JP6889171B2 - Ｔｌｒ７アゴニスト結晶形ａ、その調製方法及び使用 - Google Patents
Ｔｌｒ７アゴニスト結晶形ａ、その調製方法及び使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6889171B2 JP6889171B2 JP2018540799A JP2018540799A JP6889171B2 JP 6889171 B2 JP6889171 B2 JP 6889171B2 JP 2018540799 A JP2018540799 A JP 2018540799A JP 2018540799 A JP2018540799 A JP 2018540799A JP 6889171 B2 JP6889171 B2 JP 6889171B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystal
- formula
- crystal form
- compound represented
- crystal composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 24
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 8
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 9
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- -1 pyrrolidin-1-ylmethyl Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 4
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 0 *[n](ccc1nc(Cl)n2)c1c2Cl Chemical compound *[n](ccc1nc(Cl)n2)c1c2Cl 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOPNBYLNZQFYEC-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC=1N=C(C2=C(N=1)C=CN2)N OOPNBYLNZQFYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMDGIQUJSYPMLF-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC=1N=C(C2=C(N=1)C(=CN2)CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1)N Chemical compound C(CCC)OC=1N=C(C2=C(N=1)C(=CN2)CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1)N VMDGIQUJSYPMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 3
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVTLFDKTYGKJEX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=CC2=N1 MVTLFDKTYGKJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032814 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- AURIURYPRQKJEL-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC=1N=C(C2=C(N=1)C=CN2COCC[Si](C)(C)C)N Chemical compound C(CCC)OC=1N=C(C2=C(N=1)C=CN2COCC[Si](C)(C)C)N AURIURYPRQKJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- ULPZLZRREVRBAS-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)C=CN2COCC[Si](C)(C)C)Cl Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)C=CN2COCC[Si](C)(C)C)Cl ULPZLZRREVRBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWVETGBIIMDQI-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)C=CN2COCC[Si](C)(C)C)N Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)C=CN2COCC[Si](C)(C)C)N VWWVETGBIIMDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010057212 Hepatitis viral infections Diseases 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 108091054729 IRF family Proteins 0.000 description 1
- 102000016854 Interferon Regulatory Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ACDSTJKTNVCXHR-UHFFFAOYSA-N NC=1C2=C(N=C(N=1)OCCCC)C(=CN2)C(C1=CC=C(C=O)C=C1)O Chemical compound NC=1C2=C(N=C(N=1)OCCCC)C(=CN2)C(C1=CC=C(C=O)C=C1)O ACDSTJKTNVCXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZDELOVOPPFQM-UHFFFAOYSA-N NC=1C2=C(N=C(N=1)OCCCC)C(=CN2)C(O)C1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1 Chemical compound NC=1C2=C(N=C(N=1)OCCCC)C(=CN2)C(O)C1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1 UJZDELOVOPPFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100023118 Transcription factor JunD Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 230000002725 anti-mycoplasma Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N pamp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N terephthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C=O)C=C1 KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、医薬化学の分野に関し、特に、ＴＬＲ７アゴニスト（２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン）の結晶形Ａ、その調製方法、結晶形Ａを含む結晶組成物、結晶形Ａ又は結晶組成物を含む医薬組成物、及びその使用に関する。
背景
Ｔｏｌｌ様受容体は、種々の免疫細胞により発現され、高度に保存された構造モチーフ：微生物病原体により発現される病原体関連分子パターン（Pathogen Associated Molecular Pattern）（ＰＡＭＰ）又は死細胞により放出される損傷関連分子パターン（Damage Associated Molecular Patterns）（ＤＡＭＰ）を認識する。ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰは、Ｔｏｌｌ様受容体を刺激して、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ及びインターフェロン調節因子のような転写因子の活性化を誘導するシグナルカスケードを誘発する（パルス応答機能）。これが、インターフェロン類、炎症促進性サイトカイン類及びエフェクターサイトカイン類の産生を含む種々の細胞応答をもたらし、それにより、免疫反応が生じる。これまでに、１３種類のＴｏｌｌ様受容体が哺乳動物において発見されている。Ｔｏｌｌ様受容体１、２、４、５及び６は、主として細胞表面上で発現され、一方、Ｔｏｌｌ様受容体３、７、８及び９は、エンドソームにおいて発現される。異なるＴｏｌｌ様受容体は、異なる病原体由来のリガンドを認識する。Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）は、主として形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）により発現され、リガンドを介して認識されて、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）の分泌を誘導する。Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）及びＴｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）は、高度に相同性があり、よって、ＴＬＲ７のリガンドは、多くの場合ＴＬＲ８のリガンドでもある。ＴＬＲ８刺激は、主として腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のようなサイトカイン類及びケモアトラクタントの産生を誘導する。インターフェロンαは、慢性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎を処置するための医薬のうちの１つであり、一方、ＴＮＦ−αは、炎症促進性サイトカインであり、その過剰分泌は重度の副作用をもたらす。
Ｔｏｌｌ様受容体は、種々の免疫細胞により発現され、高度に保存された構造モチーフ：微生物病原体により発現される病原体関連分子パターン（Pathogen Associated Molecular Pattern）（ＰＡＭＰ）又は死細胞により放出される損傷関連分子パターン（Damage Associated Molecular Patterns）（ＤＡＭＰ）を認識する。ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰは、Ｔｏｌｌ様受容体を刺激して、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ及びインターフェロン調節因子のような転写因子の活性化を誘導するシグナルカスケードを誘発する（パルス応答機能）。これが、インターフェロン類、炎症促進性サイトカイン類及びエフェクターサイトカイン類の産生を含む種々の細胞応答をもたらし、それにより、免疫反応が生じる。これまでに、１３種類のＴｏｌｌ様受容体が哺乳動物において発見されている。Ｔｏｌｌ様受容体１、２、４、５及び６は、主として細胞表面上で発現され、一方、Ｔｏｌｌ様受容体３、７、８及び９は、エンドソームにおいて発現される。異なるＴｏｌｌ様受容体は、異なる病原体由来のリガンドを認識する。Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）は、主として形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）により発現され、リガンドを介して認識されて、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）の分泌を誘導する。Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）及びＴｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）は、高度に相同性があり、よって、ＴＬＲ７のリガンドは、多くの場合ＴＬＲ８のリガンドでもある。ＴＬＲ８刺激は、主として腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のようなサイトカイン類及びケモアトラクタントの産生を誘導する。インターフェロンαは、慢性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎を処置するための医薬のうちの１つであり、一方、ＴＮＦ−αは、炎症促進性サイトカインであり、その過剰分泌は重度の副作用をもたらす。
イミキモド（imiquimod）（非特許文献１）、レシキモド（resiquimod）（非特許文献２）、ＧＳ−９６２０（非特許文献３）のような、幾つかのＴＬＲ７アゴニストが報告されている。それにもかかわらず、より良好な選択性、活性及び安全性を有する新規なＴＬＲ７アゴニストを手にすることが望ましい。
British Journal of Dermatology, 2003; 149 (Suppl. 66): 5-8
Antiviral Research, 64, (2004), 79-83
Gastroenterology, (2013), 144(7), 1508-1517
中国特許出願第２０１４１０４０５１３６．０号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）は、１つの低分子、即ち、２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン及びその調製プロセスを開示しており、これは下記の構造を有する：
要約
ある態様において、式（Ｉ）：
で示される化合物の結晶形Ａが提供される。
ある態様において、式（Ｉ）：
で示される化合物の結晶形Ａが提供される。
結晶形Ａは、２θ＝５．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．１°±０．２°に回折ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
別の態様において、以下の工程：
１）結晶化溶媒に式Ｉで示される化合物を溶解する（好ましくは、溶解を促進するために加熱する）こと；及び
２）結晶化のために冷却して、濾過し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Ａを得ること
を含む、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを調製するためのプロセスが提供される。
１）結晶化溶媒に式Ｉで示される化合物を溶解する（好ましくは、溶解を促進するために加熱する）こと；及び
２）結晶化のために冷却して、濾過し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Ａを得ること
を含む、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを調製するためのプロセスが提供される。
別の態様において、本発明による結晶形Ａ又はその結晶組成物を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体を場合により更に含むことができる。
別の態様において、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）関連疾患を処置又は予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本発明による結晶形Ａ若しくはその結晶組成物又は医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。好ましくは、疾患は、ウイルス感染症である。
更なる態様において、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）関連疾患を処置又は予防するための医薬を製造するための、本発明による結晶形Ａ若しくはその結晶組成物又は医薬組成物の使用が提供される。好ましくは、疾患は、ウイルス感染症である。
更に別の態様において、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）関連疾患の処置又は予防において使用するための、本発明による結晶形Ａ若しくはその結晶組成物又は医薬組成物が提供される。好ましくは、疾患は、ウイルス感染症である。
本発明の一実施態様において、ウイルス感染症は、肝炎ウイルス感染症、特に、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎感染症である。
詳細な説明
一般的な定義及び用語
別段の記載がない限り、本明細書中に使用される用語及び語句は、以下の意味を有する。具体的な用語又は語句が明確に定義されていない場合、それを不明確又は定義されていないと考慮すべきではない。それは、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書中に使用される商品名は、対応する製品又は活性成分を指す。
一般的な定義及び用語
別段の記載がない限り、本明細書中に使用される用語及び語句は、以下の意味を有する。具体的な用語又は語句が明確に定義されていない場合、それを不明確又は定義されていないと考慮すべきではない。それは、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書中に使用される商品名は、対応する製品又は活性成分を指す。
そうではないと具体的に定義されない限り、割合（百分率を含む）又は部分は、本明細書中の重量に基づいて計算される。
可変数値と共に使用される場合、「およそ」又は「約」という用語は、通常、変数の値、及び実験誤差内（例えば、平均の９５％信頼区間内）若しくは具体的な値の±１０％内の、又はそれより広い範囲の変数の全ての値を指す。
「含む（comprise）」又はその同義語である「含有する（contain）」、「含有する（include）」、「有する」などという表現は、非限定的（open-ended）なものであり、記載のない任意の要素、工程又は成分を除外するものではない。「〜からなる（consist of）」という表現は、記載のない任意の要素、工程又は成分を除外する。「実質的に〜からなる」という表現は、クレームされる主題の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えない、オプションの要素、工程又は構成要素と一緒になった、所与の範囲内の具体的な要素、工程又は成分を指す。当然のことながら、「含む」という表現は、「実質的に〜からなる」及び「〜からなる」という表現を包含する。
「オプションの」又は「場合により」という用語は、その後に記載される事象が起こってもよいし、起こらなくてもよいことを意味する。この用語は、事象が起こる場合と起こらない場合を包含する。
「医薬組成物」という用語は、１種以上の薬学的に許容し得る成分（例えば、限定されるものではないが、担体及び／又は賦形剤）と場合により合わせた、活性成分を指す。活性成分は、式Ｉで示される化合物若しくはその塩、本発明による結晶形、又は本発明による結晶組成物として例示される。
「薬学的に許容し得る担体」という用語は、著しい刺激がなく、かつ活性化合物の生物活性及び特性を損なわないそのような担体を指す。「薬学的に許容し得る担体」とは、活性成分と一緒に投与され、かつその投与に対して有益である不活性物質を指し、そして、限定されるものではないが、ヒト又は動物（例えば、家畜）における使用のために国家食品薬品監督管理局（State Food and Drug Administration）によって承認された以下の物質：流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、色素／着色料、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤のいずれかを含む。担体の非限定的な例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類及びデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールなどを含む。担体に関する他の情報は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)に見出されるが、その内容は参照により本明細書中に援用される。「賦形剤」という用語は、一般に、有効な医薬組成物を処方するために使用される担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。
「投与」又は「投与する」などの用語は、化合物又は組成物が生物学的作用の所望の部位に送達されることを可能にする方法を指す。そのような方法には、限定されるものではないが、経口の、非経口（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射又は注入を含む）の、局所の、直腸の投与などが含まれる。
薬学的又は薬理学的な活性剤について、「有効量」という用語は、毒性はないが所望の効果を達成するのに十分な、医薬又は薬剤の量を指す。本明細書中の経口処方物に関して、組成物中の活性物質についての「有効量」とは、組成物中の別の活性物質と組合せて所望の効果を達成するために必要な量を指す。有効量は、個別に決定されてもよく、そして、レセプタ（receptor）の年齢及び全身状態、並びに具体的な活性物質に依存する。特定の場合における有効量は、従来の試験を経て当業者により決定され得る。
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」という用語は、標的の障害、疾患又は症状を効果的に処置又は予防するために有用な化学的実体を指す。本明細書中の該用語は、例えば、式Ｉで示される化合物若しくはその塩、本発明による結晶形、又は本発明による結晶組成物を指すことがある。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ又はＸＲＤ）スペクトルにおいて、結晶化合物から得られる回折パターンは、一般的に、特定の結晶形について特徴的であり、バンドの相対強度（特に低角度）は、結晶化条件、粒径及び他の測定条件の差に起因する優勢な配向効果で変化し得る。したがって、回折ピークの相対強度は、所与の結晶形について特徴的ではない。結晶形が当該分野で知られているものと同じであるかどうかを決定する場合、それらの相対強度ではなく、ピークの相対位置に留意することがより重要である。更に、任意の所与の結晶形についてピークの位置に僅かな誤差が存在し得、このことは結晶学の分野でもよく知られている。例えば、ピークの位置は、試料の分析中の温度、試料移動又は機器較正の変化に起因してシフトし得；そして、２θ値の測定誤差は、時に約±０．２°に、典型的には約±０．１°になり得る。したがって、結晶構造を決定する場合、この誤差を考慮する必要がある。本発明による結晶形が実質的に図に示されるとおり記載される場合、「実質的に」という用語は、回折ピークにおけるそのような差をも包含することが意図される。
ＸＲＰＤパターンにおいて、ピーク位置は、通常、角度２θ又は結晶面間隔ｄで表され、ｄとθとの間の単純な変換はｄ＝λ／２ｓｉｎθ（式中、ｄは、結晶面間隔を表し、λは、入射Ｘ線の波長を表し、そして、θは、回折角である）である。同じ化合物の同じ結晶形については、ＸＲＰＤパターンのピーク位置は全体としては類似しており、相対強度誤差は大きくてもよい。また、混合物の同定においては、含量における低下等の要因に起因して幾つかの回折線が失われることがあるため、高純度試料で観察されるバンド全体を当てにする必要はなく、１つのバンドでさえも所与の結晶についての特徴になり得ることに留意すべきである。
本発明において、Ｘ線粉末回折パターンを以下のとおり測定する：装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ線回折装置；方法：ターゲット：Ｃｕ：Ｋ−アルファ；波長λ＝１．５４１７９Å；電圧：４０kV；電流：４０mA；走査範囲：４〜４０°；試料回転速度：１５rpm；走査速度：１０°／分。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、その結晶構造の変化又は結晶融解に起因し、結晶が熱を吸収又は放出する場合に転移温度を測定するために使用される。熱転移温度及び融点の誤差は、継続的な分析における同じ化合物の同じ結晶形の場合、典型的には約５℃以内、通常は約３℃以内である。化合物が所与のＤＳＣピーク又は融点を有すると記載されている場合、それはＤＳＣピーク又は融点が±５℃であることを意味する。異なる結晶形を同定するためのＤＳＣによる補助的方法が提供される。それらの異なる転移温度特性によって、異なる結晶形を同定してもよい。混合物のＤＳＣピーク又は融点は、広い範囲にわたって変化し得ることに留意する。更に、融解温度は、物質の融解中の分解に起因する温度上昇の速度と関連している。
本明細書中の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、以下の方法により測定される：装置：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計；方法：試料（〜１mg）をＤＳＣアルミニウムパンに入れる、方法：２５℃〜３００℃、加熱速度 １０℃／分。
本発明の結晶形はまた、格子パラメータによって特徴付けることができる。このようなパラメータは、単結晶Ｘ線結晶解析によって決定することができる。例えば、格子パラメータの詳細な情報は、Chapter 3 of Stout & Jensen, X-Ray structure Determination: A Practical Guide, MacMillian Co., New York, N.Y. (1968)に見出すことができる。
本明細書中の格子パラメータは、以下の方法によって決定される：回折装置：Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｃｒｏＭａｘ−００７ＨＦ；波長：１．５４１７８Å；温度：２９６Ｋ。
「結晶組成物」という用語は、本発明による結晶形Ａを含む固体の形態を指す。結晶組成物に含まれる結晶形Ａの量は、５０％以上、８０％以上、９０％以上、又は９５％以上であってもよい。本発明による結晶形に加えて、結晶組成物はまた、式Ｉで示される化合物若しくはその塩の他の結晶形若しくは非晶形、又はこれらの物質以外の不純物も場合により含んでもよい。結晶組成物中の成分の含量の合計が１００％であるべきことは、当業者に理解されるべきである。
結晶形Ａ
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、２θ＝５．５°、１０．１°、１３．８°、１９．７°、２３．７°、２４．１°±０．２°に回折ピークを有する、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａが提供される。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、２θ＝５．５°、１０．１°、１３．８°、１９．７°、２３．７°、２４．１°±０．２°に回折ピークを有する、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａが提供される。
特定の実施態様において、結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて２θ＝５．５°、１０．１°、１３．８°、１６．４°、１９．７°、２３．７°、２４．１°、２７．９°±０．２°に回折ピークを有する。
より具体的な実施態様において、結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて２θ＝５．５°、１０．１°、１３．８°、１６．４°、１７．９°、１９．０°、１９．７°、２０．３°、２１．８°、２２．１°、２３．７°、２４．１°、２５．５°、２７．９°、３２．９°、３４．０°±０．２°に回折ピークを有する。
特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａの回折ピークは、以下のとおり特徴付けられる：
ある実施態様において、式Ｉで示される化合物の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、実質的に図１に示される。
別の実施態様において、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａは、以下の格子パラメータ：
ａ＝１６．５６０（３）Å
ｂ＝１０．４２６（２）Å
ｃ＝１２．２０３（２）Å
α＝９０°
β＝９８．５４（３）°
γ＝９０°
空間群：Ｐ２１／ｃ
Ｚ＝４
を有する（図２に示されるとおり）。
ａ＝１６．５６０（３）Å
ｂ＝１０．４２６（２）Å
ｃ＝１２．２０３（２）Å
α＝９０°
β＝９８．５４（３）°
γ＝９０°
空間群：Ｐ２１／ｃ
Ｚ＝４
を有する（図２に示されるとおり）。
結晶形Ａはまた、初期温度１９９．０℃、かつピーク温度２００．４℃のＤＳＣによって特徴付けられ得る。
ある実施態様において、式Ｉで示される化合物の結晶形ＡのＤＳＣパターンは、図３に示される。
調製プロセス
また、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを溶媒から沈殿させることを含む、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを調製するためのプロセスも提供される。
また、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを溶媒から沈殿させることを含む、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを調製するためのプロセスも提供される。
ある実施態様において、該プロセスは、以下の工程：
１）結晶化溶媒に式Ｉで示される化合物を溶解する（好ましくは、溶解を促進するために加熱する）こと；及び
２）結晶化のために冷却して、濾過し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Ａを得ること
を含む。
１）結晶化溶媒に式Ｉで示される化合物を溶解する（好ましくは、溶解を促進するために加熱する）こと；及び
２）結晶化のために冷却して、濾過し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Ａを得ること
を含む。
工程１）において、結晶化溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、第３級ブタノール、アセトン、酢酸エチル、水及びこれらの混合溶媒からなる群より選択され；好ましくはエタノールである。
工程１）において、式Ｉで示される化合物 １ｇ当たりに添加される結晶化溶媒の量は、２〜１０mL、好ましくは４〜８mL、より好ましくは５〜７mLである。
工程１）において、式Ｉで示される化合物と結晶化溶媒との均一な系を形成するために加熱が利用される。加熱温度は、４０℃〜９０℃、好ましくは５０℃〜８０℃、より好ましくは７０℃〜８０℃であり得る。
また、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを含む結晶組成物が提供される。ある実施態様において、結晶組成物の重量に基づいて、結晶形Ａの含量は、５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、そして、最も好ましくは９５％以上である。また、結晶組成物は、結晶形Ａに加えて、他の結晶形若しくは非晶形の式Ｉで示される化合物若しくはその塩、又はこれらの物質以外の不純物を含むこともできる。
医薬組成物及び投与
有効量の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ又はその結晶組成物を含む医薬組成物が提供される。更に、医薬組成物はまた、薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体を含んでもよいし、含まなくともよい。
有効量の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ又はその結晶組成物を含む医薬組成物が提供される。更に、医薬組成物はまた、薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体を含んでもよいし、含まなくともよい。
本発明による化合物は、純粋な形態又は好適な医薬組成物の形態で投与され、これは、同様の用途を有する薬剤の任意の許容し得る投与様式によって実施することができる。本発明による医薬組成物は、本発明による化合物又はその塩と共に、好適な薬学的に許容し得る担体を合わせることにより調製してもよく、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア剤、エアロゾル剤などのような、固体、半固体、液体又は気体製剤に処方してもよい。
本発明による医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣コーティング、研和、乳化、凍結乾燥などのような、当該分野において周知のプロセスにより調製してもよい。
本発明による化合物又はその医薬組成物の典型的な投与経路は、限定されるものではないが、経口の、直腸内の、経粘膜の、経腸の投与、又は局所の、経皮の、吸入の、非経口の、舌下の、膣内の、鼻内の、眼内の、腹腔内の、筋肉内の、皮下の、静脈内の投与を含む。
好ましい実施態様において、医薬組成物は、経口投与形態である。経口投与に関して、活性化合物は、当該分野において周知の薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び／又は媒体と混合されて、医薬組成物を調製してもよい。担体、賦形剤及び媒体は、本発明による化合物を、患者への経口投与に有用な錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、スラリー剤、懸濁剤などへと調製するために使用され得る。
固体の経口組成物は、従来の混合、充填又は圧縮プロセスによって、例えば、以下のプロセス：活性化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を場合により粉砕し、必要に応じて他の適切な補助剤を添加し、次に、錠剤又は糖衣錠のコアを得るために混合物を顆粒へと加工することによって調製してもよい。適切な賦形剤は、限定されるものではないが、充填剤（乳糖、ショ糖、マンニトール又はソルビトールを含む糖；微結晶性セルロースのようなセルロース調製物、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン及びジャガイモデンプン；並びにシリカゲル、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドンのような他の物質など）；崩壊剤（カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸など）を含む。また、アルギン酸ナトリウムのような塩を使用してもよい。糖衣錠のコアは、一般的な製剤実務において周知のプロセス（特に、腸溶性コーティングによって）を介して、場合によりコーティングしてもよい。
有益な効果
本発明による式Ｉで示される化合物の結晶形Ａは、高純度、高結晶性及び良好な安定性という利点を有する。それと同時に、本発明による結晶形Ａの調製プロセスは単純であり、溶媒は安価でかつ容易に入手可能であり、結晶の形成条件は穏やかであり、そして、該プロセスは工業的生産に好適である。
本発明による式Ｉで示される化合物の結晶形Ａは、高純度、高結晶性及び良好な安定性という利点を有する。それと同時に、本発明による結晶形Ａの調製プロセスは単純であり、溶媒は安価でかつ容易に入手可能であり、結晶の形成条件は穏やかであり、そして、該プロセスは工業的生産に好適である。
本発明の技術的な解決は、以下の段落［１］〜［２０］により説明される：
［１］Ｘ線粉末回折パターンにおいて、２θ＝５．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．１°±０．２°に回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）：
で示される化合物の結晶形Ａ。
［２］Ｘ線粉末回折パターンにおいて、２θ＝５．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．１°±０．２°、２７．９°±０．２°に回折ピークを有することを特徴とする、段落［１］に記載の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ。
［３］Ｘ線粉末回折パターンにおいて、２θ＝５．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．８°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．１°±０．２°、２５．５°±０．２°、２７．９°±０．２°、３２．９°±０．２°、３４．０°±０．２°に回折ピークを有することを特徴とする、段落［２］に記載の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ。
［４］実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、段落［１］〜［３］のいずれか一つに記載の結晶形Ａ。
［５］以下の格子パラメータ：
ａ＝１６．５６０（３）Å
ｂ＝１０．４２６（２）Å
ｃ＝１２．２０３（２）Å
α＝９０°
β＝９８．５４（３）°
γ＝９０°
空間群：Ｐ２１／ｃ
Ｚ＝４
を有することを特徴とする、段落［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶形Ａ。
［６］ＤＳＣにより特徴付けられる場合、初期温度が１９９．０℃±５℃であり、かつピーク温度が２００．４℃±５℃であることを特徴とする、段落［１］〜［５］のいずれか一つに記載の結晶形Ａ。
［７］以下の工程：
１）結晶化溶媒に式Ｉで示される化合物を溶解する（好ましくは、溶解を促進するために加熱する）こと；及び
２）結晶化のために冷却して、濾過し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Ａを得る工程
を含む、段落［１］〜［６］のいずれか一つに記載の結晶形Ａを調製するためのプロセス。
［８］工程１）における結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、第３級ブタノール、アセトン、酢酸エチル、水及びそれらの混合溶媒からなる群より選択されることを特徴とする、段落［７］に記載の調製プロセス。
［９］結晶化溶媒が、エタノールであることを特徴とする、段落［８］に記載の調製プロセス。
［１０］工程１）において、式Ｉで示される化合物 １ｇ当たりに添加される結晶化溶媒の量が、２〜１０mLであることを特徴とする、段落［７］〜［９］のいずれか一つに記載の調製プロセス。
［１１］式Ｉで示される化合物 １ｇ当たりに添加される結晶化溶媒の量が、４〜８mLであることを特徴とする、段落［１０］に記載の調製プロセス。
［１２］式Ｉで示される化合物 １ｇ当たりに添加される結晶化溶媒の量が、５〜７mLであることを特徴とする、段落［１１］に記載の調製プロセス。
［１３］工程１）において、式Ｉで示される化合物と結晶化溶媒との均一な系を形成するために加熱が利用されることを特徴とする、段落［７］〜［１２］のいずれか一つに記載の調製プロセス。
［１４］工程１）において、加熱温度が４０℃〜９０℃であり得ることを特徴とする、段落［７］〜［１３］のいずれか一つに記載の調製プロセス。
［１５］工程１）において、加熱温度が５０℃〜８０℃であり得ることを特徴とする、段落［１４］に記載の調製プロセス。
［１６］工程１）において、加熱温度が７０℃〜８０℃であり得ることを特徴とする、段落［１５］に記載の調製プロセス。
［１７］結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、段落［１］〜［６］のいずれか一つに記載の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａが、５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、そして、最も好ましくは９５％以上であることを特徴とする、結晶組成物。
［１８］有効量の段落［１］〜［６］のいずれか一つに記載の結晶形Ａ又は段落［１７］に記載の結晶組成物を含む、医薬組成物。
［１９］Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）関連疾患を処置するための医薬を製造するための、段落［１］〜［６］のいずれか一つに記載の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ若しくは段落［１７］に記載の結晶組成物又は段落［１８］に記載の医薬組成物の使用。
［２０］疾患が、ウイルス感染症であり、特に、ウイルス感染症が、肝炎ウイルス感染症（例えば、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染症）であることを特徴とする、段落［１９］に記載の使用。
［１］Ｘ線粉末回折パターンにおいて、２θ＝５．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．１°±０．２°に回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）：
で示される化合物の結晶形Ａ。
［２］Ｘ線粉末回折パターンにおいて、２θ＝５．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．１°±０．２°、２７．９°±０．２°に回折ピークを有することを特徴とする、段落［１］に記載の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ。
［３］Ｘ線粉末回折パターンにおいて、２θ＝５．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．８°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．１°±０．２°、２５．５°±０．２°、２７．９°±０．２°、３２．９°±０．２°、３４．０°±０．２°に回折ピークを有することを特徴とする、段落［２］に記載の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ。
［４］実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、段落［１］〜［３］のいずれか一つに記載の結晶形Ａ。
［５］以下の格子パラメータ：
ａ＝１６．５６０（３）Å
ｂ＝１０．４２６（２）Å
ｃ＝１２．２０３（２）Å
α＝９０°
β＝９８．５４（３）°
γ＝９０°
空間群：Ｐ２１／ｃ
Ｚ＝４
を有することを特徴とする、段落［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶形Ａ。
［６］ＤＳＣにより特徴付けられる場合、初期温度が１９９．０℃±５℃であり、かつピーク温度が２００．４℃±５℃であることを特徴とする、段落［１］〜［５］のいずれか一つに記載の結晶形Ａ。
［７］以下の工程：
１）結晶化溶媒に式Ｉで示される化合物を溶解する（好ましくは、溶解を促進するために加熱する）こと；及び
２）結晶化のために冷却して、濾過し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Ａを得る工程
を含む、段落［１］〜［６］のいずれか一つに記載の結晶形Ａを調製するためのプロセス。
［８］工程１）における結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、第３級ブタノール、アセトン、酢酸エチル、水及びそれらの混合溶媒からなる群より選択されることを特徴とする、段落［７］に記載の調製プロセス。
［９］結晶化溶媒が、エタノールであることを特徴とする、段落［８］に記載の調製プロセス。
［１０］工程１）において、式Ｉで示される化合物 １ｇ当たりに添加される結晶化溶媒の量が、２〜１０mLであることを特徴とする、段落［７］〜［９］のいずれか一つに記載の調製プロセス。
［１１］式Ｉで示される化合物 １ｇ当たりに添加される結晶化溶媒の量が、４〜８mLであることを特徴とする、段落［１０］に記載の調製プロセス。
［１２］式Ｉで示される化合物 １ｇ当たりに添加される結晶化溶媒の量が、５〜７mLであることを特徴とする、段落［１１］に記載の調製プロセス。
［１３］工程１）において、式Ｉで示される化合物と結晶化溶媒との均一な系を形成するために加熱が利用されることを特徴とする、段落［７］〜［１２］のいずれか一つに記載の調製プロセス。
［１４］工程１）において、加熱温度が４０℃〜９０℃であり得ることを特徴とする、段落［７］〜［１３］のいずれか一つに記載の調製プロセス。
［１５］工程１）において、加熱温度が５０℃〜８０℃であり得ることを特徴とする、段落［１４］に記載の調製プロセス。
［１６］工程１）において、加熱温度が７０℃〜８０℃であり得ることを特徴とする、段落［１５］に記載の調製プロセス。
［１７］結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、段落［１］〜［６］のいずれか一つに記載の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａが、５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、そして、最も好ましくは９５％以上であることを特徴とする、結晶組成物。
［１８］有効量の段落［１］〜［６］のいずれか一つに記載の結晶形Ａ又は段落［１７］に記載の結晶組成物を含む、医薬組成物。
［１９］Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）関連疾患を処置するための医薬を製造するための、段落［１］〜［６］のいずれか一つに記載の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ若しくは段落［１７］に記載の結晶組成物又は段落［１８］に記載の医薬組成物の使用。
［２０］疾患が、ウイルス感染症であり、特に、ウイルス感染症が、肝炎ウイルス感染症（例えば、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染症）であることを特徴とする、段落［１９］に記載の使用。
本明細書中で、以下の略語を使用する：ＳＥＭ−Ｃｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド；ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール；ＮＨ３・Ｈ２Ｏ：アンモニア水；Ｎａ：ナトリウム；ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折；ＤＳＣ：示差熱分析。
本明細書中で使用される溶媒は、市販されており、更に精製することなく使用することができる。調製例における合成反応は、一般的に、不活性窒素雰囲気下、無水溶媒中で行われる。プロトン磁気共鳴のデータは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録され（recoded）、化学シフトは、テトラメチルシラン低磁場で（ｐｐｍ）として示される。質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ｐｌｕｓ ６１１０（＆１９５６Ａ）で決定される。ＬＣ／ＭＳ又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳには、ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＬＣ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０検出器が含まれる。質量分析計は、正又は負モードで操作されるエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えている。
調製例１：
２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
式ＩＩＩ：
２，４−ジクロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
２，４−ジクロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
式ＩＩで示される化合物（２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン）（４．００kg、２１．２８mol）をＤＭＦ（２０．００Ｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．５８kg、２０．００mol）を室温（２５℃）で何回かに分けて添加し、続いて、３０分間撹拌した。反応液を氷浴で０℃まで冷却し、次に、ＳＥＭ−Ｃｌ（４．００kg、２４．００mol）を１秒当たり１〜２滴の滴下速度で５時間かけてゆっくり滴下した。添加後、反応液を０℃で４時間撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。完了後、反応液をクエンチし、水（７０Ｌ）で希釈して、次に、酢酸エチル（１５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を１M 塩酸水溶液（５Ｌ×２）及びブライン（７Ｌ×２）で連続して洗浄し、溶媒を減圧下での蒸留により除去して、式ＩＩＩで示される化合物（６．４０kg、２０．１１mol、収率 ９４．５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 6.70 - 6.85 (m, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 0.74 - 0.86 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 6.70 - 6.85 (m, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 0.74 - 0.86 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
式ＩＶ：
２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
式ＩＩＩで示される化合物（１．６０kg、５．０３mol）を１０Ｌクレーブ内のイソプロパノール（１．６０Ｌ）中に溶解した。アンモニア水（４Ｌ）を室温（２５℃）で一度に添加して、反応混合物を９５℃で７時間撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。完了後、反応液を室温まで放冷し、ブフナーロートに通して濾過し、暗褐色の固体を得た。固体を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１／１、５Ｌ×２）及び酢酸エチル（４Ｌ）で連続してスラリー化して、褐色の固体として式ＩＶで示される化合物（１．２５kg、４．１８mol、収率 ８３．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.77 (m, 1 H), 6.97 - 7.19 (m, 2 H), 6.28 - 6.38 (m, 1 H), 5.54 - 5.67 (m, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 2 H), 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 0.07 (s, 9 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.77 (m, 1 H), 6.97 - 7.19 (m, 2 H), 6.28 - 6.38 (m, 1 H), 5.54 - 5.67 (m, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 2 H), 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 0.07 (s, 9 H).
式Ｖ：
２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ｎ−ＢｕＯＨ（１７．０Ｌ）に、窒素下で金属ナトリウム（５２５．０５ｇ、２２．８４mol）を何回かに分けてゆっくり添加した。添加後、系の温度を６０℃まで上昇させ、金属ナトリウムが完全に溶解するまで該温度で撹拌を継続的に行った。次に、系を２５℃まで冷却して、式ＩＶで示される化合物（１．９５kg、６．５３mol）を何回かに分けて添加した。撹拌しながら均質に混合後、反応混合物を９０℃で８時間、継続的に撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。完了後、反応混合物を、２５℃まで自然に放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０Ｌ）中にゆっくり注いだ。次に、反応混合物を酢酸エチル（１５Ｌ×３）で抽出して、合わせた有機相をブライン（２０Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をｎ−ヘプタン（４Ｌ）中でスラリー化して、固体を濾過により分離し、酢酸エチル（５Ｌ）中でスラリー化して、黄白色の固体として式Ｖで示される化合物（１．５３kg、４．５５mol、６９．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H) , 6.15 - 6.20 (m, 1 H) , 5.54 (s, 2 H) , 4.10 - 4.22 (m, 2 H) , 3.42 - 3.55 (m, 2 H) , 1.58 - 1.73 (m, 2 H) , 1.35 - 1.47 (m, 2 H) , 0.90 - 0.96 (m, 3 H) , 0.83 - 0.89 (m, 2 H) , 0.05 (s, 9 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H) , 6.15 - 6.20 (m, 1 H) , 5.54 (s, 2 H) , 4.10 - 4.22 (m, 2 H) , 3.42 - 3.55 (m, 2 H) , 1.58 - 1.73 (m, 2 H) , 1.35 - 1.47 (m, 2 H) , 0.90 - 0.96 (m, 3 H) , 0.83 - 0.89 (m, 2 H) , 0.05 (s, 9 H).
式ＶＩ：２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
式Ｖで示される化合物（１．１０kg、３．２７mol）をＴＦＡ（５．５０Ｌ）中に溶解して、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。完了後、ＴＦＡを減圧下で蒸留により除去して、残渣をメタノール（１．２Ｌ）及び氷水（１．２Ｌ）中に溶解した。均一な撹拌下で、濃アンモニア水により系のｐＨを１２に調整した。混合物を２時間撹拌して、沈殿物を溶液から継続的に沈殿させた。濾過後、白色固体としての濾滓（filter cake）を１５％アンモニア水（１．２Ｌ×３）及び酢酸エチル（４Ｌ）で連続してスラリー化して、白色固体として式ＶＩで示される化合物（５５０．００ｇ、２．６７mol、８１．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.37 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 4.27 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.75 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.37 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 4.27 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.75 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H).
式ＶＩＩ：
４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド
４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド
３口フラスコに、テレフタルアルデヒド（７９０．６４mg、５．８２mmol）及びイソプロパノール（１０mL）を添加し、２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、４．８５mmol）を撹拌しながら添加し、系を０℃まで冷却して、更に１０分間撹拌した。精製水（１０mL）及び炭酸カリウム（８０４．１７mg、５．８２mmol）を添加し、ＬＣＭＳによるモニターをしながら、原料が枯渇するまで２５℃で１６時間反応させた。反応が完了した後に固体が析出した。濾過後、得られた固体を精製水（２０mL）及び（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／２０）（３０mL）で続けてスラリー化し、濾過し、乾燥して、黄色の固体として式ＶＩＩで示される化合物（１．５０ｇ、４．４１mmol、収率 ９０．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.94 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.28 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 0.97 (t, J=7.34 Hz, 3 H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.94 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.28 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 0.97 (t, J=7.34 Hz, 3 H).
式ＶＩＩＩ：
（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタノール
（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタノール
３０Ｌクレーブに、式ＶＩＩで示される化合物（４５０．０ｇ、１．３２mol）及びイソプロパノール（４．５Ｌ）を添加して、混合物を５分間撹拌した。次に、氷酢酸（１１９．０ｇ、１．９８mol）を添加して、撹拌しながら系の温度を０〜１０℃まで下げた。ピロリジン（１１２．４ｇ、１．５８mol）を１０℃未満の温度で滴下した。添加後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０．０ｇ、１．９８mol）を何回かに分けて添加して、液体クロマトグラフィーによるモニターをしながら、原料が枯渇するまで１０〜２０℃で３時間反応させた。反応完了後、精製水（５Ｌ）を添加し、溶液の温度を約−１０℃まで下げ、添加中の溶液温度を０℃未満にしながら１５％アンモニア水（１２Ｌ）を溶液に添加した。撹拌下で固体が析出した。濾過を行い、得られた濾滓を水（２Ｌ）及び酢酸エチル（２Ｌ×２）でスラリー化した。濾過を行い、減圧下、４０℃で１２時間乾燥を行い、黄色固体として式ＶＩＩＩで示される化合物（４６５．０ｇ、１．１８mol、収率 ８９．４％、水分 ０．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.52 (br. s., 4 H), 1.66 - 1.83 (m, 6 H), 1.49 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.52 (br. s., 4 H), 1.66 - 1.83 (m, 6 H), 1.49 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
式Ｉ：
２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２０Ｌクレーブに、式ＶＩＩＩで示される化合物（４４０．０ｇ、１．１１mol）及びジクロロメタン（７．０Ｌ）を添加して、撹拌しながら系の温度を−１５℃未満まで下げた。トリエチルシラン（８８０mL、５．５５mol）を滴下後、添加中の温度を−１０℃未満に維持しながらトリフルオロ酢酸（８８０mL）を滴下した。添加後、反応を０℃で２時間行い、原料点（raw material point）が消失するまで液体クロマトグラフィーによりモニターした。反応完了後、反応液を濃縮乾固して、酢酸エチル（２．２Ｌ）を溶液に添加した。撹拌を行って温度を０℃未満まで下げた。次に、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ９〜１０に溶液を調整し、その間、系の温度を１０℃未満に維持した。濾過を行い、得られた濾滓を水（２．２Ｌ）でスラリー化した。濾過を行い、減圧下で乾燥を行い、白色固体として式Ｉで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩（５５０ｇ）を得た。
エタノール（１．６Ｌ）に、白色固体としての式Ｉで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩（５２５ｇ）を添加して、撹拌しながら系の温度を約０℃まで下げた。次に、１mol/L 水酸化ナトリウム溶液（２．２Ｌ）を添加した。濾過を行い、得られた濾滓を精製水（２．５Ｌ）でスラリー化した。濾過を行い、減圧下で乾燥を行い、固体として式Ｉで示される化合物（３８０．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 6H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
エタノール（１．６Ｌ）に、白色固体としての式Ｉで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩（５２５ｇ）を添加して、撹拌しながら系の温度を約０℃まで下げた。次に、１mol/L 水酸化ナトリウム溶液（２．２Ｌ）を添加した。濾過を行い、得られた濾滓を精製水（２．５Ｌ）でスラリー化した。濾過を行い、減圧下で乾燥を行い、固体として式Ｉで示される化合物（３８０．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 6H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例１：２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの結晶形Ａの調製
エタノール（２．３Ｌ）に、調製例１において得られた式Ｉで示される化合物（３８０ｇ）を添加して、この混合物を加熱還流し、撹拌することにより完全に溶解した。濾過後、濾液を室温まで冷却して、結晶化のために静置した。濾過を行い、得られた濾滓を減圧下で乾燥して、固体、即ち、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（３１０．０ｇ）を得た。
ＸＲＰＤは以下のとおり測定された：装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ線回折装置；方法：ターゲット：Ｃｕ：Ｋ−アルファ；波長λ＝１．５４１７９Å；電圧：４０kV；電流：４０mA；走査範囲：４〜４０°；試料回転速度：１５rpm；走査速度：１０°／分。
得られた化合物の結晶は、実質的に図１に示される回折ピークを有していた。
エタノール（２．３Ｌ）に、調製例１において得られた式Ｉで示される化合物（３８０ｇ）を添加して、この混合物を加熱還流し、撹拌することにより完全に溶解した。濾過後、濾液を室温まで冷却して、結晶化のために静置した。濾過を行い、得られた濾滓を減圧下で乾燥して、固体、即ち、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（３１０．０ｇ）を得た。
ＸＲＰＤは以下のとおり測定された：装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ線回折装置；方法：ターゲット：Ｃｕ：Ｋ−アルファ；波長λ＝１．５４１７９Å；電圧：４０kV；電流：４０mA；走査範囲：４〜４０°；試料回転速度：１５rpm；走査速度：１０°／分。
得られた化合物の結晶は、実質的に図１に示される回折ピークを有していた。
実施例２：高温安定性試験
式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを、「医薬品成分及び医薬品の安定性試験ガイドライン（Guidelines for the Stability Test of Pharmaceutical Ingredients and Pharmaceutical Preparations）」（Chinese Pharmacopoeia 2010 Appendix XIXC）により、高温条件下での加速試験において安定性について試験した。
式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを、「医薬品成分及び医薬品の安定性試験ガイドライン（Guidelines for the Stability Test of Pharmaceutical Ingredients and Pharmaceutical Preparations）」（Chinese Pharmacopoeia 2010 Appendix XIXC）により、高温条件下での加速試験において安定性について試験した。
実施例１で調製された結晶形Ａを、６０℃の開口している清潔な容器に入れた。試料は、それぞれ１０日目、２０日目及び３０日目に試験のために採取した。結果を０日目の初期試験結果と比較し、そして、結果を表１に示した。
高温安定性試験において、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａは、高温条件において良好な安定性を有することが示された。
実施例３：高湿度安定性試験
式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを、「医薬品成分及び医薬品の安定性試験ガイドライン」（Chinese Pharmacopoeia 2010 Appendix XIXC）により、高湿度条件下での加速試験において安定性について試験した。
式Ｉで示される化合物の結晶形Ａを、「医薬品成分及び医薬品の安定性試験ガイドライン」（Chinese Pharmacopoeia 2010 Appendix XIXC）により、高湿度条件下での加速試験において安定性について試験した。
実施例１で調製された結晶形Ａを、４０℃／７５％湿度（開放）の条件下、恒温恒湿槽中で加速試験に付した。試料は、それぞれ３０日目、６０日目及び９０日目に試験のために採取した。結果を０日目の初期試験結果と比較し、そして、結果を下記表２に示した。
高湿度安定性試験において、式Ｉで示される化合物の結晶形Ａは、高湿度条件において良好な安定性を有することが示された。
医薬活性の実施例
効能実施例１：Ｔｏｌｌ様受容体７及びＴｏｌｌ様受容体８のインビトロ受容体結合活性スクリーニング
効能実施例１：Ｔｏｌｌ様受容体７及びＴｏｌｌ様受容体８のインビトロ受容体結合活性スクリーニング
試薬：
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞及びＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞（InvivoGenから入手可能）
ＤＭＥＭ培地
熱非働化ウシ胎児血清
抗マイコプラズマ試薬 Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（商標）
ブレオマイシン
ブラストサイジン
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞及びＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞（InvivoGenから入手可能）
ＤＭＥＭ培地
熱非働化ウシ胎児血清
抗マイコプラズマ試薬 Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（商標）
ブレオマイシン
ブラストサイジン
使用されたＧＳ−９６２０及びＲ８４８の構造は以下のとおりであるが、ＧＳ−９６２０の調製は、米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号明細書に開示されたプロセスを参照することができ；Ｒ８４８は、ＡＢＧＥＮＴ（ＩＭＧ−２２０８、仕様：０．５mg）から市販されていた。
スキーム：
１．９６ウェル化合物プレートの調製：
１０mmol/Lの濃度で開始して、液体ワークステーションＰＯＤを用いて化合物をＤＭＳＯで３倍に勾配希釈し、１０点希釈した（第２カラム〜第１１カラム、各点はデュプリケイト）。第１２カラムでは、５mg/mL 陽性化合物Ｒ８４８（１μL）を陽性対照として添加した；そして、第１カラムでは、ＤＭＳＯ（１μL）を陰性対照として添加した。各ウェルは、ＤＭＳＯ（１μL）を含有していた。
２．培養フラスコ中の細胞を収集し、細胞密度を２５０，０００細胞／mLに希釈した。
３．調製した化合物プレートに細胞懸濁液（５０，０００細胞／ウェル）（２００μL）を添加し、各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度を０．５％とした。
４．細胞及び化合物を含有する培養プレートを、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
５．２４時間のインキュベーション後、上清（２０μL）を各ウェルから９６ウェル透明アッセイプレートへと取り出した。アッセイプレートの各ウェルにＱｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬（１８０μL）を添加して、プレートをインキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートした。
６．１時間後、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ ＯＤ６５０を用いて上清（２０μL）中のアルカリホスファターゼの含量を測定した。
７．Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて各化合物のＥＣ５０を得た。
結果を表３に示した：
１．９６ウェル化合物プレートの調製：
１０mmol/Lの濃度で開始して、液体ワークステーションＰＯＤを用いて化合物をＤＭＳＯで３倍に勾配希釈し、１０点希釈した（第２カラム〜第１１カラム、各点はデュプリケイト）。第１２カラムでは、５mg/mL 陽性化合物Ｒ８４８（１μL）を陽性対照として添加した；そして、第１カラムでは、ＤＭＳＯ（１μL）を陰性対照として添加した。各ウェルは、ＤＭＳＯ（１μL）を含有していた。
２．培養フラスコ中の細胞を収集し、細胞密度を２５０，０００細胞／mLに希釈した。
３．調製した化合物プレートに細胞懸濁液（５０，０００細胞／ウェル）（２００μL）を添加し、各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度を０．５％とした。
４．細胞及び化合物を含有する培養プレートを、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
５．２４時間のインキュベーション後、上清（２０μL）を各ウェルから９６ウェル透明アッセイプレートへと取り出した。アッセイプレートの各ウェルにＱｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬（１８０μL）を添加して、プレートをインキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートした。
６．１時間後、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ ＯＤ６５０を用いて上清（２０μL）中のアルカリホスファターゼの含量を測定した。
７．Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて各化合物のＥＣ５０を得た。
結果を表３に示した：
本発明による式Ｉで示される化合物は、対照（Ｔｏｌｌ様受容体７アゴニスト ＧＳ−９６２０）よりも高いＴｏｌｌ様受容体７に対するインビトロ受容体結合活性、及び対照（Ｔｏｌｌ様受容体７アゴニスト ＧＳ−９６２０）よりも低いＴｏｌｌ様受容体８に対するインビトロ受容体結合活性を示した。本発明の化合物は、様々な受容体に関して選択性の明白な差を有しており、その効果は先行技術より優れている。
効能実施例２：末梢血単核球試験スキーム
この実施例の目的は、式Ｉで示される化合物でヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を刺激した２４時間後のサイトカインの発現レベルを測定することである。
この実施例の目的は、式Ｉで示される化合物でヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を刺激した２４時間後のサイトカインの発現レベルを測定することである。
細胞上清を希釈せずにアッセイし、ＩＦＮ−αのレベルを直接測定した。試験中、式Ｉで示される化合物を最初に２０mM ＤＭＳＯストック溶液中に調合して、細胞培地で１０倍に勾配希釈して総数１１の希釈点とした。９希釈点の化合物（最高濃度は２００μmol/Lであった）を各ウェルに５０μLで９６ウェルプレートに添加した。新鮮なヒト末梢血単核球を各ウェルに１５０μLで播種して４５０，０００細胞を含むようにした。細胞培養プレートをインキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、培養プレートを１２００rpmで５分間遠心分離して上清を収集し、そして、測定のために−２０℃で保存した。サイトカインの測定は、フローサイトメーター上でＢＤ−ＰｈａｒｍｉｎｇｅｎのＣｙｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｂｅａｄ Ａｒｒａｙ（ＣＢＡ）を用いて実行した。上記の測定法を用いて、３０pg/mLのＩＦＮ-αの産生を刺激する最低薬物濃度を、サイトカイン刺激試験におけるＭＥＣ値とした。結果を表４に示した。
対照（ＧＳ−９６２０）と比較して、本発明の式Ｉで示される化合物は、より良好なＰＢＭＣのインビトロ ＩＦＮ−α誘導活性と、同等のＴＮＦ−α誘導活性を示した。
Claims (24)
- Ｘ線粉末回折パターンにおいて、２θ＝５．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．１°±０．２°に回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）：
で示される化合物の結晶形Ａ。 - Ｘ線粉末回折パターンにおいて、２θ＝５．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．１°±０．２°、２７．９°±０．２°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ａ。
- Ｘ線粉末回折パターンにおいて、２θ＝５．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．８°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．１°±０．２°、２５．５°±０．２°、２７．９°±０．２°、３２．９°±０．２°、３４．０°±０．２°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶形Ａ。
- 以下のＸ線粉末回折パターン：
を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。 - 以下の格子パラメータ：
ａ＝１６．５６０（３）Å
ｂ＝１０．４２６（２）Å
ｃ＝１２．２０３（２）Å
α＝９０°
β＝９８．５４（３）°
γ＝９０°
空間群：Ｐ２１／ｃ
Ｚ＝４
を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。 - ＤＳＣにより特徴付けられる場合、初期温度が１９９．０℃±５℃であり、かつピーク温度が２００．４℃±５℃であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
- 以下の工程：
１）結晶化溶媒に式Ｉで示される化合物を溶解すること；及び
２）結晶化のために冷却して、濾過し、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Ａを得ること
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形Ａを調製するためのプロセス。 - 工程１）において、溶解を促進するために加熱することを特徴とする、請求項７に記載のプロセス。
- 工程１）における結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、第３級ブタノール、アセトン、酢酸エチル、水及びそれらの混合溶媒からなる群より選択されることを特徴とする、請求項７又は８に記載の調製プロセス。
- 工程１）における結晶化溶媒が、エタノールであることを特徴とする、請求項９に記載の調製プロセス。
- 工程１）において、式Ｉで示される化合物 １ｇ当たりに添加される結晶化溶媒の量が、２〜１０mLであることを特徴とする、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の調製プロセス。
- 工程１）において、式Ｉで示される化合物 １ｇ当たりに添加される結晶化溶媒の量が、４〜８mLであることを特徴とする、請求項１１に記載の調製プロセス。
- 工程１）において、式Ｉで示される化合物 １ｇ当たりに添加される結晶化溶媒の量が、５〜７mLであることを特徴とする、請求項１２に記載の調製プロセス。
- 工程１）において、加熱温度が、４０℃〜９０℃であることを特徴とする、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の調製プロセス。
- 工程１）において、加熱温度が、５０℃〜８０℃であることを特徴とする、請求項１４に記載の調製プロセス。
- 工程１）において、加熱温度が、７０℃〜８０℃であることを特徴とする、請求項１５に記載の調製プロセス。
- 結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形Ａが、５０％以上であることを特徴とする、結晶組成物。
- 請求項１７に記載の結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形Ａが、８０％以上であることを特徴とする、結晶組成物。
- 請求項１７に記載の結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形Ａが、９０％以上であることを特徴とする、結晶組成物。
- 請求項１７に記載の結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形Ａが、９５％以上であることを特徴とする、結晶組成物。
- 請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形Ａ若しくは請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の結晶組成物、又はそれらの組合せを含む、医薬組成物。
- Ｔｏｌｌ様受容体７関連疾患を処置するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、ウイルス感染症であることを特徴とする、請求項２２に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス感染症が、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染症であることを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610082029.8 | 2016-02-05 | ||
| CN201610082029.8A CN107043379A (zh) | 2016-02-05 | 2016-02-05 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途 |
| PCT/CN2017/072891 WO2017133684A1 (zh) | 2016-02-05 | 2017-02-04 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和用途 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019505533A JP2019505533A (ja) | 2019-02-28 |
| JP2019505533A5 JP2019505533A5 (ja) | 2020-02-27 |
| JP6889171B2 true JP6889171B2 (ja) | 2021-06-18 |
Family
ID=59499348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018540799A Active JP6889171B2 (ja) | 2016-02-05 | 2017-02-04 | Ｔｌｒ７アゴニスト結晶形ａ、その調製方法及び使用 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10442811B2 (ja) |
| EP (1) | EP3412672B1 (ja) |
| JP (1) | JP6889171B2 (ja) |
| KR (1) | KR102393280B1 (ja) |
| CN (2) | CN107043379A (ja) |
| AR (1) | AR107548A1 (ja) |
| AU (1) | AU2017215801B2 (ja) |
| CA (1) | CA3013518C (ja) |
| CL (1) | CL2018002092A1 (ja) |
| DK (1) | DK3412672T3 (ja) |
| EA (1) | EA035951B1 (ja) |
| ES (1) | ES2830443T3 (ja) |
| HK (1) | HK1259170A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20201644T1 (ja) |
| HU (1) | HUE051399T2 (ja) |
| IL (1) | IL260968B (ja) |
| LT (1) | LT3412672T (ja) |
| MX (1) | MX2018009501A (ja) |
| NZ (1) | NZ744884A (ja) |
| PH (1) | PH12018501643A1 (ja) |
| PL (1) | PL3412672T3 (ja) |
| PT (1) | PT3412672T (ja) |
| SG (1) | SG11201806683UA (ja) |
| SI (1) | SI3412672T1 (ja) |
| TW (1) | TWI754629B (ja) |
| UA (1) | UA121161C2 (ja) |
| WO (1) | WO2017133684A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201805186B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
| CN107043380A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
| CN107043379A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途 |
| CN107043378A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
| KR20210013183A (ko) * | 2018-05-25 | 2021-02-03 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | Tlr7 작용제 및 폐암을 치료하기 위한 이의 약학 조합물 |
| WO2020162705A1 (ko) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | 성균관대학교산학협력단 | 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도 |
| EP3937944A1 (en) * | 2019-03-15 | 2022-01-19 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd | Toll-like receptor agonists for use in the treatment of hepatitis b |
| CN118045051A (zh) * | 2019-04-23 | 2024-05-17 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的固体药物组合物 |
| US20230100429A1 (en) | 2020-03-02 | 2023-03-30 | Progeneer Inc. | Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof |
| WO2022031021A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신 |
| CN116056725A (zh) | 2020-08-04 | 2023-05-02 | 蛋白科技先鋒 | 活性位点暂时灭活的功能性药物与Toll样受体7或8激动剂的缀合物及其用途 |
| JP2023536945A (ja) | 2020-08-04 | 2023-08-30 | プロジェニア インコーポレイテッド | 動力学的に作用するアジュバントアンサンブル |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3376479B2 (ja) * | 1991-08-12 | 2003-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途 |
| JP2009504803A (ja) * | 2005-08-22 | 2009-02-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Ｔｌｒアゴニスト |
| EA021377B9 (ru) | 2008-12-09 | 2015-09-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Модуляторы толл-подобных рецепторов |
| EP2670244B1 (en) * | 2011-02-04 | 2018-04-11 | Duquesne University of The Holy Spirit | Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient |
| EP2800569B1 (en) * | 2012-01-05 | 2018-07-25 | Northeastern University | Allosteric modulators of cb1 cannabinoid receptors |
| NZ705589A (en) * | 2012-10-10 | 2019-05-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
| WO2014081645A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| KR20150085081A (ko) | 2012-11-20 | 2015-07-22 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 신규 화합물 |
| EP2922550B1 (en) | 2012-11-20 | 2017-04-19 | Glaxosmithkline LLC | Novel compounds |
| CR20160512A (es) | 2014-05-01 | 2016-12-21 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll 7 |
| EA032824B1 (ru) * | 2014-08-15 | 2019-07-31 | Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Пирролопиримидиновые соединения, используемые в качестве агониста tlr7 |
| CN105367576A (zh) | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
| CN107043379A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途 |
| CN107043380A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-02-05 CN CN201610082029.8A patent/CN107043379A/zh active Pending
-
2017
- 2017-02-03 TW TW106103695A patent/TWI754629B/zh active
- 2017-02-04 PT PT177470044T patent/PT3412672T/pt unknown
- 2017-02-04 EP EP17747004.4A patent/EP3412672B1/en active Active
- 2017-02-04 US US16/075,297 patent/US10442811B2/en active Active
- 2017-02-04 UA UAA201809129A patent/UA121161C2/uk unknown
- 2017-02-04 DK DK17747004.4T patent/DK3412672T3/da active
- 2017-02-04 HU HUE17747004A patent/HUE051399T2/hu unknown
- 2017-02-04 JP JP2018540799A patent/JP6889171B2/ja active Active
- 2017-02-04 CN CN201780009747.5A patent/CN108602831B9/zh active Active
- 2017-02-04 KR KR1020187024627A patent/KR102393280B1/ko active IP Right Grant
- 2017-02-04 SG SG11201806683UA patent/SG11201806683UA/en unknown
- 2017-02-04 AU AU2017215801A patent/AU2017215801B2/en active Active
- 2017-02-04 SI SI201730461T patent/SI3412672T1/sl unknown
- 2017-02-04 WO PCT/CN2017/072891 patent/WO2017133684A1/zh active Application Filing
- 2017-02-04 ES ES17747004T patent/ES2830443T3/es active Active
- 2017-02-04 EA EA201891768A patent/EA035951B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-02-04 CA CA3013518A patent/CA3013518C/en active Active
- 2017-02-04 LT LTEP17747004.4T patent/LT3412672T/lt unknown
- 2017-02-04 MX MX2018009501A patent/MX2018009501A/es active IP Right Grant
- 2017-02-04 NZ NZ744884A patent/NZ744884A/en unknown
- 2017-02-04 PL PL17747004T patent/PL3412672T3/pl unknown
- 2017-02-06 AR ARP170100297A patent/AR107548A1/es not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-08-01 ZA ZA2018/05186A patent/ZA201805186B/en unknown
- 2018-08-02 PH PH12018501643A patent/PH12018501643A1/en unknown
- 2018-08-02 IL IL260968A patent/IL260968B/en unknown
- 2018-08-03 CL CL2018002092A patent/CL2018002092A1/es unknown
-
2019
- 2019-01-24 HK HK19101219.2A patent/HK1259170A1/zh unknown
- 2019-09-25 US US16/582,575 patent/US10947245B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-13 HR HRP20201644TT patent/HRP20201644T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6889171B2 (ja) | Ｔｌｒ７アゴニスト結晶形ａ、その調製方法及び使用 | |
| JP6877450B2 (ja) | Ｔｌｒ７アゴニストのトリフルオロ酢酸塩及びその結晶形ｂ、調製方法、並びに使用 | |
| JP6898336B2 (ja) | Ｔｌｒ７アゴニストのマレイン酸塩、その結晶形ｃ、ｄ及びｅ、マレイン酸塩及び結晶形の調製方法及び使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200120 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200120 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201126 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201201 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210226 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210427 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210520 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6889171 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |