CN108602833B - 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b、制备方法和用途 - Google Patents

一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b、制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种TLR7激动剂2‑丁氧基‑7‑(4‑(吡咯烷‑1‑基甲基)苄基)‑5H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑胺(式I)的三氟乙酸盐、其晶型B、其制备方法和用途。

Description

一种TLR7激动剂的三氟乙酸盐、晶型B、制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种TLR7激动剂(2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺)的三氟乙酸盐、其制备方法、包含该盐的药物组合物以及该盐的用途。本发明还涉及上述盐的晶型B、其制备方法、包含该晶型B的结晶组合物、包含该晶型B或其结晶组合物的药物组合物以及它们的用途。
背景技术
Toll样受体表达于多种免疫细胞。Toll样受体识别高度保守结构基序：由微生物病原体表达的病原体相关的微生物模式(PAMP)或由坏死细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP)。通过相应的PAMP或DAMP刺激Toll样受体引发信号级联导致转录因子如AP-1、NF-κB和干扰素调节因子(脉冲响应函数)的激活。这导致多种细胞反应，包括产生干扰素、促炎性细胞因子和效应细胞因子，从而产生免疫应答。迄今为在止哺乳动物中已发现13种Toll样受体。Toll样受体1、2、4、5和6主要表达在细胞表面上，而Toll样受体3、7、8和9表达在内体中。不同的Toll样受体可以识别不同病原体衍生的配体。Toll样受体7(TLR7)主要由浆细胞样树突细胞(pDC)表达，并通过配体识别而诱导干扰素α(IFN-α)的分泌。Toll样受体7(TLR7)和Toll样受体8(TLR8)高度同源，因此TLR7配体在很多情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α则是一种促炎细胞因子，其过多的分泌可能导致严重的副作用。迄今为止已经报道了几种TLR7激动剂，如咪喹莫特(Imiquimod，BritishJournal of Dermatology 2003；149(Suppl.66)：5-8)、瑞喹莫德(Resiquimod，AntiviralResearch 64(2004)79-83)、GS-9620(Gastroenterology(2013)，144(7)，1508-1517)，但对于具备更好的选择性、活性和安全性的新的TLR7激动剂仍然有很大需求。
中国专利申请201410405136.0(其内容整体援引加入本文)公开了一种这样的小分子，即2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺，它具有以下结构：
Figure GPA0000247685480000031
发明内容
在一方面，本发明提供式I所示化合物的三氟乙酸盐：
Figure GPA0000247685480000032
在另一方面，本发明还提供式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B，其在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的衍射峰。
在又一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含有效量的本发明的式I所示化合物的三氟乙酸盐、本发明的晶型B或其结晶组合物。所述药物组合物还可以任选地包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
在又一方面，本发明提供一种制备式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将式I所示化合物的三氟乙酸盐溶于结晶溶剂中，优选通过加热使其溶解；和
2)冷却析晶、洗涤并干燥以获得所述晶型B。
在进一步的方面，本发明还提供一种治疗或预防Toll样受体7(TLR7)相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给予有效量的本发明的式I所示化合物的三氟乙酸盐、本发明的晶型B或其结晶组合物或者药物组合物。优选地，所述疾病为病毒感染。
在进一步的方面，本发明还提供本发明的式I所示化合物的三氟乙酸盐、本发明的晶型B或其结晶组合物或者药物组合物在制备用于治疗或预防Toll样受体7(TLR7)相关疾病的药物中的用途。优选地，所述疾病为病毒感染。
在更进一步的方面，本发明还提供用于治疗或预防Toll样受体7(TLR7)相关疾病的本发明的式I所示化合物的三氟乙酸盐、本发明的晶型B或其结晶组合物或者药物组合物。优选地，所述疾病为病毒感染。
在本发明的一个实施方案中，所述病毒感染是肝炎病毒感染，特别是乙型或丙型肝炎病毒感染。
附图说明
图1：式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B的XRPD谱图。
图2：式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B的DSC谱图。
具体实施方式
一般定义和术语
除非另有说明，本文所用的术语和短语具有下文所列的含义。特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域技术人员通常理解的含义进行解释。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
除非另外专门定义，本文中使用的比例(包括百分比)或份数均按重量计。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由...组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由...组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由...组成”和“由...组成”。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“药物组合物”指活性成分，其任选地与一种或多种药学上可接受的化学成分(例如，但不限于载体和/或赋形剂)组合。所述活性成分例如式I所示化合物或其盐，本发明的晶型或者本发明的结晶组合物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice ofPharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要的媒介物、稀释剂和/或介质等。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服、肠胃外(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”可以是与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。在本文中，该术语可以指例如式I所示化合物或其三氟乙酸盐，本发明的晶型或者本发明的结晶组合物。
在X-射线粉末衍射(XRPD或XRD)光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其他测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°，典型地约为±0.1°。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内。如果本发明的晶型被描述为基本上如指定附图所示，则术语“基本上”也意图涵盖衍射峰位中的这样的差异性。
在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRPD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
在本文中，X-射线粉末衍射光谱采用下述方法测定：仪器：Bruker D8 ADVANCE X-射线衍射仪；方法：靶：Cu：K-Alpha；波长
Figure GPA0000247685480000051
管压Voltage：40kV；管流Current：40mA；扫描范围：4～40°；样品旋转速度：15rpm；扫描速度：10°/分钟。
差示扫描量热分析(DSC)测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
在本文中，差示扫描量热分析(DSC)采用下述方法测定：仪器：TA Q2000差示扫描量热仪；方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：25℃～300℃，升温速率10℃/min。
术语“结晶组合物”指的是一种固体形式，其包含本发明的晶型B。在结晶组合物中包含的晶型B的量可以为50％以上、80％以上、90％以上或95％以上。除了本发明的晶型以外，结晶组合物还可以任选地包含其他晶型或无其他定形形式的式I化合物或其盐(如三氟乙酸盐)或者除了这些物质以外的杂质。本领域技术人员应当理解，结晶组合物中各成分的含量之和应当为100％。
本文采用下述缩略词：SEM-Cl代表2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯；SEM代表2-(三甲硅烷基)乙氧甲基；DIPEA代表二异丙基乙基胺；TFA代表三氟乙酸；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；n-BuOH代表正丁醇；NH3·H2O代表氨水；Na代表金属钠；XRPD代表X射线粉末衍射；DSC代表差热分析。
式I所示化合物的三氟乙酸盐
本发明提供式I所示化合物的三氟乙酸盐：
Figure GPA0000247685480000061
在一实施方案中，在式I所示化合物的三氟乙酸盐中，式I所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1∶0.5-2，优选1∶1。
本发明的式I所示化合物的三氟乙酸盐可以采用常规的三氟乙酸盐制备工艺来制备，例如通过使式I所示化合物与三氟乙酸混合或者在制备式I所示化合物的过程中不分离所用的三氟乙酸而直接获得该三氟乙酸盐。
晶型B
本发明还提供式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B，其在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的衍射峰。
在一具体的实施方案中，晶型B在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的衍射峰。
在更具体的实施方案中，晶型B在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°、24.7°±0.2°、26.1°±0.2°、28.2°±0.2°的衍射峰。
在一特定实施方案中，式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B的衍射峰具有如下特征：
序号 2θ±0.2(°) 相对强度(％) 序号 2θ±0.2(°) 相对强度(％)
1 7.0 100.0 15 19.6 6.8
2 10.2 42.4 16 20.2 39.4
3 11.7 32.0 17 21.1 16.6
4 12.4 21.3 18 21.8 23.9
5 13.3 7.1 19 22.2 31.0
6 14.0 40.1 20 23.1 9.6
7 14.9 16.2 21 23.5 37.6
8 16.1 18.1 22 24.4 13.0
9 16.6 19.9 23 24.7 11.5
10 16.9 8.3 24 26.1 9.5
11 17.3 10.2 25 26.4 5.8
12 17.6 6.2 26 28.2 7.3
13 18.6 34.4 27 32.3 4.1
14 19.1 41.7
在一实施方案中，式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
本发明的式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B也可以用DSC进行表征，起始温度为171.4℃±5℃，峰值温度为173.4℃±5℃。
在一实施方案中，所述式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B的DSC谱图如图2所示。
在另一实施方案中，式I所示化合物的三氟乙酸盐晶型B中的式I所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1∶0.5-2，优选1∶1。
本发明还提供包含式I所示化合物的三氟乙酸盐晶型B的结晶组合物。在一实施方案中，晶型B占结晶组合物重量50％以上，优选80％以上，更优选90％以上，最优选95％以上。结晶组合物除了晶型B以外还可以包含其他晶型或无定形形式的式I化合物或其盐(如三氟乙酸盐)或者除了这些物质以外的杂质。
制备方法
本发明还提供一种制备式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B的方法，所述方法包括使式I所示化合物的三氟乙酸盐从溶剂中析出。
在一实施方案中，所述方法包括以下步骤：
1)将式I所示化合物的三氟乙酸盐溶于结晶溶剂中，优选通过加热使其溶解；和
2)冷却析晶、洗涤并干燥以获得所述晶型B。
在步骤1)中，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、水或它们的混合溶剂；优选乙醇。
在步骤1)中，每1g式I所示化合物的三氟乙酸盐对应加入的结晶溶剂量为1～5mL，优选2～3mL。
在步骤1)中，加热溶解的目的是使式I所示化合物的三氟乙酸盐与结晶溶剂形成均相体系。
药物组合物和给药
本发明提供一种药物组合物，其包含有效量的式I所示化合物的三氟乙酸盐、晶型B或包含所述晶型B的结晶组合物。此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式给药本发明化合物可通过提供类似用途的药剂的任何可接受给药模式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备，且可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
给药本发明的化合物或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药物可接受的载体、赋形剂和/或介质混合，来配制该药物组合物。这些载体、赋形剂和介质能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的赋形剂包括但不限于：填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如微晶纤维素、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉；以及其它物质，如硅胶、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸，也可以使用盐，如藻酸钠。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
有益效果
本发明的式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B具有纯度高、结晶度高、稳定性好等优点。同时，本发明的晶型B的制备方法简单，溶剂价廉易得，晶型条件温和，适合工业化生产。
可通过如下段落[1]至段落[20]中所述的内容对本发明的技术方案加以说明：
[1]一种式I所示化合物的三氟乙酸盐，
Figure GPA0000247685480000091
[2]如段落[1]所述的式I所示化合物的三氟乙酸盐，其特征在于，式I所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1∶0.5～2，优选1∶1。
[3]一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的如段落[1]或[2]所述的式I所示化合物的三氟乙酸盐。
[4]如段落[1]或[2]所述的式I所示化合物的三氟乙酸盐、或者段落[3]所述的药物组合物在制备治疗Toll样受体7相关疾病的药物中的用途。
[5]如段落[4]所述的用途，其特征在于，所述疾病为病毒感染，优选地所述病毒感染是肝炎病毒感染，特别是乙型或丙型肝炎病毒感染。
[6]一种式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B，其特征在于，在X-射线粉末衍射图谱中，具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的衍射峰。
[7]如段落[6]所述的晶型B，其特征在于，在X-射线粉末衍射图谱中，具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的衍射峰。
[8]如段落[7]所述的晶型B，其特征在于，在X-射线粉末衍射图谱中，具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°、24.7°±0.2°、26.1°±0.2°、28.2°±0.2°的衍射峰。
[9]如段落[6]-[8]中任一项所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
[10]如段落[6]-[9]中任一项所述的晶型B，其特征在于，用DSC进行表征时，所述晶型B的起始温度为171.4℃±5℃，峰值温度为173.4℃±5℃。
[11]如段落[6]-[10]中任一段所述的晶型B的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)使式I所示化合物的三氟乙酸盐溶于结晶溶剂中，加热溶解；
2)冷却析晶、洗涤、干燥以获得所述晶型B。
[12]如段落[11]所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯或它们混合溶剂、或者水。
[13]如段落[12]所述的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为乙醇。
[14]如段落[11]-[13]中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，每1g式I所示化合物的三氟乙酸盐对应加入的结晶溶剂量为1～5mL。
[15]如段落[14]所述的制备方法，其特征在于，每1g式I所示化合物的三氟乙酸盐对应加入的结晶溶剂量为2～3mL。
[16]如段落[11]-[16]中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述加热溶解是使式I所示化合物的三氟乙酸盐与结晶溶剂形成均相体系。
[17]一种结晶组合物，其特征在于，段落[6]-[10]中任一段所述的晶型B占结晶组合物重量的50％以上，优选80％以上，更优选90％以上，最优选95％以上。
[18]一种药物组合物，包含有效量的如段落[6]-[10]中任一段中所述晶型B或者如段落[21]所述的结晶组合物。
[19]如段落[6]-[10]中任一段所述的晶型B、如段落[17]所述的结晶组合物、或者如段落[18]所述的药物组合物在制备治疗Toll样受体7相关疾病的药物中的用途。
[20]如段落[19]所述的用途，其特征在于，所述疾病为病毒感染，优选地所述病毒感染是肝炎病毒感染，特别是乙型或丙型肝炎病毒感染。
实施例
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。制备例中的合成反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。
质子核磁共振数据记录在Bruker Avance III 400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass 2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
制备例1：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐的制备
式III：2，4-二氯-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶
Figure GPA0000247685480000111
将式II化合物(2，4-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶)(4.00kg，21.28mol)溶解于DMF(20.00L)中；在室温(25℃)下分批加入DIPEA(2.58kg，20.00mol)，随后搅拌30min。将反应液用冰浴降温至0℃，然后在5小时内，以1～2滴/秒的滴速，缓慢滴加SEM-Cl(4.00kg，24.00mol)。滴加完成后，将反应液在0℃下搅拌反应4小时，HPLC监测反应完全。将反应液用70L水淬灭稀释后，用乙酸乙酯(15L×3)萃取，将合并的有机相依次用1M的盐酸水溶液(5L×2)和饱和食盐水(7L×2)洗涤，减压蒸馏除去溶剂后得式III化合物(6.40kg，20.11mol，产率94.50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24-8.35(m，1H)，6.70-6.85(m，1H)，5.77(s，2H)，3.45-3.57(m，2H)，0.74-0.86(m，2H)，0.00(s，9H)。
式IV：2-氯-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺
Figure GPA0000247685480000121
在10L高压釜中，将式III化合物(1.60kg，5.03mol)溶于异丙醇(1.60L)，在室温(25℃)下一次性加入氨水(4L)。将反应混合物在95℃下搅拌7小时，HPLC监测反应完毕。使反应液自然冷却到室温，经布氏漏斗过滤后得到黑褐色固体。将该固体依次用乙酸乙酯/正庚烷(1/1，5L×2)打浆，用乙酸乙酯(4L)打浆，得到棕色固体形式的式IV化合物(1.25kg，4.18mol，产率83.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.77(m，1H)，6.97-7.19(m，2H)，6.28-6.38(m，1H)，5.54-5.67(m，2H)，3.43-3.53(m，2H)，0.76-0.91(m，2H)，0.07(s，9H)。
式V：2-丁氧基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺
Figure GPA0000247685480000122
在氮气保护下，将金属钠(525.05g，22.84mol)缓慢分批加入到n-BuOH(17.0L)中；加入完毕后，使体系升温至60℃，并在该温度下持续搅拌，直至金属钠全部溶解。随后，将体系冷却至25℃，将式IV化合物(1.95kg，6.53mol)分批加入，搅拌混合均匀后，将反应物在90℃下持续搅拌8小时，HPLC监测反应完全。使反应混合物自然降温至25℃后，缓慢倒入30L饱和氯化铵水溶液中，随后用乙酸乙酯(15L×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20L×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤后，减压蒸馏除去溶剂后，将残余物在正庚烷(4L)中打浆，过滤分离得到固体。将该固体再在乙酸乙酯(5L)中打浆，得到黄白色固体形式的式V化合物(1.53kg，4.55mol，69.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.54(m，1H)，6.54-6.62(m，2H)，6.15-6.20(m，1H)，5.54(s，2H)，4.10-4.22(m，2H)，3.42-3.55(m，2H)，1.58-1.73(m，2H)，1.35-1.47(m，2H)，0.90-0.96(m，3H)，0.83-0.89(m，2H)，0.05(s，9H)。
式VI：2-丁氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺
Figure GPA0000247685480000131
将式V化合物(1.10kg，3.27mol)溶于TFA(5.50L)，将反应液在25℃下持续搅拌16小时，HPLC监测反应完全。减压蒸馏除去TFA，将剩余物溶解在甲醇(1.2L)和冰水(1.2L)中，均匀搅拌下，用浓氨水调节体系pH至12，然后搅拌2小时。溶液中不断有沉淀析出，过滤后，滤饼为白色固体，将其依次用15％的氨水(1.2L×3)和乙酸乙酯(4L)打浆，得到白色固体形式的式VI化合物(550.00g，2.67mol，81.7％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.37(d，J＝2.89Hz，1H)，6.29(d，J＝3.01Hz，1H)，4.27(t，J＝6.53Hz，2H)，1.75(d，J＝7.91Hz，2H)，1.44-1.61(m，2H)，1.00(t，J＝7.40Hz，3H)。
式VII：4-((4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-羟基甲基)苯甲醛
Figure GPA0000247685480000132
将对苯二甲醛(790.64mg，5.82mmol)和异丙醇(10mL)投入至三口瓶中，搅拌下加入2-丁氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(1.00g，4.85mmol)，将体系降温至0℃，之后继续搅拌10min。加入纯化水(10mL)和碳酸钾(804.17mg，5.82mmol)，在25℃反应16hr，LCMS监控至原料反应完全。反应完全后，有固体析出。过滤，将所得固体用20mL纯化水打浆，用30mL(乙酸乙酯/正庚烷＝1/20)打浆，过滤，干燥，得到黄色固体形式的式VII化合物(1.50g，4.41mmol，收率：90.9％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.94(s，1H)，7.86(d，J＝8.16Hz，2H)，7.72(d，J＝8.16Hz，2H)，7.12-7.17(m，1H)，6.19(s，1H)，4.28(t，J＝6.53Hz，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.44-1.54(m，2H)，0.97(t，J＝7.34Hz，3H)。
式VIII：(4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲醇
Figure GPA0000247685480000141
将式VII化合物(450.0g，1.32mol)和异丙醇(4.5L)投入30L反应釜中，搅拌5min，之后加入冰醋酸(119.0g，1.98mol)，搅拌使体系降温至0-10℃。滴加吡咯烷(112.4g，1.58mol)，在滴加中保持体系温度低于10℃。滴加完成后，分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(420.0g，1.98mol)，在10-20℃下反应3hr，液相监控至原料完全消失。反应完全后，加入纯化水5L，使溶液温度降至-10℃左右，加入15％氨水12L，加入过程中保持溶液温度低于0℃。搅拌有固体析出，过滤，将所得滤饼用2L水打浆，用2L×2乙酸乙酯打浆，过滤，在40℃下减压烘干12hr，得到黄色固体形式的式VIII化合物(465.0g，1.18mol，收率89.4％，水分0.9％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.46(d，J＝7.91Hz，1H)，7.29(d，J＝8.03Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.12(s，1H)，4.29(t，J＝6.53Hz，2H)，3.60(s，2H)，2.52(br.s.，4H)，1.66-1.83(m，6H)，1.49(d，J＝7.53Hz，2H)，0.98(t，J＝7.40Hz，3H)。
式I：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺
Figure GPA0000247685480000142
将式VIII化合物(440.0g，1.11mol)和二氯甲烷(7.0L)投入20L反应釜中，搅拌使体系降温至-15℃以下，滴加三乙基硅烷(880mL，5.55mol)后，继续滴加三氟乙酸(880mL)，在滴加中保持体系温度低于-10℃。滴加完毕后，在0℃下反应2hr，液相监控至原料点消失。反应完全后，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯2.2L，搅拌使体系降温至0℃以下，之后加入饱和碳酸钠溶液调节溶液pH＝9-10，此过程中保持温度低于10℃。过滤，将所得滤饼用2.2L水打浆后过滤，减压烘干，得到白色固体形式的式I的三氟乙酸盐550g，其中式I所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1∶1。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04(s，1H)，4.32(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.60(s，2H)，2.55-2.52(m，4H)，1.85-1.71(m，6H)，1.55-1.48(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例1：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐晶型B的制备。
将制备例1获得的白色固体(550g)和1.4L乙醇搅拌加热至回流，搅拌至全部溶解。过滤，将滤液在室温下搅拌析晶，得到白色固体。之后重复上述操作，重结晶一次，得到类白色固体210.0g，即为式I所示化合物三氟乙酸盐的晶型B，其中式I所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1∶1。
结果显示，所获得的晶体具有基本上如图1所示的衍射峰。
实施例2：高温稳定性试验
依据《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2010版附录XIXC)，考察实施例1中制备的晶型B在加速试验高温条件下的稳定性。
将晶型B置于开口洁净容器中，于60℃下放置，分别于第10、20和30天取样检测。将检测结果与第0天的初始检测结果进行比较。
实施例3：高湿稳定性试验
依据《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2010版附录XIXC)，考察实施例1中制备的晶型B在加速试验高湿条件下的稳定性。
将晶型B置于恒温恒湿容器中进行加速试验，条件为40℃/75％湿度(敞口)，于第30、60和90天取样检测。将检测结果与第0天的初始检测结果进行比较。
实施例4：光照稳定性
依据《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2010版附录XIXC)，考察实施例1中制备的晶型B在光照条件下的稳定性。
将晶型B置于5000Lx±500Lx的光照环境下，于第5天、第10天和第30天取样。将检测结果与第0天的初始检测结果进行比较。
药物活性效果实施例
效果实施例1：Toll样受体7和Toll样受体8体外受体结合活性筛选方案
试剂：
HEK-blue hTLR7细胞和HEK-blue hTLR8细胞(来源于InvivoGen公司)
DMEM培养基
热灭活胎牛血清
抗支原体试剂NormocinTM
博来霉素
杀稻瘟菌素
所用的GS-9620和R848的结构如下，其中GS-9620可以参考US20100143301中公开的方法制备；R848购自百奇生物(货号IMG-2208，规格0.5mg)。
Figure GPA0000247685480000161
方案：
(1)96孔化合物板的准备：利用液体工作站POD将化合物从10mmol/L浓度起始，用DMSO做3倍梯度稀释，共稀释10个点(从第2列到第11列，每个点2个重复)。在第12列加入1μL5mg/mL的阳性化合物R848作为阳性对照，在第1列加入1μL DMSO作为阴性对照。每孔中含有的DMSO体积均为1μL。
(2)收集细胞培养瓶中的细胞，将细胞密度稀释成250,000个细胞/mL。
(3)加入200μL(50,000个细胞/孔)细胞悬液至准备好的化合物板中。每孔中DMSO终浓度为0.5％。
(4)将含有细胞和化合物的培养板放入CO2培养箱中培养24小时，培养条件为37℃，5％CO2浓度。
(5)培养24小时后，从细胞培养板中每孔取出20μL上清液转移到一块96孔透明检测板中。然后往检测板中每孔加入180μL Quanti-Blue试剂，并置于37℃，5％CO2培养箱孵育1小时。
(6)1小时后，用酶标仪OD650读板检测20μL上清液中碱性磷酸酶的含量。
(7)利用Prism软件分析数据，得出各化合物的EC50。
实验结果如表1所示：
表1
化合物名称 TLR7 EC50(nM) TLR8 EC50(nM)
GS-9620 517 7867
式I化合物 160 11632
本发明的式I所示化合物表现出比对照品(Toll样受体7激动剂GS-9620)更高的与Toll样受体7体外受体结合活性，并且表现出比对照品(Toll样受体7激动剂GS-9620)更低的与Toll样受体8体外受体结合活性。本发明的化合物对不同受体具有明显的选择性差异，且效果优于现有技术。
效果实施例2：外周血单个核细胞试验方案
本实施例的目的在于检测利用式I所示化合物刺激人外周血单核细胞(PBMC)24h后细胞因子的表达水平。
检测时细胞上清液不稀释，直接检测IFN-α的水平。首先将式I的化合物配制成20mmol浓度的DMSO储存液，用细胞培养基做10倍梯度稀释，总共稀释11个点。取其中9个稀释点的化合物(化合物的最高浓度为200μmol/L)加入96孔板中，每孔50μL，然后接种新鲜的人外周血单核细胞，每孔接种150μL体系，其中含有450,000个细胞。将细胞培养板置于37℃和5％CO2培养箱中培养24小时，培养结束后将培养板以1200rpm的速度离心5分钟，随后收集上清并将其储存于-20℃以待检测。细胞因子的检测利用BD公司的流式液相多重蛋白定量技术(CBA)，在流式细胞仪上完成检测。利用上述检测方法，我们将刺激产生30pg/mL的IFN-α的最低药物浓度，定义为该化合物在该细胞因子刺激实验上的MEC值。实验结果如下表2所示：
表2
化合物名称 IFN-αMEC(nM) TNF-αMEC(nM)
GS-9620 50 500
式I的化合物 5 500
本发明的式I化合物表现出比对照品(GS-9620)更好的体外PBMC的IFN-α诱导活性、以及与对照品(GS-9620)相当的TNF-α的诱导活性。

Claims (23)

1.式I所示化合物的三氟乙酸盐，其特征在于，式I所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:0.5～2，
Figure FDA0002449636440000011
2.权利要求1的式I所示化合物的三氟乙酸盐，其特征在于，式I所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:1。
3.式I所示化合物的三氟乙酸盐的晶型B，其特征在于，在X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型B具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的衍射峰，
Figure FDA0002449636440000012
4.权利要求3的晶型B，其特征在于，在X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型B具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的衍射峰。
5.权利要求4的晶型B，其特征在于，在X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型B具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°、24.7°±0.2°、26.1°±0.2°、28.2°±0.2°的衍射峰。
6.权利要求3的晶型B，其特征在于，衍射峰具有如下特征：
Figure FDA0002449636440000013
Figure FDA0002449636440000021
7.权利要求3的晶型B，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
8.权利要求3的晶型B，其特征在于，用DSC进行表征时，所述晶型B的起始温度为171.4℃±5℃，峰值温度为173.4℃±5℃。
9.权利要求8的晶型B，其特征在于，DSC谱图如图2所示。
10.权利要求3-9任一项所述的晶型B，其特征在于，式I所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:0.5-2。
11.权利要求10所述的晶型B，其特征在于，式I所示化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:1。
12.一种结晶组合物，其包含权利要求3-11任一项所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B占所述结晶组合物重量的50％以上。
13.权利要求12所述的结晶组合物，其特征在于，所述晶型B占所述结晶组合物重量的80％以上。
14.权利要求13所述的结晶组合物，其特征在于，所述晶型B占所述结晶组合物重量的90％以上。
15.权利要求14所述的结晶组合物，其特征在于，所述晶型B占所述结晶组合物重量的95％以上。
16.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1-2任一项的式I所示化合物的三氟乙酸盐、权利要求3-11任一项的晶型B、权利要求12-15任一项的结晶组合物或者它们的组合。
17.权利要求1-2任一项的式I所示化合物的三氟乙酸盐、权利要求3-11任一项的晶型B、权利要求12-15任一项的结晶组合物或者权利要求16的药物组合物在制备治疗或预防Toll样受体7相关疾病的药物中的用途。
18.权利要求17所述的用途，其特征在于，所述疾病为病毒感染。
19.一种制备权利要求3-11任一项的晶型B的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将式I所示化合物的三氟乙酸盐溶于结晶溶剂中；和
2)冷却析晶、洗涤并干燥以获得所述晶型B。
20.权利要求19的方法，其特征在于，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、水或它们混合溶剂。
21.权利要求20的方法，其特征在于，所述结晶溶剂选自乙醇。
22.权利要求19的方法，其特征在于，在步骤1)中，每1g式I所示化合物的三氟乙酸盐对应加入的结晶溶剂量为1～5mL。
23.权利要求22的方法，其特征在于，在步骤1)中，每1g式I所示化合物的三氟乙酸盐对应加入的结晶溶剂量为2～3mL。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107043380A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
CN107043378A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
KR20210013183A (ko) * 2018-05-25 2021-02-03 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 Tlr7 작용제 및 폐암을 치료하기 위한 이의 약학 조합물
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
US20230100429A1 (en) 2020-03-02 2023-03-30 Progeneer Inc. Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof
WO2022031021A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신
CN116056725A (zh) 2020-08-04 2023-05-02 蛋白科技先鋒 活性位点暂时灭活的功能性药物与Toll样受体7或8激动剂的缀合物及其用途
JP2023536945A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 動力学的に作用するアジュバントアンサンブル
AU2023206890A1 (en) 2022-01-12 2024-08-22 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105367576A (zh) * 2014-08-15 2016-03-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3376479B2 (ja) * 1991-08-12 2003-02-10 武田薬品工業株式会社 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
EP2670244B1 (en) 2011-02-04 2018-04-11 Duquesne University of The Holy Spirit Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient
EP2800569B1 (en) 2012-01-05 2018-07-25 Northeastern University Allosteric modulators of cb1 cannabinoid receptors
NZ705589A (en) * 2012-10-10 2019-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
EP2922550B1 (en) * 2012-11-20 2017-04-19 Glaxosmithkline LLC Novel compounds
NZ724878A (en) * 2014-05-01 2019-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
CR20160512A (es) * 2014-05-01 2016-12-21 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll 7
EA032824B1 (ru) 2014-08-15 2019-07-31 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Пирролопиримидиновые соединения, используемые в качестве агониста tlr7
CN105732635A (zh) 2014-12-29 2016-07-06 南京明德新药研发股份有限公司 一类Toll样受体7激动剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105367576A (zh) * 2014-08-15 2016-03-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物

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