение 3 ч. Реакцию гасили, добавляя метанол/дихлорметан (1:1) (9 мл), и полученную смесь перемешивали при -15°С в течение 30 мин, затем нейтрализовали водным аммиаком при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Твердую часть фильтровали и промывали СН2С12/МеОН (1/1, 50 мл). Объединенный фильтрат выпаривали и остаток очищали на колонке с силикагелем (5x5 см), используя СН2С12 и градиент СН2С12/МеОН (40/1 и 30/1) в качестве элюента до получения нужного соединения (0,22 г) в виде бесцветной пены.
Стадия С. 4-Амино-5-метил-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К соединению стадии В (0,2 г, 0,64 ммоль) добавляли метанольный аммиак (насыщенный при 0°С; 40 мл). Смесь нагревали в автоклаве из нержавеющей стали при 100°С в течение 14 ч, затем охлаждали и выпаривали в вакууме. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем (5x5 см), используя градиент СН2С12/МеОН (50/1, 30/1, 20/1) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,12 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,60 (с, 3Н, 2'С-Ме), 2,26 (с, 3Н, 5С-Ме), 3,52-3,61 (м, 1Н, Н-5'), 3,70-3,88 (м, 3Н, Н-5, Н-4', Н-3'), 5,00 (с, 1Н, 2'-ОН), 4,91-4,99 (м, 3Н, 2'-ОН, 3'-ОН, 5'-ОН), 6,04 (с, 1Н, Н-1'), 6,48 (шир.с, 2Н, ΝΗ2), 7,12 (с, 1Н, Н-6), 7,94 (с, 1Н, Н-2).
Е8-М8: 295,2 (МН+).
Пример 22. 4-Амино-7-(2-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбоновая кислота.
Ηό Ън
Соединение примера 6 (0,035 г, 0,11 ммоль) растворяли в смеси водного аммиака (4 мл, 30 мас.%) и насыщенного метанольного аммиака (2 мл) и добавляли раствор Н2О2 в воде (2 мл, 35 мас.%). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой (А11есй А1йша С-18, 10x299 мм, А=вода, В=ацетонитрил, 10-60% В в течение 50 мин, скорость потока 2 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (0,015 г, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (СЭвОЭ): δ 0,85 (с, 3Н, Ме), 3,61 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,99-4,86 (м, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 8,10 (с, 2Н), 8,22 (с, 1Н).
13С-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 20,13, 61,37, 73,79, 80,42, 84,01, 93,00, 102,66, 112,07, 130,07, 151,40, 152,74, 159,12, 169,30.
Масс-спектр высокого разрешения (НКМ8) (с бомбардировкой быстрыми атомами (ТАВ)): рассчи-
- 22 007491
Стадия А. 3,5-бис-О-(2,4-Дихлорфенилметил)-2-С-винил-1-О-метил-а-О-рибофураноза.
Гептагидрат хлорида церия (50 г, 134,2 ммоль) тонко измельчают в предварительно нагретой ступке и переносят в круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой. Колбу нагревали при высоком вакууме в течение ночи при 160°С. Вакуум заменяли атмосферой аргона и колбу охлаждали до комнатной температуры. В колбу через канюлю вводили безводный ТГФ (300 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем охлаждали до -78°С. Добавляли винилмагнийбромид (1 М в ТГФ, 120 мл, 120 ммоль) и перемешивание продолжали при -78°С в течение 2 ч. К этой суспензии по каплям добавляли раствор 3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-1-О-метил-а-Оэритропентофураноз-2-улозы (14 г, 30 ммоль) (примера 2, стадии В) в безводном ТГФ (100 мл) при постоянном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором аммонийхлорида и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит и остаток промывали Е12О (2x500 мл). Органический слой выделяли и водный слой экстрагировали Е12О (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и концентрировали до вязкого масла желтого цвета. Это масло очищали, используя флеш-хроматографию (8Ю2, 10% ЕЮАс в гексане). Указанное в заголовке соединение (6,7 г, 13,2 ммоль) получали в виде масла бледно-желтого цвета.
Стадия В. 4-Хлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-винил-3-О-рибофуранозил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К раствору соединения стадии А (6,4 г, 12,6 ммоль) в безводном дихлорметане (150 мл) при -20°С по каплям добавляли НВг (30% раствор в АсОН, 20 мл, 75,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре между -10 и 0°С в течение 4 ч, выпаривали в вакууме и выпаривали совместно с безводным толуолом (3x40 мл). Маслянистый остаток растворяли в безводном ацетонитриле (100 мл) и добавляли к раствору натриевой соли 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (5,8 г, 37,8 ммоль) в ацетонитриле (полученной 1п зйи по способу примера 2) при -20°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем смесь выпаривали досуха, помещали в воду и экстрагировали ЕЮАс (2x300 мл). Объединенные экстракты сушили над \а28О.|, фильтровали и выпаривали. Сырую смесь очищали, используя флеш-хроматографию (8Ю2, 10% ЕЮАс в гексане), и указанное в заголовке соединение (1,75 г) выделяли в виде пены белого цвета.
Стадия С. 4-Амино-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-винил-Р-О-рибофуранозил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Соединение стадии В (80 мг) растворяли в минимальном количестве 1,4-диоксана и помещали в контейнер из нержавеющей стали. Контейнер охлаждали до -78°С и добавляли жидкий аммиак. Контейнер запаивали и нагревали при 90°С в течение 24 ч. Аммиаку давали испариться и остаток концентрировали до твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ό. 4-Амино-7-(2-С-винил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К раствору соединения стадии С (60 мг) в дихлорметане при -78°С по каплям добавляли треххлористый бор (1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч, затем при температуре от -30 до -20°С в течение 3 ч. Реакцию гасили, добавляя метанол/дихлорметан (1:1), и полученную смесь перемешивали при -15°С в течение 0,5 ч, затем нейтрализовали водным аммиаком при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Твердую часть фильтровали и промывали метанолом/дихлорметаном (1:1). Объединенный фильтрат выпаривали и остаток очищали, используя флешхроматографию (8Ю2, 10% метанол в ЕЮАс, содержащий 0,1% триэтиламина). Фракции, содержащие продукт, выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (10 мг).
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,6 (м, 1Н, Н-5'), 3,8 (м, 1Н, Н-5), 3,9 (мд, 1Н, Н-4'), 4,3 (т, 1Н, Н-3'), 4,8-5,3 (м, 6Н, СН=СН2, 2'-ОН, 3'-ОН, 5'-ОН), 6,12 (с, 1Н, Н-1'), 6,59 (д, 1Н, Н-5), 7,1 (шир.с, 1Н, ΝΗ2), 7,43 (д, 1Н, Н-6), 8,01 (с, 1Н, Н-2).
Е8-М8: найдено: 291,1 (М-Н-); рассчитано для С13Н16НЮ4-Н-: 291,2.
Пример 24. 4-Амино-7-(2-С-гидроксиметил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Стадия А. 4-Хлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-гидроксиметил-3-О-рибофуранозил]7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К раствору соединения примера 23, стадии В (300 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли
- 23 007491 №метилморфолин-№оксид (300 мг, 2,56 ммоль) и четырехокись осмия (4% раствор в воде, 0,3 мл). Смесь перемешивали в темноте в течение 14 ч. Осадок удаляли фильтрованием через слой целита, разбавляли водой (3х) и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс слой сушили над Nа23Ο4 и концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток помещали в дихлорметан (5 мл) и перемешивали над №1О4 на силикагеле (3 г, 10% NаЮ4) в течение 12 ч. Силикагель удаляли фильтрацией, а остаток выпаривали и помещали в абсолютный этанол (5 мл). Раствор охлаждали в бане со льдом и небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (300 мг, 8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем разбавляли Е!ОАс. Органический слой промывали водой (2х20 мл), солевым раствором (20 мл) и сушили над Nа23О4. Растворитель выпаривали и остаток очищали, используя флеш-хроматографию (3Ю2, 2:1 гексан/ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение (160 мг, 0,25 ммоль) в виде хлопьев белого цвета.
Стадия В. 4-Амино-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-гидроксиметил-3-В-рибофуранозил]7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин.
Соединение стадии А (150 мг, 0,23 ммоль) растворяли в минимальном количестве 1,4-диоксана (10 мл) и помещали в контейнер из нержавеющей стали. Бомбу охлаждали до -78°С и добавляли жидкий аммиак. Контейнер запаивали и затем нагревали при 90°С в течение 24 ч. Аммиаку давали испариться и остаток концентрировали до твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. 4-Амино-7-(2-С-гидроксиметил-3-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Соединение стадии В (120 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 1:1 метанол/дихлорметан, добавляли 10% Рй/С и полученную суспензию перемешивали в атмосфере Н2 в течение 12 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и промывали большими количествами метанола. Объединенный фильтрат выпаривали в вакууме и остаток очищали, используя флеш-хроматографию (3Ю2, 10% метанол в ЕЮАс, содержащем 0,1% триэтиламина), получая указанное в заголовке соединение (50 мг) в виде порошка белого цвета.
’Н-ЯМР (ΟΌβΟΏ): δ 3,12 (д, 1Н, СН2'), 3,33 (д, 1Н, СН2), 3,82 (м, 1Н, Н-5'), 3,99-4,1 (м, 2Н, Н-4', Н5), 4,3 (д, 1Н, Н-3'), 6,2 (с, 1Н, Н-1'), 6,58 (д, 1Н, Н-5), 7,45 (д, 1Н, Н-6), 8,05 (с, 1Н, Н-2).
ЖХ-МС: найдено: 297,2 (М+Н+); рассчитано для С12Н1^4О5+Н+: 297,3.
Стадия А. 4-Хлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-фторметил-в-Э-рибофуранозил]-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин.
К раствору соединения примера 24, стадии А (63 мг, 0,1 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-диметиламинопиридин (ОМАР) (2 мг, 0,015 ммоль) и триэтиламин (62 мкл, 0,45 ммоль). Раствор охлаждали в бане со льдом и добавляли п-толуолсульфонилхлорид (30 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, промывали №НСОз (2x10 мл), водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Nа23О4 и концентрировали в вакууме до твердого вещества розового цвета. Твердую часть растворяли в безводном ТГФ (5 мл) и охлаждали в бане со льдом. Добавляли тетрабутиламмонийфторид (1 М раствор в ТГФ, 1 мл, 1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток помещали в дихлорметан и промывали №НСОз (2x10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Слой дихлорметана сушили над безводным Nа23О4, концентрировали в вакууме и очищали, используя флешхроматографию (3Ю2, 2:1 гексан/ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение (20 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия В. 4-Амино-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С-фторметил-в-Э-рибофуранозил]-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин.
Соединение стадии А (18 мг, 0,03 ммоль) растворяли в минимальном количестве 1,4-диоксана и помещали в контейнер из нержавеющей стали. Контейнер охлаждали до -78°С и добавляли жидкий аммиак. Контейнер запаивали и затем нагревали при 90°С в течение 24 ч. Аммиаку давали испариться и остаток концентрировали до твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. 4-Амино-7-(2-С-фторметил-3-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Соединение стадии В (16 мг) растворяли в 1:1 метаноле/дихлорметане, добавляли 10% Рй/С и полу
- 24 007491 ченную суспензию перемешивали в атмосфере Н2 в течение 12 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и промывали большими количествами метанола. Объединенный фильтрат выпаривали в вакууме и остаток очищали, используя флеш-хроматографию (81О2, 10% метанол в ЕЮАс, содержащий 0,1% триэтиламина), получая указанное в заголовке соединение (8 мг) в виде порошка белого цвета.
Ή-ЯМР (ДМСО-кб): δ 3,6-3,7 (м, 1Н, Н-5'), 3,8-4,3 (м, 5Н, Н-5, Н-4', Н-3', СЩ), 5,12 (т, 1Н, 5'-ОН), 5,35 (д, 1Н, 3'-Н), 5,48 (с, 1Н, 2'-ОН), 6,21 (с, 1Н, Н-1'), 6,52 (д, 1Н, Н-5), 6,98 (шир.с, 2Н, ΝΗ2), 7,44 (д, 1Н, Н-6), 8,02 (с, 1Н, Н-2).
19Р-ЯМР (дМСО-Ф;): δ -230,2 (т).
Е8-М8: найдено: 299,1 (М+Н+); рассчитано для ^2Η15ΡΝ4Ο4+Η+: 299,27.
Примеры 26 и 27. 4-Амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин и 4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-в-О-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин.
Стадия А. 7-[2,5-бис-О-(трет-Бутилдиметилсилил)-в-О-рибофуранозил]-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин и 7-[3,5-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-в-О-рибофуранозил]-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин.
К перемешиваемому раствору туберцидина (5,0 г, 18,7 ммоль) в смеси пиридина (7,5 мл) и ДМФ (18,5 мл) добавляли нитрат серебра (6,36 г, 38,8 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Ее охлаждали в бане со льдом, добавляли ТГФ (37,4 мл) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (5,6 г, 37 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита и промывали ТГФ. Фильтрат и промывки разбавляли простым эфиром, содержащим небольшое количество хлороформа. Органический слой промывали последовательно бикарбонатом натрия и водой (3x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Пиридин удаляли испарением совместно с толуолом и остаток очищали, используя флеш-хроматографию на силикагеле, используя 5-7% МеОН в СН2С12 в качестве элюента; выход 3,0 г.
Стадия В. 7-[2,5-бис-О-(трет-Бутилдиметилсилил)-в-О-рибофуранозил]-4-[ди(4-метоксифенил)фенилметил]амино-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин и 7-[3,5-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-в-О-рибофуранозил]-4-[ди(4-метоксифенил)фенилметил]амино-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин.
К раствору смеси соединений стадии А (3,0 г, 6,0 ммоль) в безводном пиридине (30 мл) добавляли 4,4'-диметокситритилхлорид (2,8 г, 8,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем эту смесь тщательно растирали с водным пиридином и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до пены желтого цвета (5,6 г). Остаток очищали, используя флеш-хроматографию на силикагеле, используя 20-25% ЕЮАс в гексане в качестве элюента. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, получая 2',5'-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)- и 3',5'-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)защищенные нуклеозиды в виде бесцветной пены (2,2 г и 1,0 г, соответственно).
Стадия С. 7-[2,5-бис-О-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-О-тозил-в-О-рибофуранозил]-4-[ди(4-метоксифенил)фенилметил]амино-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин.
К охлажденному льдом раствору 2',5'-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)защищенному нуклеозиду стадии В (2,0 г, 2,5 ммоль) в пиридине (22 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (1,9 г, 9,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Затем ее тщательно растирали с водным пиридином (50%, 10 мл) и экстрагировали эфиром (3x50 мл), содержащим небольшое количество СН2С12 (10 мл). Органический слой промывали бикарбонатом натрия и водой (3x30 мл). Органический слой сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Пиридин удаляли при совместном испарении с толуолом (3x25 мл). Оставшееся масло фильтровали через слой силикагеля, используя гексан:этилацетат (70:30) в качестве элюента; выход 1,4 г.
Стадия Ώ. 4-[Ди(4-метоксифенил)фенилметил]амино-7-[3-О-тозил-в-Э-рибофуранозил-7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин.
Раствор соединения стадии С (1,0 г, 1,1 ммоль) и ТГФ (10 мл) перемешивали с тетрабутиламмонийфторидом (1 М раствор в ТГФ, 2,5 мл) в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали и разбавляли простым эфиром (50 мл). Раствор промывали водой (3x50 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали до масла. Остаток очищали, пропуская через слой силикагеля, используя гексан: этилацетат (1:1) в качестве элюента; выход 780 мг.
Стадия Е. 4-Амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин и 4амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-в-О-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин.
Раствор СН3Мд1 (3,0 М раствор в простом эфире, 3,0 мл) в безводном толуоле (3,75 мл) охлаждали
- 25 007491 в бане со льдом. К этому добавляли раствор соединения стадии Э (500 мг, 0,8 ммоль) в безводном толуоле (3,7 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Ее охлаждали и обрабатывали водным раствором N4X1 и экстрагировали простым эфиром (50 мл, содержащим 10 мл СН2С12). Органический слой выделяли и промывали солевым раствором (2х30 мл) и водой (2x25 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали до масла, которое очищали, используя флеш-хроматографию на силикагеле, используя 4% МеОН в СН2С12, получая соединение 2Λ-α-^™π (149 мг) и соединение 2-С-в-метил (34 мг). Эти производные отдельно обрабатывали 80% уксусной кислотой и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Уксусную кислоту удаляли при повторных совместных испарениях с этанолом и толуолом. Остаток разделяли между хлороформом и водой. Водный слой промывали хлороформом и концентрировали. После выпаривания остаток очищали на силикагеле, используя 5-10% МеОН в СН2С12 в качестве элюента, получая нужные соединения в виде твердого вещества белого цвета.
4-Амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-3-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (90 мг).
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6): δ 0,74 (с, 3Н, СН3), 1,77 (дд, 1Н, Н-3'), 2,08 (т, 1Н, Н-3), 3,59 (м, 1Н, Н-5'), 3,73 (м, 1Н, Н-5), 4,15 (м, 1Н, Н-4'), 5,02 (т, 1Н, ОН-5'), 5,33 (с, 1Н, ОН-2') , 6,00 (с, 1Н, Н-1'), 6,54 (д, 1Н, Н-7), 6,95 (шир.с, 2Н, NН2), 7,47 (д, 1Н, Н-8), 8,00 (с, 1Н, Н-2).
Е8-М8: 263,1 [М-Н].
4-Амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-3-В-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (15 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): δ 1,23 (с, 3Н, СН3), 2,08 (ддд, 2Н, Н-3' и 3), 3,57 (м, 2Н, Н-5' и 5), 4,06 (м, 1Н, Н-4), 5,10 (с, 1Н, ОН-2'), 5,24 (т, 1Н, ОН-5'), 6,01 (с, 1Н, Н-1'), 6,49 (д, 1Н, Н-7), 6,89 (шир.с, 2Н, NН2), 7,35 (д, 1Н, Н-8), 8,01 (с, 1Н, Н-2).
Е8-М8: 265,2 [М+Н].
Пример 28. 4-Амино-7-(2,4-С-диметил-3-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Стадия А. 5-Дезокси-1,2-О-изопропилиден-В-ксилофураноза.
1,2-О-Изопропилиден-О-ксилофуранозу (38,4 г, 0,2 моль), 4-диметиламинопиридин (5 г), триэтиламин (55,7 мл, 0,4 моль) растворяли в дихлорметане (300 мл). Добавляли п-толуолсульфонилхлорид (38,13 г, 0,2 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (500 мл), и два слоя разделялись. Органический слой промывали водным раствором лимонной кислоты (20%, 200 мл), сушили (№28О4) и выпаривали, получая твердое вещество (70,0 г). Твердую часть растворяли в сухом ТГФ (300 мл) и порциями в течение 30 мин добавляли ЫА1Н4 (16,0 г, 0,42 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. В течение 30 мин по каплям добавляли этилацетат (100 мл) и смесь фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали и полученное масло обрабатывали хроматографически на силикагеле (Е1ОАс/гексан 1/4), получая продукт в виде твердого вещества (32,5 г).
Стадия В. 3,5-бис-О-(2,4-Дихлорфенилметил)-1-О-метил-4-метил-α-^-рибофураноза.
Оксид хрома (50 г, 0,5 моль), уксусный ангидрид (50 мл, 0,53 моль) и пиридин (100 мл, 1,24 моль) добавляли к дихлорметану (1 л) в бане со льдом и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 5дезокси-1,2-О-изопропилиден-Э-ксилофуранозу (32 г, 0,18 моль) в дихлорметане (200 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (1 л) и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали, получая масло желтого цвета. Это масло растворяли в 1,4-диоксане (1 л) и формальдегиде (37%, 200 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли твердый КОН (50 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем экстрагировали этилацетатом (6x200 мл). После концентрирования остаток обрабатывали хроматографически на силикагеле (ЕЮАс), получая продукт в виде масла (1,5 г). Это масло растворяли в 1-метил-2пирролидиноне (20 мл) и добавляли 2,4-дихлорфенилметилхлорид (4 г, 20,5 ммоль) и NаН (60%, 0,8 г). Смесь перемешивали в течение ночи и разбавляли толуолом (100 мл). Затем смесь промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (3х50 мл), сушили (№28О4) и выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли НС1 в диоксане (4 М, 2 мл). Раствор перемешивали в течение ночи и выпаривали. Остаток обрабатывали хроматографически на силикагеле (ЕЮАс/гексан: 1/4), получая нужный продукт в виде масла (2,01 г).
Стадия С. 3,5-бис-О-(2,4-Дихлорфенилметил)-2,4-ди-С-метил-1-О-метил-α-^-рибофураноза.
Продукт (2,0 г, 4,0 ммоль) стадии В и периодинан Ое88-Маг1т (2,0 г) в дихлорметане (30 мл) пере
- 26 007491 мешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток тщательно растирали с простым эфиром (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали раствором №282О3-5Н2О (2,5 г) в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в безводном Εΐ2Ο (20 мл) и по каплям добавляли к раствору МеМдВг в Εΐ2Ο (3 М, 10 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до -30°С и перемешивали при температуре от -30 до -15°С в течение 5 ч, затем выливали в насыщенный водный раствор аммонийхлорида (50 мл). Два слоя разделяли и органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали хроматографически на силикагеле (ЕЮАс/гексан: 1/9), получая указанное в заголовке соединение в виде сиропа (1,40 г).
Стадия О. 4-Хлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2,4-ди-С-метил-β-^-рибофуранозил]-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин.
К соединению стадии С (0,70 г, 1,3 ммоль) добавляли НВг (5,7 М в уксусной кислоте, 2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выпаривали в вакууме и выпаривали совместно с безводным толуолом (3x10 мл). 4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (0,5 г, 3,3 ммоль) и порошок КОН (85%, 150 мг, 2,3 ммоль) перемешивали в 1-метил-2-пирролидиноне (5 мл) в течение 30 мин и смесь выпаривали совместно с толуолом (10 мл). Полученный раствор выливали в вышеуказанный бромсахарный остаток и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли толуолом (50 мл), промывали водой (3x50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали хроматографически на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (15/85), получая твердое вещество (270 мг).
Стадия Е. 4-Амино-7-(2,4-С-диметил-β-^-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин.
Соединение стадии Ώ (270 мг) растворяли в диоксане (2 мл) и добавляли жидкий аммиак (20 г) в автоклав из нержавеющей стали. Смесь нагревали при 100°С в течение 15 мин, затем охлаждали и выпаривали. Остаток обрабатывали хроматографически на силикагеле (ЕЮАс), получая твердое вещество (200 мг). Твердую часть (150 мг) и Ρά/С (10%, 150 мг) в метаноле (20 мл) встряхивали в атмосфере Н2 (30 пси) в течение 3 ч, фильтровали и выпаривали. Остаток обрабатывали хроматографически на силикагеле (МеОН/ СН2С12: 1/9), получая нужный продукт в виде твердого вещества (35 мг).
’Н-ЯМР (ДМСО-06): δ 0,65 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 3,43 (м, 2Н), 4,06 (д, 1Н, 1=6,3 Гц), 4,87 (с, 1Н), 5,26 (шир., 1Н), 5,08 (д, 1Н, >6,3 Гц), 5,25 (т, 1Н, >3,0 Гц), 6,17 (с, 1Н), 6,54 (д, 1Н, 7=3,5 Гц), 6,97 (шир.с, 2Н), 7,54 (д, 1Н, >3,4 Гц), 8,02 (с, 1Н).
13С-ЯМР (ДМСО-06): δ 18,19, 21,32, 65,38, 73,00, 79,33, 84,80, 90,66, 99,09, 102,41, 121,90, 149,58, 151,48, 157,38.
ЖХ-МС: найдено: 295,1 (М+Н+); рассчитано для С13Н18НЮ4+Н+: 295,1.
Пример 29. 4-Амино-7-(3-дезокси-3-фтор-2-С-метил-β-^-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин.
Стадия А. 3-Дезокси-3-фтор-1-О-метил-5-О-толуоил-а-Э-рибофураноза.
1,2-О-Изопропилиден-Э-ксилофуранозу (9,0 г, 50 ммоль) и п-толуоилхлорид (7,0 мл, 50 ммоль) в пиридине (50 мл) перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (10 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (500 мл) и раствор промывали водой (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Два слоя разделяли и органический слой выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли НС1 в диоксане (4 М, 10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло обрабатывали хроматографически на силикагеле (ЕЮАс/гексан: 1/1), получая масло (10,1 г). Это масло растворяли в дихлорметане (100 мл) и добавляли диэтиламиносульфуртрифторид (ΌΛ8Τ) (5,7 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и затем выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Смесь экстрагировали толуолом (2x50 мл) и объединенные органические слои концентрировали. Остаток обрабатывали хроматографически на силикагеле (ЕЮАс/гексан: 15/85), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (1,50 г).
Стадия Β. 3-Дезокси-3-фтор-2-С-метил-1-О-метил-5-О-толуоил-а-Э-рибофураноза.
Продукт стадии А (1,0 г, 3,5 ммоль) и периодинан Пезз-Магйп (2,5 г) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток тщательно растирали с простым диэтиловым эфиром (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали раствором №282О3.5Н2О (12,5 г) в насыщенном водном бикарбонате натрия (100 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в безводном ТГФ (50 мл). При -78°С добавля
- 27 007491 ли Т1С14 (3 мл) и метилмагнийбромид в простом этиловом эфире (3 М, 10 мл) и смесь перемешивали при температуре от -50 до -30°С в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали толуолом (100 мл) и выпаривали. Остаток обрабатывали хроматографически на силикагеле (ЕЮАс/гексан: 15/85), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (150 мг).
Стадия С. 4-Амино-7-(3-дезокси-3-фтор-2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Продукт стадии В (150 мг, 0,5 ммоль) растворяли в НВг (30%) в уксусной кислоте (2 мл). Через 1 ч смесь выпаривали при пониженном давлении и выпаривали совместно с толуолом (10 мл). 4-Хлор-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин (0,5 г, 3,3 ммоль) и КОН в виде порошка (85%, 150 мг, 2,3 ммоль) перемешивали в ДМФ (3 мл) в течение 30 мин и смесь выпаривали совместно с толуолом (2 мл). Полученный раствор выливали в вышеуказанную смесь бромсахара и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли толуолом (50 мл), промывали водой (3x50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали хроматографически на силикагеле (ЕЮАс/гексан: 15/85), получая масло (60 мг). Это масло растворяли в диоксане (2 мл) и жидкий аммиак (20 г) добавляли в автоклав из нержавеющей стали. Смесь нагревали при 85°С в течение 18 ч, затем охлаждали и выпаривали. Остаток обрабатывали хроматографически на силикагеле (метанол/дихлорметан: 1/9), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (29 мг).
'Н-ЯМР (ДМСО-Й6): δ 0,81 (с, 3Н), 3,75 (м, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 5,09 (дд, 1Н, 1=53,2, 7,8 Гц), 5,26 (шир.с., 1Н), 5,77 (с, 1Н), 6,15 (д, 1Н, 1=2,9 Гц), 6,59 (д, 1Н, 1=3,4 Гц), 7,02 (шир.с, 2Н), 7,39 (д, 1Н, 1=3,4 Гц), 8,06 (с, 1Н).
13С-ЯМР (ДМСО-бб): δ 19,40, 59,56, 77,24, 79,29, 90,15, 91,92, 99,88, 102,39, 121,17, 149,80, 151,77, 157,47.
19Р-НМР (ДМСО-б6): δ 14,66 (м).
Е8-М8: найдено: 283,1 (М+Н+); рассчитано для С12Н15Р^О3+Н+: 283,1.
Пример 30. 4-Амино-7-(2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Стадия А. 4-Хлор-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил]-7Нпирроло [2,3 -б] пиримидин.
К предварительно охлажденному (0°С) раствору соединения примера 2, стадии Э (618 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли метилиодид (709 мг, 5,0 ммоль) и ΝαΗ (60% в минеральном масле) (44 мг, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем выливали в перемешиваемую смесь насыщенного водного аммонийхлорида (50 мл) и дихлорметана (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (735 мг) в виде бесцветной пены.
Стадия В. 4-Амино-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорфенилметил)-2-С,2-О-диметил-в-Э-рибофуранозил]7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К соединению стадии А (735 мг, 1,16 ммоль) добавляли метанольный аммиак (насыщенный при 0°С) (20 мл). Смесь нагревали в автоклаве из нержавеющей стали при 80°С в течение ночи, затем охлаждали и содержимое выпаривали в вакууме. Сырую смесь очищали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (504 мг) в виде бесцветной пены.
Стадия С. 4-Амино-7-(2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Смесь продукта стадии С (64 мг, 0,1 ммоль), МеОН (5 мл), Е1^ (0,2 мл) и 10% Рб/С (61 мг) гидрировали в аппарате Парра при 50 пси при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит, выпаривали в вакууме и фильтровали через слой силикагеля, используя 2% метанол в дихлорметане в качестве элюента. Нужный продукт собирали и выпаривали в вакууме. Это соединение снова растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 10% Рб/С (61 мг). Смесь гидрировали в аппарате Парра при 55 пси при комнатной температуре в течение 2 недель. Смесь фильтровали через целит, выпаривали в вакууме и очищали на силикагеле, используя 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт (110 мг) в виде бесцветной пены.
13С-ЯМР (ДМСО-бб): δ 0,68 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 3,52-3,99 (перекрывающийся м, 4Н), 4,92 (д, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 7,00 (шир.с, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
- 28 007491
ЖХ-МС: найдено: 293,1 (М-Н+); рассчитано для С12Н16К4О4-Н+: 293,12.
Пример 31. 4-Метиламино-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин.
ΝΗΜθ
Соединение стадии Е примера 2 (200 мг, 0,67 ммоль) добавляли к метиламину (5 мл, конденсированный в небольшом автоклаве из нержавеющей стали) и нагревали при 85°С в течение 48 ч, затем охлаждали и выпаривали в вакууме. Сырую смесь очищали на силикагеле, используя этанол в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение, которое выделяли в виде аморфного твердого вещества после обработки МеСК Аморфное твердое вещество растворяли в воде и лиофилизировали, получая бесцветный порошок (144 мг).
'Н-ЯМР (ДМСО-46): δ 0,63 (с, 3Н, СН3), 3,32 (с, 3Н, Ν-СНз), 3,58-3,67 (м, 1Н, Н-5'), 3,79-3,39 (м, 3Н, Н-5, Н-4', Н-3'), 5,03 (с, 1Н, 2'-ОН), 5,04-5,11 (1Н, 3'-ОН, 1Н, 5'-Он), 6,14 (с, 1Н, Н-1'), 6,58 (д, 1Н, 15,6=3,6 Гц, Н-5), 7,46 (д, 1Н, Н-6), 7,70 (шир.с, 1Н, N4), 8,14 (с, 1Н, Н-2).
ЖХ-МС: найдено: 295,1 (М-Н+); рассчитано для СвНхвЩОд+НЗ 294,3.
Пример 32. 4-Диметиламино-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин.
\__>СН3 нс? Ън
Соединение стадии Е примера 2 (200 мг, 0,67 ммоль) добавляли к диметиламину (5 мл, конденсированному в небольшом автоклаве из нержавеющей стали) и нагревали при 85°С в течение 48 ч, затем охлаждали и выпаривали в вакууме. Сырую смесь очищали на силикагеле, используя этанол в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение, которое выделяли в виде аморфного твердого вещества после обработки МеСК Аморфное твердое вещество растворяли в воде и лиофилизировали, получая бесцветный порошок (164 мг).
'Н-ЯМР (ДМСО-46): δ 0,64 (с, 3Н, СН3), 3,29 (с, 3Н, Ν-СНД, 3,32 (с, 3Н, Ν-СНД 3,60-3,66 (м, 1Н, Н-5'), 3,77-3,97 (м, 3Н, Н-5, Н-4', Н-3'), 5,04 (с, 1Н, 2'-ОН), 5,06-5,11 (1Н, 3'-ОН, 1Н, 5'-ОН), 6,21 (с, 1Н, Н-1'), 6,69 (д, 1Н, 15,6=3,6 Гц, Н-5), 7,55 (д, 1Н, Н-6), 8,13 (с, 1Н, Н-2).
ЖХ-МС: найдено: 309,3 (М-Н+); рассчитано для С14Н20Н4О4+Н+: 308,33.
Соединение стадии Е примера 2 (200 мг, 0,67 ммоль) добавляли к циклопропиламину (5 мл, конденсированному в небольшом автоклаве из нержавеющей стали) и нагревали при 85°С в течение 48 ч, затем охлаждали и выпаривали в вакууме. Сырую смесь очищали на силикагеле, используя этанол в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение, которое выделяли в виде аморфного твердого вещества после обработки МеСК Аморфное твердое вещество растворяли в воде и лиофилизировали, получая бесцветный порошок (148 мг).
’И-ЯМР (ДМСО-46): δ 0,51-0,58 (м, 2Н), 0,64 (с, 3Н, СН3), 0,74-0,76 (м, 2Н), 3,62-3,67 (м, 1Н, Н-5'), 3,79-3,82 (м, 3Н, Н-5), 3,92-3,96 (м, Н-4', Н-3'), 5,03 (с, 1Н, 2'-ОН), 5,05-5,10 (1Н, 3'-ОН, 1Н, 5'-ОН), 6,15 (с, 1Н, Н-1'), 7,48 (д, 1Н, 15,6=3,6 Гц, Н-5), 7,59 (д, 1Н, Н-6), 8,13 (с, 1Н, Н-2).
ЖХ-МС: найдено: 321,1 (М-Н+); рассчитано для С15Н20Н4О4+Н+: 320,3.
- 29 007491
Стадия А. 7-[2,5-бис-О-(трет-Бутилдиметилсилил)-в-О-рибофуранозил]-4-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амино-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин и 7-[3,5-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-в-О-рибофуранозил]-4-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амино-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К раствору смеси соединений стадии А примеров 26 и 27 (0,32 г, 0,65 ммоль) в безводном пиридине (6 мл) добавляли монометокситритилхлорид (0,30 г, 0,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрировали и остаток разделяли между СН2С12 (70 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя 5-13% ЕЮАс в гексане в качестве элюента. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, получая 2',5'-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)- и 3',5'-бисО-(трет-бутилдиметилсилил)защищенные нуклеозиды в виде бесцветных пен (343 и 84 мг, соответственно).
Стадия В. 7-[2,5-бис-О-(трет-Бутилдиметилсилил)-в-П-эритропентофураноз-3-улозил]-4-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амино-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К тщательно перемешиваемой суспензии трехокиси хрома (91 мг, 0,91 ммоль) в СН2С12 (4 мл) при 0°С добавляли пиридин (147 мкл, 1,82 ммоль) и затем уксусный ангидрид (86 мкл, 0,91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляли 2',5'-бис-О-(третбутилдиметилсилил)защищенный нуклеозид стадии А (343 мг, 0,45 ммоль) в СН2С12 (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь выливали в охлажденный льдом ЕЮАс (10 мл) и фильтровали через короткую колонку с силикагелем, используя ЕЮАс в качестве элюента. Фильтрат выпаривали и остаток очищали на колонке с силикагелем, используя гексан и гексан/ЕЮАс (7/1) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (180 мг).
Стадия С. 7-[2,5-бис-О-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-С-метил-в-П-рибофуранозил]-4-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амино-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин и 7-[2,5-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-3-Сметил-в-О-ксилофуранозил]-4-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амино-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К смеси МеМдВг (3,0 М раствор в простом эфире; 0,17 мл, 0,5 ммоль) в безводном гексане (1,5 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор соединения стадии В (78 мг, 0,1 ммоль) в безводном гексане (0,5 мл). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду (10 мл) и разбавляли ЕЮАс (20 мл), затем фильтровали через целит и затем тщательно промывали ЕЮАс. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя 8-25% ЕЮАс в гексане в качестве элюента и получая 3-С-метилксило- (60 мг) и 3-С-метилрибоизомер (20 мг).
Стадия Ώ. 4-Амино-7-(3-С-метил-в-О-ксилофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К охлажденному льдом раствору 3-С-метилксилоизомера стадии С (60 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ТВАЕ (1 М в ТГФ; 0,32 мл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем разбавляли СН2С12 (50 мл), промывали водой (3x15 мл), сушили и выпаривали. Остаток растворяли в диоксане (0,3 мл) и добавляли 80% уксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 суток и затем выпаривали. Остаток выпаривали совместно с диоксаном, помещали в воду (50 мл) и промывали С1 ЕСЕ (2x10 мл). Водный слой концентрировали и затем сушили вымораживанием. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя СН2С12/МеОН (20/1 и 10/1) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение в виде белого пушистого соединения после сушки вымораживанием (10 мг).
1Н-ЯМР (СЭ3С^: δ 1,28 (с, 3Н, СН3), 3,56 (шир.с, 1Н, ОН), 3,78 (м, 3Н, Н-4', Н-5', Н-5), 4,10 (шир.с, 1Н, ОН), 4,44 (д, 1Н, Ι2ί·=3,9 Гц, Н-2'), 5,58 (д, 1Н, Н-1'), 5,85 (шир.с, 2Н, ΝΗ2), 6,15 (шир.с, 1Н, ОН), 6,48 (д, 1Н, 15,6=3,7 Гц, Н-5), 7,23 (д, 1Н, Н-6), 8,11 (с, 1Н, Н-2).
Е8-М8: 281 [МН]+.
Пример 35. 4-Амино-7-(3-С-метил-в-П-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Ηό Ън
- 30 007491
У рибоизомера (20 мг) стадии С примера 32 удаляли защитные группы, используя способ, описанный на стадии Ό примера 32, и получая указанное в заголовке соединение (4 мг).
’Н-ЯМР (СП3СН) δ 1,43 (с, 3Н, СН3), 3,28 (шир.с, 1Н, ОН), 3,58 (м, 2Н, Н-5', Н-5), 3,99 (м, 1Н, Н4'), 4,10 (шир.с, 1Н, ОН), 4,62 (д, 1Н, Ι2·,ι·=8,1 Гц, Н-2'), 5,69 (д, 1Н, Н-1'), 5,88 (шир.с, 3Н, ОН, N11-1. 6,45 (шир.с, 1Н, ОН), 6,51 (д, 1Н, 15,6=3,7 Гц,’Н-5), 7,19 (д, 1Н, Н-6), 8,12 (с, 1Н, Н-2).
Е8-М8: 281 [МН]+.
Пример 36. 2,4-Диамино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
нсУ' Ън
Смесь продукта стадии В примера 4 (24 мг) в водном аммиаке (30%, 10 мл) нагревали в автоклаве из нержавеющей стали при 100°С в течение ночи, затем охлаждали и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя СН2С12/МеОН (10/1 и 5/1) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение (15 мг).
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,68 (с, 3Н, СН3), 3,48-3,58 (м, 1Н, Н-5'), 3,68-3,73 (м, 2Н, Н-5, Н-4'), 3,84 (м, 1Н, Н-3'), 4,72 (с, 1Н, 2'-ОН), 4,97-5,03 (м, 2Н, 3'-ОН, 5'-ОН), 5,45 (шир.с, 2Н, N11-1, 6,00 (с, 1Н, Н-1'), 6,28 (д, 1Н, 1=3,7 Гц, Н-5), 6,44 (шир.с, 2Н, N11), 6,92 (д, 1Н, 1=3,7 Гц, Н-6).
Е8-М8: 294,1 (М-Н+) .
Пример 37. 4-Амино-2-фтор-7-(2-С-метил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К раствору смеси НЕ/пиридин (70%, 2 мл), разбавленному пиридином (1 мл), при -30°С добавляли соединение примера 36 (60 мг, 0,2 ммоль) в 0,5 мл пиридина, а затем трет-бутилнитрит (36 мкл, 0,3 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 5 мин при -25°С. Затем раствор выливали в смесь воды со льдом (5 мл), нейтрализовали 2 н водным №ОН и выпаривали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя СН2С12/МеОН (20/1 и 10/1) в качестве элюента и получая указанное в заголовке соединение.
Пример 38. 4-Амино-5-фтор-7-(2-С-метил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Стадия А. 4-Ацетиламино-7-(2,3,5-три-О-ацетил-2-С-метил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин.
К раствору соединения стадии Е примера 2 (280 мг, 1,00 ммоль) в пиридине добавляли уксусный ангидрид (613 мг, 6,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, выпаривали в вакууме и полученную сырую смесь очищали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в качестве элюента. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт.
Стадия В. 4-Ацетиламино-5-бром-7-(2,3,5 -три-О-ацетил-2-С-метил-3-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К предварительно охлажденному раствору (0°С) соединения стадии А (460 мг, 1,00 ммоль) в ДМФ добавляли Ν-бромсукцинимид (178 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Реакцию гасили, добавляя метанол, и выпаривали в вакууме. Полученную сырую смесь очищали на силикагеле, используя этилаце
- 31 007491 тат/гексан в качестве элюента. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт.
Стадия С. 4-Амино-5-фтор-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К предварительно охлажденному (-78°С) раствору соединения стадии В (529 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ добавляли бутиллитий (2 М в гексане) (0,5 мл, 1,00 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем гасили, используя Ν-фторбензолсульфонимид (315 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ. Полученному раствору давали очень медленно остыть до комнатной температуры и затем выливали в перемешиваемую смесь насыщенного водного раствора аммонийхлорида и дихлорметана. Органическую фазу выпаривали в вакууме и обрабатывали гидроксидом аммония при 55°С в закрытом контейнере в течение ночи. Полученную сырую смесь очищали на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан/метанол. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и выпаривали в вакууме, получая нужный продукт.
Биологические тесты
Далее описываются тесты, которые использовали для определения ингибирования ΗΟν Ν85Β полимеразы и ΗΤ'ν репликации.
Эффективность соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов ΗСV Ν85Β РНК-зависимой РНК полимеразы (КбКр) определяли, используя следующий анализ.
A. Анализ ингибирования ΗΤ’ν Ν85Β полимеразы.
Этот анализ использовали для определения способности нуклеозидных производных настоящего изобретения ингибировать ферментативную активность РНК-зависимой РНК полимеразы (Ν85Β) вируса гепатита С (ΗΟν) на гетеромерной матрице РНК.
Процедура.
Буфер для: (50 мкл - всего на реакцию) мМ Ти8, ρΗ 7,5 мкМ ЕЭТА мМ ОТТ мМ МдС12 мМ КС1
0,4 ед./мкл ΡΗΚδίΐ'ΐ (КИАин) (Рготеда, исходный объем 40 ед./мкл)
0,75 мкг 1500 (500-нуклеотидная РНК, полученная с использованием Т7 гцпоИ-транскрипции с последовательностью из Ν82/3 участка генома вируса гепатита С)
1,6 мкг очищенной Ν85Β вируса гепатита С (получена с усечением по С-концу 21 аминокислоты) мкМ А, С, и, СТР (нуклеозидная трифосфатная смесь) [альфа-32Р]-СТР или [альфа-33Р]-СТР
Соединения тестировали при различных концентрациях вплоть до 100 мкМ конечной концентрации.
Приготавливали необходимый объем реакционного буфера, включающий фермент и матрицу !500. Нуклеозидные производные настоящего изобретения помещали пипеткой в лунки 96-луночного планшета. Приготавливали смесь нуклеозидных трифосфатов (КТР’к), включая радиомеченный СТР, и пипеткой вводили в лунки 96-луночного планшета. Реакцию инициировали, добавляя фермент-матричный реакционный раствор, и оставляли для протекания реакции при комнатной температуре на 1-2 ч. Реакцию гасили, добавляя 20 мкл 0,5 М ЕЭТА. рН 8,0. Осуществляли также слепые реакции, в которых гасящий раствор добавляли к ΝΊΓδ до добавления реакционного буфера.
мкл погашенного реакционного раствора наносили пятнами на ЭЕ81 фильтровальные диски (^йа1тап) и оставляли для высыхания на 30 мин. Фильтры промывали 0,3 М аммонийформиатом, рН 8 (150 мл/промывку до тех пор, пока число импульсов в минуту (срт) в 1 мл промывки не станет менее 100, обычно 6 промывок). Импульсы на фильтрах определяли в 5-мл сцинтилляционной жидкости в сцинтилляционном счетчике.
Процент ингибирования рассчитывали в соответствии со следующим уравнением: % ингибирования = [1 - (срт в тестовой реакции - срт в слепой)/(срт в контрольной реакции - срт в слепой)] х 100.
Представительные соединения, протестированные в анализе ΗСV Ν85Β полимеразы, демонстрировали величину ИК50 менее чем 100 мкмоль.
B. Анализ ингибирования ΗСV РНК репликации.
Соединения настоящего изобретения оценивали также в отношении их способности воздействовать на репликацию РНК вируса гепатита С в культивируемых клетках гепатомы (НиН-7), содержащих субгеномный ΗСV репликон. Подробности анализа раскрыты далее. Этот репликоновый анализ представляет собой модификацию анализа, описанного ν. Ьойтапп, Е. Когпег, 1-О. Косй, и. ^пап, Ь. Тйейтапп, апб К. Βа^1еη8сЫаде^, КерНсаИоп о£ а 8иЬ-депот1с ^райШ С νίπΐδ ΗΝΆδ т а драфта Се11 Ьте, 8с1епсе 285: 110 (1999).
Протокол.
Анализ представляет собой ш δίΐιι защиту рибонуклеазы, анализ планшетов на основе 8сш1Ша1юп РгохнпЦу (8РА). От 10000 до 40000 клеток высевали в 100-200 мкл среды, содержащей 0,8 мг/мл С418 в 96-луночных су1о§1аг планшетах (Атегхйат). Соединения добавляли к клеткам в различных концентра
- 32 007491 циях, вплоть до 100 мкМ в 1% ДМСО в моменты времени от 0 до 18 ч, а затем культивировали в течение 24-96 ч. Клетки фиксировали (20 мин, 10% формалин), делали их проницаемыми (20 мин, 0,25% Тп!оп X-100/РΒ3) и гибридизовали (в течение ночи, 50°С) с одноцепочечным 33Р РНК зондом, комплементарным (+) цепи №5Β (или других генов), содержащейся в РНК вирусного генома. Клетки промывали, обрабатывали РНКазой, промывали, нагревали до 65°С и подсчитывали в Тор-Соип!. Ингибирование репликации определяли как уменьшение числа импульсов в минуту (срш).
Человеческие клетки гепатомы НиН-7, которые были отобраны как содержащие субгеномный репликон, содержали цитоплазмическую РНК, состоящую из НСУ 5' нетранслируемого участка ЩТВ), неомицинселектируемого маркера, ЕМСУ 1ВЕ3 (внутренний сайт вхождения рибосомы) (ш!егпа1 пЬокоше еп!гу кйе), и НСУ неструктурных белков N33-N35Β, с последующим 3' ЭТВ.
Представительные соединения, протестированные в репликационном анализе, демонстрировали ЕС50 менее чем 100 мкмоль.
Нуклеозидные производные настоящего изобретения оценивали также на клеточную токсичность и антивирусную специфичность в скрининге возможного ингибирования (соип!егксгеепк), описываемого далее.
С. Соип!егксгеепк.
Способность нуклеозидных производных настоящего изобретения ингибировать человеческие ДНК полимеразы определяли, используя следующие анализы.
a. Ингибирование человеческих ДНК альфа- и бета-полимераз.
Условия реакции.
Реакционный объем 540 мкл
Компоненты реакционного буфера:
мМ Тпк-НС1, рН 7,5
200 мкг/мл альбумина телячьей сыворотки
100 мМ КС1 мМ β-меркаптоэтанола мМ МдС12
1,6 мкМ йА, йб, йС, йТТР а-33Р-йАТФ
Фермент и матрица.
0,05 мг/мл матрицы ДНК спермы рыб с гэпами
0,01 ед./мкл ДНК α- или β-полимераз
Получение матрицы ДНК спермы рыб с гэпами.
Добавляли 5 мкл 1 М МдС12 к 500 мкл активированной ДНК спермы рыб (υ3Β 70076).
Нагревали до 37°С и добавляли 30 мкл 65 ед./мкл экзонуклеазы III (ΌΦ^ΒΕΕ 18013-011). Инкубировали 5 мин при 37°С.
Заканчивали реакцию, нагревая до 65°С в течение 10 мин.
Вводили 50-100 мкл аликвоты в хроматографические колонки Β^ο-κр^η 6 (Β^ο-Вай 732-6002), уравновешенные 20 мМ ТП8-НС1, рН 7,5.
Элюировали центрифугированием при 1000хд в течение 4 мин.
Объединяли элюат и измеряли поглощение на 260 нм для определения концентрации.
ДНК матрицу разбавляли до соответствующего объема 20 мМ Тпк-НС1, рН 7,5, и фермент разбавляли до соответствующего объема 20 мМ Тпк-НС1, содержащей 2 мМ β-меркаптоэтанола, и 100 мМ КС1. Матрицу и фермент помещали пипеткой в ампулы для микроцентрифугирования или 96-луночный планшет. Приготавливали также слепые реакции без фермента и контрольные реакции без тестового соединения, используя буфер для разбавления фермента и растворитель для тестового соединения, соответственно.
Реакцию инициировали реакционным буфером с перечисленными выше компонентами. Реакционную смесь инкубировали в течение 1 ч при 37°С. Реакцию гасили, добавляя 20 мкл 0,5 М ЕЭТА. 50 мкл погашенной реакционной смеси наносили пятном на диски фильтров Айа1шап ЭЕ81 и сушили на воздухе. Диски фильтров повторно промывали 150 мл 0,3 М аммонийформиата, рН 8, до тех пор, пока число импульсов в 1 мл промывки не составило менее 100 срш. Диски промывали дважды 150 мл абсолютного этанола и 1 раз 150 мл безводного простого эфира, сушили и импульсы подсчитывали в 5 мл сцинтилляционной жидкости.
Процент ингибирования рассчитывали в соответствии со следующим уравнением: % ингибирования = [1 - (срш в тестовой реакции - срш в слепой)/(срш в контрольной реакции - срш в слепой)] х 100.
b. Ингибирование человеческой ДНК гамма-полимеразы.
Эффективность ингибирования человеческой ДНК гамма-полимеразы определяли в реакциях, которые включают 0,5 нг/мкл фермента; 10 мкМ йАТФ, йСТР, йСТР и ТТР; 2 мкКюри/реакцию [а-33Р]йАТФ, и 0,4 мкг/мкл активированной ДНК спермы рыб (поставка и3 Β^οсйет^са1) в буфере, содержащем 20 мМ Тпк, рН 8,2 мМ β-меркаптоэтанола, 50 мМ КС1, 10 мМ МдС12 и 0,1 мкг/мкл Β3Α. Реакции остав
- 33 007491 ляли протекать в течение 1 ч при 37°С и гасили, добавляя 0,5 М ЕИТА до конечной концентрации 142 мМ. Образование продукта определяли количественно, используя связывание с анионообменным фильтром и подсчет сцинтилляций. Соединения тестировали вплоть до концентрации 50 мкМ.
Процент ингибирования рассчитывали, используя следующее уравнение: % ингибирования = [1 (срт в тестовой реакции - срт в слепой)/(срт в контрольной реакции - срт в слепой)] х 100.
Способность нуклеозидных производных настоящего изобретения ингибировать ВИЧ (Ηΐν) инфективность и распространение ВИЧ определяли в следующих анализах.
с. Анализ ВИЧ инфективности.
Анализ осуществляли с типом клеток НеЬа Мад1, который экспрессировали как СХСК4, так и ССЕ5. выбранные для низкого фона экспрессии β-галактозидазы (в-да1). Клетки инфицировали в течение 48 ч и в-да1 продуцирование из интегрированного ВИЧ-1 ЬТК промотора подсчитывали, используя хемилюминесцентный субстрат (Са1ас1о11д111 Р1ик, Тгор1х, Ве4Гог4, МА). Ингибиторы титровали (в дубликате) двукратными серийными разбавлениями, начиная со 100 мкМ; процент ингибирования для каждой из концентраций рассчитывали по отношению к контрольной инфекции.
4. Ингибирование распространения ВИЧ.
Способность соединений настоящего изобретения ингибировать распространение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) определяли по способу, описанному в патенте США № 5413999 (9 мая 1995г.) и ЕР. Vасса, е1 а1., Ргос. №111. Аса4. 8сЕ, 91: 4096-4100 (1994), которые включены в описание в качестве ссылки.
Нуклеозидные производные настоящего изобретения также подвергали скринингу в отношении цитотоксичности против культивируемых клеток гепатомы (НиН-7), содержащих субгеномный ΗΟν репликон, используя анализ на основе МТ8 клеток, как описано в анализе далее. НиН-7 клеточная линия описана в Н. ИакаЬауакЫ, е1 а1., Сапсег Кек., 42: 3858 (1982).
е. Анализ цитотоксичности.
Клеточные культуры приготавливали в соответствующей среде в концентрациях примерно 1,5х105 клеток/мл для суспензионных культур для 3 суток инкубирования и 5,0х104 клеток/мл для адгезионных культур для 3 суток инкубирования. 99 мкл клеточной культуры переносили в лунки 96-луночного планшета и добавляли 1 мкл 100-кратной конечной концентрации тестового соединения в ДМСО. Планшет инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение определенного промежутка времени. После окончания периода инкубирования в каждую ячейку добавляли 20 мкл реагента для анализа клеточной пролиферации (Се11Т11ег 96 Ациеоик Опе 8о1и1юп Се11 РгоИГегаНоп Аккау геадеп!) (МТ8) (Рготеда) и планшет инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение дополнительного промежутка времени вплоть до 3 ч. Содержимое планшета перемешивали для получения однородной смеси и измеряли поглощение при длине волны 490 нм, используя считывающее устройство для планшета. Стандартную кривую для клеток суспензионных культур получали для известного количества клеток непосредственно перед добавлением реагента МТ8. Метаболически активные клетки изменяют МТ8 до формазана. Формазан поглощает при длине волны 490 нм. Поглощение при длине волны 490 нм в присутствии соединения сравнивали с поглощением в лунках, в которые не добавляли никакого соединения. Ссылка: Согу, А.Н. е! а1., Ике оГ ап ациеоик ко1иЬ1е 1е1га/о1шт/Гогтахап аккау Гог се11 дготеШ аккаук ш сиНиге, Сапсег Соттип. 3: 207 (1991).
Для определения активности соединений настоящего изобретения против других РНК-зависимых РНК вирусов использовали следующие анализы.
а. Определение ш νίίΐΌ противовирусной активности соединений в отношении риновируса (анализ ингибирования цитопатического эффекта).
Условия проведения анализа описаны 814тее11 и НиГГтап, Ике оГ 41крокаЬ1е тюгоПккие сиИиге р1а!ек Гог апЦ\зга1 ап4 ш!егГегоп т4ис1юп к1и41ек, Арр1. М1сгоЫо1. 22: 797-801 (1971).
Вирусы.
Риновирус типа 2 (КА-2), штамм НОР, использовали с клетками КВ и средой (0,1% ИаНСО3, без антибиотиков), как указано в ссылке 814тее11 и НиГГтап. Этот вирус, полученный из АТСС, был получен из мазка из горла взрослого мужчины с умеренно острым воспалением верхних дыхательных путей.
Риновирус типа 9 (КА-9), штамм 211, и риновирус типа 14 (КА-14), штамм Тоте, также были получены из Американской Коллекции Типовых Культур (АТСС) в Роквилле, МИ. Κν-9 был получен из смыва горла человека и КА-14 был получен из мазка из горла молодого человека с заболеванием верхних дыхательных путей. Оба эти вируса использовали с клетками НеЬа ОЫо-1 (Иг. Еге4 Нау4еп, υπίν. оГ АА), которые представляют собой человеческие клетки эпителоидной карциномы. В качестве ростовой среды использовали МЕМ (минимальная необходимая среда Игла) с добавлением 5% фетальной телячьей сыворотки и 0,1% ИаНСО3.
Среда для противовирусного теста для всех трех типов вирусов была МЕМ с 5% ЕВ8, 0,1% ИаНСО3, 50 мкг гентамицина/мл и 10 мМ МдС12.
Концентрация 2000 мкг/мл была наивысшей из использованных концентраций для анализа соединений настоящего изобретения. Вирус добавляли в аналитические планшеты примерно через 5 мин после тестируемого соединения. Осуществляли также соответствующие контрольные измерения. Анализируе
- 34 007491 мые планшеты инкубировали во влажном воздухе с содержанием СО2 5% при 37°С. Цитотоксичность определяли в контрольных клетках, исследуя морфологические изменения с помощью микроскопа. Регрессионный анализ результатов СРЕ для вирусов и контрольные результаты токсичности давали значения ЕП50 (50% эффективная доза) и СС50 (50% цитотоксическая концентрация). Показатель селективности (81) рассчитывали по формуле: 81=СС51/Е05).
b. Определение ш νίΙΐΌ противовирусной активности соединений в отношении лихорадки Денге, Банзи и желтой лихорадки (анализ ингибирования СРЕ).
Подробности анализа представлены в указанной выше ссылке 81бте11 и Нийтап.
Вирусы.
Вирус лихорадки Денге типа 2, штамм из Новой Гвинеи, был получен из Центра борьбы с заболеваниями (Сеп1ег йог Э|зеазе Соп1го1). Две линии почечных клеток африканских зеленых обезьян были использованы для культур вируса (Уего) и для осуществления противовирусных тестов (МА-104). Как вирус желтой лихорадки, штамм 17Ό, полученный из мозга инфицированной мыши, так и вирус лихорадки Банзи, штамм Н 336, выделенный из сыворотки больного лихорадкой мальчика в Южной Африке, были получены из АТСС. Для обоих этих вирусов и для анализов были использованы Уего клетки.
Клетки и среды.
МА-104 клетки (Вю^Ыйакег, 1пс., \Уа1кегзуП1е. ΜΌ) и Уего клетки (АТСС) были использованы в среде 199, дополненной 5% ЕВ8 и 0,1% NаΗСОз и без добавления антибиотиков.
В качестве аналитической среды для вирусов лихорадки Денге, Банзи и желтой лихорадки использовали МЕМ, 2% ЕВ8, 0,18% NаНСОз и 50 мкг гентамицина/мл.
Тесты на противовирусную активность соединений настоящего изобретения осуществляли в соответствии со ссылкой 81бете11 и Нийтап и аналогично вышеуказанному тестированию риновирусов. Адекватные значения для цитопатического эффекта (СРЕ) достигались через 5-6 суток для каждого из этих вирусов.
c. Определение ш νίΙΐΌ противовирусной активности соединений в отношении вируса Западного Нила (\Уез1 №1е Уииз) (анализ ингибирования СРЕ).
Детали анализа представлены в вышеуказанной ссылке 81бте11 и НиГГтап. Вирус Западного Нила, изолят из Нью-Йорка, полученный из куриного мозга, был получен из центра борьбы с заболеваниями (Сеп1ег Гог Э|зеазе Соп1го1). Уего клетки выращивали и использовали, как указано выше. В качестве тестовой среды использовали МЕМ, 1% ЕВ8, 0,1% №НС.’О3 и 50 мкг гентамицина/мл.
Тестирование противовирусной активности соединений настоящего изобретения осуществляли в соответствии со способами 81бте11 и Нийтап, которые аналогичны тем, которые использовали в анализах активности против риновирусов. Адекватные значения для цитопатических эффектов (СРЕ) достигались через 5-6 суток.
б. Определение ш νίΙΐΌ противовирусной активности соединений в отношении риновирусов, вируса желтой лихорадки, вирусов Денге, Банзи и вируса Западного Нила (анализ захвата нейтрального красного).
После осуществления указанного выше анализа ингибирования СРЕ использовали дополнительный метод определения цитопатичности, описанный в МюгоШег Аззау Гог 1п1егГегоп: М1сгозрес1горйо1оте1пс РиапШайоп оГ Су1ора1Ыс ЕГГес!, Арр1. Епуйоп. МюгоЫок 31: 35-38 (1976). Для считывания показаний с анализируемого планшета использовали прибор для считывания с микропланшета Мобе1 ЕБ309 (Вю-Тек 1пз1гитеп1з 1пс.). Значения ЕП50 и СП50 рассчитывали, как указано выше.
Примеры фармацевтических композиций
Что касается конкретных вариантов пероральных композиций соединений настоящего изобретения, то 50 мг соединения примера 1 или примера 2 объединяли с достаточным количеством тонкоизмельченной лактозы, чтобы получить полное количество в 580-590 мг для заполнения твердых желатиновых капсул размера О.
Хотя настоящее изобретение было описано и проиллюстрировано со ссылкой на конкретные его воплощения, специалистам должно быть ясно, что различные изменения, модификации и замещения можно осуществить, не выходя за рамки сути и объема настоящего изобретения. Например, эффективные дозы, величины которых отличаются от указанных выше, можно применять в зависимости от различий реакций пациента и тяжести НСУ инфекции. Аналогично, наблюдаемые фармакологические реакции могут меняться в соответствии с (и в зависимости от) конкретно выбранным соединением или в зависимости от того, присутствуют ли фармацевтические носители, а также от типа формы и используемого способа введения, и предполагается, что такие ожидаемые варианты или различия в результатах находятся в соответствии с целями и практикой настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что изобретение ограничено только объемом формулы изобретения и что эту формулу следует интерпретировать настолько широко, насколько это разумно.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение структурной формулы II
    - 35 007491 или его фармацевтически приемлемая соль;
    где К1 представляет метил, фторметил, гидроксиметил, дифторметил, трифторметил или аминометил;
    К2 представляет гидрокси, фтор или метокси;
    К3 представляет водород, фтор, гидрокси, амино или метокси;
    К5 представляет водород или Р3О9Н4;
    К представляет водород или амино;
    К9 представляет водород, циано, метил, галоген или СΟNΗ2 и
    К10 и К11, каждый независимо, представляет водород, фтор, гидрокси или амино;
    при условии, что, если К1 представляет β-метил, К2 и К3 представляют α-гидрокси, К10 представляет амино и К5, К8 и К11 представляют водород, тогда К9 не представляет циано или СΟNΗ2.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 4-амино-7-(2-С-метил-в-В-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 4-амино-7-(2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 4-метиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло|2,3-к| пиримидина, 4-диметиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло|2,3-к| пиримидина, 4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к] пиримидина, 4-амино-7-(2-С-винил-в-О-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к] пиримидина, 4-амино-7-(2-С-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к] пиримидина, 4-амино-7-(2-С-фторметил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к] пиримидина, 4-амино-7-(2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-5-карбоновой кислоты, 4-амино-5-бром-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к] пиримидина, 4-амино-5-хлор-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к]пиримидина, 4-амино-5-фтор-7-(2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 2,4-диамино-7-(2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 2-амино-7-(2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 2-амино-4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 2-амино-7-(2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4(3Н)-она, 4-амино-7-(2-С-этил-в-О-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к] пиримидина, 4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 7-(2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4(3Н)-она, 2-амино-5-метил-7-(2-С,2-О-диметил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4(3Н)-она, 4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-в-В-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 4-амино-2-фтор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил) -7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 4-амино-7-(3-С-метил-в-О-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к]пиримидина, 4-амино-7-(3-С-метил-в-Э-ксилофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к] пиримидина, 4-амино-7-(2,4-ди-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина и 4-амино-7-(3-дезокси-3-фтор-2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, и соответствующих им 5'-трифосфатов;
    или их фармацевтически приемлемых солей.
  3. 3. Соединения по п.2, выбранные из группы, состоящей из 4-амино-7-(2-С-метил-в-В-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 4-амино-7-(2-С-метил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 4-амино-7-(2-С-фторметил-в-В-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина, 4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к] пиримидина, 4-амино-5-бром-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к] пиримидина, 4-амино-5-хлор-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил )-7Н-пирроло [2,3-к]пиримидина,
    - 36 007491
  4. 4-амино-5-фтор-7-(2-С-метил-Р-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина и
    4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, и соответствующих им 5'-трифосфатов;
    или их фармацевтически приемлемых солей.
    4. Соединение по п.3, которое является 4-амино-7-(2-С-метил-Р-Э-арабинофуранозил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидином или его фармацевтически приемлемой солью.
  5. 5. Соединение по п.3, которое является 4-амино-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидином или его фармацевтически приемлемой солью.
  6. 6. Соединение по п.3, которое является 4-амино-7-(2-С-фторметил-в-О-рибофуранозил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидином или его фармацевтически приемлемой солью.
  7. 7. Соединение по п.3, которое является 4-амино-5-хлор-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидином или его фармацевтически приемлемой солью.
  8. 8. Соединение по п.3, которое является 4-амино-5-бром-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидином или его фармацевтически приемлемой солью.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, предназначенная для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы, ингибирования РНК-зависимой РНК репликации и/или для лечения РНКзависимой РНК вирусной инфекции.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанная РНК-зависимая РНК вирусная полимераза является НСУ Ν85Β полимеразой, указанная РНК-зависимая РНК вирусная репликация является НСУ репликацией и указанная РНК-зависимая РНК вирусная инфекция является НСУ инфекцией.
  12. 12. Способ ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы и/или ингибирования РНКзависимой РНК вирусной инфекции, включающий введение нуждающемуся в таком ингибировании млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
  13. 13. Способ по п.12, где указанная РНК-зависимая РНК вирусная полимераза является НСУ Ν85Β полимеразой и указанная РНК-зависимая РНК вирусная репликация является НСУ вирусной репликацией.
  14. 14. Способ лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции, включающий введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
  15. 15. Способ по п.14, где указанная РНК-зависимая РНК вирусная инфекция является НСУ инфекцией.
  16. 16. Способ по п.15, включающий введение соединения по п.1 в комбинации с терапевтически эффективным количеством другого агента, активного против НСУ.
  17. 17. Способ по п.16, где указанный агент, активный против НСУ, является рибавирином, левовирином, тимозином альфа-1; ингибитором N83 серинпротеазы; ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы; интерфероном-α или пэгилированным интерфероном-α, одним или в комбинации с рибавирином или левовирином.
  18. 18. Способ по п.17, где указанным агентом, активным против НСУ, является интерферон-α или пэгилированный интерферон-α, один или в комбинации с рибавирином.
  19. 19. Применение соединения по п.1 для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы или ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной репликации у млекопитающих.
  20. 20. Применение соединения по п.1 для лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции у млекопитающих.
  21. 21. Применение по п.20, где указанной РНК-зависимой РНК вирусной инфекцией является инфекция гепатита С.
  22. 22. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарства для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы или для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной репликации у млекопитающих.
  23. 23. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарства для ингибирования РНК-зависимой РНК вирусной инфекции у млекопитающих.
  24. 24. Применение по п.23, где указанной РНК-зависимой РНК вирусной инфекцией является инфекция гепатита С.
EA200300819A 2001-01-22 2002-01-18 Производные нуклеозидов в качестве ингибиторов рнк-зависимой рнк вирусной полимеразы EA007491B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26331301P 2001-01-22 2001-01-22
US28206901P 2001-04-06 2001-04-06
US29932001P 2001-06-19 2001-06-19
US34452801P 2001-10-25 2001-10-25
PCT/US2002/003086 WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-01-18 Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300819A1 EA200300819A1 (ru) 2004-04-29
EA007491B1 true EA007491B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=27500770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300819A EA007491B1 (ru) 2001-01-22 2002-01-18 Производные нуклеозидов в качестве ингибиторов рнк-зависимой рнк вирусной полимеразы

Country Status (38)

Country Link
US (7) US6777395B2 (ru)
EP (5) EP1707571B1 (ru)
JP (3) JP3914156B2 (ru)
KR (1) KR100828453B1 (ru)
CN (1) CN1267446C (ru)
AT (1) ATE526339T1 (ru)
AU (2) AU2002243791B2 (ru)
BG (1) BG66207B1 (ru)
BR (1) BR0206614A (ru)
CA (2) CA2434386C (ru)
CY (1) CY1109012T1 (ru)
CZ (1) CZ20032005A3 (ru)
DE (1) DE60217465T2 (ru)
DK (1) DK1355916T3 (ru)
DZ (1) DZ3487A1 (ru)
EA (1) EA007491B1 (ru)
EE (1) EE05709B1 (ru)
EG (1) EG24465A (ru)
ES (2) ES2532836T3 (ru)
GE (1) GEP20053601B (ru)
HK (1) HK1066014A1 (ru)
HR (1) HRP20030565B1 (ru)
HU (1) HUP0400726A3 (ru)
IL (1) IL156641A0 (ru)
IS (1) IS2449B (ru)
JO (1) JO2318B1 (ru)
MX (1) MXPA03006514A (ru)
MY (1) MY134070A (ru)
NO (1) NO326431B1 (ru)
NZ (1) NZ526703A (ru)
PE (1) PE20020823A1 (ru)
PL (1) PL207405B1 (ru)
PT (1) PT1355916E (ru)
RS (1) RS50236B (ru)
SI (1) SI1355916T1 (ru)
SK (1) SK286630B6 (ru)
TW (1) TWI261056B (ru)
WO (2) WO2002057425A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2489153C2 (ru) * 2009-01-21 2013-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтические композиции, включающие пролекарство ингибитора полимеразы hcv

Families Citing this family (467)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA001915B1 (ru) 1996-10-18 2001-10-22 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы серин-протеаз, в частности ns3 протеазы вируса гепатита c (hvc)
KR20100003313A (ko) * 2000-04-13 2010-01-07 파마셋 인코포레이티드 간염 바이러스 감염 치료를 위한 3'- 또는 2'-하이드록시메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) * 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US8481712B2 (en) * 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2434845C (en) 2001-01-23 2013-11-19 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hepatitis c virus replicons and replicon enhanced cells
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2005504087A (ja) * 2001-09-28 2005-02-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
AU2002353164A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003062255A2 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
CA2474563C (en) 2002-02-13 2010-11-09 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
AU2003260578A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Hcv antiviral and cytotoxicity drug screening assay
EP1495040A4 (en) * 2002-04-12 2006-01-25 Achillion Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BETA-L-FLUORO-2 ', 3'-DIDEOXY-DIDEHYDROCYTIDINE (BETA-L-FD4C)
US20060128692A1 (en) 2002-04-26 2006-06-15 Gilead Sciences, Inc Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
RU2004135392A (ru) * 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
AU2003269890A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) * 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
TW200500374A (en) * 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
CA2490666A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
WO2004011478A2 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof
CA2493949C (en) 2002-07-26 2015-06-02 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
MXPA05001298A (es) * 2002-08-01 2005-11-04 Pharmasset Inc Compuestos con el sistema biciclo[4.2.1] nonano para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US7425547B2 (en) 2002-09-30 2008-09-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
BR0315806A (pt) * 2002-10-31 2005-09-13 Metabasis Therapeutics Inc Fosfato diésteres cìclicos de 1,3-propano-1-aril diós e seu uso na preparação de pró-drogas
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
EP2319853B1 (en) 2002-12-12 2014-03-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2'-branched nucleosides
KR20050110611A (ko) * 2002-12-23 2005-11-23 이데닉스 (케이만) 리미티드 3'-뉴클레오사이드 프로드럭의 생산 방법
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) * 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
MXPA05010419A (es) * 2003-03-28 2006-05-31 Pharmasset Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
US7417055B2 (en) 2003-04-25 2008-08-26 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitory phosphonate analogs
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7429565B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
SI2604620T1 (sl) 2003-05-30 2016-10-28 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Modificirani fluorirani nukleozidni analogi
WO2004108687A2 (en) 2003-06-04 2004-12-16 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives for the treatment of hcv-infection
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
RU2361875C2 (ru) * 2003-06-30 2009-07-20 Айденикс (Кайман) Лимитед СИНТЕЗ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
ES2351603T3 (es) * 2003-07-25 2011-02-08 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Análogos de nucleósidos de purina para el tratamiento de enfermedades causadas por flaviridae incluyendo hepatitis c.
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
CN1863813B (zh) 2003-08-27 2011-03-30 生物区科学管理控股有限公司 作为治疗剂的三环核苷或核苷酸
TW201127828A (en) 2003-09-05 2011-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
MXPA06003963A (es) 2003-10-14 2006-08-25 Intermune Inc Acidos carboxilicos macrociclicos y acilsulfonamidas como inhibidores de replicacion del hcv.
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
JP2007508843A (ja) 2003-10-24 2007-04-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用化合物の同定のための方法および組成物
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
AU2004295291A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-16 Smithkline Beecham Corporation Nucleoside compounds for treating viral infections
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7169918B2 (en) 2003-10-27 2007-01-30 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
EP1680436A1 (en) 2003-10-27 2006-07-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2005063751A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
US20070258946A1 (en) * 2003-12-23 2007-11-08 Blatt Lawrence M Combination Therapy for Treating Hepatitis C Virus Infection
WO2005062949A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
UA86962C2 (en) 2004-02-20 2009-06-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Viral polymerase inhibitors
US7754718B2 (en) 2004-05-05 2010-07-13 Yale University Antiviral helioxanthin analogs
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2571675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
US20070265222A1 (en) * 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
JP4283738B2 (ja) * 2004-07-08 2009-06-24 浜松ホトニクス株式会社 半導体レーザ装置
NZ552927A (en) * 2004-07-21 2010-05-28 Pharmasset Inc Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
JP2008508291A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ｈｉｖ剤としてのヌクレオシドホスホネート結合体
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
JP2006077004A (ja) * 2004-08-11 2006-03-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗ｈｃｖ作用を有する化合物およびそれを含む医薬組成物
DE602005015466D1 (de) * 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
EP3109244B1 (en) 2004-09-14 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
KR20070061570A (ko) * 2004-10-01 2007-06-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제 저해
WO2006065335A2 (en) * 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8133870B2 (en) 2004-10-29 2012-03-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
WO2006068760A2 (en) 2004-11-19 2006-06-29 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
WO2006121468A1 (en) * 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
EA200701849A1 (ru) 2005-02-28 2008-02-28 Дженелабс Текнолоджис, Инк. Пролекарственные соединения трициклических нуклеозидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения и/или ингибирования вирусной инфекции у млекопитающего
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
CA2600886A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EP1898934A1 (en) * 2005-03-09 2008-03-19 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
US7250416B2 (en) * 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
WO2006101911A1 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion dna replication
US9029345B2 (en) * 2005-03-16 2015-05-12 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion DNA replication
WO2006102594A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
WO2007084157A2 (en) * 2005-03-23 2007-07-26 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
EP2537520A1 (en) 2005-03-29 2012-12-26 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatics C therapies
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
TW200720285A (en) 2005-04-25 2007-06-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
JP4705164B2 (ja) 2005-05-02 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
WO2006122207A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Valeant Research & Development 6-hydrazinopurine 2'-methyl ribonucleosides and nucleotides for treatment of hcv
KR20080016597A (ko) 2005-05-13 2008-02-21 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료용 화합물 및 그의예방 또는 치료 방법
CN100478349C (zh) * 2005-06-20 2009-04-15 河南省凯特化学实业总公司 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EP1913016B1 (en) 2005-08-01 2013-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
EP2402331A1 (en) * 2005-08-02 2012-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
CA2634749C (en) 2005-12-23 2014-08-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
JP2009526070A (ja) * 2006-02-09 2009-07-16 シェーリング コーポレイション Ｈｃｖプロテアーゼ阻害薬とｈｃｖポリメラーゼ阻害薬との組み合わせ、ならびにそれらに関連する処置の方法
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
NZ571280A (en) 2006-03-16 2011-10-28 Vertex Pharma Deuterated hepatitis C protease inhibitors
EP2004634A1 (en) 2006-04-04 2008-12-24 F.Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
KR20090017498A (ko) 2006-04-04 2009-02-18 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 Ｐｉ３ 키나제 길항물질
MX2008013119A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Inhibidores de hcv/vih y sus usos.
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
US7655419B2 (en) * 2006-08-25 2010-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying anti-HCV agents
EA018935B1 (ru) 2006-10-10 2013-11-29 Медивир Аб Нуклеозидный ингибитор для вгс (hcv)
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
CA2667266C (en) * 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) * 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051477A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008057208A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007318165B2 (en) 2006-10-27 2011-11-17 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
KR101165936B1 (ko) 2006-11-09 2012-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드
PL2104674T3 (pl) 2006-11-15 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Canada Incorporated Analogi tiofenu do leczenia lub zapobiegania zakażeniom flawiwirusowym
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CN103224506A (zh) * 2006-12-20 2013-07-31 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 抗病毒的吲哚
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8071568B2 (en) 2007-01-05 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
TW200838550A (en) * 2007-02-09 2008-10-01 Novartis Ag Organic compounds
NZ579295A (en) 2007-02-27 2012-03-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
AU2008219607B2 (en) 2007-02-27 2013-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
PT2308514E (pt) 2007-03-23 2013-09-06 To Bbb Holding B V Conjugados para a administração orientada de medicamentos através da barreira hematoencefálica
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
AU2008251555B2 (en) * 2007-05-10 2012-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-D] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2009005615A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying agents that inhibit an ns4b-mediated neoplastic cellular phenotype of hcv infected cells
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
WO2009010783A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
CA2699891C (en) 2007-07-19 2013-10-22 Nigel Liverton Macrocyclic compounds as antiviral agents
ATE530546T1 (de) 2007-08-30 2011-11-15 Vertex Pharma Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US20090318380A1 (en) * 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US8648085B2 (en) 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
WO2009077365A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazole-substituted arylamides
SI2234976T1 (sl) 2007-12-17 2013-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Novi s pirazolom substituirani arilamidi
CA2708228C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
EP2225213B1 (en) 2007-12-17 2015-04-29 F. Hoffmann-La Roche AG Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and /or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8227431B2 (en) * 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US8415321B2 (en) * 2008-04-15 2013-04-09 Raymond F. Schinazi Nucleoside derivatives for treatment of Caliciviridae infections, including Norovirus infections
KR101681559B1 (ko) * 2008-04-23 2016-12-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 1'-치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체
AU2013216595B2 (en) * 2008-04-23 2016-07-28 Gilead Sciences, Inc. 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2009134624A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5820722B2 (ja) 2008-06-06 2015-11-24 スシネキス インク シクロスポリン類似体及びｈｃｖ感染の治療におけるその使用
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
JP2011522552A (ja) * 2008-06-13 2011-08-04 リボックス・ゲーエムベーハー 化学的に修飾されたｒｎａの酵素的合成のための方法
ES2458358T3 (es) * 2008-07-02 2014-05-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones víricas
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
WO2010005986A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
JP5146785B2 (ja) * 2008-07-24 2013-02-20 国立大学法人九州大学 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸誘導体
JP4621926B2 (ja) * 2008-07-24 2011-02-02 国立大学法人九州大学 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸、核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブの製造方法および標的核酸の検出方法
WO2010015637A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
EA019204B1 (ru) 2008-08-11 2014-01-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные аденина и их применение в терапии
EA201100114A1 (ru) 2008-08-11 2011-10-31 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные пурина для применения в лечении аллергических, воспалительных и инфекционных заболеваний
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
CA2736304A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5645840B2 (ja) 2008-12-02 2014-12-24 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ リン原子修飾核酸の合成方法
AU2009329917B2 (en) 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
KR20110104074A (ko) * 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
EP2376088B1 (en) 2008-12-23 2017-02-22 Gilead Pharmasset LLC 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
DK2396340T3 (en) * 2009-02-10 2014-03-10 Gilead Sciences Inc Carbanucleosidanaloge to antiviral therapy
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
EA201190178A1 (ru) * 2009-03-20 2012-06-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
PT2414363E (pt) 2009-03-31 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona e sua utilização como moduladores de pde9a
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
JP5721275B2 (ja) * 2009-04-22 2015-05-20 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエス シーアール， ブイ．ブイ．アイ． 治療的使用のための新規７−デアザプリンヌクレオシド
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3027B1 (ar) * 2009-05-14 2016-09-05 Janssen Products Lp نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان
WO2010135520A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
WO2010149578A2 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
CN102438989B (zh) 2009-06-22 2015-05-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺
CA2761921A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole, indazole and benzimidazole arylamides
EP2451461A4 (en) 2009-07-06 2013-05-29 Ontorii Inc NOVEL NUCLEIC ACID PRODRUGS AND METHOD OF USE THEREOF
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
TW201118099A (en) 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
US8796394B2 (en) * 2009-08-27 2014-08-05 Northwestern University Antifouling hydrogels, coatings, and methods of synthesis and use thereof
ES2730805T3 (es) * 2009-09-21 2019-11-12 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucleósido sustituido por 2'-fluoro para el tratamiento antiviral
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) * 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2011035250A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
CA2778949C (en) 2009-10-30 2018-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as pde10 inhibitors
RU2012122637A (ru) 2009-11-14 2013-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Биомаркеры для прогнозирования быстрого ответа на лечение гепатита с
AU2010319999B2 (en) * 2009-11-16 2014-01-16 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2'-Fluoro-6'-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
SG181104A1 (en) 2009-12-02 2012-07-30 Hoffmann La Roche Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
JP5704481B2 (ja) * 2010-01-22 2015-04-22 国立大学法人九州大学 核酸検出用キット
MX337050B (es) * 2010-01-28 2016-02-10 Riboscience Llc Compuestos 4'-azido-nucleósidos como anti-vhc.
JP2013518124A (ja) 2010-01-29 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置のための治療法
WO2011098452A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{ [ (1s)-1-methylbutyl] oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8h-purin-8-one maleate
EP2534148A1 (en) 2010-02-10 2012-12-19 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives and their pharmaceutical uses
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013522377A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010918A (es) 2010-03-24 2013-01-18 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2011123672A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Pharmasset, Inc. Purine nucleoside phosphoramidate
HUE034239T2 (en) 2010-03-31 2018-02-28 Gilead Pharmasset Llc Method for Crystallization of (S) -isopropyl 2 - (((S) (perfluorophenoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate \ t
US8680071B2 (en) 2010-04-01 2014-03-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013531011A (ja) 2010-06-28 2013-08-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
MX2012014918A (es) 2010-06-28 2013-04-08 Vertex Pharma Compuestos y metodos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
EP2593105A1 (en) 2010-07-14 2013-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
EP2596004B1 (en) 2010-07-19 2014-09-10 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
MX2013000744A (es) 2010-07-22 2013-03-07 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae.
UA110347C2 (ru) 2010-08-12 2015-12-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Производные 6-циклоалкил-1,5-дигидропиразоло [3,4-d] пиримидин-4-ону и их применение в качестве ингибиторов pde9a
MX2013001869A (es) 2010-08-17 2013-06-28 Vertex Pharma Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones virales por flaviviridae.
JP2013538230A (ja) * 2010-09-20 2013-10-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス治療用の２’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
EP2620428B1 (en) 2010-09-24 2019-05-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
AU2011311880B2 (en) 2010-10-08 2014-07-24 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
AU2011349278C1 (en) 2010-12-22 2017-01-19 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
CN103491962B (zh) 2011-02-23 2016-10-12 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
WO2012142085A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9150603B2 (en) 2011-04-13 2015-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof useful for the treatment of viral diseases
AU2012242517B2 (en) 2011-04-13 2016-12-15 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP6115962B2 (ja) 2011-06-27 2017-04-19 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． １−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9605019B2 (en) 2011-07-19 2017-03-28 Wave Life Sciences Ltd. Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
AR087345A1 (es) 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Metodos para la preparacion de compuestos de tiofeno
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
LT2750768T (lt) 2011-08-30 2019-02-11 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabino darinio kompozicijos
US9988680B2 (en) 2011-09-01 2018-06-05 Case Western Reserve University Non-natural nucleosides as theranostic agents
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
JP2014526474A (ja) 2011-09-12 2014-10-06 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
SG11201400664WA (en) 2011-09-16 2014-04-28 Gilead Pharmassett Llc Methods for treating hcv
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE202012013117U1 (de) 2011-10-21 2015-01-16 Abbvie Inc. Kombinationsbehandlung (z.B. mit ABT-072 oder ABT-333 von DAAs zur Verwendung in der Behandlung von HCV)
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE112012003510T5 (de) 2011-10-21 2015-03-19 Abbvie Inc. Verfahren zur Behandlung von HCV umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin aber nicht Interferon
EP2776438A4 (en) * 2011-11-10 2015-04-29 Inhibitex Inc SUBSTITUTED PURIN NUCLEOSIDES, PHOSPHORAMIDATE AND PHOSPHORDIAMIDATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP3750544A3 (en) 2011-11-30 2021-03-24 Emory University Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of viral infection
WO2013084165A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
US9364484B2 (en) 2011-12-06 2016-06-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
CN107459544B (zh) 2011-12-22 2021-03-16 詹森生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
AU2013235220C1 (en) 2011-12-22 2019-03-28 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
AU2013221571A1 (en) 2012-02-14 2014-08-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4] heptanes for treatment of Flaviviridae infections
SI2834258T1 (sl) * 2012-03-13 2017-04-26 Gilead Sciences, Inc. 2'-substituirani karba-nukleozidni analogi za protivirusno zdravljenje
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
EP2852603B1 (en) 2012-05-22 2021-05-12 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid compounds for liver disease
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
US9206412B2 (en) * 2012-05-31 2015-12-08 Colorado State University Research Foundation Thioxothiazolidine inhibitors
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014001314A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
ES2607184T3 (es) 2012-07-09 2017-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10
BR112015000784A8 (pt) 2012-07-13 2018-04-03 Wave Life Sciences Japan Grupo auxiliar assimétrico
PL2872147T3 (pl) 2012-07-13 2023-09-25 Wave Life Sciences Ltd. Sposób wytwarzania chiralnych oligonukleotydów
RU2677639C2 (ru) 2012-07-13 2019-01-18 Шин Ниппон Биомедикал Лэбораториз, Лтд. Хиральный адъювант нуклеиновой кислоты
WO2014033617A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
SG11201502750UA (en) 2012-10-08 2015-06-29 Idenix Pharmaceuticals Inc 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
WO2014078463A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
SG11201504554UA (en) * 2012-12-21 2015-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2894541A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PT2950786T (pt) 2013-01-31 2020-03-03 Gilead Pharmasset Llc Formulação de combinação de dois compostos antivirais
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121416A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9821173B2 (en) * 2013-02-08 2017-11-21 Case Western Reserve University Anti-cancer agents and methods of use
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
BR112015025716A2 (pt) 2013-04-12 2017-07-18 Achillion Pharmaceuticals Inc pró-fármacos de nucleosídeo submetidos a deutério úteis para o tratamento de hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US9422322B2 (en) 2013-06-26 2016-08-23 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9815864B2 (en) 2013-06-26 2017-11-14 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2927010C (en) 2013-10-11 2022-06-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CZ305466B6 (cs) * 2013-11-04 2015-10-14 Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky, v. v. i. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
US10144933B2 (en) 2014-01-15 2018-12-04 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator
WO2015108046A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
EP3095459A4 (en) 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent
CN113278617A (zh) 2014-01-16 2021-08-20 波涛生命科学有限公司 手性设计
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015124591A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyrrolo[3,2] pyrimidine derivatives as inducers of human interferon
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
SG11201607705XA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
EP3131914B1 (en) * 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015191303A2 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Agilent Technologies, Inc. Protecting groups for "z nucleotide" and methods thereof
AU2015280248B2 (en) 2014-06-24 2021-04-08 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
MX2016017381A (es) 2014-06-24 2017-08-14 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos.
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
BR112017009648A2 (pt) 2014-11-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa composto, métodos para tratamento de doenças alérgicas ou outras condições inflamatórias ou prevenção de doença, de rinite alérgica ou asma, composição, e, uso de um composto.
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
CA2978085C (en) 2015-03-06 2023-01-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
ES2933032T3 (es) 2015-06-03 2023-01-31 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Procesos mejorados para la preparación de sofosbuvir e intermedios del mismo
JP6768722B2 (ja) 2015-07-02 2020-10-14 大塚製薬株式会社 凍結乾燥医薬組成物
AU2016301188A1 (en) 2015-08-06 2018-02-15 Chimerix, Inc. Pyrrolopyrimidine nucleosides and analogs thereof useful as antiviral agents
UA123701C2 (uk) 2015-08-13 2021-05-19 Мерк Шарп І Доум Корп. Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting
CA2997170A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
JP6980649B2 (ja) 2015-09-14 2021-12-15 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノン誘導体の固体形態、それを製造する方法、それを含む組成物、及びそれを使用する方法
US10251904B2 (en) 2015-09-16 2019-04-09 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
CN108289931B (zh) * 2015-09-23 2022-10-11 默沙东公司 4’-取代的核苷逆转录酶抑制剂及其制备
EP3366691A1 (en) 2015-12-03 2018-08-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
TWI740910B (zh) 2016-03-09 2021-10-01 美商艾洛斯生物製藥公司 非環抗病毒劑
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
FI3433257T3 (fi) 2016-03-24 2024-01-08 Novartis Ag Alkynyylinukleosidianalogeja ihmisen rinoviruksen estäjinä
AU2017247806B2 (en) 2016-04-07 2019-11-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
CA3019630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
US20190169221A1 (en) * 2016-08-12 2019-06-06 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2018048937A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
WO2018089306A1 (en) * 2016-11-10 2018-05-17 Oyagen, Inc. Methods of treating and inhibiting ebola virus infection
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018110643A1 (ja) * 2016-12-14 2018-06-21 ヤマサ醤油株式会社 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体
CN110248951B (zh) 2017-02-01 2022-10-28 阿堤亚制药公司 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐
KR102318320B1 (ko) 2017-03-14 2021-10-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법
EP4219513A1 (en) 2017-05-01 2023-08-02 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
CA3077489A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CA3071755A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof
WO2019053696A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Alios Biopharma, Inc. SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
WO2019060692A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Chimerix, Inc. MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7- (3,4-DIHYDROXY-5- (HYDROXYMETHYL) -ETRAHYDROFURAN-2-YL) -2-METHYL-7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND THEIR USES
JP7291130B2 (ja) 2017-10-05 2023-06-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド インターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
JP7417529B2 (ja) 2018-03-07 2024-01-18 サノフイ ヌクレオチド前駆体、ヌクレオチド類似体およびこれを含むオリゴマー化合物
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
CN112384228A (zh) 2018-04-12 2021-02-19 莫迪斯治疗公司 用于治疗由失衡的核苷酸池引起的疾病的脱氧核苷的前药
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3122410A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Janssen Biopharma, Inc. Cyclopentyl nucleoside analogs as anti-virals
CN113939504A (zh) 2018-12-12 2022-01-14 詹森生物制药有限公司 作为抗病毒药的环丁基核苷类似物
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
EP3969438A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN114728999A (zh) 2019-09-05 2022-07-08 赛诺菲 含有核苷酸类似物的寡核苷酸
TWI789695B (zh) 2020-01-27 2023-01-11 美商基利科學股份有限公司 治療sars cov-2感染之方法
WO2021158248A1 (en) 2020-02-04 2021-08-12 Oyagen, Inc. Method for treating coronavirus infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN115298181A (zh) 2020-03-12 2022-11-04 吉利德科学公司 制备1’-氰基核苷的方法
WO2021207049A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
KR20230018473A (ko) 2020-05-29 2023-02-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 렘데시비르 치료 방법
IL299202A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Gilead Sciences Inc 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
EP4204421A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
JP2023546199A (ja) 2020-10-20 2023-11-01 サノフイ アシアロ糖タンパク質受容体のための新規リガンド
CN112979735B (zh) * 2021-04-25 2021-09-17 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用
CN113278041B (zh) * 2021-07-16 2021-10-19 南京颐媛生物医学研究院有限公司 一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
CN115651047B (zh) * 2022-11-14 2023-03-17 天津奥瑞芙生物医药有限公司 2’-o-甲基核苷的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005687A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-17 University Of Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE408366C (de) 1924-04-17 1925-01-15 Ernst Otto Baum Druckluftlokomotive
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3654262A (en) 1969-08-21 1972-04-04 Merck & Co Inc 3-deoxy-3-c-lower alkyl glycosides and nucleosides
US4315000A (en) 1980-07-07 1982-02-09 Warner-Lambert Company β-D-Arabinofuranosylimidazo(4,5-c)pyridine compounds and methods for their production
US4439604A (en) 1981-01-29 1984-03-27 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production
US6110901A (en) * 1990-07-03 2000-08-29 American Cyanamid Company Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
FR2685331A1 (fr) * 1991-12-12 1993-06-25 Centre Nat Rech Scient Phosphotriesters de la ddu, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0598910A1 (en) 1992-03-11 1994-06-01 Japan Tobacco Inc. Process for producing nucleoside derivative
US5770725A (en) 1992-05-25 1998-06-23 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US5849905A (en) 1994-11-23 1998-12-15 Centre National De La Recherche Scientifique Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
US6020482A (en) 1992-05-25 2000-02-01 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US5672594A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5916791A (en) * 1995-11-24 1999-06-29 Hirschberg; Joseph Polynucleotide molecule from Haematococcus pluvialis encoding a polypeptide having a β--C--4--oxygenase activity for biotechnological production of (3S,3S)astaxanthin
US6128582A (en) 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
EA001915B1 (ru) 1996-10-18 2001-10-22 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы серин-протеаз, в частности ns3 протеазы вируса гепатита c (hvc)
EP0948256A4 (en) * 1996-10-28 2007-10-24 Univ Washington INDUCTION OF VIRAL MUTATION BY INCORPORATION OF RIBONUCLEOSIDE ANALOGS TO CODING IN VIRAL RNA
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
EP0866070A1 (en) 1997-03-20 1998-09-23 Amersham Pharmacia Biotech Inc Derivatives of 7 deaza 2' deoxy guanosine 5' triphosphate, preparation and use thereof
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
CN1195769C (zh) * 1997-06-03 2005-04-06 森庸厚 天然抗肿瘤性或抗病毒性物质及其用途
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
DE69933860T2 (de) * 1998-02-25 2007-05-31 Emory University 2'-fluoronukleoside
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JP4690545B2 (ja) 1998-03-31 2011-06-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2348234A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Chunjian Liu Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
MXPA02000294A (es) 1999-06-25 2002-06-21 Vertex Pharma Profarmacos de carbamatos inhibidores de impdh.
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
WO2001032153A2 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
SK13752001A3 (sk) * 1999-12-27 2002-07-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
JP2003523978A (ja) 2000-02-18 2003-08-12 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド ヌクレオシドアナログを用いるｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の処置もしくは予防するための方法
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
KR20100003313A (ko) 2000-04-13 2010-01-07 파마셋 인코포레이티드 간염 바이러스 감염 치료를 위한 3'- 또는 2'-하이드록시메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
CN1935833A (zh) 2000-04-19 2007-03-28 先灵公司 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CA2426187C (en) * 2000-10-18 2011-08-16 Pharmasset Limited Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
AU2002232660A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU2002252183A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
JP3707394B2 (ja) * 2001-04-06 2005-10-19 ソニー株式会社 無電解メッキ方法
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
US6887690B2 (en) * 2001-06-22 2005-05-03 Pe Corporation Dye-labeled ribonucleotide triphosphates
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
US6585967B2 (en) * 2001-07-05 2003-07-01 Closure Medical Corporation Adhesive treatment for tinea cruris
CA2456292A1 (en) 2001-08-14 2003-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel virus growth inhibitor and/or virucidal method, and novel pyrazine nucleotide or pirazine nucleoside analog
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
JP2005504087A (ja) 2001-09-28 2005-02-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003051881A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies
WO2003051896A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Cytidine libraries and compounds synthesized by solid-phase combinatorial strategies
WO2003051897A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Nucleoside analog libraries and compounds
AU2002353164A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062255A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
RU2004135392A (ru) 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005687A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-17 University Of Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Y. MURAI ET AL.: "A synthesis and an X-ray analysis of 2'-C-, 3'-C- and 5'-C-methylsangivamycins", HETROCYCLES, vol. 33, 1992, pages 391-404, XP008004758, page 391-page 394 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2489153C2 (ru) * 2009-01-21 2013-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтические композиции, включающие пролекарство ингибитора полимеразы hcv

Also Published As

Publication number Publication date
PL363216A1 (en) 2004-11-15
YU56903A (sh) 2006-03-03
EP1355916B1 (en) 2007-01-10
IL156641A0 (en) 2004-01-04
ATE526339T1 (de) 2011-10-15
HRP20030565B1 (en) 2011-12-31
BG66207B1 (bg) 2012-04-30
EP2399588B1 (en) 2020-04-29
EG24465A (en) 2009-07-27
ES2278009T3 (es) 2007-08-01
MXPA03006514A (es) 2004-12-02
BG108000A (bg) 2004-08-31
CA2434386A1 (en) 2002-08-25
EP1539188A2 (en) 2005-06-15
IS6860A (is) 2003-06-25
NO20033289L (no) 2003-09-19
RS50236B (sr) 2009-07-15
US20050272676A1 (en) 2005-12-08
SK286630B6 (sk) 2009-02-05
EE05709B1 (et) 2014-04-15
GEP20053601B (en) 2005-08-10
JP2007224045A (ja) 2007-09-06
US7202224B2 (en) 2007-04-10
AU2002243600B2 (en) 2006-09-28
DK1355916T3 (da) 2007-05-07
CA2434386C (en) 2006-12-05
JO2318B1 (en) 2005-09-12
EP1539188A4 (en) 2009-09-30
US20040072788A1 (en) 2004-04-15
TWI261056B (en) 2006-09-01
JP2004520367A (ja) 2004-07-08
US7125855B2 (en) 2006-10-24
US20060205686A1 (en) 2006-09-14
EP2399588A1 (en) 2011-12-28
NO326431B1 (no) 2008-12-08
HUP0400726A3 (en) 2007-05-29
US6777395B2 (en) 2004-08-17
KR100828453B1 (ko) 2008-05-13
SI1355916T1 (sl) 2007-04-30
JP3914156B2 (ja) 2007-05-16
EP1707571A1 (en) 2006-10-04
EE200300338A (et) 2003-10-15
EP2360166A1 (en) 2011-08-24
KR20040002854A (ko) 2004-01-07
DE60217465D1 (de) 2007-02-22
ES2532836T3 (es) 2015-04-01
IS2449B (is) 2008-11-15
BR0206614A (pt) 2004-02-17
US20040067901A1 (en) 2004-04-08
WO2002057425A2 (en) 2002-07-25
HUP0400726A2 (hu) 2004-06-28
HK1066014A1 (en) 2005-03-11
PT1355916E (pt) 2007-04-30
DE60217465T2 (de) 2007-10-18
CN1267446C (zh) 2006-08-02
CA2433878C (en) 2008-11-25
JP4931683B2 (ja) 2012-05-16
WO2002057287A3 (en) 2002-10-10
SK9322003A3 (en) 2003-12-02
EP1355916A2 (en) 2003-10-29
PL207405B1 (pl) 2010-12-31
US20020147160A1 (en) 2002-10-10
CY1109012T1 (el) 2014-07-02
US20070275912A1 (en) 2007-11-29
EP1539188B1 (en) 2015-01-07
CA2433878A1 (en) 2002-07-25
NZ526703A (en) 2004-12-24
CN1498221A (zh) 2004-05-19
PE20020823A1 (es) 2002-09-11
DZ3487A1 (fr) 2002-07-25
US20060264390A1 (en) 2006-11-23
EA200300819A1 (ru) 2004-04-29
EP1707571B1 (en) 2011-09-28
CZ20032005A3 (en) 2004-04-14
NO20033289D0 (no) 2003-07-21
MY134070A (en) 2007-11-30
WO2002057287A2 (en) 2002-07-25
HRP20030565A2 (en) 2005-06-30
AU2002243791B2 (en) 2006-06-29
WO2002057425A3 (en) 2005-04-21
JP2004532184A (ja) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007491B1 (ru) Производные нуклеозидов в качестве ингибиторов рнк-зависимой рнк вирусной полимеразы
EP1476169B1 (en) Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
EP2120565B1 (en) Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP2195326B1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8481712B2 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20100152128A1 (en) Antiviral Agents
US20060264389A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2002243791A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2584367A1 (en) Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP1515971A2 (en) Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
UA73843C2 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU