UA121276C2 - Трифторацетатна сіль агоніста tlr7 і її кристалічна форма b, способи одержання і використання - Google Patents
Трифторацетатна сіль агоніста tlr7 і її кристалічна форма b, способи одержання і використання Download PDFInfo
- Publication number
- UA121276C2 UA121276C2 UAA201809128A UAA201809128A UA121276C2 UA 121276 C2 UA121276 C2 UA 121276C2 UA A201809128 A UAA201809128 A UA A201809128A UA A201809128 A UAA201809128 A UA A201809128A UA 121276 C2 UA121276 C2 UA 121276C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- crystalline form
- compound
- trifluoroacetate
- crystalline
- Prior art date
Links
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 229940124615 TLR 7 agonist Drugs 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- -1 trifluoroacetate compound Chemical class 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 claims 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 claims 1
- VMDGIQUJSYPMLF-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC=1N=C(C2=C(N=1)C(=CN2)CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1)N Chemical compound C(CCC)OC=1N=C(C2=C(N=1)C(=CN2)CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1)N VMDGIQUJSYPMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLQRLKUDBMFKB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2h-pyrrole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC1 DKLQRLKUDBMFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032814 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 240000006108 Allium ampeloprasum Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N terephthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C=O)C=C1 KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
Description
Галузь техніки
Даний винахід належить до галузі медичної хімії і, зокрема, належить до трифторацетатної солі агоніста ТІ К7, що являє собою (2-бутокси-7-(4-(піролідин-1-ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2- а|піримідин-4-амін), способу одержання, фармацевтичної композиції, що містить зазначену сіль, і їх застосування. Даний винахід також належить до кристалічної форми В солі, способу одержання, кристалічної композиції що містить кристалічну форму В, фармацевтичної композиції, що містить кристалічну форму В, або кристалічної композиції і їх застосування.
Передумови
Різні клітини імунної системи експресують ТоїЇІ-подібний рецептор, який розпізнає високо консервативні структурні мотиви: патоген-асоційований молекулярний спектр (РАМР), що експресується патогенними мікроорганізмами, або асоційовані з ушкодженням молекулярні спектри (САМР), що вивільняються загиблими клітинами. РАМР або ЮАМР стимулює ТоїЇ- подібний рецептор до запуску сигнального каскаду, який індукує активацію транскрипційних факторів, таких як АР-1, МЕ-кВ, ї регуляторів інтерферонів (функція імпульсної відповіді). Це веде до різних клітинних відповідей, у тому числі утворення інтерферонів, прозапальних цитокінів і ефекторних цитокінів, відповідно до чого виникає імунна відповідь. Безперечно, у ссавців виявлені ТоїІ-подібні рецептори 13 типів. ТоїЇІ-подібні рецептори 1, 2, 4, 5 і 6 переважно експресовані на клітинній поверхні, тоді як ТоїЇІ-подібні рецептори 3, 7, 8 і 9 експресовані в ендосомах. Різні ТоїІ-подібні рецептори розпізнають ліганди, одержувані з різних патогенів. ТоЇЇ- подібний рецептор 7 (ТІ К7) переважно експресують плазмацитоїдні дендритні клітини (рос), і розпізнавання його ліганда веде до індукції секреції інтерферону са (ІЕМ-с0). ТоїІ-подібний рецептор 7 (ТК) і ТоїІ-подібний рецептор 8 (ТІ К8) мають високу гомологію і, отже, ліганд
ТІК7 у більшості випадків також підходить для ТІ К8. Стимуляція ТІ К8 переважно індукує продукування цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини а (ТМЕ-о) і хемоатрактант. Інтерферон са являє собою один з лікарських засобів для лікування хронічного гепатиту В або гепатиту С, тоді як ТМЕ-4 являє собою прозапальний цитокін, надмірна секреція якого веде до важких побічних ефектів.
Повідомляли про декілька агоністів ТІ К7, таких як іміквімод ІВгйі5й доигпа! ої ОегтайІоду 2003; 149 (Буррі. 66): 5-8), резиквімод (Апіїмігаї Кезеагсп 64 (2004) 79-83), (а5-9620
Зо ІСазігоепіегоіїоду (2013), 144(7), 1508-1517). Проте, бажано мати нові агоністи ТІ К7 з більш гарною вибірковістю, активністю і безпекою.
У Ікитайській патентній заявці Мо 201410405136.0), яка включена в повному об'ємі за посиланням в даний опис, розкрита низькомолекулярна сполука, тобто 2-бутокси-7-(4- (піролідин-1-ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-4-амін, яка має наступну структуру:
Те в р-н 7 М. 2 реа ше Ши ий ї
Короткий виклад
В одному з аспектів наданий трифторацетат сполуки формули І
Мн, ін мом,
Я я Л як. р ших, нена а що ТУ,
Ї шк
В іншому аспекті передбачена кристалічна форма В трифторацетату сполуки формули І, яка характеризується спектром рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО), який має дифракційні піки при 29-7,02-0,22, 10,29-0,22, 11,72-0,22, 14,02-0,22, 18,62-0,22, 19,12-0,22, 20,22--0,22, 2222022, 23,52--0,22.
В іншому аспекті надана фармацевтична композиція, що містить трифторацетат сполуки формули І!, кристалічну форму В або кристалічну композицію відповідно до винаходу в ефективній кількості Фармацевтична композиція додатково необов'язково може містити фармацевтично прийнятний носій, ексципієнт і/або середовище.
В іншому аспекті наданий спосіб одержання кристалічної форми В трифторацетату сполуки формули І, який включає наступні стадії:
1) розчинення трифторацетату сполуки формули І у кристалізаційному розчиннику, який переважно нагрівають для сприяння розчиненню; і 2) охолодження для кристалізації, промивання і сушіння для одержання кристалічної форми
В.
У додатковому аспекті наданий спосіб лікування або запобігання асоційованого з ТоїЇ- подібним рецептором 7 (ТІ К7) захворювання, що включає введення суб'єктові, який потребує цього, трифторацетату сполуки формули І відповідно до винаходу, його кристалічної форми В або кристалічної композиції, або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу в ефективній кількості. Переважно, захворювання являє собою вірусну інфекцію.
У додатковому аспекті також надане використання трифторацетату сполуки формули відповідно до винаходу, його кристалічної форми В або кристалічної композиції, або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування або запобігання асоційованого з ТоЇІ-подібним рецептором 7 (ТІ К7) захворювання.
Переважно зазначене захворювання являє собою вірусну інфекцію.
У ще одному додатковому аспекті наданий трифторацетат сполуки формули І, його кристалічна форма В або кристалічна композиція, або фармацевтична композиція відповідно до винаходу для використання в лікуванні або запобіганні асоційованого з ТоїІ- подібним рецептором 7 (ТІ 7) захворювання. Переважно захворювання являє собою вірусну інфекцію.
В одному з варіантів здійснення винаходу вірусний інфекція являє собою інфекцію вірусу гепатиту, зокрема, інфекцію вірусу гепатиту В або гепатиту С.
Короткий опис фігур
На Фіг. 1: представлений ХКРО спектр кристалічної форми В трифторацетату сполуки формули І.
На Фіг.2: представлений ОС спектр кристалічної форми В трифторацетату сполуки формули І.
Докладний опис
Загальні визначення і термінологія
Якщо не встановлене інше, терміни і фрази, використовувані в даному описі, мають наступні значення. Конкретний термін або фразу не слід розглядати як неясні або невизначені, коли вони не визначені конкретно. Їх слід розуміти відповідно до основного значення. Торговельна назва, використовувана в даному описі, належить до відповідного продукту або активного інгредієнта.
Поки інше не визначене конкретно, у даному описі частку («у тому числі процентну частку) або частину обчислюють на основі маси.
Коли використовують із числовими змінними, термін "Слизько" або "приблизно" зазвичай належить до значення змінної і всіх значень змінної в межах помилки експерименту (наприклад, у межах усередненої довірчої ділянки 95 95) або в межах--10 95 від точно визначеного значення або більш широкого діапазону.
Вираз "містити" або його синоніми "включати", "мати" або тому подібне є відкритим, що не виключає інші не перераховані елементи, стадії або інгредієнти. Вираз "складатися з" виключає будь-які не перераховані елементи, стадії або інгредієнти. Вираз "по суті складатися з" належить до конкретних елементів, стадій або інгредієнтів у заданому діапазоні, разом з необов'язковими елементами, стадіями або компонентами, які по суті не виявляють впливу на базову і нову ознаку заявленого об'єкта винаходу. Слід розуміти, що вираз "містити" охоплює вираз "по суті складатися з" і "складатися з".
Термін "необов'язковий" або "необов'язково" означає, що подія, яка йде за ним, може наступати або не наступати. Цей термін охоплює випадки, коли подія може наступати або не наступати.
Термін "фармацевтична композиція" належить до активного інгредієнта, який необов'язково поєднують із одним або декількома фармацевтично прийнятними компонентами (наприклад, але не обмежуючись цим, носієм і/або ексципієнтом). Активний інгредієнт наведений як приклад сполуки формули І або її солі, кристалічної форми відповідно до винаходу або кристалічної композиції відповідно до винаходу.
Термін "Фармацевтично прийнятний носій" належить до тих носіїв, які не викликають значимого подразнення і не послабляють біологічну активність і властивість активної сполуки. "Фармацевтично прийнятний носій" належить до інертної речовини, яку вводять із активним інгредієнтом і яка корисна для його введення і яка включає, але не обмежуючись цим, будь-які з наступних речовин, схвалених в зіайге Роса апа Огид Аатіпізіганйоп для використання у людини або тварин (наприклад, сільськогосподарських тварин): ковзний засіб, підсолоджувач, розріджувач, консервант, барвник/барвна речовина, ароматизатор, поверхнево-активний засіб, 60 змочувальний засіб, дисперсант, розпушувач, суспендуючий засіб, стабілізуючий засіб,
ізотонічний засіб, розчинник або емульгуючий засіб. Необмежуючі приклади носіїв включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри і крохмалі, похідні целюлози, желатин, рослинна олія і поліетиленгліколь або тому подібне. Іншу інформацію про носіїв можна знайти в
Кетіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 21-е вид., Гірріпсой, УміШат»вь 4 УМіКіп5 (2005), вміст якого включено в даний опис за допомогою посилання. Термін "ексципієнт" у цілому належить до носія, розріджувача і/або середовища, використовуваному для того, щоб формулювати ефективну фармацевтичну композицію.
Термін "введення" або "вводити" або тому подібне належить до способу, який дозволяє доставляти сполуку або композицію в бажане місце біологічної дії. Такі способи включають, але не обмежуючись цим, оральне, парентеральне (у тому числі внутрішньовенні, підшкірні, інтраперитонеальні, внутрішньом'язові, внутрішньосудинні ін'єкції або інфузії), місцеве, ректальне введення або тому подібне.
Що стосується фармацевтичного або фармакологічного активного засобу, термін "ефективна кількість" належить до кількості ліків або засобу, який є не токсичним, але достатнім для досягнення бажаного ефекту. Щодо орального складу в даному описі, "ефективна кількість" активної речовини в композиції належить до кількості, необхідної для досягнення бажаного ефекту в комбінації з іншою активною речовиною в композиції. Ефективну кількість можна визначати індивідуально і вона залежить від віку і загального стану реципієнта, а також конкретної активної речовини. Ефективну кількість у конкретному випадку може визначати фахівець у даній галузі за допомогою стандартного тесту.
Термін "активний інгредієнт", "терапевтичний засіб", "активна речовина" або "активний засіб" належить до хімічної частинки, яку можна ефективно використовувати для лікування або запобігання цільового порушення, захворювання або стану. Термін у даному описі може належати, наприклад, до сполуки формули | або її трифторацетату, кристалічної форми відповідно до винаходу або кристалічної композиції відповідно до винаходу.
У спектрах рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО або ХКО) дифрактограма, одержувана для кристалічної сполуки, у цілому характерна для конкретної кристалічної форми, де відносні інтенсивності смуг (зокрема, при малих кутах) можуть варіювати разом з ефектом переважної орієнтації через відмінності в умовах кристалізації, діаметрах частинок і інших умовах вимірювання. Отже, відносні інтенсивності дифракційних піків не є відмітними для заданої кристалічної форми. Більш важливо відзначити відносні положення піків, а не їх відносні інтенсивності, при визначенні, чи є кристалічна форма такою ж, як та, що відома в даній галузі.
Крім того, можуть мати місце невеликі помилки в положеннях піків для будь-якої заданої кристалічної форми, які також добре відомі в галузі кристалографії. Наприклад, положення піка може зміщатися через зміну температури, руху зразка або калібрування приладу під час аналізу зразка; і помилка вимірювання значення 29 іноді може становити приблизно--0,27, зазвичай приблизно--0,17. Отже, цю помилку слід враховувати при визначенні кристалічної структури.
Якщо кристалічні форми відповідно до винаходу описані по суті як показано на фіг., термін "по суті" також призначений для того, щоб охоплювати такі відмінності в дифракційному піку.
В ХАРО дифрактограмі положення піка зазвичай представляють за допомогою кута 28 або відстані й до поверхні кристала і просте перетворення між а і 9 являє собою а-л/25іп68, де а представляє відстань до поверхні кристала, А представляє довжину хвилі падаючого рентгенівського променя і 8 являє собою кут дифракції. Що стосується однієї і тієї ж кристалічної форми тієї самої сполуки, положення піків ХКРО спектра в цілому схожі, а помилка відносної інтенсивності може бути великою. Також слід зазначити, що при ідентифікації суміші деякі дифракційні лінії можуть бути загублені через такі фактори, як зниження вмісту тощо, і таким чином немає необхідності покладатися на всі смуги, спостережувані в зразку високої чистоти, і навіть одна смуга може бути характеристикою для заданого кристала.
У даному винаході рентгенівський порошковий дифракційний спектр визначали в такий спосіб: апарат: рентгенівський дифрактометр ВгиКкег О8 АОМАМСЕ; спосіб: мішень: Си: К-АІрна; довжина хвилі А-1,54179 ангстрема; напруга: 40 кВ; струм: 40 мА; діапазон сканування: 4-402; швидкість обертання зразка: 15 об./хв; швидкість сканування: 102/хв.
Диференціальну скануючу калориметрію (0552) використовують для того, щоб вимірювати температуру переходу, коли кристал поглинає або вивільняє тепло через зміни в його кристалічній структурі або плавлення кристала. Помилка температури теплового переходу і температури плавлення зазвичай перебуває в межах приблизно 52С, зазвичай приблизно 320 для однієї і тієї ж кристалічної форми тієї самої сполуки при безперервному аналізі. Коли сполука описана як така, що володіє заданими Ю5С піком або температурою плавлення, це означає ОС пік або температуру плавлення-52С. Наданий допоміжний спосіб з використанням бо ОрЗС для того, щоб ідентифікувати різні кристалічні форми. Різні кристалічні форми можна ідентифікувати відповідно до їх різних характеристик температури переходу. Слід зазначити, що
О5С пік або температура плавлення суміші може варіювати в широкому діапазоні. Крім того, температура плавлення пов'язана зі швидкістю росту температури через розкладання під час плавлення речовини.
Диференціальну скануючу калориметрію (0502) у даному описі виконують за допомогою наступного способу: апарат: диференціальний скануючий калориметр ТА 02000; спосіб: зразок (71 мг) поміщають в алюмінієвий лоток для Ю5С, спосіб: 2520-3002С, швидкість нагрівання 102С/хв.
Термін "кристалічна композиція" належить до твердої форми, яка містить кристалічну форму
В відповідно до винаходу. Кількості кристалічної форми В, що міститься в кристалічній композиції, можуть становити 50 95 або більше, 80 95 або більше, 90 95 або більше або 95 95 або більше незалежно. На додаток до кристалічної форми відповідно до винаходу, кристалічна композиція також може необов'язково містити іншу кристалічну або аморфну форму сполуки формули І або її солі (такої як трифторацетат) або домішки, відмінні від цих речовин. Фахівцям у даній галузі слід розуміти, що сума компонентів, які містяться, у кристалічній композиції повинна становити 100 95.
У даному описі використовують наступні скорочення: ЗЕМ-СІ: 2- (триметилсиліл)етоксиметилхлорид; ЗЕМ: 2-«триметилсиліл)етоксиметил; ПІРЕА: діізопропілетиламін; ТЕА: трифтороцтова кислота; ОМЕ: М, М-диметилформамід; п-ВиОнН: н- бутанол; МНЗ-Н2О: водний аміак; Ма: натрій; ХКРО: рентгенівська порошкова дифракція; О5С: диференціальний тепловий аналіз.
Трифторацетат сполуки формули І
Наданий трифторацетат сполуки формули нн. м" дор М. у З ща го т ЕФ щ що й і з
М рай
Ї й
В одному з варіантів здійснення в трифторацетаті сполуки формули !/ молярне співвідношення сполуки формули І і трифтороцтової кислоти становить 1:0,5-2, переважно 1:1.
Трифторацетат сполуки формули І можна одержувати за допомогою стандартного способу одержання трифторацетату, наприклад, трифторацетат можна одержувати за допомогою змішування сполуки формули І і трифтороцтової кислоти або одержання сполуки формули І без
Зо відділення трифтороцтової кислоти.
Кристалічна форма В
Передбачена кристалічна форма В трифторацетату сполуки формули І, яка має дифракційні піки при 29-7,02-0,22, 10,29-0,22, 11,72-0,22, 14,02-0,22, 18,62-0,22, 19,12-0,22, 20,22--0,22, 22,220,22, 23,52--0,22 у спектрі рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО).
У конкретному варіанті здійснення кристалічна форма В має дифракційні піки при 28-7,020,22, 10,220,22, 11,72-0,22, 1242022, 1402022, 14,920,22, 16,12-0,22, 16,62-0,22, 18,62-0,22, 19,12-0,22, 2022022, 2112-0272, 21,820,22, 2222022, 23,52-0,22 у спектрі рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО).
У більш конкретному варіанті здійснення кристалічна форма В має дифракційні піки при 28-7,020,22, 10,220,22, 11,72-0,22, 1242022, 13,320,22, 1402022, 14,92-0,22, 16,12-0,22, 16,62-0,22, 17,32-0,22, 18,62-0,22, 19,12-0,22, 20,220,22, 21,12-0,22, 21,820,22, 2222022, 23,12-0,22, 23,52-0,22, 2442022, 24,720,22, 26,12-0,22, 28,220,22 у спектрі рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО).
У конкретному варіанті здійснення дифракційні піки кристалічної форми В трифторацетату сполуки формули І відрізняються наступним чином:
о Відносна о Відносна 71170 | 7000 115 | 196 | 68 76 ЇЇ 140 | ща 7120 | 23 1 96 2 щ ( 8 1 16 77777718 77771771122 | 1 24417771117130 79 | 166 | щБ189.77717771723 | 24717115 щЩ( 14 Її 8 Їй
В одному з варіантів здійснення рентгенівський порошковий дифракційний спектр кристалічної форми В трифторацетату сполуки формули І по суті представлений на фіг. 1.
Кристалічна форма В трифторацетату сполуки формули І! також може відрізнятися за ОС, при початковій температурі 171,420--52С і температурі піка 173,42С-526.
ОС спектр кристалічної форми В трифторацетату сполуки формули І представлений на фіг. 2.
В іншому варіанті здійснення в кристалічній формі В молярне співвідношення сполуки формули І із трифтороцтовою кислотою становить 1:0,5-2, переважно 1:1.
Також надана кристалічна композиція, яка містить кристалічну форму В трифторацетату сполуки формули І. В одному з варіантів здійснення, на основі маси кристалічної композиції, вміст кристалічної форми В становить 50 95 або більше, переважно 80 95 або більше, більш переважно 90 95 або більше і найбільш переважно 95 95 або більше. Кристалічна композиція, на додаток до кристалічної форми В, також може містити сполуку формули І або її сіль (таку як трифторацетат) в інших кристалічних або аморфних формах або домішки, відмінні від цих речовин.
Спосіб одержання
Також наданий спосіб одержання кристалічної форми В трифторацетату сполуки формули за винаходом, який включає преципітацію трифторацетату сполуки формули І з розчинника.
В одному з варіантів здійснення спосіб включає наступні стадії: 1) розчинення трифторацетату сполуки формули І у кристалізаційному розчиннику, який переважно нагрівають для сприяння розчиненню; і 2) охолодження для кристалізації промивання і сушіння для одержання кристалічної форми В.
На стадії 1) кристалізаційний розчинник вибирають із групи, що складається з метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, третинного бутанолу, ацетону, етилацетату, води і їх змішаного розчинника; переважний етанол.
На стадії 1) кількість кристалізаційного розчинника, що додається на 1 г трифторацетату сполуки формули ЇЇ, становить від 1 до 5 мл, переважно від 2 до З мл.
На стадії 1) нагрівання використовують для того, щоб формувати гомогенну систему трифторацетату сполуки формули І і кристалізаційного розчинника.
Фармацевтична композиція і введення
Надана фармацевтична композиція, яка містить трифторацетат сполуки формули РІ; кристалічну форму В або кристалічну композицію, що містить кристалічну форму В, в ефективній кількості. Крім того, фармацевтична композиція також може містити або не містити фармацевтично прийнятний носій, ексципієнт і/або середовище.
Сполуку відповідно до винаходу вводять у чистій формі або у формі підходящої фармацевтичної композиції що можна здійснювати через будь-який прийнятний спосіб введення засобу зі схожим використанням. Фармацевтичну композицію відповідно до винаходу можна одержувати за допомогою об'єднання сполуки відповідно до винаходу з підходящим фармацевтично прийнятним носієм, розчинником або ексципієнтом, і її можна формулювати у твердому, напівтвердому, рідкому або газоподібному складі, такому як таблетка, пігулка,
капсула, порошок, гранула, мазь, емульсія, суспензія, розчин, супозиторій, ін'єкція, інгаляційний засіб, гель, мікросфера, аерозоль або тому подібне.
Фармацевтичну композицію відповідно до винаходу можна одержувати за допомогою способів, які добре відомі в даній галузі, таких як стандартне змішування, розчинення, гранулювання, покривання драже, відмулювання, емульгування, ліофілізація або тому подібне.
Типові шляхи введення сполуки відповідно до винаходу або її фармацевтичної композиції включають, але не обмежуючись цим, пероральне, ректальне, крізьслизове, ентеральне введення або місцеве, крізьшкірне, інгаляційне, парентеральне, сублінгвальне, інтравагінальне, інтраназальне, внутрішньоочне, інтраперитонеальне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньовенне введення.
У переважному варіанті здійснення фармацевтична композиція представлена у формі для перорального введення. Що стосується перорального введення, активні сполуки можна змішувати з фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами і/або середовищами, добре відомими в даній галузі, щоб одержувати фармацевтичну композицію. Носії, ексципієнти і середовища можна використовувати для того, щоб одержувати сполуки відповідно до винаходу в таблетці, пігулці, коржі, драже, капсулі, рідині, гелі, зависі, суспензії або тому подібному, які можна використовувати для орального введення пацієнтові.
Тверду пероральну композицію можна одержувати за допомогою стандартних процесів змішування, заповнення або пресування, наприклад, за допомогою наступних процесів: змішування активної сполуки із твердими ексципієнтами, необов'язкове перемелювання одержуваної суміші, додавання інших належних ад'ювантів, якщо буде потреба, і потім переробка суміші в гранули для того, щоб одержувати серцевину таблетки або драже. Належні ексципієнти включають, але не обмежуючись цим, наповнювач, такий як цукор, у тому числі лактоза, сахароза, маніт або сорбіт; препарат целюлози, такий як мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль і картопляний крохмаль; і інші речовини, такі як силікагель, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію і/або полівінілпіролідон; розпушувач, такий як карбоксиметилкрохмаль натрію, кроскармелоза натрію, зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота. Також можна використовувати сіль, таку як
Зо альгінат натрію. Серцевину драже можна необов'язково покривати за допомогою способів, відомих у загальній фармацевтичній практиці, зокрема, ентеросолюбільним покриттям.
Позитивні ефекти
Кристалічна форма В трифторацетату сполуки формули | відповідно до винаходу має переваги у вигляді високої чистоти, високої кристалічності і гарної стабільності. Одночасно спосіб одержання кристалічної форми В відповідно до винаходу є простим, розчинник є дешевим і легко доступним, умови кристалізації є м'якими і спосіб підходить для промислового одержання.
Технічні вирішення за винаходом проілюстровані відповідно до наступних параграфів з (11 до 201:
ПІ Трифторацетат сполуки формули І, чи в
Н Ус й
Шк х М -
Я нини
І2) Трифторацетат сполуки формули І відповідно до параграфа (||, який відрізняється тим, що молярне співвідношення сполуки формули І ії трифтороцтової кислоти становить 1:0,5-2, переважно 11.
ІЗЇ Фармацевтична композиція, яка містить трифторацетат сполуки формули І відповідно до параграфа (1) або (21 в ефективній кількості.
І4Ї Застосування трифторацетату сполуки формули І відповідно до параграфа (11 або (21) або фармацевтичної композиції відповідно до параграфа (|З| для виготовлення лікарського засобу для лікування асоційованого з ТоЇІ- подібним рецептором 7 захворювання.
І5Ї Застосування відповідно до параграфа |4), яке відрізняється тим, що захворювання являє собою вірусну інфекцію; переважно вірусна інфекція являє собою інфекцію вірусу гепатиту, зокрема, інфекцію вірусу гепатиту В або гепатиту С.
ІЄЇ Кристалічна форма В трифторацетату сполуки формули І, яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 29-7,02-0,22, 10,22-0,22, 11,72-0,22, 14,02-0,22, 18,62-0,22, 19,12-0,22, 2022022, 22,22-0,22, 23,52--0,22 у рентгенівському порошковому дифракційному спектрі.
І/ Кристалічна форма В відповідно до параграфа (б, яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 20-:7,020,22, 10,22-0,22, 11,72-0,22, 1242022, 14,092-0,22, 14,920,29, 16,12-0,22, 16,62-0,22, 18,62-0,22, 19,12-0,22, 20,220,22, 21,12-0,22, 21,820,22, 2222022, 23,52--0,22 у рентгенівському порошковому дифракційному спектрі.
ІЗЇ Кристалічна форма В відповідно до параграфа І7/ї, яка відрізняється тим, що вона має дифракційні піки при 29-7,02-0,22, 10,22-0,22, 11,72-0,22, 12,42-0,22, 13,320,22, 1402022, 14,92-0,22, 16,12-0,22, 16,62-0,22, 17,32-0,22, 18,62-0,22, 19,12-0,22, 20,22-0,22, 21,19-0,22, 21,82-0,22, 2222022, 2312022, 23,520,22, 24,420,22, 2472022, 26,12-0,22, 28,22-0,22 у рентгенівському порошковому дифракційному спектрі.
ІЇЇ Кристалічна форма В відповідно до будь-якого одного з параграфів 1(61-(8), яка відрізняється тим, що вона має рентгенівський порошковий дифракційний спектр, по суті представлений на фіг. 1.
МОЇ Кристалічна форма В відповідно до будь-якого одного з параграфів |61-(І9), яка відрізняється тим, що, коли характеризують за О5С, початкова температура становить 171,420--52С і температура піка становить 173,420--590.
ПІ Спосіб одержання кристалічної форми В відповідно до будь-якого одного з параграфів
ІЄІ-І/10), який включає наступні стадії: 1) розчинення трифторацетату сполуки формули І у кристалізаційному розчиннику, який переважно нагрівають для сприяння розчиненню; 2) охолодження для кристалізації, промивання, сушіння для одержання кристалічної форми
В. 12)! Спосіб одержання відповідно до параграфа (|11|, який відрізняється тим, що кристалізаційний розчинник на стадії 1) вибирають із групи, що складається з метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, третинного бутанолу, ацетону, етилацетату і їх змішаного розчинника або води.
І13| Спосіб одержання відповідно до параграфа (12), який відрізняється тим, що
Зо кристалізаційним розчинником є етанол. 141 Спосіб одержання відповідно до будь-якого одного з параграфів (111-(13|, який відрізняється тим, що на стадії 1) кількість кристалізаційного розчинника, що додається на 1 г трифторацетату сполуки формули Ї, становить від 1 до 5 мл. 151 Спосіб одержання відповідно до параграфа (14), який відрізняється тим, що кількість кристалізаційного розчинника, що додається на 1 г трифторацетату сполуки формули становить від 2 до З мл.
І16Ї Спосіб одержання відповідно до будь-якого одного з параграфів (111-(16Ї, який відрізняється тим, що на стадії 1) нагрівання використовують для того, щоб формувати гомогенну систему із трифторацетату сполуки формули І та кристалізаційного розчинника.
І17| Кристалічна композиція, яка відрізняється тим, що, на основі маси кристалічної композиції, кристалічна форма В відповідно до будь-якого одного з параграфів (61-10) становить 50 95 або більше, переважно 80 95 або більше, більш переважно 90 95 або більше і найбільш переважно 95 95 або більше. 18) Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму В відповідно до будь-якого одного з параграфів (61-10 або кристалічну композицію відповідно до параграфа (21) в ефективній кількості.
І19| Застосування кристалічної форми В відповідно до будь-якого одного з параграфів |б1- 191 або кристалічної композиції відповідно до параграфа (17), або фармацевтичної композиції відповідно до параграфа (18) для виготовлення лікарського засобу для лікування асоційованого з ТоїІ-подібним рецептором 7 захворювання.
І290) Застосування відповідно до параграфа (|19), яке відрізняється тим, що захворювання являє собою вірусну інфекцію; переважно вірусна інфекція являє собою інфекцію вірусу гепатиту, зокрема, інфекцію вірусу гепатиту В або гепатиту С.
Приклади
Розчинники, використовувані в даному описі, комерційно доступні і їх можна використовувати без додаткового очищення. Реакції синтезу в прикладах одержання в цілому здійснюють в інертній атмосфері азоту в безводному розчиннику.
Дані протонного магнітного резонансу реєструють на спектрометрі ВгиКег Амапсе І 400 (400
МГЦ), з хімічним зсувом, представленим у вигляді (м. д.) при слабкому полі тетраметилсилану. бо Мас-спектрометрію здійснюють на Адіїепі 1200 ріи5 6110 (81956А). | С/М5 або Зпітаадй;ги М5 включає БА: 5РО-М20А(1 С) і детектор Зпітайли Місготаб55 2020. Мас-спектрометр обладнаний іонізацією електрозпиленням (Е5І), що працює в позитивному або негативному режимі.
Приклад одержання 1:
Одержання трифторацетату /2-бутокси-7-(4-(піролідин-1-ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2- д|Іпіримідин-4-аміну
Формула І: 2,4-дихлор-5-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н-піролої|3,2-4|піримідин у ій ЕМ
Ка ЕММА, |З Е ;
М" зом, ЗЕМ РЕА ! х : я тор М. сюттюитя сет
Ї Ї
Сполука формули ІІ (2,4-дихлор-5Н-піролої|3,2-4|піримідин) (4,00 кг, 21,28 моль) розчиняли в
ОМЕ (20,00 л) і частинами додавали ОІРЕА (2,58 кг, 20,00 моль) при кімнатній температурі (252С), після чого випливало перемішування протягом 30 хв. Реакційну рідину охолоджували до 02 з використанням крижаної бані і потім по краплях повільно додавали 5ЕМ-СІ (4,00 кг, 24,00 моль) протягом 5 год. при швидкості крапання від 1 до 2 крапель у секунду. Після додавання реакційну рідину перемішували при 09С протягом 4 год. Моніторинг реакції здійснювали за допомогою НРІ С. Після завершення реакційну рідину гасили і розводили в 70 л води і потім екстрагували етилацетатом (15 л х3). Об'єднану органічну фазу промивали послідовно в 1 М водній соляній кислоті (5 л х2) і насиченому сольовому розчині (7 л х2) і розчинник видаляли за допомогою дистиляції при зниженому тиску для одержання сполуки формули ПІ (6,40 кг, 20,11 моль, вихід 94,50 р).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,24-8,35 (м, 1Н), 6,70-6,85 (м, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 3,45-3,57 (м, 2Н), 0,74-0,86 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Формула ІМ: 2-хлор-5-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-4-амін
С З МН ЕМ
Дом мнуво почни сі м М пня її ших 7 тки
Ї ї
Сполуку формули ПІ (1,60 кг, 5,03 моль) розчиняли в ізопропанолі (1,60 л) в 10 л автоклав.
Водний аміак (4 л) додавали при кімнатній температурі (25203 однією частиною і реакційну суміш перемішували при 952 протягом 7 год. Моніторинг реакції здійснювали за допомогою
НРІС. Після завершення реакційну суміш залишали остигати до кімнатної температури і
Зо фільтрували через лійку Бюхнера для одержання твердої речовини темно-коричневого кольору.
Тверду речовину послідовно розріджували в етилацетаті/н-гептані (1/1, 5 л х2) і етилацетаті (4 л) послідовно для одержання сполуки формули ІМ у вигляді твердої речовини коричневого кольору (1,25 кг, 4,18 моль, вихід 83,1 95).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 7,61-7,77 (м, 1Н), 6,97-7,19 (м, 2Н), 6,28-6,38 (м, 1Н), 5,54-5,67 (м, 2Н), 3,43-3,53 (м, 2Н), 0,76-0,91 (м, 2Н), 0,07 (с, 9Н).
Формула У: 2-бутокси-5-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н-піролої|3,2-4|піримідин-4-амін
МН ЕМ ЧИ ЕМ нен птн х
Й тА щи Що сі кт З о я ча чи "М ж й
Й Й
В п-ВиснН (17,0 л) повільно додавали металевий натрій (525,05 г, 22,84 моль) частинами під азотом. Після додавання температуру системи піднімали до 602С і перемішування здійснювали безупинно при цій температурі до повного розчинення металевого натрію. Потім систему охолоджували до 252С і частинами додавали сполуку формули ІМ (1,95 кг, 6,53 моль). Після гомогенного змішування при перемішуванні, реакційну суміш безупинно перемішували протягом 8 год. при 902С. Моніторинг реакції здійснювали за допомогою НРІ С. Після завершення реакційну суміш залишали остигати мимовільно до 252С і повільно виливали в 30 л насиченого водного хлориду амонію. Потім реакційну суміш екстрагували етилацетатом (15 л хЗ3) і об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (20 л х2), сушили з використанням безводного Маг5О: і фільтрували. Потім розчинник відганяли при зниженому тиску, залишок розріджували в н-гептані (4 л). Тверду речовину відокремлювали за допомогою фільтрування і розріджували в етилацетаті (5 л)у для одержання сполуки формули М у вигляді твердої речовини жовто-білого кольору (1,53 кг, 4,55 моль, 69,7 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,49-7,54 (м, 1Н), 6,54-6,62 (м, 2Н), 6,15-6,20 (м, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 4,10-4,22 (м, 2Н), 3,42-3,55 (м, 2Н), 1,58-1,73 (м, 2Н), 1,35-1,47 (м, 2Н), 0,90-0,96 (м, ЗН), 0,683-0,89 (м, 2Н), 0,05 (с, 9Н).
Формула МІ: 2-бутокси-5Н-піролої|3,2-4|піримідин-4-амін
МИ; ЕМ Мне, и 1УТБА м А М. на ще гі МНнУнО аа я рай ноз шк Ше М М -7 ее т вач ЧК т Мая
В Її
Сполуку формули М (1,10 кг, 3,27 моль) розчиняли в ТЕА (5,50 л) і реакційну рідину перемішували при 252С протягом 16 год. Моніторинг реакції здійснювали за допомогою НРІ С.
Після завершення ТРА видаляли за допомогою дистиляції при зниженому тиску і залишок розчиняли в метанолі (1,2 л) і воді з льодом (1,2 л). рН системи коректували до 12 концентрованим водним аміаком при рівномірному перемішуванні. Суміш перемішували протягом 2 год. і осад безупинно осаджували з розчину. Після фільтрування фільтрувальний осад у вигляді твердої речовини білого кольору розріджували 15 95 водним аміаком (1,2 л х3)|і етилацетатом (4 л) послідовно для одержання сполуки формули МІ у вигляді твердої речовини білого кольору (550,00 г, 2,67 моль, 81,7 Уб).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б 7,37 (д, 9-2,89 Гц, 1Н), 6,29 (д, 9-3,01 Гц, 1Н), 4,27 (т, 9-6,53 Гу, 2Н), 1,75 (д, 9У-7,91 Гц, 2Н), 1,44-1,61 (м, 2Н), 1,00 (т, У-7,40 Гц, ЗН).
Формула МІ!: 4-((4-аміно-2-бутокси-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-7-іл)-гідроксиметил)бензальдегід
ОН. чн, мно, ее вн 1 З 4 МО
Мои зетоно А НИ Е ож Ж й нн НК НВ В о ТИ ї де нт рут дуття Мо
Основа но 00 сно
Й Й
У тригорлу колбу додавали терефталевий альдегід (790,64 мг, 5,82 ммоль) і ізопропанол
Зо (10 мл), 2-бутокси-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-амін (1,00 г, 4,85 ммоль) додавали при перемішуванні і систему охолоджували до 02С і перемішували протягом ще 10 хв. Додавали очищену воду (10 мл) і карбонат калію (804,17 мг, 5,82 ммоль) і проводили реакцію при 2520 протягом 16 год. до вичерпання сировинних матеріалів при моніторингу за допомогою І СМ5.
Тверду речовину осаджували після завершення реакції. Після фільтрування одержувану тверду речовину розріджували в 20 мл очищеної води і 30 мл (етилацетату/н-гептану-1/20), фільтрували та сушили для одержання сполуки формули МІ у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,50 г, 4,41 ммоль, вихід: 90,9 95).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 9,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,16 Гц, 2Н), 7,72 (д, 9-8,16 Гц, 2Н), 7,12-7,17 (м, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 4,28 (т, У-6,53 Гц, 2Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 1,44-1,54 (м, 2Н), 0,97 (т, 7,34 Гу, ЗН).
Формула МІ: (4-аміно-2-бутокси-5Н-піролої|3,2-4|піримідин-7-іл)(4- (піролідин-1-ілметил)феніл)уметанол
Мн Мне
В дн 7. з, Піролідин ї го яти у щи -щ іо» яп Шк що Є їх а ви: ШК й но х и тоНОо но Во
Е Е
В 30 л посудину додавали сполуку формули МІ! (450,0 г, 1,32 моль) і ізопропанол (4,5 л) і перемішували суміш протягом 5 хв. Потім додавали крижану оцтову кислоту (119,0 г, 1,98 моль) і температуру знижували до 0-102С при перемішуванні. Піролідин (112,4 г, 1,58 моль) додавали по краплях при температурі нижче 102С. Після додавання частинами додавали триацетоксиборогідрид натрію (420,0 г, 1,98 моль) і проводили реакцію при 10-202С протягом З год. до вичерпання сировини при моніторингу за допомогою рідинної хроматографії. Після завершення реакції додавали 5 л очищеної води і температуру розчину знижували приблизно до -102С і в розчин додавали 12 л 15 9о водного аміаку при температурі розчину нижче 02С під час додавання. Тверду речовину осаджували при перемішуванні. Здійснювали фільтрування і одержуваний фільтрувальний осад розріджували в 2 л води і 2 л х2 етилацетату. Здійснювали фільтрування і сушіння проводили при зниженому тиску при 402С протягом 12 год. для одержання сполуки формули МІ у вигляді твердої речовини жовтого кольору (465,0 г, 1,18 моль, вихід 89,4 Фо, волога 0,9 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,46 (д, 9У-7,91 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,03 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,29 (т, 9-6,53 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,52 (розшир. с, 4Н), 1,66-1,83 (м, 6Н), 1,49 (д, 97,53 Гу, 2Н), 0,98 (т, У-7,40 Гц, ЗН).
Формула І: 2-бутокси-7-(4-(піролідин-1-ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-4-амін
МН. Мне
Ін ТЕА 7 к й у, Триетилсилан щ р, тити о т ав ше по т жд я- у - В
НО х й дня У о дн
Ї Й
В 20 л посудину додавали сполуку формули МІ! (440,0 г, 1,11 моль) і дихлорметан (7,0 л) і знижували температуру системи нижче -152С при перемішуванні. Потім в систему по краплях додавали триєетилсилан (880 мл, 5,55 моль), по краплях додавали трифтороцтову кислоту (880 мл), підтримуючи температуру нижче -102С під час додавання. Після додавання реакцію здійснювали при 02С протягом 2 год. і здійснювали моніторинг за допомогою рідинного хроматографа до зникнення точки сировини. Після завершення реакції реакційну рідину концентрували досуха і у розчин додавали 2,2 л етилацетату. Перемішування здійснювали для зниження температури нижче 02С. Потім насичений карбонат натрію розчин додавали для того, щоб коректувати рН розчину до 9-10, під час чого температуру системи підтримували нижче
Зо 102С. Здійснювали фільтрування і одержуваний фільтрувальний осад розріджували з використанням 2,2 л води. Здійснювали фільтрування і проводили сушіння при зниженому тиску для одержання 550 г трифторацетату сполуки формули І у вигляді твердої речовини білого кольору, у якій молярне співвідношення сполуки формули І і трифтороцтової кислоти становить 17.
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,27 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,22 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 4,32 (т, 9-6,6 Гу, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,55-2,52 (м, 4Н), 1,85-1,71 (м, 6Н), 1,55-1,48 (м, 2Н), 1,00 (т, 9-7,4 Гц, ЗН).
Приклад 1: одержання кристалічної форми В трифторацетату 2-бутокси-7-(4-(піролідин-1- ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-аміну
Тверду речовину білого кольору, отриману в прикладі одержання 1 (550 г), і етанол (1,4 л) перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником до повного розчинення твердої речовини. Після фільтрування фільтрат перемішували для кристалізації, одержуючи тверду речовину білого кольору. Повторювали зазначений вище спосіб і перекристалізацію здійснювали один раз для одержання 210,0 г твердої речовини білястого кольору, тобто кристалічної форми В трифторацетату сполуки формули І, у якій молярне співвідношення сполуки формули І ії трифтороцтової кислоти становить 1:1.
Отримана кристалічна форма мала дифракційні піки по суті як показано на фіг. 1.
Приклад 2: тест на високотемпературну стабільність
Кристалічну форму В, отриману в прикладі 1, тестували в прискореному тесті в умовах високих температур на стабільність відповідно до («зцідейпеє бог Ше еїарійу Тевбії ої
РПпаптасешіса! Іпдгедіепіє апіа РІаптасецшцшііса! Ргерагайоп5 (Китайська фармакопея 2010, додаток ХІХС).
Кристалічну форму В поміщали у відкритий чистий контейнер при 602С. Зразки брали для тесту в добу 10, добу 20 і добу 30, відповідно. Результати порівнювали з результатом початкового тесту в добу 0.
Приклад 3: тест на стабільність при високій вологості
Кристалічну форму В, отриману в прикладі 1, тестували в прискореному тесті в умовах високої вологості на стабільність відповідно до спцідеїїпе5 тог Ше Згаріїйу Теві ої Рпапгтасеціїсаї
Іпогедієпі5 апа Рпагтасеціїса! Ргерагайопз5 (Китайська фармакопея 2010, додаток ХІХС).
Кристалічну форму В піддавали прискореному тесту в посудині з постійною температурою і вологістю в умовах 4020 /75 95 вологість (відкритий). Зразки брали для тесту в добу 30, добу 60 і добу 90, відповідно. Результати порівнювали з результатом початкового тесту в добу 0.
Приклад 4: світлова стабільність
Кристалічну форму В, отриману в прикладі 1, в умовах висвітлення тестували на стабільність відповідно до Спцідеїїпеб5 їог Ше 5іарійу Те5і ої Рпаппасешііса! Іпдгедіепіє5 апа
Рпаптасешіісаї! Ргерагайопзв (Китайська фармакопея 2010, додаток ХІХОС).
Кристалічну форму В поміщали в освітлене середовище 5000 лк--500 лк. Зразки брали в добу 5, добу 10 і добу 30. Результати тестів порівнювали з результатом початкового тесту в добу 0.
Приклади фармацевтичної активності
Приклад ефекту 1: скринінг активності зв'язування рецепторів іп мйго для ТоїІ-подібного рецептора 7 і ТоїІ-подібного рецептора 8
Реактиви:
Клітини НЕК-Біне ПТК? і клітини НЕК-БіІне ПТ КВ (доступні в Іпмімосеп)
Середовище ОМЕМ
Інактивована теплом ембріональна теляча сироватка
Реактив Моптосіп"М проти Мусоріазта
Блеоміцин
Бластцидин
Структури 55-9620 і К848 використовували наступним чином, де одержання (35-9620 можна знайти в способі, розкритому в Ш5З20100143301; К848 комерційно доступний в АВСЕМТ (ІМО- 2208, опис: 0,5 мг).
НО. і
Ге М. о т- ов з (і ра ня со а с тт р и, сут» ши ше се Х як
К й щи лом смн, 59520 К848/Резиквімод
Схема: 1. Одержання 96-ямкового планшета із сполуками:
Одержували градієнт розведень сполук в ОМ5О З-кратне з використанням станції для роботи з рідинами РОЮ, починаючи з концентрації 10 ммоль/л і розводили 10 точок (з 2-ї колонки до 11-ї колонки, і кожну точку дублювали). В 12-у колонку додавали 1 мкл 5 мг/мл позитивної сполуки К848 як позитивний контроль; і в 1-у колонку додавали 1 мкл ОМ5О як негативний контроль. Кожна ямка містила 1 мкл ОМ5О. 2. Клітини в культуральній колбі збирали і густину клітин розводили до 250000 клітин/мл. 3. 200 мкл (50000 клітин/ямка) клітинної суспензії додавали в отриманий планшет із сполуками і кінцева концентрація ОМ5О у кожній ямці становила 0,5 95. 4. Культуральні планшети, що містять клітини і сполуки, інкубували в СО» інкубаторі протягом 24 год. при 3720, 5 95 00».
5. Після 24 год. інкубації 20 мкл супернатанта видаляли з кожної ямки в 96-ямковий прозорий аналітичний планшет. У кожну ямку аналітичного планшета додавали 180 мкл реактиву Оцапії-ВіІце і планшет інкубували в інкубаторі при 372, 5 95 СО» протягом 1 год. 6. Після 1 год. вміст лужної фосфатази в 20 мкл супернатанта визначали з використанням
Місгоріаїе Кеадег 00650. 7. ЕС5о кожної сполуки одержували з використанням програмного забезпечення Ргізт.
Результати представлені в таблиці 1:
Таблиця 1
ТІВ? ЕСво (НМ ТАВ ЕСво (НМ с5-9620 7867 11632
Сполука формули | відповідно до винаходу демонструвала більш високу активність зв'язування рецептора іп мйго для ТоїІ-подібного рецептора 7, ніж контроль (агоніст (55-9620
ТоіІ-подібного рецептора 7) і більш низьку активність зв'язування рецептора іп мйго для ТоїЇ- подібного рецептора 8, ніж контроль (агоніст (35-9620 ТоіІ-подібного рецептора 7).
Сполука за даним винаходом має виражені відмінності у вибірковості щодо різних рецепторів і ефект перевершує відомий рівень техніки.
Приклад ефекту 2: схема тесту з мононуклеарними клітинами периферичної крові
Мета цього прикладу полягає в тому, щоб визначати рівень експресії цитокінів через 24 год. після стимуляції мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМО) людини сполукою формули
І.
Клітинний супернатант аналізували без розведення і рівні ІЕМ-є визначали безпосередньо.
Сполуку формули спочатку формулювали в 20 мМ стоковому розчині в ОМ5О і одержували градієнт розведень клітинним середовищем 10-кратне при загальному числі в 11 точок розведення. Сполука в 9 точках розведення (найвища концентрація становила 200 мкмоль/л) додавали в 9б-ямковий планшет по 50 мкл у кожну ямку. Свіжі мононуклеарні клітини периферичної крові людини інокулювали в кожну ямку по 150 мкл, які містили 450000 клітин.
Планшет із клітинними культурами інкубували в інкубаторі при 372С, 5 95 СО» протягом 24 год.
Після інкубації культуральний планшет центрифугували на 1200 об./хв протягом 5 хв і супернатант збирали і зберігали при -202С для визначення. Визначення цитокіна здійснювали з використанням Суїотеїгіс Веай Атау (СВА) з ВО-Рпаптіпдеп на проточному цитометрі.
Зо Використовуючи вищевказаний спосіб визначення, найменшу концентрацію лікарського засобу, яка стимулює утворення 30 пг/мл ІЕМ-й, позначали як значення МЕС у тесті стимуляції цитокінів. Результати представлено в таблиці 2.
Таблиця 2
ІЄМ-а МЕС (НМ) ТМЕ-а МЕС (НМ) с5-9620
Сполука формули
У порівнянні з контролем (55-9620), сполука формули І за винаходом демонструвала більш гарну активність індукування ІЕМ-с іп міго в РВМС і порівнянну активність індукування ТМЕ-а.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 1. Трифторацетат сполуки формули І В м'я М и шк ше Ши ех г | т шк я 7 х і є Шоу, че І2. Трифторацетат сполуки формули ! за п. 1, який відрізняється тим, що молярне співвідношення сполуки формули І і трифтороцтової кислоти становить 1:0,5-2, переважно 1:1.З. Кристалічна форма В трифторацетату сполуки формули І, яка відрізняється тим, що кристалічна форма В має дифракційні піки при 20-7,0720,27, 10,2750,27, 11,7720,27, 14,070,27, 18,67520,27, 19,170,27, 20,27ж0,27, 22,270,27, 23,57-0,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі чн.І.4. Кристалічна форма В за п. 3, яка відрізняється тим, що кристалічна форма В має дифракційні піки при 20-7,0750,27, 10,2750,27, 11,7720,27, 1247027, 14,07-0,27, 14975027, 16,17-0,27, 16,670,2"7, 18,670,27, 19,170,27, 20,2750,27, 21,17-0,27, 21,6870,27, 22,2 00,2, 23,570,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі, наприклад кристалічна форма В має дифракційні піки при 29-7,0750,27, 10,270,27, 11,770,27, 12,4730,2, 13,37-0,27, 14,07-0,27, 14,97-0,2 7, 1617027, 16,67-0,27, 17,37-0,27, 18,6750,27, 19,17520,27, 20,27ж0,27, 21,17-0,27, 21,870,27, 22,270,27, 23,17-0,27, 23,570,27, 24,4750,27, 24,7720,27, 26,1720,27, 28,270,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі, наприклад кристалічна форма В має рентгенівську порошкову дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 15. Кристалічна форма В за п. З або 4, яка відрізняється тим, що, коли її характеризують за допомогою Ю5С, початкова температура становить 171,45 "С і температура піка становить 173,45 "6.б. Кристалічна композиція, яка містить кристалічну форму В за будь-яким з пп. 3-5, яка відрізняється тим, що, у розрахунку на масу кристалічної композиції, кристалічна форма В становить 50 95 або більше, переважно 80 95 або більше, більш переважно 90 95 або більше і найбільш переважно 95 95 або більше.7. Фармацевтична композиція, яка містить трифторацетат сполуки формули І за п. 1 або 2, кристалічну форму В за будь-яким з пп. 3-5, кристалічну композицію за п. 6 або їх комбінацію в ефективній кількості.8. Застосування трифторацетату сполуки формули І! за п. 1 або 2, кристалічної форми В за будь-яким з пп. 3-5, кристалічної композиції за п. 6 або фармацевтичної композиції за п. 7 для виготовлення лікарського засобу для лікування, асоційованого з ТоЇІ-подібним рецептором 7 захворювання, яке переважно являє собою вірусну інфекцію. Зо 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що вірусна інфекція являє собою інфекцію вірусу гепатиту В або гепатиту С.10. Спосіб одержання кристалічної форми В за будь-яким з пп. 3-5, який включає наступні стадії: 1) розчинення трифторацетату сполуки формули І у кристалізаційному розчиннику; 2) охолодження для кристалізації, промивання і сушіння для одержання кристалічної форми В.11. Спосіб одержання за п. 10, який відрізняється тим, що кристалізаційний розчинник вибирають із групи, що складається з метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, третинного бутанолу, ацетону, етилацетату, води і розчинника, що містить їх суміш; переважно етанолу.1804 | ! во о ш-оові : шо МН З В во В | ' жо ща ! ї : З я Е ; БО і І е | о : | їі ; і до | | я й і Е ЗЕ ЕЕ і Зк ! о | но ! о ШЕ й Еш Е шщ ї шк ше КОНІ рН,20. І щи п ЕНН і шини ша НК І НЕ п Б Я Ба ОТ БР ух Н в по АК В АНУ, Тон А А Га я, Ї їх НІК Ки ще, ЕМО НН, тА й і ! ві м и ВИ и КВ й " ее МУ тейя Майя на, рденйчру нн нн пи пн пи нн ння вини я пня пн вн и пи пи кн нн нн нин 5 18 15 т о що ке Се 2947)тІг. 1 М ТЛА Ре Шо 1004 Дж І! в МИ Кз з е І о І є Фо ! о і 5 єЕ Ф ве І - Зако 8 ч - ; ч : ; ч ч : --3 що вій 15 ТА Хо 26 Температура (С)ФІг. 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610081899.3A CN107043377A (zh) | 2016-02-05 | 2016-02-05 | 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途 |
| PCT/CN2017/072894 WO2017133687A1 (zh) | 2016-02-05 | 2017-02-04 | 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b、制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121276C2 true UA121276C2 (uk) | 2020-04-27 |
Family
ID=59500539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201809128A UA121276C2 (uk) | 2016-02-05 | 2017-02-04 | Трифторацетатна сіль агоніста tlr7 і її кристалічна форма b, способи одержання і використання |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10683296B2 (uk) |
| EP (1) | EP3412674B1 (uk) |
| JP (1) | JP6877450B2 (uk) |
| KR (1) | KR102393281B1 (uk) |
| CN (2) | CN107043377A (uk) |
| AR (1) | AR107550A1 (uk) |
| AU (1) | AU2017214135B2 (uk) |
| BR (1) | BR112018015878A2 (uk) |
| CA (1) | CA3013521C (uk) |
| CL (1) | CL2018002101A1 (uk) |
| DK (1) | DK3412674T3 (uk) |
| EA (1) | EA037048B1 (uk) |
| ES (1) | ES2834304T3 (uk) |
| HK (1) | HK1259182A1 (uk) |
| HU (1) | HUE052210T2 (uk) |
| IL (1) | IL260981B (uk) |
| MX (1) | MX2018009503A (uk) |
| NZ (1) | NZ745023A (uk) |
| PH (1) | PH12018501641A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201806688QA (uk) |
| TW (1) | TWI778952B (uk) |
| UA (1) | UA121276C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017133687A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107043380A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
| CN107043378A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
| CN112105620A (zh) * | 2018-05-25 | 2020-12-18 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗肺癌的tlr7激动剂及其药物组合 |
| JP7287708B2 (ja) | 2019-02-08 | 2023-06-06 | プロジェニア インコーポレイテッド | Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体７または８アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途 |
| CN115666637A (zh) | 2020-03-02 | 2023-01-31 | 蛋白科技先锋 | 基于病原体细胞壁骨架的模拟活病原体的纳米粒子及其制备方法 |
| EP4194006A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control |
| JP2023536954A (ja) | 2020-08-04 | 2023-08-30 | プロジェニア インコーポレイテッド | 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途 |
| WO2022031011A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3376479B2 (ja) * | 1991-08-12 | 2003-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途 |
| KR101687841B1 (ko) | 2008-12-09 | 2016-12-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 톨-유사 수용체의 조절제 |
| US9139590B2 (en) * | 2011-02-04 | 2015-09-22 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient |
| EP2800569B1 (en) * | 2012-01-05 | 2018-07-25 | Northeastern University | Allosteric modulators of cb1 cannabinoid receptors |
| CN104837840B (zh) * | 2012-10-10 | 2017-08-08 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3，2‑d]嘧啶衍生物 |
| CN104780924B (zh) * | 2012-11-20 | 2016-09-14 | 葛兰素史克有限责任公司 | 干扰素诱导剂化合物 |
| CN106232603B (zh) * | 2014-05-01 | 2019-07-05 | 诺华股份有限公司 | 作为toll-样受体7激动剂的化合物和组合物 |
| EA032487B1 (ru) * | 2014-05-01 | 2019-06-28 | Новартис Аг | Соединения и композиции в качестве агонистов toll-подобного рецептора 7 |
| CN105367576A (zh) * | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
| US9962388B2 (en) | 2014-08-15 | 2018-05-08 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Pyrrolopyrimidine compounds used as TLR7 agonist |
| CN105732635A (zh) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 一类Toll样受体7激动剂 |
-
2016
- 2016-02-05 CN CN201610081899.3A patent/CN107043377A/zh active Pending
-
2017
- 2017-02-03 TW TW106103697A patent/TWI778952B/zh active
- 2017-02-04 BR BR112018015878-0A patent/BR112018015878A2/pt active Search and Examination
- 2017-02-04 HU HUE17747007A patent/HUE052210T2/hu unknown
- 2017-02-04 ES ES17747007T patent/ES2834304T3/es active Active
- 2017-02-04 US US16/075,303 patent/US10683296B2/en active Active
- 2017-02-04 UA UAA201809128A patent/UA121276C2/uk unknown
- 2017-02-04 CA CA3013521A patent/CA3013521C/en active Active
- 2017-02-04 CN CN201780009751.1A patent/CN108602833B/zh active Active
- 2017-02-04 JP JP2018540797A patent/JP6877450B2/ja active Active
- 2017-02-04 SG SG11201806688QA patent/SG11201806688QA/en unknown
- 2017-02-04 EA EA201891772A patent/EA037048B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-02-04 NZ NZ745023A patent/NZ745023A/en unknown
- 2017-02-04 KR KR1020187024629A patent/KR102393281B1/ko active IP Right Grant
- 2017-02-04 WO PCT/CN2017/072894 patent/WO2017133687A1/zh active Application Filing
- 2017-02-04 MX MX2018009503A patent/MX2018009503A/es active IP Right Grant
- 2017-02-04 EP EP17747007.7A patent/EP3412674B1/en active Active
- 2017-02-04 AU AU2017214135A patent/AU2017214135B2/en active Active
- 2017-02-04 DK DK17747007.7T patent/DK3412674T3/da active
- 2017-02-06 AR ARP170100299A patent/AR107550A1/es unknown
-
2018
- 2018-08-02 PH PH12018501641A patent/PH12018501641A1/en unknown
- 2018-08-03 CL CL2018002101A patent/CL2018002101A1/es unknown
- 2018-08-05 IL IL260981A patent/IL260981B/en unknown
-
2019
- 2019-01-24 HK HK19101232.5A patent/HK1259182A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA121276C2 (uk) | Трифторацетатна сіль агоніста tlr7 і її кристалічна форма b, способи одержання і використання | |
| JP6889171B2 (ja) | Ｔｌｒ７アゴニスト結晶形ａ、その調製方法及び使用 | |
| JP6898336B2 (ja) | Ｔｌｒ７アゴニストのマレイン酸塩、その結晶形ｃ、ｄ及びｅ、マレイン酸塩及び結晶形の調製方法及び使用 |