CN113278041B - 一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用 - Google Patents

一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用。本发明核苷磷酸酯为2‑硫代‑N‑羟基胞嘧啶核糖核苷磷酸酯，合成方法路线步骤简洁，产物收率高。本发明通过实验验证，化合物2‑硫代‑N‑羟基胞嘧啶核糖核苷磷酸酯对HepG2.2.15细胞分泌HBV DNA具有良好的抑制作用，具有抗肝炎病毒活性，为治疗病毒性肝炎提供了一种好的选择。

Description

一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用。
技术背景
目前，常用的抗HBV药物为免疫调节药物与核苷类似物。免疫疗法是病毒感染的重要治疗手段，通过刺激人体的免疫系统，抑制病毒复制，达到控制病情的目的。干扰素是HBV治疗的常见免疫调节剂，干扰素抗病毒具有广谱性，治疗效果持久并且有较高的病毒表面抗原清除率，但是其答应率低且副作用大。核苷类似物主要包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦等，这些药物在病毒复制过程中竞争性地结合在病毒DNA上，通过抑制逆转录酶活性来降低病毒DNA的复制，上述药物能够减少肝功能衰竭与肝细胞癌的发生率，提高生存率。但是，这些药物有一个共同的缺点，即在使用了一段时间后将会出现耐药现象，而且药效也有待进一步提升。
鉴于已有抗乙肝病毒药物存在的耐药性问题及其药效有待进一步提高，研发抗乙肝病毒新型药物仍是目前治疗病毒性肝炎的重要议题。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用。
技术方案：本发明所述的核苷磷酸酯结构如式Q10所示：
Figure 604809DEST_PATH_IMAGE001
。
所述化合物Q10为2-硫代-N-羟基胞嘧啶核糖核苷磷酸酯的特征如下：（1）外观：白色固体；（2）分子式：C21H34N3O12PS；（3）溶解性：易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃等常用有机溶剂，难溶于水。
上述2-硫代-N-羟基胞嘧啶核糖核苷磷酸酯的合成方法，合成路线为：
Figure 928474DEST_PATH_IMAGE003
包括以下步骤：
（1）取化合物A、六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷和硫酸铵混合，N2保护下搅拌反应至溶液变澄清，反应液浓缩、抽干，加入1，2-二氯乙烷、化合物B、四氯化锡，室温下搅拌反应；逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除掉无水硫酸钠，滤液浓缩得到化合物C；
（2）取化合物C溶于甲醇中，加入氢氧化锂搅拌反应，调节溶液PH=7-8，浓缩至有固体析出，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼经干燥得到化合物D；
（3）取化合物D混合于丙酮中，加入2，2-二甲氧基丙烷、对甲苯磺酸一水合物与N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应，然后加入碳酸氢钠固体搅拌反应，过滤，洗涤滤饼，滤液浓缩过柱得到化合物E；
（4）取化合物G、磷酸三甲酯与碘化钠混合于乙腈中，加入4A分子筛，N2保护下回流过夜，反应完成后反应液冷却至室温，垫一层硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液浓缩，粗品经柱层析分离得到产物H；
（5）取化合物H与溴化锂溶于乙腈中，回流搅拌过夜，反应结束后冷却至室温，过滤，石油醚洗涤滤饼，滤饼经油泵拉干即为所得化合物I；
（6）取化合物E与化合物I溶于THF中，0℃-25℃下依次加入3-硝基-1，2，4-三氮唑，二异丙基乙胺与双（2-氧代-3-恶唑烷基）次磷酰氯(BOP-Cl)，室温下搅拌过夜；反应液浓缩，柱层析分离得化合物F；
（7）取化合物F与4-二甲氨基吡啶溶于二氯甲烷中，0℃-25℃，N2保护下依次加入N,N-二异丙基乙胺与2，4，6-三异丙基苯磺酰氯，室温下搅拌1h-2h，反应液浓缩，柱层析分离得到产物J；
（8）取化合物J溶于乙腈中，0℃-25℃，N2下依次加入三乙胺与盐酸羟胺，室温下搅拌2h-12h，将反应液浓缩，柱层析分离得到化合物K；
（9）取化合物K溶于甲酸水溶液（V/V=80%）中，室温下搅拌过夜，反应液浓缩，柱层析分离得到终产物Q10。
步骤（1）中，所述化合物A、六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷和硫酸铵混合反应温度为100℃-126℃，搅拌反应12 h-18h；加入1，2-二氯乙烷、化合物B、四氯化锡后室温下搅拌反应0.5 h-1h。
步骤（2）中，加入氢氧化锂，室温下搅拌30 min- 60 min。添加盐酸溶液调节溶液PH=7-8，所述盐酸溶液的摩尔浓度为3N。
步骤（3）中，加入碳酸氢钠固体前室温下搅拌2h-12 h，加入碳酸氢钠固体后室温下搅拌0.5 h-1h。
本发明所述的一种药物组合物，其包括上述的2-硫代-N-羟基胞嘧啶核糖核苷磷酸酯或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
上述2-硫代-N-羟基胞嘧啶核糖核苷磷酸酯或其药学上可接受的盐，或药物组合物在制备治疗抗肝炎病毒的药物中的应用也在本发明的保护范围内。
有益效果：相比较于现有技术，本发明公开了一种2-硫代-N-羟基胞嘧啶核糖核苷磷酸酯，并设计了其合成方法路线，该路线步骤简洁，产物收率高。本发明还通过实验验证，本发明化合物2-硫代-N-羟基胞嘧啶核糖核苷磷酸酯对HepG2.2.15 细胞分泌HBV DNA具有良好的抑制作用，具有抗肝炎病毒活性，为治疗病毒性肝炎提供了一种好的选择。
附图说明
图1是化合物E的1H NMR图谱；
图2是化合物I的1H NMR图谱；
图3是化合物J的1H NMR图谱；
图4是化合物Q10的1H NMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
2-硫代-N-羟基胞嘧啶核糖核苷磷酸酯（化合物Q10）的一种不成功的合成方法，其合成路线如下：
Figure 973790DEST_PATH_IMAGE005
化合物A（10 g）、六甲基二硅氮烷（300 mL）、三甲基氯硅烷（7.71 g）和硫酸铵（412mg）混合，N2保护下，126 ℃搅拌18h，直至溶液变澄清，反应液浓缩，然后用油泵抽干，向反应液中加入1，2-二氯乙烷（200 mL），化合物B（27.6 g），最后加入四氯化锡（27.0 g），室温下搅拌1h。逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，用油泵抽干得到化合物C（33.7 g，白色固体），化合物C不经进一步纯化即可直接用于下一步。
化合物C（4 g）溶于甲醇（50 mL）中，室温下加入氢氧化锂（843 mg），室温下搅拌30min，逐滴加入盐酸溶液（3N），调节溶液PH=7，浓缩至有固体析出，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼经油泵抽干得到化合物D（1.71 g，白色固体），化合物D不经进一步处理即可用于下一步。
化合物D（1.7 g）混合于丙酮（30 mL）中，室温下加入化合物2,2-二甲氧基丙烷（3.4 g）、对甲苯磺酸结晶水合物（1.3 g）与N,N-二甲基甲酰胺（10 mL），室温下搅拌2h，加入固体碳酸氢钠（1.5 g），室温下搅拌1h，过滤除去不溶物，二氯甲烷洗涤滤渣，滤液浓缩柱层析分离得到化合物D (1.5 g，白色固体)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 6.87 (d, 1H),6.02 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.85 – 4.73 (m, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 1H), 3.65(qdd, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
磷酸三甲酯（11.2 g），化合物G（48.2 g）与NaI(36 g)混合于乙腈（100 mL）中，向反应液中加几粒4A分子筛，回流过夜，静置冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩，柱层析分离得化合物H（24.4 g，棕色液体）。
化合物H（24.4 g）与哌啶（100 mL）混合，室温下搅拌7h，反应液浓缩，粗品用二氯甲烷溶解，加0.5N的盐酸充分搅拌，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，然后用阳离子交换树脂提纯，化合物水溶液经冻干后得到化合物I-1（5g，白色固体）。
考虑到化合物I-1的收率较低，提纯步骤繁琐，后续步骤较长，采用本路线将极大的增加合成工作量，所以并没有采用本路线的方法来合成目标化合物Q10。
实施例2
2-硫代-N-羟基胞嘧啶核糖核苷磷酸酯（化合物Q10）的一种成功的合成方法，其合成路线如下：
Figure 900158DEST_PATH_IMAGE006
向化合物A（20 g）中加入六甲基二硅氮烷（300 mL）、三甲基氯硅烷（15.4 g）与(NH4)2SO4（824 mg），126 ℃下搅拌使反应液澄清。反应液冷却至室温，浓缩后用油泵抽干，加入1，2-二氯乙烷（200 mL），然后加入化合物B（55.2 g）与四氯化锡（54.0 g），室温下搅拌1h。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到化合物C（67.4 g，白色固体，不纯）。
化合物C（8 g）溶于甲醇（100 mL）中，室温下加入氢氧化锂（1.69 g），室温下搅拌30 min，3N盐酸调节溶液PH=7，反应液浓缩至有固体析出，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼干燥得到化合物D（3.4 g，白色固体，不纯）。
化合物D（3.4 g）混合于丙酮（100 mL）中，室温下加入化合物2,2-二甲氧基丙烷（6.8 g）、对甲苯磺酸结晶水合物（2.6 g）与N,N-二甲基甲酰胺（20 mL），室温下搅拌2h，加入固体碳酸氢钠（3.0 g），室温下搅拌1h，过滤除去不溶物，二氯甲烷洗涤滤渣，滤液浓缩柱层析分离得到化合物E (3.0 g，白色固体)。1H NMR如图1所示。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 6.87 (d, 1H),6.02 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.85 – 4.73 (m, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 1H), 3.65(qdd, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
磷酸三甲酯（22.4 g），化合物G（96.4 g）与NaI (72 g)混合于乙腈（200 mL）中，向反应液中加几粒4A分子筛，回流过夜，静置冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩，柱层析分离得化合物H（48.8 g，棕色液体）。
化合物H（48.8 g）与溴化锂（9.8 g）溶于乙腈（500 mL）中，回流过夜，冷却至室温，析出固体，过滤，石油醚洗涤滤饼，滤饼干燥得化合物I（30 g，白色固体）。1H NMR如图2所示。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.34 (d, 4H), 1.14 (s, 18H)。
化合物E（6.0 g）、化合物I（13.2 g）、3-硝基-1,2,4-三氮唑（4.6 g）与二异丙基乙胺（10.4 g）混合于四氢呋喃（100 mL）中，搅拌下加入双（2-氧代-3-噁唑烷基）次磷酰氯（10.2 g），室温下搅拌过夜。反应液加二氯甲烷稀释，然后加1N的柠檬酸洗涤，分出有机相，有机相加水洗涤，然后饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得化合物F（7.0 g，白色固体）。
化合物F（2.8 g）与4-二甲氨基吡啶（56 mg）溶于二氯甲烷（100 mL）中，0℃下依次加入N,N-二异丙基乙胺（3.0 g）和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯（2.8 g），室温下搅拌1h，反应液浓缩，柱层析分离得到化合物J（8.2 g，白色固体）。1H NMR如图3所示。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.95 (d, 3H),6.01 (dd, 1H), 5.62 (dd, 4H), 4.90 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.56 (hept, 2H),4.36 – 4.20 (m, 2H), 2.80 (p, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (q, 23H),1.10 (d, 13H).
化合物J（8.2 g）溶于乙腈（200 mL）中，0℃下依次加入三乙胺（2.8 g）和羟胺盐酸盐（1.93 g），室温下搅拌2h，反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，柱层析分离得到化合物K（3.2 g，白色固体）。
化合物K（3.2 g）溶于甲酸水溶液（100 mL，V/V=80%）中，室温下搅拌过夜，反应液浓缩，柱层析分离得到化合物Q10（1.37 g，白色固体），1H NMR如图4所示。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.75 – 9.68 (m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.61 (d, 4H), 5.49 (s, 1H), 5.33 (s,1H), 4.31 – 4.15 (m, 2H), 3.99 (dt, 2H), 3.90 (s, 1H), 1.17 (d, 18H).
实施例3 体外抗HBV活性研究
制备所得化合物及阳性对照药替比夫定及拉米夫定作体外抗HBV病毒药效评价试验。
替比夫定（上海泰坦科技股份有限公司），拉米夫定（上海泰坦科技股份有限公司），HepG2.2.15 细胞（由复旦大学药学院抗病毒药物研究室提供），胎牛血清（FBS）（赛默飞世尔生物化学制品有限公司），DMEM培养基（赛默飞世尔生物化学制品有限公司），二氧化碳培养箱（赛默飞世尔生物化学制品有限公司），荧光定量PCR（赛默飞世尔生物化学制品有限公司）。
药物抗病毒活性检测：取生长良好的HepG2.2.15 细胞1瓶，用胰酶消化后，制成单细胞混悬液，用细胞计数板计数，用含10% FBS血清的DMEM培养基，调整细胞密度到 2 ×105 个/mL ，接种于培养板（96孔，每孔 100uL )。置于二氧化碳培养箱，于5%CO2，37℃培养至80%接触抑制。吸去上清，加入含试验药物培养液，同时加入含相应浓度阳性对照药品替比夫定和拉米夫定培养液，另外设细胞空白对照孔。每个浓度和细胞空白对照设置3个复孔。置于二氧化碳培养箱，于37℃培养3d/6d/9d，吸取上清液，离心、采用荧光定量PCR 法检测上清中 HBV-DNA含量，结果见表 1。
Figure 892295DEST_PATH_IMAGE007
根据表1结果可知，表中化合物都对HepG2.2.15 细胞分泌HBV DNA具有良好的抑制作用，且本发明化合物Q10的抑制率高于阳性对照药替比夫定和拉米夫定，具有较好的应用前景。

Claims (8)

1.如式Q10所示的核苷磷酸酯，或其药学上可接受的盐：
Figure 4179DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1所述核苷磷酸酯的合成方法，其特征在于，合成路线为：
Figure 137483DEST_PATH_IMAGE002
Figure 740502DEST_PATH_IMAGE003
Figure 915132DEST_PATH_IMAGE004
Figure 407555DEST_PATH_IMAGE005
Figure 995531DEST_PATH_IMAGE006
Figure 903707DEST_PATH_IMAGE007
。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取化合物A、六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷和硫酸铵混合，N2保护下搅拌反应至溶液变澄清，反应液浓缩、抽干，加入1，2-二氯乙烷、化合物B、四氯化锡，室温下搅拌反应；逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除掉无水硫酸钠，滤液浓缩得到化合物C；
（2）取化合物C溶于甲醇中，加入氢氧化锂搅拌反应，调节溶液pH=7-8，浓缩至有固体析出，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼经干燥得到化合物D；
（3）取化合物D混合于丙酮中，加入2，2-二甲氧基丙烷、对甲苯磺酸一水合物与N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应，然后加入碳酸氢钠固体搅拌反应，过滤，洗涤滤饼，滤液浓缩过柱得到化合物E；
（4）取化合物G、磷酸三甲酯与碘化钠混合于乙腈中，加入4A分子筛，N2保护下回流过夜，反应完成后反应液冷却至室温，垫一层硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液浓缩，粗品经柱层析分离得到化合物H；
（5）取化合物H与溴化锂溶于乙腈中，回流搅拌过夜，反应结束后冷却至室温，过滤，石油醚洗涤滤饼，滤饼经油泵拉干即为所得化合物I；
（6）取化合物E与化合物I溶于THF中，依次加入3-硝基-1，2，4-三氮唑，二异丙基乙胺与双（2-氧代-3-噁唑烷基）次磷酰氯BOP-Cl，室温下搅拌过夜；反应液浓缩，柱层析分离得化合物F；
（7）取化合物F与4-二甲氨基吡啶溶于二氯甲烷，N2保护下依次加入N,N-二异丙基乙胺与2，4，6-三异丙基苯磺酰氯，搅拌1 h-2 h，反应液浓缩，柱层析分离得到化合物J；
（8）取化合物J溶于乙腈中， N2下依次加入三乙胺与盐酸羟胺，室温下搅拌2 h-12 h，将反应液浓缩，柱层析分离得到化合物K；
（9）取化合物K溶于甲酸水溶液V/V=80%中，室温下搅拌过夜，反应液浓缩，柱层析分离得到终产物Q10。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述化合物A、六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷和硫酸铵混合反应温度为100℃-126℃，搅拌反应12h-18h；加入1，2-二氯乙烷、化合物B、四氯化锡后室温下搅拌反应0.5-1h。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，加入氢氧化锂，室温下搅拌30 min- 60 min。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，加入碳酸氢钠固体前室温下搅拌2 h-12 h，加入碳酸氢钠固体后室温下搅拌0.5 h-1h。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的核苷磷酸酯或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1所述核苷磷酸酯或其药学上可接受的盐或权利要求7所述药物组合物在制备抗乙肝病毒的药物中的应用。
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