JP6877450B2 - Tlr7アゴニストのトリフルオロ酢酸塩及びその結晶形b、調製方法、並びに使用 - Google Patents
Tlr7アゴニストのトリフルオロ酢酸塩及びその結晶形b、調製方法、並びに使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6877450B2 JP6877450B2 JP2018540797A JP2018540797A JP6877450B2 JP 6877450 B2 JP6877450 B2 JP 6877450B2 JP 2018540797 A JP2018540797 A JP 2018540797A JP 2018540797 A JP2018540797 A JP 2018540797A JP 6877450 B2 JP6877450 B2 JP 6877450B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- trifluoroacetic acid
- compound represented
- crystal
- acid salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
Description
Toll様受容体は、種々の免疫細胞により発現され、高度に保存された構造モチーフ:微生物病原体により発現される病原体関連分子パターン(Pathogen Associated Molecular Pattern)(PAMP)又は死細胞により放出される損傷関連分子パターン(Damage Associated Molecular Patterns)(DAMP)を認識する。PAMP又はDAMPは、Toll様受容体を刺激して、AP−1、NF−κB及びインターフェロン調節因子のような転写因子の活性化を誘導するシグナルカスケードを誘発する(パルス応答機能)。これが、インターフェロン類、炎症促進性サイトカイン類及びエフェクターサイトカイン類の産生を含む種々の細胞応答をもたらし、それにより、免疫反応が生じる。これまでに、13種類のToll様受容体が哺乳動物において発見されている。Toll様受容体1、2、4、5及び6は、主として細胞表面上で発現され、一方、Toll様受容体3、7、8及び9は、エンドソームにおいて発現される。異なるToll様受容体は、異なる病原体由来のリガンドを認識する。Toll様受容体7(TLR7)は、主として形質細胞様樹状細胞(pDC)により発現され、リガンドを介して認識されて、インターフェロンα(IFN−α)の分泌を誘導する。Toll様受容体7(TLR7)及びToll様受容体8(TLR8)は、高度に相同性があり、よって、TLR7のリガンドは、多くの場合TLR8のリガンドでもある。TLR8刺激は、主として腫瘍壊死因子α(TNF−α)のようなサイトカイン類及びケモアトラクタントの産生を誘導する。インターフェロンαは、慢性B型肝炎又はC型肝炎を処置するための医薬のうちの1つであり、一方、TNF−αは、炎症促進性サイトカインであり、その過剰分泌は重度の副作用をもたらす。イミキモド(imiquimod)(非特許文献1)、レシキモド(resiquimod)(非特許文献2)、GS−9620(非特許文献3)のような、幾つかのTLR7アゴニストが報告されている。それにもかかわらず、より良好な選択性、活性及び安全性を有する新規なTLR7アゴニストを手にすることが望ましい。
1)結晶化溶媒に式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩を溶解する(好ましくは、溶解を促進するために加熱する)こと;及び
2)結晶化のために冷却して、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Bを得ること
を含む、式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩の結晶形Bを調製するためのプロセスが提供される。
一般的な定義及び用語
別段の記載がない限り、本明細書中に使用される用語及び語句は、以下の意味を有する。具体的な用語又は語句が明確に定義されていない場合、それを不明確又は定義されていないと考慮すべきではない。それは、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書中に使用される商品名は、対応する製品又は活性成分を指す。
X線粉末回折(XRPD)パターンにおいて、2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°に回折ピークを有する、式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩の結晶形Bが提供される。
また、式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩を溶媒から沈殿させることを含む、本発明による式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩の結晶形Bを調製するためのプロセスも提供される。
1)結晶化溶媒に式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩を溶解する(好ましくは、溶解を促進するために加熱する)こと;及び
2)結晶化のために冷却して、洗浄し、そして、乾燥して、結晶形Bを得ること
を含む。
有効量の式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩;該結晶形B、又は該結晶形Bを含む結晶組成物を含む、医薬組成物が提供される。更に、医薬組成物はまた、薬学的に許容し得る担体、賦形剤及び/又は媒体を含んでもよいし、含まなくともよい。
本発明による式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩の結晶形Bは、高純度、高結晶性及び良好な安定性という利点を有する。それと同時に、本発明による結晶形Bの調製プロセスは単純であり、溶媒は安価でかつ容易に入手可能であり、結晶化条件は穏やかであり、そして、該プロセスは工業的生産に好適である。
[1]式I:
で示される化合物のトリフルオロ酢酸塩。
[2]式Iで示される化合物対トリフルオロ酢酸のモル比が、1:0.5〜2、好ましくは1:1であることを特徴とする、段落[1]に記載の式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩。
[3]有効量の段落[1]又は[2]に記載の式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩を含む、医薬組成物。
[4]Toll様受容体7関連疾患を処置するための医薬を製造するための、段落[1]若しくは[2]に記載の式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩又は段落[3]に記載の医薬組成物の使用。
[5]疾患が、ウイルス感染症であり;好ましくは、ウイルス感染症が、肝炎ウイルス感染症(特に、B型肝炎又はC型肝炎ウイルス感染症)であることを特徴とする、段落[4]に記載の使用。
[6]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩の結晶形B。
[7]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、段落[6]に記載の結晶形B。
[8]X線粉末回折パターンにおいて、2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°、24.7°±0.2°、26.1°±0.2°、28.2°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、段落[7]に記載の結晶形B。
[9]実質的に図1に示されるX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、段落[6]〜[8]のいずれか一つに記載の結晶形B。
[10]DSCにより特徴付けられる場合、初期温度が171.4℃±5℃であり、かつピーク温度が173.4℃±5℃であることを特徴とする、段落[6]〜[9]のいずれか一つに記載の結晶形B。
[11]以下の工程:
1)結晶化溶媒に式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩を溶解する(好ましくは、溶解を促進するために加熱する)こと;
2)結晶化のために冷却して、洗浄し、乾燥して、結晶形Bを得ること
を含む、段落[6]〜[10]のいずれか一つに記載の結晶形Bを調製するためのプロセス。
[12]工程1)における結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、第3級ブタノール、アセトン、酢酸エチル及びそれらの混合溶媒からなる群より選択されるか、又は水であることを特徴とする、段落[11]に記載の調製プロセス。
[13]結晶化溶媒が、エタノールであることを特徴とする、段落[12]に記載の調製プロセス。
[14]工程1)において、式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩 1g当たりに添加される結晶化溶媒の量が、1〜5mLであることを特徴とする、段落[11]〜[13]のいずれか一つに記載の調製プロセス。
[15]式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩 1g当たりに添加される結晶化溶媒の量が、2〜3mLであることを特徴とする、段落[14]に記載の調製プロセス。
[16]工程1)において、式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩と結晶化溶媒との均一系を形成するために加熱が利用されることを特徴とする、段落[11]〜[16]のいずれか一つに記載の調製プロセス。
[17]結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、段落[6]〜[10]のいずれか一つに記載の結晶形Bが、50%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、そして、最も好ましくは95%以上であることを特徴とする、結晶組成物。
[18]有効量の、段落[6]〜[10]のいずれか一つに記載の結晶形B又は段落[21]に記載の結晶組成物を含む、医薬組成物。
[19]Toll様受容体7関連疾患を処置するための医薬を製造するための、段落[6]〜[10]のいずれか一つに記載の結晶形B若しくは段落[17]に記載の結晶組成物又は段落[18]に記載の医薬組成物の使用。
[20]疾患が、ウイルス感染症であり;好ましくは、ウイルス感染症が、肝炎ウイルス感染症(特に、B型肝炎又はC型肝炎ウイルス感染症)であることを特徴とする、段落[19]に記載の使用。
2−ブトキシ−7−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン トリフルオロ酢酸塩の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 6.70 - 6.85 (m, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 0.74 - 0.86 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.77 (m, 1 H), 6.97 - 7.19 (m, 2 H), 6.28 - 6.38 (m, 1 H), 5.54 - 5.67 (m, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 2 H), 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 0.07 (s, 9 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H) , 6.15 - 6.20 (m, 1 H) , 5.54 (s, 2 H) , 4.10 - 4.22 (m, 2 H) , 3.42 - 3.55 (m, 2 H) , 1.58 - 1.73 (m, 2 H) , 1.35 - 1.47 (m, 2 H) , 0.90 - 0.96 (m, 3 H) , 0.83 - 0.89 (m, 2 H) , 0.05 (s, 9 H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.37 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 4.27 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.75 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.94 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.28 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 0.97 (t, J=7.34 Hz, 3 H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.52 (br. s., 4 H), 1.66 - 1.83 (m, 6 H), 1.49 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 6H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
調製例1で得られた白色固体(550g)及びエタノール(1.4L)を撹拌し、固体が完全に溶解するまで加熱還流した。濾過後、結晶化させるために濾液を撹拌し、白色固体を得た。上記のプロセスを繰り返して、再結晶を1回行い、帯白色固体、即ち、式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩の結晶形B(210.0g)を得、ここで、式Iで示される化合物対トリフルオロ酢酸のモル比は1:1である。
得られた結晶形は、実質的に図1に示されるとおりの回折ピークを有していた。
実施例1で調製された結晶形Bを、「医薬品成分及び医薬品の安定性試験ガイドライン(Guidelines for the Stability Test of Pharmaceutical Ingredients and Pharmaceutical Preparations)」(Chinese Pharmacopoeia 2010 Appendix XIXC)により、高温条件下での加速試験において安定性について試験した。
実施例1で調製された結晶形Bを、「医薬品成分及び医薬品の安定性試験ガイドライン」(Chinese Pharmacopoeia 2010 Appendix XIXC)により、高湿度条件下での加速試験において安定性について試験した。
光条件下、実施例1で調製された結晶形Bを、「医薬品成分及び医薬品の安定性試験ガイドライン」(Chinese Pharmacopoeia 2010 Appendix XIXC)により、安定性について試験した。
効能実施例1:Toll様受容体7及びToll様受容体8のインビトロ受容体結合活性スクリーニング
HEK−Blue hTLR7細胞及びHEK−Blue hTLR8細胞(InvivoGenから入手可能)
DMEM培地
熱非働化ウシ胎児血清
抗マイコプラズマ試薬 Normocin(商標)
ブレオマイシン
ブラストサイジン
1.96ウェル化合物プレートの調製:
10mmol/Lの濃度で開始して、液体ワークステーションPODを用いて化合物をDMSOで3倍に勾配希釈し、10点希釈した(第2カラム〜第11カラム、各点はデュプリケイト)。第12カラムでは、5mg/mL 陽性化合物R848(1μL)を陽性対照として添加した;そして、第1カラムでは、DMSO(1μL)を陰性対照として添加した。各ウェルは、DMSO(1μL)を含有していた。
2.培養フラスコ中の細胞を収集し、細胞密度を250,000細胞/mLに希釈した。
3.調製した化合物プレートに細胞懸濁液(50,000細胞/ウェル)(200μL)を添加し、各ウェル中のDMSOの最終濃度を0.5%とした。
4.細胞及び化合物を含有する培養プレートを、CO2インキュベーター中、37℃、5% CO2で24時間インキュベートした。
5.24時間のインキュベーション後、上清(20μL)を各ウェルから96ウェル透明アッセイプレートへと取り出した。アッセイプレートの各ウェルにQuanti−Blue試薬(180μL)を添加して、プレートをインキュベーター中、37℃、5% CO2で1時間インキュベートした。
6.1時間後、Microplate Reader OD650を用いて上清(20μL)中のアルカリホスファターゼの含量を測定した。
7.Prismソフトウェアを用いて各化合物のEC50を得た。
結果を表1に示した:
この実施例の目的は、式Iで示される化合物でヒト末梢血単核球(PBMC)を刺激した24時間後のサイトカインの発現レベルを測定することである。
Claims (19)
- 式Iで示される化合物対トリフルオロ酢酸のモル比が1:0.5〜2であることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩。
- 式Iで示される化合物対トリフルオロ酢酸のモル比が1:1であることを特徴とする、請求項1に記載の式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩。
- X線粉末回折パターンにおいて、2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項4に記載の結晶形B。
- X線粉末回折パターンにおいて、2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°、24.7°±0.2°、26.1°±0.2°、28.2°±0.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項4又は5に記載の結晶形B。
- DSCにより特徴付けられる場合、初期温度が171.4℃±5℃であり、かつピーク温度が173.4℃±5℃であることを特徴とする、請求項4〜7のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 請求項4〜8のいずれか一項に記載の結晶形Bを含む結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、結晶形Bが50%以上であることを特徴とする、結晶組成物。
- 請求項9に記載の結晶形Bを含む結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、結晶形Bが80%以上であることを特徴とする、結晶組成物。
- 請求項9に記載の結晶形Bを含む結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、結晶形Bが90%以上であることを特徴とする、結晶組成物。
- 請求項9に記載の結晶形Bを含む結晶組成物であって、該結晶組成物の重量に基づいて、結晶形Bが95%以上であることを特徴とする、結晶組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩、請求項4〜8のいずれか一項に記載の結晶形B、請求項9〜12のいずれか一項に記載の結晶組成物、又はそれらの組合せを含む、医薬組成物。
- Toll様受容体7関連疾患を処置するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- Toll様受容体7関連疾患が、ウイルス感染症であることを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染症が、B型肝炎又はC型肝炎ウイルス感染症であることを特徴とする、請求項15に記載の医薬組成物。
- 以下の工程:
1)結晶化溶媒に式Iで示される化合物のトリフルオロ酢酸塩を溶解すること;
2)結晶化のために冷却して、洗浄し、そして、乾燥させて、結晶形Bを得ること
を含む、請求項4〜8のいずれか一項に記載の結晶形Bを調製するためのプロセス。 - 結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、第3級ブタノール、アセトン、酢酸エチル、水及びそれらの混合溶媒からなる群より選択されることを特徴とする、請求項17に記載の調製プロセス。
- 結晶化溶媒がエタノールであることを特徴とする、請求項18に記載の調製プロセス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610081899.3A CN107043377A (zh) | 2016-02-05 | 2016-02-05 | 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN201610081899.3 | 2016-02-05 | ||
PCT/CN2017/072894 WO2017133687A1 (zh) | 2016-02-05 | 2017-02-04 | 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b、制备方法和用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019504103A JP2019504103A (ja) | 2019-02-14 |
JP2019504103A5 JP2019504103A5 (ja) | 2020-02-27 |
JP6877450B2 true JP6877450B2 (ja) | 2021-05-26 |
Family
ID=59500539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018540797A Active JP6877450B2 (ja) | 2016-02-05 | 2017-02-04 | Tlr7アゴニストのトリフルオロ酢酸塩及びその結晶形b、調製方法、並びに使用 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10683296B2 (ja) |
EP (1) | EP3412674B1 (ja) |
JP (1) | JP6877450B2 (ja) |
KR (1) | KR102393281B1 (ja) |
CN (2) | CN107043377A (ja) |
AR (1) | AR107550A1 (ja) |
AU (1) | AU2017214135B2 (ja) |
BR (1) | BR112018015878A2 (ja) |
CA (1) | CA3013521C (ja) |
CL (1) | CL2018002101A1 (ja) |
DK (1) | DK3412674T3 (ja) |
EA (1) | EA037048B1 (ja) |
ES (1) | ES2834304T3 (ja) |
HK (1) | HK1259182A1 (ja) |
HU (1) | HUE052210T2 (ja) |
IL (1) | IL260981B (ja) |
MX (1) | MX2018009503A (ja) |
NZ (1) | NZ745023A (ja) |
PH (1) | PH12018501641B1 (ja) |
SG (1) | SG11201806688QA (ja) |
TW (1) | TWI778952B (ja) |
UA (1) | UA121276C2 (ja) |
WO (1) | WO2017133687A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107043378A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
CN107043380A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
US20210220362A1 (en) * | 2018-05-25 | 2021-07-22 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Tlr7 agonist and pharmaceutical combination thereof for treating lung cancer |
WO2020162705A1 (ko) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | 성균관대학교산학협력단 | 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도 |
WO2021177679A1 (ko) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | 성균관대학교산학협력단 | 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법 |
EP4194006A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control |
US20230277525A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-09-07 | Progeneer Inc | Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof |
WO2022031011A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3376479B2 (ja) * | 1991-08-12 | 2003-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途 |
CN102272134B (zh) | 2008-12-09 | 2013-10-16 | 吉里德科学公司 | Toll样受体调节剂 |
WO2012106522A2 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient |
EP2800569B1 (en) * | 2012-01-05 | 2018-07-25 | Northeastern University | Allosteric modulators of cb1 cannabinoid receptors |
ES2670513T3 (es) * | 2012-10-10 | 2018-05-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades |
US9550785B2 (en) * | 2012-11-20 | 2017-01-24 | Glaxosmithkline Llc | Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases |
PE20170325A1 (es) * | 2014-05-01 | 2017-04-21 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll |
EA032487B1 (ru) * | 2014-05-01 | 2019-06-28 | Новартис Аг | Соединения и композиции в качестве агонистов toll-подобного рецептора 7 |
CN105367576A (zh) | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
LT3190113T (lt) * | 2014-08-15 | 2021-08-25 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Pirolopirimidino junginiai, naudotini kaip tlr7 agonistai |
CN105732635A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-07-06 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 一类Toll样受体7激动剂 |
-
2016
- 2016-02-05 CN CN201610081899.3A patent/CN107043377A/zh active Pending
-
2017
- 2017-02-03 TW TW106103697A patent/TWI778952B/zh active
- 2017-02-04 DK DK17747007.7T patent/DK3412674T3/da active
- 2017-02-04 NZ NZ745023A patent/NZ745023A/en unknown
- 2017-02-04 JP JP2018540797A patent/JP6877450B2/ja active Active
- 2017-02-04 AU AU2017214135A patent/AU2017214135B2/en active Active
- 2017-02-04 EA EA201891772A patent/EA037048B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-02-04 US US16/075,303 patent/US10683296B2/en active Active
- 2017-02-04 EP EP17747007.7A patent/EP3412674B1/en active Active
- 2017-02-04 HU HUE17747007A patent/HUE052210T2/hu unknown
- 2017-02-04 CA CA3013521A patent/CA3013521C/en active Active
- 2017-02-04 UA UAA201809128A patent/UA121276C2/uk unknown
- 2017-02-04 MX MX2018009503A patent/MX2018009503A/es active IP Right Grant
- 2017-02-04 KR KR1020187024629A patent/KR102393281B1/ko active IP Right Grant
- 2017-02-04 ES ES17747007T patent/ES2834304T3/es active Active
- 2017-02-04 CN CN201780009751.1A patent/CN108602833B/zh active Active
- 2017-02-04 SG SG11201806688QA patent/SG11201806688QA/en unknown
- 2017-02-04 WO PCT/CN2017/072894 patent/WO2017133687A1/zh active Application Filing
- 2017-02-04 BR BR112018015878-0A patent/BR112018015878A2/pt active Search and Examination
- 2017-02-06 AR ARP170100299A patent/AR107550A1/es unknown
-
2018
- 2018-08-02 PH PH12018501641A patent/PH12018501641B1/en unknown
- 2018-08-03 CL CL2018002101A patent/CL2018002101A1/es unknown
- 2018-08-05 IL IL260981A patent/IL260981B/en unknown
-
2019
- 2019-01-24 HK HK19101232.5A patent/HK1259182A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6889171B2 (ja) | Tlr7アゴニスト結晶形a、その調製方法及び使用 | |
JP6898336B2 (ja) | Tlr7アゴニストのマレイン酸塩、その結晶形c、d及びe、マレイン酸塩及び結晶形の調製方法及び使用 | |
JP6877450B2 (ja) | Tlr7アゴニストのトリフルオロ酢酸塩及びその結晶形b、調製方法、並びに使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200120 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200120 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210217 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210406 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210427 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6877450 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |