JP3376479B2 - 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍剤として有用な新
規縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】葉酸およびその関連化合物は、生体内に
おけるギ酸やホルムアルデヒドなどに由来するＣ１単位
の運搬体として、核酸生合成系、アミノ酸・ペプチド代
謝系およびメタン生成系などの各種酵素反応の補酵素の
役割を担っている。特に、核酸生合成系においては、２
つの経路すなわちプリン合成系並びにチミジン合成系に
おけるＣ１単位の代謝・転移反応に必須である。通常、
葉酸がその生物活性を発揮するためには、２段階に還元
を受け活性補酵素型に変換されなくてはならない。その
第２段階を支配する酵素（ジヒドロ葉酸還元酵素：ＤＨ
ＦＲ）と強く結合し、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉
酸への還元を抑制する薬物としてアメソプテリン（メソ
トレキサート：ＭＴＸ）およびその周辺化合物が知られ
ている。これら薬物はＤＮＡ合成に障害を与え、結果と
して細胞死を招来するため、白血病を中心とした治療薬
として、臨床上、重要な地位を占めている。さらに、生
化学分野、特に癌研究における葉酸関連分野の目覚まし
い進展に伴い、新規なＤＨＦＲ阻害剤である１０−デア
ザアミノプテリン系抗腫瘍剤（10-エチル-10-デアザア
ミノプテリン：１０−ＥＤＡＭ）〔エヌ・シー・アイ・
モノグラフ（NCI Monograph） 5, 127 (1987)〕あるい
はアミノプテロイル系オルニチン誘導体（Ｎ(α)-(4-ア
ミノ-4-デオキシプテロイル)-Ｎ(δ)-ヘミフタロイル-L
-オルニチン：ＰＴ５２３）〔公表特許公報：平２−５
０２０９５〕、および、ＤＨＦＲとは異なる酵素を標的
とした拮抗阻害剤、すなわち、グリシンアミド・リボヌ
クレオチド・トランスホルミラーゼ阻害を主作用機序と
する５−デアザテトラヒドロ葉酸系抗腫瘍剤（5,10-ジ
デアザ-5,6,7,8-テトラヒドロ葉酸：ＤＤＡＴＨＦ）
〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリィ(Jou
rnal of Medicinal Chemistry）28, 914 （1985）〕あ
るいはチミジル酸合成酵素阻害を主 作用機序とするキ
ナゾリン系抗腫瘍剤（2-デスアミノ-2-メチル-10-プロ
パルギ ル-5,8-ディデアザフォーレート：ＤＭＰＤＤ
Ｆ）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(B
ritish Journal of Cancer） 58, 241（1988）〕など
も報 告されている。しかしながら、これらすべての化
合物は６員環と６員環との縮合環（６−６縮合環）を基
本骨格とした複素環化合物群の範疇を出ていない。一
方、６員環と６員環との縮合環ではなく、６員環と５員
環とから形成される縮合環（６−５縮合環）、すなわ
ち、ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン環を基本骨格とする 葉
酸拮抗剤にも優れた抗腫瘍活性の存在することが報告さ
れているが、このピロロ〔2,3-d〕ピリミジン誘導体は
末端側鎖にグルタミン酸部分の存在が必須条件 として
記載されている〔USP4,997,838、EP-A-400,562、EP-A-4
02,903、EP-A-418,924、EP-A-431,953、EP-A-434,426、E
P-A-438,261およびUSP4,996,206〕。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】現在、癌の治療分野に
おいて特に要望されていることは、癌細胞に対して高選
択毒性を示しかつ優れた治療効果を有する新しい作用機
序に基づく薬剤の創製である。ジヒドロ葉酸還元酵素の
阻害を主作用機序としたＭＴＸは、現在、臨床で広く使
用されているが、比較的毒性が強くかつ固形癌に対して
あまり効果がないなど充分満足すべき治療結果を挙げて
いない。さらに、ＭＴＸに対する獲得耐性も大きな問題
になって来ている。ＭＴＸの耐性機序としては、ＤＨＦ
Ｒレベルの上昇、細胞膜薬物輸送能の低下、葉酸ポリグ
ルタメート合成酵素（ＦＰＧＳ）レベルの低下などがあ
る。これら耐性要因のうち少なくともひとつ以上を克服
することにより、ＭＴＸ耐性癌に対しても優れた治療効
果を示す薬剤の開発が期待されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を積み重ねた結果、基本骨格の複素環と
して６−５縮合環を有し、かつ末端側鎖にグルタミン酸
由来の２つの共存するカルボキシ基を有しない新規縮合
ピリミジン誘導体が、葉酸およびその関連化合物の関与
する１つ以上の葉酸関連酵素反応を阻害し、各種腫瘍細
胞（特にヒト肺ガン細胞など）に対して高い選択毒性を
有するとともに、ＭＴＸ耐性をも克服して優れた治療効
果を示すことを見い出し本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）式

【化１１】 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよい５員環であっ
て、置換基を有していてもよく、Ｂは置換基を有してい
てもよい２価の５または６員の同素または複素環基を、
Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を、Ｙ
は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒素、酸素も
しくは硫黄原子を介する基を、Ｚは置換基を有していて
もよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在していてもよ
い直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪
族基を、Ｗは で表される基（Ｒは水素原子または置換基を有していて
もよいＣ_1-4炭化水素基 ３員環を形成していてもよい）を、Ｒ¹は置換基を有し
ていてもよい環状または鎖状基を、ＣＯＯＲ²はエステ
ル化されていてもよいカルボキシ基を、ｐは１ないし４
の整数を示す。ただし、−Ｗ−Ｒ¹が式

【０００６】

【化１２】 （ＣＯＯＲ¹⁶およびＣＯＯＲ¹⁷は同一または異なってエ
ステル化されていてもよいカルボキシ基を、ｎは１ない
し５の整数を示す）で表される基を示す時、ｐは１、３
または４を示す。〕で表される化合物またはその塩、
（２）式

【化１３】 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよい５員環であっ
て、置換基を有していてもよく、Ｂは置換基を有してい
てもよい２価の５または６員の同素または複素環基を、
Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を、Ｙ
は水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒素、酸素も
しくは硫黄原子を介する基を、Ｚは置換基を有していて
もよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在していてもよ
い直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪
族基を示す。〕で表される化合物またはその塩もしくは
カルボキシ基における反応性誘導体と、式

【０００７】

【化１４】 〔式中、Ｗは で表される基（Ｒは水素原子または置換基を有していて
もよいＣ_1-4炭化水素基 ３員環を形成していてもよい）を、Ｒ¹は置換基を有し
ていてもよい環状または鎖状基を、ＣＯＯＲ²はエステ
ル化されていてもよいカルボキシ基を、ｐは１ないし４
の整数を示す。ただし、−Ｗ−Ｒ¹が式

【０００８】

【化１５】 （ＣＯＯＲ¹⁶およびＣＯＯＲ¹⁷は同一または異なってエ
ステル化されていてもよいカルボキシ基を、ｎは１ない
し５の整数を示す）で表される基を示す時、ｐは１、３
または４を示す。〕で表される化合物またはその塩とを
反応させることからなる第（１）項記載の化合物の製造
法、（３）第（１）項記載の化合物を含有する抗腫瘍性
組成物、（４）ｐ＝２、Ｗ＝−ＣＯ−ＮＨ−の時、Ｒ¹
は置換基を有していてもよい環状基である第（１）項記
載の化合物、（５）

【化１６】 〔式中、ｍ¹は１ないし５の整数を、他の記号は第
（１）項記載と同意義を示す。〕で表される第（１）項
記載の化合物、（６）Ｒ¹が置換されていてもよいフェ
ニル基である第（５）項記載の化合物、（７）

【化１７】 （８）Ｒ¹が置換されていてもよいナフチル基である第
（５）項記載の化合物、

【０００９】（９）

【化１８】 （１０）

【化１９】 〔式中、ｍ⁴は１ないし５の整数を、他の記号は第
（１）項記載と同意義を示す。〕で表わされる第（１）
項記載の化合物、（１１）Ｒ¹が置換されていてもよい
フェニル基である第（１０）項記載の化合物、および
（１２）

【化２０】 （１３）Ｒ¹が置換されていてもよいテトラゾリル基で
ある第（１０）項記載の化合物に関するものである。

【００１０】上記式中、化合物（Ｉ）および（II）はそ
の互変異性体との平衡混合物として存在することができ
る。下記に、互変異性可能な部分構造式を掲げ、それら
の間の平衡関係を示す。

【化２１】 表示の便宜上、本明細書全般にわたって、アミノ型、ヒ
ドロキシ型およびメルカプト型が記載されそれに相当す
る命名法が採用されているが、いずれの場合においても
互変異性体であるイミノ型、オキソ型およびチオキソ型
をも含むものとする。また、本発明化合物（Ｉ）、（I
I）および（III）には複数の不斉中心の存在が可能であ
るが、（Ｉ）および（III）における部分構造式

【化２２】 の絶対配置がＳ（Ｌ）である以外、その他の不斉中心の
絶対配置はＳ、Ｒ、あるいＲＳの混合物いずれであって
もよい。この場合、複数のジアステレオアイソマーが存
在するが必要とあれば通常の分離精製手段により容易に
分離することが出来る。このようにして分離することが
出来る上記総てのジアステレオアイソマーは本発明の範
囲内に属する。

【００１１】上記式中、Ａ環で示される水素化されてい
てもよい５員環の５員環としては、炭素原子あるいは炭
素原子と１個のヘテロ原子（例えば、オキシド化されて
いてもよい窒素原子、酸素原子あるいはオキシド化され
ていてもよい硫黄原子など）とから構成される５員環な
どが用いられる。このような水素化されていてもよい５
員環としては、例えばシクロペンタジエン、シクロペン
テン、フラン、ジヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロ
チオフェン、チオフェン−１−オキシド、ジヒドロチオ
フェン−１−オキシド、チオフェン−１，１−ジオキシ
ド、ジヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロー
ル、ピロリンなどが用いられる。なかでも、ピロール、
フラン、チオフェンなどが繁用される。これらの５員環
は可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよ
く、かかる置換基の例としては、例えば炭素数１ないし
４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、iso-
プロピル基）、炭素数２ないし４のアルケニル基（例、
ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル、
アレニル基）、炭素数２ないし４のアルキニル基（例、
エチニル、１−プロピニル、プロパルギル基）、Ｃ_3-8
シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１な
いし４のアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル基）、ベンゾイル
基、置換ベンゾイル基（例、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ
−メトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル基などのハロゲノベンゾイルまたはモノー，ジ−
またはトリ−Ｃ_1-4 アルコキシベンゾイル）、シアノ
基、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロ
キシ基、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、ヒドロキ
シメチル基、ヒドロキシエチ ル基）、Ｃ_1-4アルコキシ
−Ｃ_1-4アルキル基（例、メトキシメチル基、エトキシ
メチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基）、炭
素数１ないし４のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ基）、メルカプト基、炭素数１ないし４
のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ基）、アミノ基モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ基（例、メチルアミノ、 エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ基）、炭素数１ないし４の
アルカノイルアミノ基（例、ホルムアミド、アセタミド
基）などが用いられる。Ａ環がピロールまたはピロリン
環である場合、Ｎに置換していてもよい置換基として
は、上述の炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数２な
いし４のアルケニル基、炭素数２ないし４のアルキニル
基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、炭素数１ないし４ のアル
カノイル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、ヒドロ
キシ−Ｃ_1-4アルキル基、 Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アル
キル基（特にメトキシエチル基、エトキシエチル基）な
どのほかフェニル基、置換フェニル基（例、ｐ−クロロ
フェニル、ｐ−メトキシフェニル、３，４，５−トリメ
トキシフェニル基などのハロゲノフェニルまたはモノ
−，ジ−またはトリ−Ｃ_1-4アルコキシフェニル）、ベ
ンジル基あるい は置換ベンジル基（例、ｐ−クロロベ
ンジルなどのハロゲノベンジル、ｐ−メトキシベンジル
などのＣ_1-4アルコキシベンジル、ジフェニルメチル
基）などが用 いられる。

【００１２】Ａ環とＺとの結合は可能な位置のいずれで
結合していてもよく、またＡ環がピロールおよびピロリ
ン環の場合にはＮ部分でＺと結合していてもよい。Ｂは
置換基を有していてもよい２価の５または６員の同素環
または複素環基を示す。Ｂで示される同素環基として
は、例えば２価の５または６員環状炭化水素基などが用
いられ、このような炭化水素基としては、例えば５また
は６員の環状脂肪族炭化水素基（例、シクロペンチレ
ン、シクロヘキシレン、１，３−または３，５−シクロ
ペンタジエン−１，３−イレン、シクロペンテン−
（１，３−、１，４−あるいは３，５−）イレン、シク
ロペンタン−１，３−イレン、フェニル−（１，３−ま
たは１，４−）イレン、シクロヘキサン−（１，３−ま
たは１，４−）イレン、シクロヘキセン−（１，３−、
１，４−、１，５−、３，５−あるいは３，６−）イレ
ン、１，３−シクロヘキサジエン−（１，３−、１，４
−、１，５−、２，４−、２，５−あるいは２，６−）
イレン、１，４−シクロヘキサジエン−（１，３−、
１，４−あるいは１，５−）イレン、またはフェニレン
（１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−
フェニレン）などが、特に１，４−フェニレンなどが繁
用される。

【００１３】Ｂで示される複素環基としては、環中に例
えば１ないし３個のヘテロ原子（例えば、Ｎ，Ｏ，Ｓな
ど）を含んでいる２価の５員または６員複素環基などが
用いられ、２個の結合手は環中の隣合わない位置から出
ているのが好ましい。Ｂで示される該２価の５員の複素
環基としては、例えばチオフェン−（２，４−、２，５
−あるいは３，４−）イレン、フラン−（２，４−、
２，５−あるいは３，４−）イレン、ピロール−（１，
３−、２，４−、２，５−あるいは３，４−）イレン、
チアゾール−（２，４−または２，５−）イレン、イミ
ダゾール−（１，４−、２，４−あるいは２，５−）イ
レン、チアジアゾール−２，５−イレンあるいはそれら
の部分還元型（多重結合の１部分が還元されたもの）も
しくは完全還元型化合物（多重結合のすべてが還元され
たもの）などが用いられ、該２価の６員の複素環基とし
ては、例えばピリジン−（２，４−、２，５−、２，６
−あるいは３，５−）イレン、ピラン−（２，４−、
２，５−、２，６−、３，５−、３，６−あるいは４，
６−）イレン、ピラチン−（２，５−または２，６−）
イレン、ピリミジン−（２，４−または２，５−）イレ
ン、ピリダチン−３，５−イレンあるいはそれらの部分
還元型もしくは完全還元型化合物などが用いられる。Ｂ
の特に好ましい例としては、例えばフェニル−１，４−
イレン、チオフェン−２，５−イレン、チアゾール−
２，５−イレンおよびピリジン−２，５−イレンなどで
ある。Ｂで示される２価の５または６員の同素または複
素環基は置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有し
ていてもよい。該置換基としては、例えば、炭素数１な
いし４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、
iso-プロピル基）、炭素数２ないし４のアルケニル基
（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリー
ル、アレニル基）、炭素数２ないし４のアルキニル基
（エチニル、1-プロピニル、プロパルギル基）、Ｃ_3-8
シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）、ハロゲン
原子（例、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、ヒドロキシ
基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メトキシ基）、ジ−Ｃ_1-4
アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ基）、ハロゲノ
−Ｃ_1-4アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、オ
キソ基、Ｃ_1-4アシル基（例、ホルミル基）、Ｃ_1-4アル
コキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、メトキシメチル、２−
エトキシエチル基）などが用いられる。なかでも、例え
ばハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
など）などが繁用される。

【００１４】Ｘは、アミノ基、ヒドロキシ基またはメル
カプト基を示す。特に、アミノ基、ヒドロキシ基が繁用
される。Ｙは、水素原子、ハロゲン原子または炭素原
子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を
示す。Ｙで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩
素、臭素あるいはヨウ素が用いられる。Ｙで示される炭
素、窒素、酸素もしくは硫黄原子を介する基としては、
シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、
ニトロ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、例えば炭素数
１ないし４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、iso-プロピル基），炭素数２ないし４のアルケニル
基（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリ
ル、アレニル基），炭素数２ないし４のアルキニル基
（例、エチニル、1-プロピニル、プロパギル基）および
Ｃ_3-8シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）など
の低級炭化水素基、Ｃ_6-10アリー ル基（例、フェニル
基、ナフチル基）、例えばＮ，Ｓ，Ｏなどのヘテロ原子
を１ないし４個含んでいてよい５または６員の複素環基
（例、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テニル、
フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、
オキサジアゾリル、ピリジル、ピラニル、ピラチニル、
ピリミジニル、ピリダチニルあるいはそれらの部分還元
型もしくは完全還元型の基、ジオキソラニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチル
ピペラジニル、ジオキサニル）などが用いられる。Ｙが
低級炭化水素基、Ｃ_6-10アリール基または５または６員
の複素環基である場合、１ないし２個の置換基を有して
いてもよく、かかる置換基としては、例えば、炭素数１
ないし４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、iso-プロピル基）、炭素数２ないし４のアルケニル
基（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリ
ル、アレニル基）、炭素数２ないし４のアルキニル基
（例、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル基）また
はＣ_3-8（例、シクロプロピル基）などのほか、ハロゲ
ン原子（例、フッ素）、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ
_1-4アルコキシ基（例、メトキシ基）、ジ−Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
基）、ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基（例、トリフルオロ
メチル基）、Ｃ_1-4アシル基（例、ホルミル基）、ヒド
ロキシ− Ｃ_1-4アルキル基（例、ヒドロキシメチル、２
−ヒドロキシエチル基）、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アル
キル基（例、トキシメチル、２−エトキシエチル基）な
ど が用いられる。Ｙで示される炭素、窒素、酸素もし
くは硫黄原子を介する基としては、さらにアルコキシ
基、アルキルチオ基、アルキルカルボニルアミノ基また
はアルキルカルボニルオキシ基であってもよく、これら
の基のアルキル部分としては、Ｙで示される上記低級炭
化水素基で詳述されている基などがそのまま用いられ、
アリールオキシ基、アリールチオ基、アロイルアミノ
基およびアロイルオキシ基であってもよく、これらの基
のアリール部分としてはフェニル基、ナフチル基などが
用いられ、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環カ
ルボニルアミノ基および複素環カルボニルオキシ基でも
よく、これらの基の複素環部分としては、Ｙで示される
上記５または６員の複素環基で示された基などがそのま
ま用いられ、またはモノ置換およびジ置換アミノ基の
ような置換アミノ基でもよく、置換基部分としてはＹで
示される前述の低級炭化水素基、アリール基、または５
または６員の複素環基などがそのまま用いられる。Ｙと
しては、例えばアミノ基などが繁用される。

【００１５】Ｚは、置換基を有していてもよく、鎖状部
に１個のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫
黄原子など）が介在していてもよい直列する５個を超え
ない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基を示す。直列する
５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基として
は、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン基などのＣ_1-5アルキレン
基、例えばビニレン、プロペ ニレン、１−または２−
ブテニレン、ブタジエニレン、１−または２−ペンテニ
レン、１，３−または１，４−ペンタジエニレン基など
のＣ_2-5アルケニレン基、例えばエチニレン、１−また
は２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン、１
−、２−または３−ペンチニレン基などのＣ_２−５アル
キニレン基が用いられる。また、置換基を有していても
よく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在する直列する５
個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基としては
式−Ｚ¹−Ｚ²−Ｚ³−〔式中、Ｚ¹およびＺ³は同一また
は異なって結合手または置換基を有していてもよい炭素
数１ないし４個の２価の低級炭化水素基（但し、Ｚ¹と
Ｚ³の炭素数の合計は１ないし４個である）を、−Ｚ²−
は−Ｏ−、式−Ｓ（Ｏ）ｎ¹ （式中、Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよ
い低級炭化水素基を示す）を示す。〕で表される基が用
いられる。Ｚ¹およびＺ³で表される置換基を有していて
もよい２価の低級炭化水素基における２価の低級炭化水
素基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレンなどのＣ_1-4アルキレン 基、例えば
ビニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、
ブタジエニレンなどのＣ_2-4アルケニレン基、例えばエ
チニレン、１−または２−プロピニレ ン、１−または
２−ブチニレンなどのＣ_2-4アルキニレン基が用いら
れ、Ｒ⁴で表される置換基を有していてもよい低級炭化
水素基における低級炭化水素基としては、炭素数１ない
し４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、is
o-プロピル基）、炭素数２ないし４のアルケニル基
（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリ
ル、アレニル基）、炭素数２ないし４のアルキニル基
（例、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル基）、Ｃ
_3-8シクロアルキル基（例、シク ロプロピル基）などが
用いられる。Ｚで示される直列する５個を超えない鎖構
成原子をもつ２価の脂肪族基、Ｚ¹とＺ³で示される２価
の低級炭化水素基およびＲ⁴ の低級炭化水素基は、１な
いし２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基と
しては、例えば、炭素数１ないし４のアルキル基（例、
メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル基）、炭素数
２ないし４のアルケニル基（例、ビニル、1-メチルビニ
ル、1-プロペニル、アリル、アレニル基）、炭素数２な
いし４のアルキニル基（例、エチニル、1-プロピニル、
プロパルギル基）またはＣ_{3- 8}シクロ アルキル基（例、
シクロプロピル基）などのほか、ハロゲン原子（例、フ
ッ素）、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ_1-4アルコキシ基
（例、メトキシ基）、ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基）、ハロゲノ
−Ｃ_1-4アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、Ｃ
_1-4アシル基（例、ホルミル、アセチル基）、ヒドロキ
シ−Ｃ_1-4アルキル基（例、ヒドロキシメチル、２−ヒ
ド ロキシエチル基）、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキ
ル基（例、メトキシメチル、２−エトキシエチル基）、
Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカル ボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニ
ル、ｎ-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル）などが用いられる。

【００１６】Ｚとしては、例えばＣ_1-5アルキレン基
（例、メチレン、エチレン、トリメチ （Ｚ¹′はＣ_1-4アルキレン基を、Ｒ⁴′は水素原子また
はＣ_1-4アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよ
いＣ_1-4アルキル基，ホルミル基，またはＣ_1-4アルコキ
シ−カルボニル基を示す）で表される基などが好 まし
い。Ｚ¹′で表されるＣ_1-4アルキレン基としては、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラエチレンが用い
られ、特にエチレン、トリメチレンなどが繁用される。
Ｒ⁴′で表される「Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルで置換
されていてもよいＣ_1-4アルキル基」の「Ｃ_1-4アルキル
基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、
ｎ-ブチルなどが用いられ、「Ｃ_1-4アルコキシ−カルボ
ニル」 としては、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｎ-プロポキシカ ルボニル、ｎ-ブトキ
シカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどが用いら
れる。Ｒ⁴′としては、特にtert-ブトキシカルボニルで
置換されていてもよいメチル，tert-ブトキシカルボニ
ルなどが繁用される。

【００１７】 Ｒで示される置換基を有していてもよいＣ_1-4炭化水素
基におけるＣ_1-4炭化水素基としては、Ｃ_1-4アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基）、Ｃ_2-4
アルケニル基（例、ビニル、アリル、1-メチルビニル、
2-メチルビニル基）、Ｃ_3-4シクロアルキル 基（例、シ
クロプロピル、シクロブチル基）が用いられる。かかる
置換基としては、例えば、炭素数１ないし４のアルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル
基）、炭素数２ないし４のアルケニル基（例、ビニル、
1-メチルビニル、1-プロペニル、アリール、アレニル
基）、炭素数２ないし４のアルキニル基（例、エチニ
ル、1-プロピニル、プロパルギル基）またはＣ_3-8シク
ロアルキ ル基（例、シクロプロピル基）などのほか、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒ
ドロキシ基、オキソ基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メト
キシ 基）、ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基（例、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ基）、ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキ
ル基（例、トリフルオロメチル基）、Ｃ_1-4アシル基
（例、ホルミル、アセチル基）、ヒドロキシ−Ｃ_1-4ア
ルキル基（例、ヒドロキシメ チル、２−ヒドロキシエ
チル基）、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、メ
トキシメチル、２−エトキシエチル基）などが用いられ
る。

【００１８】 ５ないし１３員の異項環基としては、例えば、炭素原子
以外に、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘ
テロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし１３
員異項環基などが用いられる。具体的には、例えばピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジノ、モルホ
リノ、ジヒドロピリジル、テトラハイドロピリジル、Ｎ
−Ｃ_1-4アルキルピペラジニル（例、Ｎ−メチルピペラ
ジニル、Ｎ-メチルヒ゜ ペラジニル基）、アザシクロヘプチ
ル、アザシクロオクチル、イソインドリル、インドリル
あるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元型の基、
２−ピロリジノン−１−イル、２−ピペラジノン−１−
イル、ヘキサヒドロ−２−アゼピノン−１−イル、オク
タヒドロ−２−アゾシノン−１−イル、２−オキソイン
ドリン−１−イル、１−オキソイソインドリン−２−イ
ル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−１−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル、１−オキソ−５Ｈ−ベン
ゾ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−アゼピン−２
−イル、１−オキソベンゾ−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−２−アゾシン−２−イル、２−オキソ−
５Ｈ−ベンゾ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ア
ゼピン−１−イル、２−オキソベンゾ−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１−アゾシン−１−イル、
サクシンイミド、グルタリミド、１，４−ブタンジカル
ボキシイミド、１，５−ペンタンジカルボキシイミド、
１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、フタルイ
ミドあるいはそれらの部分脱水素型もしくは完全脱水素
型の基などであり、これらの基は、さらに、縮環可能な
位置にＣ_6-10芳香族炭化水素（例、ベンゼン環、ナフタ
レン環、またはそれらの部分還元型もしくは完全還元型
の環）あるいは５ないし６員の異項環（例、チオフェ
ン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チ
アゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾ
ール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ピラチン、ピリミジン、ピリダ
チンあるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元型化
合物、ジオキソラン、ジオキサン、ピペリジン、モルホ
リン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン）
が縮環していてもよい。 １３員環状基は置換可能な位置に１ないし２個の置換基
を有していてもよい。

【００１９】かかる置換基としては、例えば、炭素数１
ないし４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、iso-プロピル基）、炭素数２ないし４のアルケニル
基（例、ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリ
ール、アレニル基）、炭素数２ないし４のアルキニル基
（例、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル基）また
はＣ_3-8シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）な
どのほか、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ_1-4アルコキシ基
（例、メトキシ基）、 ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基）、ハロ ゲ
ノ−Ｃ_1-4アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、
Ｃ_1-4アシル基（例、ホルミル基）、ヒドロキシ−Ｃ_1-4
アルキル基（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエ
チル基）、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、メ
トキシメチル、２−エトキシエチル基）などが用いられ
る。Ｒとしては、例えば水素原子などが繁用される。

【００２０】Ｒ¹で示される置換基を有していてもよい
環状基における環状基としては、例えば５または６員の
環状炭化水素基または例えば炭素原子以外に、窒素原
子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環中に１な
いし４個含んでいてもよい複素環基あるいはその縮合環
基などが用いられる。Ｒ¹で示される該５員環状基とし
ては、例えばシクロペンタンジエニル、シクロペンテニ
ル、シクロペンチル、チエニル、フリル、ピロリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリ
ルあるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元型化合
物などが用いられ、該６員環状基としては、例えばフェ
ニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキ
サンジエニル、ピリジル、ピラニル、ピラチニル、ピリ
ミジニル、ピリダチニル、あるいはそれらの部分還元型
もしくは完全還元型化合物などが用いられ、該５または
６員の環状炭化水素または複素環基の縮合環基として
は、例えばナフチル、インデニル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾ
リル、あるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元型
化合物などが用いられる。特に、フェニル、シクロヘキ
シル、ナフチル、チエニル、シクロペンチル、テトラゾ
リルなどが好ましい。

【００２１】Ｒ¹で示される置換基を有していてもよい
鎖状基における鎖状基としては、炭素数１ないし４個の
低級鎖状炭化水素基が好ましく、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル基などのＣ_１−４アルキル基、
ビニル、アリル、1-メチルビニル、2-メチルビニル基な
どのＣ_2-4アルケニル基、シクロプロピル、シクロブチ
ル基などのＣ_3-4シクロアルキル基などが用いられる。
Ｒ¹で示される環状または鎖状基は置換可能な位置に１
ないし２個の置換基を有していてもよい。該置換基とし
ては、例えば、炭素数１ないし４のアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基）、炭素数２また
は４のアルケニル基（例、ビニル、1-メチルビニル、1-
プロペニル、アリール、アレニル基）、炭素数２または
４のアルキニル基（エチニル、1-プロピニル、プロパル
ギル基）、炭素数３ないし６のシクロアルキル基（例、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル基）、炭素数５ないし６のシクロアルケニル
基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基）、炭
素数７ないし８のアラルキル基（例、ベンジル、α-メ
チルベンジル、フェネチル基）、フェニル基、置換基を
有していてもよい５ないし６員の複素環基（例、テトラ
ゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
フラニル、チアゾリル、ピリジル、ピラジル、トリアジ
ル）、炭素数１ないし４のアルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキ
シ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ
基）、フェノキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル
基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、n-ブチリ
ル、iso-ブチリル基）、ベンゾイル基、炭素数１ないし
４のアルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ、アセ
チルオキシ、エチリルオキシ、プロピオニルオキシ、n-
ブチリルオキシ、iso-ブチリルオキシ基）、ベンゾイル
オキシ基、カルボキシ基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル
基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-
プロポキシカルボニル、iso-プロポキシカルボニル基、
n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert
-ブトキシカルボニル）、カルボキシ−Ｃ_1-4アルキル
（例、カルボキシメチル、カルボキシエチル）、Ｃ_1-4
アルコキシカルボニル−Ｃ_1-4アルキル（例、メトキシ
カルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル）、カル
バモイル基、N-置換カルバモイル基（例、N-メチルカル
バモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモ
イル、N-イソプロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモ
イルなどのＮ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基）、N,N-
ジ置換カルバモイル基（例、N,N-ジメチルカルバモイ
ル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバ
モイル、N,N-ジブチルカルバモイルなどのＮ，Ｎ−ジ−
Ｃ_1-4アルキルカルバモイ ルのほか、1-アチリジニルカ
ルボニル、1-アゼチジニルカルボニル、1-ピロリジニル
カルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、N-メチルピペ
ラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル基）、ハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、沃素）、モノ−，
ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基（例、ト
リフルオロメ チル基）、オキソ基、アミジノ基、イミ
ノ基、アミノ基、モノ置換アミノ基（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-4アルキルアミノ
基）、ジ置換アミノ基（例、ジメチル アミノ、ジエチ
ルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、
ジブチルアミノなどのジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基）、
３ないし６員の環状アミノ基（例、アチリジニル、アゼ
チジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、N-メチ
ルピペラジニル、N-エチルピペラジニル基）、アルカノ
イルアミド基（例、ホルムアミド、アセタミド、トリフ
ルオロアセタミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミ
ド、イソブチリルアミドなどのＣ_1-4アルカノイルアミ
ド基）、ベンツアミド基、カルバモイルアミノ基、N-置
換カルバモイルアミノ基（例、N-メチルカルバモイルア
ミノ、N-エチルカルバモイルアミノ、N-プロピルカルバ
モイルアミノ、N-イソプロピルカルバモイルアミノ、N-
ブチルカルバモイルアミノなどのＮ−Ｃ_1-4アルキルカ
ルバモイルアミノ基）、N,N-ジ置換カルバモイルアミノ
基（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミノ、N,N-ジエチ
ルカルバモイルアミノ、N,N-ジプロピルカルバモイルア
ミノ、N,N-ジブチルカルバモイルアミノなどのN,N-ジ−
Ｃ_1-4アルキルカルバモイルアミノ基のほか、1-アチリ
ジニルカルボニルアミノ、1-アゼチジニルカルボニルア
ミノ、１-ピロリジニルカルボニルアミノ、１-ピペリジ
ニルカルボニルアミノ、N-メチルピペラジニルカルボニ
ルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ基）、Ｃ_1-3ア
ルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ）、−Ｂ(ＯＨ)₂、ヒドロキシ基、エポキシ基
（−Ｏ−）、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スル
ホ基、スルフイノ基、ホスホノ基、ジヒドロキシボリー
ル基、スルファモイル基、N-置換スルファモイル基
（例、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイ
ル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルフ
ァモイル、N-ブチルスルファモイルなどのＣ_1-4アルキ
ルスルファモイル基）、N,N-ジ置換スルファモイル基
（例、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスル
ファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブ
チルスルファモイルなどのジ−Ｃ_1-4アルキルスルファ
モイル基のほか、1-ピロリジニルスルホニル、1-ピペリ
ジニルスルホニル、N-メチル-1-ピペラジニルスルホニ
ル、モルホリノスルホニル基）、炭素数１ないし４のア
ルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチ
オ、tert-ブチルチオ基）、フェ ニルチオ基、炭素数１
ないし４のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、
ブチルスルフィニル基）、フェニルスルフィニル基、炭
素数１ないし４のアルキルスルホニル基（例、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブ
チルスルホニル基）、フェニルスルホニル基などが用い
られ、特に好ましい置換基としては、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基、スルホ基、ホスホノ基、ジヒドロキシボリ
ール基などが用いられる。これらの置換基のうち、さら
に置換が可能なものについては１ないし２個の炭素数１
ないし４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル基）、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メトキシ
基、エトキシ基）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、沃素）、水溶性基（例、水酸基、カルボキシ基、
スルホ基、ホスホノ基、アミジノ基、アミノ基、メチル
アミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジル基、N-メチルピ
ペラジル基、ピリジル基、トリメチルアンモニウム基、
トリエチルアンモニウム基、ピリジニウム基、テトラゾ
リル基、カルボキシメチル基）などで置換されていても
よい。特に、カルボキシ基は炭素数１ないし４のアルキ
ル基でエステル化されていてもよい。

【００２２】Ｒ¹としては、例えばヒドロキシ基、カル
ボキシ基、−Ｂ(ＯＨ)₂、テトラゾール、メチレンジオ
キシ、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル）、Ｃ_1-4アルコキシ
（例、メトキシ）、カルボキシＣ_1-4アルキル（例、カ
ルボキシメチル）、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル−Ｃ_1-4
アルキル（例、メトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルメチル）、Ｃ_1-4アルカノイルアミド（例、ホ
ルムアミド、アセトアミド）、１−ピロリジニルカルボ
ニルなどで置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4
アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、フェニル、ナフチルま
たはテトラゾリルなどが繁用される。また、ｐ＝２、Ｗ
＝−ＣＯ−ＮＨ−の時、Ｒ¹は置換基を有し ていてもよ
い環状基の場合が好ましい。

【００２３】ＣＯＯＲ²はエステル化されていてもよい
カルボキシ基を示す。該ＣＯＯＲ²としては、例えば合
成中間体として用いられるもの、薬理学的に亨受しうる
もの、あるいは生体内においてはじめて薬理学的に亨受
しうるものに変化するものであってもよい。具体的に
は、例えば炭素数１ないし５の低級アルキル基、置換基
を有していてもよいベンジル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基などによりエステル化されていても
よいカルボキシ基などが用いられる。該低級アルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、iso-プロ
ピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、n-ペンチル、iso-ペンチル、sec-ペンチル、neo-ペ
ンチル、tert-ペンチルなどが、該置換基を有していて
もよいベンジルとしては、例えばベンジル、ニトロベン
ジル、メトキシベンジルなどのニトロまたはＣ_1-4アル
コキシで１ないし３個置換されたベン ジル基などが、
また該置換基を有していてもよいフェニルとしては、例
えばフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニルなど
のニトロまたはＣ_1-4アルコキシで１ないし３個置換さ
れたフェニル基などが用いられる。ＣＯＯＲ²として
は、例えば炭素数１ないし５の低級アルキル基で、特に
メチルなどでエステル化されていてもよいカルボキシ基
などが繁用される。Ｐは１ないし４の整数を示す。ただ
し、−Ｗ−Ｒ¹が式

【００２４】

【化２３】 （ＣＯＯＲ¹⁶およびＣＯＯＲ¹⁷は同一または異なってエ
ステル化されていてもよいカルボキシ基を、ｎは１ない
し５の整数を示す）で表される基を示す時、ｐは１、３
または４を示す。ＣＯＯＲ¹⁶およびＣＯＯＲ¹⁷で示され
るエステル化されていてもよいカルボキシ基としては、
例えば炭素数１ないし５の低級アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、is
o-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso
-ペンチル、sec-ペンチル、neo-ペンチル、tert-ペンチ
ルなど）、置換基を有していてもよいベンジル基、好ま
しくはニトロまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていて
もよいベンジル基（例えば、ベンジル、ニトロベンジ
ル、メトキシベンジルなど）または置換基を有していて
もよいフェニル基、好ましくはニトロまたはＣ_1-4アル
コキシで置換されていて もよいフェニル基（例えばフ
ェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニルなど）など
によりエステル化されていてもよいカルボキシ基などが
用いられる。また、ｐ＝２、Ｗ＝−ＣＯ−ＮＨ−の時、
Ｒ¹としては置換基を有していてもよい環状基などが好
ましい。

【００２５】次に、本発明化合物（I）またはその塩の
製造法について説明する。化合物（I）またはその塩
は、化合物（III）またはその塩を化合物（II）または
その塩もしくはカルボキシル基における反応性誘導体で
アシル化することにより得られる。上記アシル化の手段
としては、例えば化合物（III）またはその塩を化合物
（II）またはその塩もしくはカルボキシル基における反
応性誘導体でアシル化する方法が用いられる。 本反応
はカルボジイミド類、ジフェニルりん酸アジド、シアノ
りん酸ジエチルなどの存在下に行うこともできる。化合
物（III）またはその塩の使用量は、化合物（II）また
はその塩またはカルボキシル基における反応性誘導体に
対して一般に約１−２０モル当量であり、好ましくは約
１−５モル当量である。カルボジイミド類、ジフェニル
りん酸アジド、シアノりん酸ジエチルなどは、化合物
（II）またはその塩もしくはカルボキシル基における反
応性誘導体に対して、一般に約１−２５モル当量、好ま
しくは約１−５モル当量使用すればよい。

【００２６】該カルボジイミド類としては、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドが実用上好ましく、その他のカル
ボジイミド類、例えばジフェニルカルボジイミド、ジ-o
-トリルカルボジイミド、ジ-p-トリルカルボジイミド、
ジ-tert-ブチルカルボジイミド、1-シクロヘキシル-3-
(2-モルホリノエチル)カルボジイミド、1-シクロヘキシ
ル-3-(4-ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミ
ド、1-エチル-3-(2-ジエチルアミノプロピル)カルボジ
イミドおよび1-エチル-3-(3-ジエチルアミノプロピル)
カルボジイミドなどを用いてもよい。本アシル化反応
は、適宜の溶媒の存在下に実施することもでき、該溶媒
としては、例えば水、アルコ−ル類（例、メタノ−ル、
エタノ−ル）、エーテル類（例、ジメチルエ−テル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグリム、ジグリム）、ニトリル類（例、アセトニトリ
ル）、エステル類（例、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化
水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン）、アセトン、ニトロメタン、ピリジン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶
媒などが使用される。本反応は、通常、ｐＨ約２ないし
１４、好ましくはｐＨ約６ないし９の範囲で行う。通常
約−１０℃からその反応溶媒の沸点程度(約１００℃ま
で)、好ましくは約０ないし５０℃の範囲の反応温度で
行う。通常、約１ないし１００時間反応させて実施し得
る。反応液のｐＨは適宜、例えば酸（例、塩酸、硫酸、
燐酸、硝酸、酢酸）、塩基（例、ナトリウムメチラ−
ト、ナトリウムエチラ−ト、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリエタノ−ルアミン、 ピリジン）或は緩
衝液（例、リン酸緩衝液,ホウ酸緩衝液,酢酸緩衝液）な
どで必要に応じて調整する。なお、反応は、アシル化を
促進しうる触媒を用いることによりさらに有利に進行さ
せることができる。

【００２７】このような触媒としては、例えば塩基触
媒、酸触媒が用いられる。かかる塩基触媒としては、例
えば三級アミン（例、トリエチルアミンの如き脂肪族三
級アミン;ピリジン,α−,β−またはγ−ピコリン、２,
６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−(１
−ピロリジニル)ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチ
ルアニリンの如き芳香族三級アミン）などが用いられ、
酸触媒としては、例えばルイス酸〔例、無水塩化亜鉛、
無水塩化アルミニウム(ＡlＣl₃)、無水塩化第 二鉄、四
塩化チタン(ＴiＣl₄)、四塩化錫(ＳnＣl₄)、五塩化アン
チモン、塩化コバルト、塩化第二銅、三フッ化ホウ素エ
−テラ−ト等〕などが用いられる。上記触媒の中でも、
4-ジメチルアミノピリジンまたは 4-(1-ピロリジニル)
ピリジンなどが好ましい場合が多い。触媒の使用量は、
アシル化を促進し得る触媒量程度がよく、通常化合物
（II）またはその塩もしくはカルボキシ基における反応
性誘導体に対して約０．０１−１０モル当量、好ましく
は約０．１−１モル当量である。化合物（II）またはそ
の塩のカルボキシル基における反応性誘導体としては、
例えば、化合物（II）またはその塩の酸ハライド(例、
フルオライド、クロライド、 ブロマイド、アイオダイ
ド）、酸無水物(例、無水ヨ−ド酢酸、無 水イソ酪
酸）、低級モノアルキル炭酸エステル(例、モノメチル
炭酸エステル、 モノエチル炭酸エステル、モノプロピ
ル炭酸エステル、モノiso−プロピル炭酸 エステル、モ
ノブチル炭酸エステル、モノiso−ブチル炭酸エステ
ル、モノsec−ブチル炭酸エステル、モノtert−ブチル
炭酸エステル）との混酸無水物、活性エステル(例、 シ
アノメチルエステル、エトキシカルボニルメチルエステ
ル、メト キシメチル エステル、フェニルエステル、o
−ニトロフェニルエステル、p−ニトロフェニルエステ
ル、p−カルボメトキシフェニルエステル、p−シアノフ
ェニルエステル、フェニルチオエステル、コハク酸イミ
ドエステル）、酸アジド、リン酸ジエステル（例、ジメ
チルホスフェ−ト、ジエチルホスフェ−ト、ジベンジル
ホスフェ−ト、ジフェニルホスフェ−ト)との混酸無水
物、亜リン酸ジエステル （例、ジメチルホスファイ
ト、ジエチルホスファイト、ジベンジルホスファイト、
ジフェニルホスファイト）との混酸無水物なども用いら
れる。この反応性誘導体を用いたアシル化手段におい
て、溶媒、触媒、反応温度および反応時間などは、前記
カルボジイミド類などの存在下に行うアシル化の場合と
同様である。

【００２８】なお、化合物（I）またはその塩のうち、
置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基あ
るいはカルボキシル基などを含有する化合物あるいはそ
れらの塩を製造する場合、原料化合物のヒドロキシ基、
アミノ基、メルカプト基あるいはカルボキシル基を自体
公知の方法（例えば、J. F. W. McOmine、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オルガニック・ケミストリー
（Protective Groups inOrganic Chemistry）、Plenum
Press、London and New York（１９７３)に記載されて
いる方法など）に従って適宜保護基で保護した後に反応
させ、ついで自体公知の方法に従って脱保護反応に付し
て目的とする化合物（I）またはその塩を製造すること
もできる。

【００２９】次に原料化合物（II）またはその塩もしく
はカルボキシ基における反応性誘導体の製造法について
説明する。化合物（II）のカルボキシル基における反応
性誘導体としては、例えば酸ハライド（例えば、クロリ
ド，ブロミドなど）、酸無水物、混合酸無水物（例え
ば、メチル炭酸との無水物，エチル炭酸との無水物、イ
ソブチル炭酸との無水物など）、活性エステル（例え
ば、ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル，１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールとのエステル，Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドと
のエステル，ｐ−ニトロフェノールとのエステル，８−
オキシキノリンとのエステルなど）などが用いられ、と
りわけ酸ハライドが好ましい。化合物（II）またはその
塩もしくはカルボキシ基における反応性誘導体は、例え
ば次に示す反応工程により製造し得る。

【００３０】

【化２４】 上記式中、Ａ環、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義を
有し、ＣＯＯＲ³で示されるエステル化されていてもよ
いカルボキシル基におけるＲ³としては、水素原子ある
いはＣＯＯＲ²で詳述されている炭素数１ないし５の低
級アルキル基、置換基を有していてもよいベンジル基ま
たは置換基を有していてもよいフェニル基などであって
もよい。ＤおよびＥは互いに結合してＺを形成し得る基
である。上記反応工程でＤとＥとの間に共有結合を形成
せしめ、もって、Ｚで表される置換基を有していてもよ
く、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在していてもよい直
列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基
を製造することが出来る。化合物（V）またはその塩と
化合物（VI）またはその塩との間に共有結合を形成させ
る合成法として、Ｚが 置換基を有していてもよい直列
する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基に
関しては，

【００３１】

【化２５】 合わせてＤ＝Ｅ'でＥ＝Ｄ'の場合、化合物（V）または
その塩と（VI）またはその塩との間でいわゆる炭素 −
炭素結合生成反応に付し、ついで得られた生成物を必要
とあれば還元反応に供することにより化合物（IV）また
はその塩を製造することができる。上記式中、ａ、ｂ、
ｍ、ｎ（＝ａ＋ｂ）およびｍ＋ｎは０〜３の範囲内の整
数を表し、Ｇはフェニル、ブチルまたはシクロヘキシル
を、Ｍはエチルまたはフェニルを示す。Ｒ⁵、Ｒ⁶および
Ｒ⁷は同一あるいは異なって結合手、水素原子あるいは
上記Ｚ¹、Ｚ²で詳述されている２価の低級炭化水素基、
またはＲ⁴で示される低級炭化水素基などを示し、Ｒ⁵、
Ｒ⁶はａ、ｂ、ｍおよびｎ個の繰り返しにおいて異なっ
ていてもよい。ＺがＺ＝−Ｚ¹−Ｚ²−Ｚ³−で構成され
る基に関しては、

【化２６】 場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ’でＥ＝Ｄ’
の場合、いわゆるアルキル化型反応が用いられ、

【００３２】

【化２７】 の場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ³でＥ＝Ｄ³
の場合、シッフ塩基あるいはエナミンを形成させ必要と
あれば還元するか、あるいは還元的アルキル化反応に直
接付す方法が用いられる。

【００３３】上記式中、ｍ、ｎ、ｍ＋ｎ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ
⁶、Ｒ⁷およびＺ²は前記と同意義を有し、Ｌは脱離基
を、またＲ⁸およびＲ⁹は同一または異なって水素原子あ
るいは炭化水素基を示す。Ｌで示される脱離基として
は、例えばハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子）あるいはヒドロキシ基から容易に誘導され得
る脱離可能な基（例、メタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニル基）などが用いら
れる。Ｒ⁸お よびＲ⁹で示される炭化水素基としては置
換基を有していてもよく、またＲ⁸とＲ⁹が隣接する窒素
原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。Ｒ⁸およ
びＲ⁹で 示される炭化水素基としては、例えば炭素数１
ないし１８のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウ
ンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オ
クタデシル、１,２-ジメチルプロピル、１-エチルプロ
ピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-プロピルブチ
ル、２-エチルヘキシル基）、炭素数１ないし１２のア
ルケニル基（例、ビニル、アリル、１-メチルビニル、
２-メチルビニル、１-オクテニル、１-デゼニル基）、
炭素数３ないし１２のシクロアルキル基（例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アンダマンチル
基）、炭素数３ないし８のシクロアルケニル基（例、シ
クロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニ
ル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロ
ヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタ
ジエニル基）、炭素数７ないし１３のアラルキル基
（例、ベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル、ジ
フェニルメチル基）、およ び炭素数６ないし１０のア
リール基（例、フェニル、α-ナフチル、β-ナ フチル
基）などが用いられる。Ｒ⁸とＲ⁹とが隣接する窒素原子
とともに形成した環状アミノ基としては、４ないし１０
員環が好ましく、例えば、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒド
ロピリジル、テトヒドロピリジル、Ｎ- メチル ピペ ラ
ジニル、Ｎ-エチルピペラジニル、アザシクロヘプチ
ル、アザシ クロオクチル、イソインドリル、インドリ
ル、インドリニル、2-イソインドリニル、アザシクロノ
ニル、アザシクロデシル基などが用いられる。

【００３４】これらのＲ⁸およびＲ⁹で示される炭化水素
基、あるいはＲ⁸とＲ⁹とが隣接する窒素原子とともに形
成した環は、１ないし２個の置換基を有していてもよ
い。かかる置換基としては、例えば炭素数１ないし４の
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
基）、炭素数１ないし４程度のアルコキシ基（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブト
キシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ
基）、炭素数１ないし４程度のアルカノイル基（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、n-ブチリル、iso-ブ
チリル基）、炭素数１ないし４程度のアルカノイルオキ
シ基（例、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオ
ニルオキシ、n-ブチリルオキシ、iso-ブチリルオキシ
基)、カルボキシ基、炭素数２ないし４程度のア ルコ
キシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、n-プロポキシカルボニル、iso-プロポキシ
カルボニル基、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、沃素）、ヒドロキシ基、ニ
トロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、
モノ置換アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ
基）、ジ置換アミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ
ブチルアミノ基）、アルカノイルアミド基（例、ホルム
アミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、プロピ
オニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド
基）、カルバモイル基、Ｎ-置換カルバモイル基（例、
Ｎ−メチルカ ルバモイル、Ｎ-エチルカルバモイル、Ｎ
-プロピルカルバモイル、Ｎ-イソプロ ピルカルバモ イ
ル、Ｎ-ブチルカルバモイル基）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバ
モイル基（例、Ｎ,Ｎ- ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-
ジエチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジ プロピルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ-ジブチルカルバモイル、１-アチリジニルカ
ルボ ニル、１-アゼチジニルカルボニル、１-ピロリジ
ニルカルボニル、１-ピペリジ ニルカルボニル、Ｎ-メ
チルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル
基）、カルバモイル アミノ基、Ｎ-置換カルバモイルア
ミノ基（例、Ｎ-メチルカル バモイルアミノ、Ｎ-エチ
ルカルバモイルアミノ、Ｎ-プロピルカルバモイルアミ
ノ、Ｎ-イソプロ ピルカルバモイルアミノ、Ｎ-ブチル
カルバモイルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カ ルバモイル
アミノ基（例、Ｎ,Ｎ-ジメチルカルバモイルアミノ、
Ｎ,Ｎ-ジエチルカルバモイルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジプロピル
カルバモイルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジブチルカルバモイルアミ
ノ、１-アチリジニルカルボニルアミノ、１-アゼチジニ
ルカルボニルアミノ、１-ピロリジニルカルボニルアミ
ノ、１-ピペリジニルカルボニルアミノ、Ｎ-メチルピペ
ラジニルカルボニルアミノ、モルホリノカ ルボニルア
ミノ 基）、メルカプト基、スルホ基、スルフイノ基、
ホスホノ基、 スルファモイル基、Ｎ-置換スルファモイ
ル基（例、Ｎ-メチルスルファモイル、Ｎ-エチルスルフ
ァモイル、Ｎ-プロピルスルファモイル、Ｎ-イソプロ
ピルスルファモイル、Ｎ- ブチルスルファモイル基）、
Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基（例、Ｎ,Ｎ-ジメチルス
ルファモイル、Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ-
ジプロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ-ジブチルスルファモ
イル、１-ピロリジニルス ルホニル、１-ピペリジニル
スルホニル、Ｎ-メチル-１-ピペラジニルスルホニル、
モルホリノスル ホニル基）、炭素数１ないし４程度の
アルキルチオ基（例、 メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec−ブ
チルチオ、tert−ブチルチオ基）、炭素数１ないし４程
度のアルキルスル フィニル基（例、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチ
ルスルフィニル基）、炭素数１ないし４程度のアルキル
スルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル基）などが
用いられる。

【００３５】以下、第１工程について詳細に説明する。
炭素−炭素結合生成による縮合反応は公知の反応（例、
アルドール反応、レフォルマトスキー反応、ウィテッヒ
反応など）に準じて行なわれ、還元反応は、通常、接触
還元反応あるいはハイドライド還元反応が有利に用いら
れる。縮合反応として、アルドール反応を使用する場
合、塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの
金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキ
シド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ドなどの金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの金属水素化物、フェニルリチウム、ブチルリチ
ウムなどの有機金属化合物、トリエチルアミン、ピリジ
ン、α−、β−またはγ−ピコリン、２,６−ルチジ
ン、４−ジメチルアミノピリジ ン、４−(１−ピロリジ
ニル)ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン
などのアミン類が用いられ、酸触媒としては、例えば、
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などの鉱酸、シウ
酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などの有機酸が用いられる。また、
公知の方法〔Ei-Ichi Negishi, Organometallicsin Org
anic Synthesis vol.1, John Wiley & Sons, New York,
Chichester, Brisbane, Tronto (1980)〕に従って、ケ
トン体からシリルエノールエーテル体に導き、ルイス酸
〔例、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム(ＡlＣ
ｌ_３）、無水 塩化第二鉄、四塩化チタン(ＴiＣl₄)、
四塩化錫(ＳnＣl₄)、五塩化アンチ モン、塩化コバル
ト、塩化第銅、三フッ化ホウ素エ−テラ−ト等〕、フッ
素アニオン（例、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド）あるいはトリチルパークロリドの存在下、アルデヒ
ドまたはその等価体との縮合反応に付すか、或は、ケト
ン体をアミン類（例、トリエチルアミン、ピリジン、α
−、β−またはγ−ピコリン、２,６−ルチジン、４−
ジメチルアミノピリジン、４−(１−ピロリジニル)ピリ
ジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン）の存在
下、金属トリフラート（例、ジアルキルホウ素トリフラ
ート、スズ（II）トリフラート等）で処理しエノラート
に変換した後、アルデヒドまたはその等価体との縮合反
応に付すことによっても実施し得る。縮合反応は、適宜
な溶媒中、−１００℃からその溶媒の沸点、好ましくは
−７８−１００℃の範囲で、１分間−３日間反応する事
により行われる。反応溶媒としては、、例えば、水、液
体アンモニア、アルコール類（例、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、iso-プロパノール、ブチルアルコ
ール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコー
ル、エチレングリコール、 メトキ シエタノール、エト
キシエタノール）、エーテル類（例、ジメチルエー テ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグリム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素
（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、
脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン）、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶媒が
使用される。縮合反応として、ウィテッヒ反応を使用す
る場合、試薬としては、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの
金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキ
シド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ドなどの金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの金属水素化物、フェニルリチウム、ブチルリチ
ウムなどの有機金属化合物、トリエチルアミン、ピリジ
ン、α−、β−またはγ−ピコリン、２,６−ルチジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、４−(１−ピロリジ
ニル)ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン
などのアミン類が用 いられる。反応は、適宜な溶媒
中、−２０℃からその溶媒の沸点、好ましくは０−１５
０℃の範囲で、１分間−１０日間反応する事により行わ
れる。反応溶媒としては、、例えば、液体アンモニア、
アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、iso-プロパノール、ブチルアルコール、sec-ブチ
ルアルコール、tert- ブチルアルコール、エチレングリ
コール、メトキシエタノール、エトキシエタノール）、
エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジ
グリム）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランま
たはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。 さらに、
レフォルマトスキー反応を用いて縮合することもでき
る。レフォルマトスキー反応の反応条件は、試薬として
は、例えば、亜鉛、マグネシウム、アルミニウム、スズ
などが用いられ、反応自体は、適宜な溶媒中、−２０℃
からその溶媒の沸点、好ましくは０−１５０℃の範囲
で、３０分間−３日間反応する事により行われる。反応
溶媒としては、、例えば、エーテル類（例、ジメチルエ
ーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、モノグリム、ジグリム）、脂肪族炭化水素
（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、芳香族炭化水
素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）またはそれら
の適宜の混合溶媒が使用される。

【００３６】アルキル化型反応あるいはアミン交換型反
応は化合物（V）またはその塩と化合物（VI）またはそ
の塩とをそれ自体又は適当な反応溶媒を用いて約−１０
℃からその反応溶媒の沸点、好ましくは約１０−８０℃
の範囲の温度で約１０分間から４８時間程度反応させる
ことにより行われる。化合物（VI）またはその塩の使用
比率は、化合物（V）またはその塩１モルに対し約 １−
５０モル、さらに好ましくは約１−１０モルである。反
応溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、iso-プロパノー
ル、ブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、tert-
ブチルアルコー ル、エチレングリコール、メトキシエ
タノール、エトキシエタノール）、エーテル類（例、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグリム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル類
（例、アセトニトリル）、脂肪族炭化水素（例、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、環状脂肪族炭化
水素（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）、芳香族
炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ニト
ロメタン、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラ
ンまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。また、
必要ならば塩基の存在下に反応を実施した方が良い場合
がある。使用される塩基としては、例えば、ウィテッヒ
反応で使用される塩基などが用いられる。さらに、化合
物（V）またはその塩あるいは化合物（VI）またはその
塩に対して０.０１〜０.２当量、好ましくは０.０２〜
０.０５当量程度の相間移動触媒（例、セチルトリメチ
ルアンモニウムクロライドなど）を用いると反応を有利
に進行させることもできる。アミン交換型反応の場合に
は、化合物（V）またはその塩を四級塩、例えば臭化 メ
チル、ヨウ 化メチル、メタンスルホン酸メチル、ベン
ゼンスルホン酸メチル、p-トルエンスルホン酸メチルな
どの塩にすると更に緩和な条件で反応を進行させ得る場
合がある。上記シッフ塩基を形成させる反応は、化合物
（V）またはその塩と化合物（VI）またはその塩とをモ
ル比（V）／（VI）＝１０〜０．１程度で、それ自体又
は適当な反応溶媒を用いて −１０℃からその反応溶媒
の沸点、好ま しくは０−５０℃の範囲の温度で約１０
分間から４８時間程度反応させることにより行われる。
なお、本反応においては、化合物（V）またはその塩お
よび（VI）またはその塩のアルデヒドあるいはケトン部
分がアセタールあるいはケタールの形で保護された化合
物を使用してもよい。反応溶媒としては非水系の溶媒が
好ましく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エ
タノール、プロパノール、iso-プロパノール、ブチルア
ルコール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアル コ
ール、エチレングリコール、メトキシエタノール、エト
キシエタノール）、エーテル類（例、ジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグリム、ジグリム）、エステル類（例、酢酸メ
チル、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル類
（例、アセトニトリル）、脂肪族炭化水素（例、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、環状脂肪族炭化
水素（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）、芳香族
炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、アセ
トン、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用さ
れる。脱水剤として、例えば、モレキュラーシーブス、
塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、
硫酸カルシウムなどを添加したり、あるいは、反応液の
ｐＨを、適宜、酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸）、塩基（例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム
などの金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、
炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリエタノールアミン、ピリジン）または緩衝液
（例、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液）で調
整することにより反応速度ならびに収率を向上させるこ
とができる。シッフ塩基の還元反応ならびに還元アルキ
ル化反応は、適宜な溶媒を用いて約−４０℃からその溶
媒の沸点、より好ましくは約０〜５０℃の範囲の反応温
度でハイドライド還元または接触還元により行われる。
使用される溶媒としては、前述のアルキル化型反応ある
いはアミン交換型反応で用いられる反応溶媒の他に酢酸
エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）なども用い
られる。接触還元反応は、適宜な溶媒を用いて約−４０
℃からその反応溶媒の沸点、より好ましくは約０−５０
℃の範囲の範囲温度で実施される。溶媒としては、水、
アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、iso-プロパノール、ブチルアルコール、sec-ブチ
ルアルコール、tert-ブチルアルコール、エチレング リ
コール、メトキシエタノール、エトキシエタノール）、
酢酸エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、エー
テル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリ
ム）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン）、ピリジン、ジメチルホルムアミド、並びにそれ
らの適宜の混合溶媒が用いられる。接触還元の触媒とし
ては、例えば、パラジウム、白金、ロジウム、ラネーニ
ッケルなどが用いられる。この際、微量の酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、塩酸、硫酸などを添加すると反応を有利に
進行させ得ることがある。ハイドライド還元の試薬とし
ては、例えば、リチウムアルミニウムハイドライド、ナ
トリウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライ
ド、ナトリウムシアノボロハイドライドなどが用いら
れ、使用される還元試薬の量は、被還元体に対して、当
モルー１００倍モル程度、通常２−２０倍モルが用いら
れる。

【００３７】また、Ａ環がフラン、チオフェン、チオフ
ェン−１−オキシド、チオフェン−１，１−ジオキシド
あるいはＮ−置換ピロール環で−Ｚ²−が−ＮＨ−の場
合、その−ＨＮ−基がＡ環と縮合閉環し三環性化合物
（例、ピロロ〔3',2':4,5〕ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン
体など）を形成することがある。この場合、酸あるいは
塩基で処理することにより容易に目的とする二環性化合
物へと変換することができる。

【００３８】第２工程 第１工程で得られる化合物（IV）またはその塩は、その
エステル残基〔−ＣＯＯＲ³〕を化合物（I）またはその
塩の製造法で記載したごとく自体公知の方法に従って脱
保護反応に付し、化合物（II）またはその塩へと変換す
ることができる。また、原料化合物（II）またはその塩
は、例えば、次に示す反応工程によっても製造し得る。

【００３９】

【化２８】 上記工程中、Ａ環、Ｂ、Ｒ³、Ｘ、ＹおよびＺは前記と
同意義を有し、Ｊ¹およびＪ²は同一または異なって酸素
あるいは硫黄を、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なって
炭化水素基を、Ｌ'はハロゲン原子（例、塩素、臭素、
ヨウ素）を、Ｔはシアノ基あるいは式−ＣＯＯＲ¹²、−
ＣＳＯＲ¹²または−ＣＳＳＲ¹²基〔式中、Ｒ¹²は炭化水
素基を表す。〕をそれぞれ示し、Ｒ'およびＲ"は同一ま
たは異なって水素原子またはＡ環上の置換基として詳述
されている炭素数１ないし３のアルキル基、炭素数２な
いし３のアルケニル基、炭素数２ないし３のアルキニル
基あるいはシクロプロピル基を示す。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹および
Ｒ¹²で示される炭化水素基としては、炭素数１ないし５
の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、is
o-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、sec-ペンチル、n
eo-ペンチル、tert-ペンチル基）、ベンジル基またはフ
ェニル基などが用いられる。これら低級アルキル基、ベ
ンジル基またはフェニル基は１ないし３個の置換基を有
していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シア
ノ基、炭素数１ないし４程度のアルコキシ基（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブト
キシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ
基）、炭素数１ないし４のアルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル基）、炭素数１ないし４程度
のアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、n-ブチリル、iso-ブチリル基）、トリフルオロメ
チル基などが用いられる。以下、上記反応工程について
詳しく説明する。

【００４０】第３工程

【化２９】 の使用量は一般に約０．５−４モル当量であり、好まし
くは約０．８−１．５モル当量である。本反応は、適宜
の溶媒の存在下、約−１０℃からその反応溶媒の沸点程
度(約１００℃まで)、好ましくは約０ないし５０℃の範
囲の反応温度で、約３０分間ないし４８時間反応させて
実施し得る。反応に使用される溶媒としては、例えば、
アルコ−ル類（例、メタノ−ル、エタノ−ル）、エーテ
ル類（例、ジメチルエ−テル、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリ
ム）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、エステル類
（例、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、芳香族炭化水
素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）またはそれら
の適宜の混合溶媒などが使用される。反応に際して、光
あるいは有機過酸化物を加えるとさらに有利に進行させ
ることもできる。該有機過酸化物としては、例えば、t-
ブチルハイドロペルオキシド、過酢酸、過安息香酸、m-
クロロ過安息香酸などが挙げられる。この様にして得ら
れる化合物（VIII）またはその塩は比較的反応性に富ん
でおり、この段階で単離してもよいが、単離せず直接次
の工程の進むことも出来る。

【００４１】第４工程 第３工程で得られる化合物（VIII）またはその塩は、Ｒ
¹¹−Ｊ²−Ｈで示されるアルコール 類あるいはチオール
類と、適宜の溶媒の存在下、約−１０℃からその反応溶
媒の沸点程度(約１００℃まで)、好ましくは約０ないし
５０℃の範囲の反応温度で、約１０分間ないし２４時間
反応させて化合物（IX）またはその塩とすることが出来
る。反応に使用される溶媒としては、例えば、エーテル
類（例、ジメチルエ−テル、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、
ニトリル類（例、アセトニトリル）、エステル類（例、
酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素）、芳香族炭化水素
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）またはそれらの
適宜の混合溶媒などが使用される。また、Ｒ¹¹−Ｊ²−
Ｈで示されるアルコール類あるいはチオール類自体を過
剰に用いて溶媒としてもよい。

【００４２】第５工程

【化３０】 〔式中、Ｙは前記と同意義を示す。〕で表される化合物
またはその塩と反応させるとシアノ基、エステル基ある
いはチオエステル基と反応し、ついで環化を起こしピリ
ミジン環が形成され化合物（X）またはその塩が生成す
る。

【００４３】化合物（XI）の酸の塩としては、例えば、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シウ酸、酒石酸、乳酸、ク
エン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、カンファースルホン酸などとの有機酸塩な
どが用いられ、化合物（XI−１：Ｙ’＝ヒドロキシ基あ
るいはメルカプト基）の塩基の塩としては、例えば、ナ
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチル
アンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリエタノー
ルアンモニウム、ピリジニウム、置換ピリジニウムなど
との塩が用いられる。

【００４４】閉環の際には、塩基性条件下で行うと反応
を有利に進行させることもできる。塩基としては、例え
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシドが用い
られる。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、tert-ブチルアルコール、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなどが
あり、反応温度は 0-150 ℃、好ましくは 20-100 ℃、
また、反応時間は１−４８時間である。反応溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
tert-ブチルアルコール、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルアミドまたはそれらの適宜の混合溶媒
などが使用される。

【００４５】第６工程

【化３１】 に復元し、ピリミジン環上のＸ基と自発的に分子内閉環
反応および脱水反応を惹起せしめると化合物(IV)または
その塩へと変換することができる。カルボニル基への復
元 反応は、例えば、化合物（X）またはその塩をそれ自
体または適当な反応溶媒を用いて、約−１０℃からその
反応溶媒の沸点程度(約１００℃まで)、好ましくは約０
〜５０℃の範囲の反応温度で、約１０分ないし１００時
間、自体公知の復元反応に付すことにより実施し得る。
化合物（IV）またはその塩を製造する工程における分子
内閉環反応および脱水反応は、通常、カルボニル基（＞
Ｃ＝Ｏ）へ復元する過程あるいは復元した後、ピリミジ
ン環上のＸ基と自発的に反応しＡ環を形成する。この
際、酸触媒が存在すると反応を速やかにかつ高収率に進
行させることも出来る。かかる酸触媒としては、アルド
ール反応の際に詳述されている鉱酸、有機酸あるいはル
イス酸などが用いられる。また、カルボニル基（＞Ｃ＝
Ｏ）を還元し、ヒドロキシメチル基（＞ＣＨＯＨ）と
し、ついでそのヒドロキシ部分を脱離基Ｌに変換した
後、分子内のＸ基とアルキル化反応に付すことによりＡ
環が部分還元された化合物（IV）またはその塩を製造す
ることも出来る。カルボニル基の還元反応、ヒドロキシ
基の脱離基への変換反応および分子内アルキル化反応は
自体公知の方法に従って行なわれる。また、化合物（I
I）またはその塩あるいは（IV）またはその塩を自体公
知の方法に従って接触還元反応に付して部分還元し、Ａ
環が部分還元された化合物（II）またはその塩あるいは
（IV）またはその塩へと変換することもできる。化合物
（II）またはその塩においてＡ環がピロールあるいはビ
ロリン環の場合、化合物（X）またはその塩、ある いは
（IV）またはその塩の段階で自体公知のアルキル化反応
あるいはアシル化反応に付し、本発明化合物であるＮ−
置換ピロールあるいはＮ−置換ピロリン環を有する化合
物へと変換することが出来る。さらに、特開平０２−１
６７２８１に記載されているＡ環が無置換のピロールあ
るいはピロリン環である化合物（IV）または化合物（I
I）あるいはその塩を原料として用い、上述のアルキル
化反応あるいはアシル化反応を行うことによりＡ環がＮ
−置換ピロールあるいはＮ−置換ピロリン環である本発
明化合物を製造することもできる。

【００４６】原料化合物（II）またはその塩のＡ環が炭
素原子のみで構成される化合物は、例えば次に示す反応
工程により製造し得る。

【化３２】 上記工程中、Ａ環、Ｂ、Ｒ³、Ｒ¹²、Ｒ′、Ｒ″および
Ｚは前記と同意義を有し、Ｒ′、Ｒ″および−Ｚ−Ｂ−
ＣＯＯＲ³はシクロペンタン環上の連続する３つの位置
で結合しているものとする。

【００４７】第７工程 化合物（XII）またはその塩を、ジシアンジアミドで加
熱すると環化反応が起こり、縮合ピリミジン環が形成さ
れ化合物（IV_C1）またはその塩が得られる。この場合、
反応温度は１００−３００℃、より好ましくは１５０−
２５０℃であり、反応時間は１−２４時間が適当であ
る。さらに必要とあれば、自体公知の方法に従って公知
の試薬を用いて脱水素することにより、Ａ環に不飽和結
合を導入することができる。

【００４８】第８工程 化合物（XII）またはその塩におけるカルボニル基の両
側のα位のうち、Ｒ′、Ｒ″あるいは −Ｚ−Ｂ−ＣＯ
ＯＲ³で置換されていないα位の水素を常法に従って引
き抜き、カルバニオンを形成させ、その活性化された位
置にエステル残基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなどの
Ｃ_1-6アルキルあるいはベンジルなどのＣ_7-8アラルキル
などでエステル化されたカルボキシ基など）を導入する
と化合物（XIII）またはその塩が得られる。

【００４９】第９工程 化合物（XIII）またはその塩を、化合物（XI）またはそ
の塩で処理するとカルボニル基およびエステル残基と反
応し、縮合・環化を起こし、新たに縮合ピリミジン環が
形成され化合物（IV_C2）またはその塩が得られる。反応
条件は第５工程で用いられる条件がそのまま適用され
る。さらに必要とあれば、自体公知の方法により公知の
試薬を用いて脱水素することにより、Ａ環に不飽和結合
を導入することができる。

【００５０】第７工程および第９工程で得られるエステ
ル体（IV_C1）および（IV_C2）またはそれらの塩を脱エス
テル反応に付し、それぞれ対応するカルボン酸へと変換
することができる。Ｂがシクロアルケニレン基あるいは
置換基を有するフェニレン基の場合、第１工程から第９
工程のうち適宜な工程においてこれらの基を自体公知の
方法に従って接触還元反応に付し、対応するシクロアル
キレン基に変換してもよい。Ｙがヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アリールオキシ基、５または６員の複素環オキ
シ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ
基、５または６員の複素環チオ基、置換アミノ基、アル
カノイルアミノ基、アロイルアミノ基あるいは５または
６員の複素環カルボニルアミノ基の場合、第２工程、第
６工程、第７工程あるいは第９工程のうち適宜な工程に
おいて自体公知の方法に従って変換反応に付し、Ｙで定
義される５または６員の複素環基、ハロゲン原子、シア
ノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒド
ロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、５または
６員の複素環オキシ基、メルカプト基、アルキルチオ
基、アリールチオ基、５または６員の複素環チオ基、置
換アミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ
基、５又は６員の複素環カルボニルアミノ基、アルカノ
イルオキシ基、アロイルオキシ基あるいは５ないし６員
の複素環カルボニルオキシ基に変換してもよい。

【００５１】Ａ環およびＢに硫黄原子が含まれる場合ま
た−Ｚ²−が−Ｓ−（硫黄原子）の場合、本発明化合物
（I）またはその塩を直接酸化反応に付すかあるいは可
能な任意の工程の うちのいずれかの工程で酸化反応に
付し、Ａ環、Ｂおよび−Ｚ²−の硫黄原子を Ｓ（Ｏ）ｎ
〔ｎ＝１ないし２〕である化合物に変換することが出来
る。酸化反応は、通常、被酸化化合物に対して０.３〜
３．０当量、好ましくは０.５〜２．５当量の酸化剤の
存在下、適当な溶媒中、−１０〜＋１００℃、好ましく
は０〜＋５０℃で、１０分間〜４８時間、好ましくは３
０分間〜２４時間反応させることにより製造することが
出来る。反応に使用される酸化剤としては、過酸類
（例、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、過酢
酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸）が好ましい。
反応溶媒としては、水、酢酸、ケトン類（例、アセト
ン、エチルメチルケトン）、エーテル類（例、ジメチル
エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素）、脂肪族炭化水素
（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、環
状脂肪族炭化水素（例、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン）、アセトニトリルまたはそれらの適宜の混合溶媒
が使用される。また、化合物（I）、（II）（IV）また
はその塩においてＸで示されるアミノ基、ヒドロキシ基
あるいはメルカプト基は、必要に応じて、文献公知のピ
リミジン環上の置換基変換反応に従って互いに変換する
こともできる〔別冊蛋白質核酸酵素、核酸の化学合成、
共立出版（1968）〕。次に原料化合物（III）またはそ
の塩の製造法について説明する。原料化合物(III）また
はその塩は、例えば次に示す反応工程により製造し得
る。

【００５２】

【化３３】 上記式中、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、およびｐは前記と同意義を有
する。ＱおよびＶは互いに結合してアミド結合Ｗを形成
し得る基である。Ｒ¹³はアミノ基の保護基を表し、Ｒ¹⁴
はカルボキシ基の保護基を表す。

【００５３】第１０工程 化合物（XIV）またはその塩のアミノ基とカルボキシ基
を自体公知の保護基で保護して、化合物（XV）またはそ
の塩を製造する工程である。アミノ基の保護基として
は、例えば、酸との塩類（例、塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など）、アミド
類（例、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ベ
ンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾ
イルなど）、イミド類（例、フタロイル、ジチアサクシ
ノイルなど）、カルバメート類（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、イソブチロキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロヘキシロキシカ
ルボニル、ベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ロキシカルボニル、フェノキシカルボニルなど）、ベン
ジル基類（例、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリチルなど）、シリル基類（トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチ
ルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、ジイ
ソプロピルメチルシリルなど）などが用いられ、カルボ
キシ基の保護基としては、例えば、エステル類（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、フェニルなど）、アミド類
（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、ピロリジニルアミド、
ピペラジニルアミドなど）、シリルエステル類（例、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−ｔｅｒ
ｔ−ブチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリ
ル、ジイソプロピルメチルシリルなど）、金属塩類
（例、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、
バリウム、マグネシウム、銅、銀など）、アンモニウム
塩類などが用いられる。また、アミノ基とカルボキシ基
を銅塩により一挙に保護してもよい。本反応は、適宜の
溶媒の存在下、約２０℃からその反応溶媒の沸点程度、
好ましくは、０ないし８０℃の範囲の反応温度で、約１
０分間ないし４８時間反応させて実施し得る。反応に使
用される溶媒としては、例えば、水、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールな
ど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリムなど）、
ニトリル類（例、アセトニトリル）、エステル類（例、
酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素など）、芳香族炭化水
素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はそれらの適宜の混合溶媒などが使用される。

【００５４】第１１工程 Ｗのアミド結合形成反応においては公知の反応が用いら
れる。化合物（XV）またはその塩、（XVI）またはその
塩において、ＱがＮＨ₂の場合、Ｖはカルボキシ基また
はその反応性誘導体であり、または、Ｑがカルボキシ基
またはその反応性誘導体の場合、ＶはＮＨ₂ である。カ
ルボキシ基またはその反応性誘導体における反応性誘導
体としては、化合物（II）またはその塩で示した反応性
誘導体と同意義である。特に、フタロイル基を導入する
場合は、ネフケン試薬（Nefken's試薬）〔ネイチャー
（Nature）、１８５ 巻、３０９、（１９６０）を使用
するのが有利である。

【００５５】第１２工程 第１１工程で得られた化合物（XVII）またはその塩は、
そのアミノ保護基を〔T. W. Green、プロテクティブ・
グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Protec
tive Groups in Organic Synthesis）、John Wiley & S
ons、New York(1981)〕に記載の公知の方法に従って脱
保護反応に付し、化合物（III）またはその塩へと変換
することができる。アミノ 基とカルボキシ基を銅塩に
て両方同時に保護した場合は、例えば、酸性条件下硫酸
水素、６規定塩酸、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢
酸）などにより脱銅後、カルボキシ基をエステル化する
ことにより化合物（III）またはその塩に変換すること
ができる。また、アミド結合Ｗの形成反応は化合物（X
X）またはその塩においても行うこともできる。

【００５６】

【化３４】 上式中、Ｘ、Ｙ、Ａ環、Ｚ、Ｂ、Ｒ¹、ｐ、Ｗ、Ｒ²、
Ｑ、およびＶは前記と同意義である。Ｒ¹⁵は官能基Ｑの
保護基であり、Ｑがアミノ基の場合、Ｒ¹⁵は、例えば、
カルバメート類（例、メトキシカルボニル、エチキシカ
ルボニル、プロピロキシカルボニル、イソプロピロキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロ
キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル
など）、アミド類（例、クロロアセチルなど）、シリル
基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−
ｔｅｒｔ−ブチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチ
ルシリルなど）が用いられ、Ｑがカルボキシ基の場合、
Ｒ¹⁵は、例えば、エステル類（ｔｅｒｔ−ブチル、ベン
ジル、ｐ−ニトリベンジル、２−トリメチルシリルエチ
ルなど）などが用いられる。

【００５７】第１３工程 化合物（III）またはその塩と化合物（XVIII）またはそ
の塩とを、化合物（I）またはその塩の製造法と同様の
縮合反応 に付すことにより化合物（XIX）またはその塩
を製造することができる。

【００５８】第１４工程 第１３工程で得られた化合物（XIX）またはその塩を第
１２工程と同様に、官能基Ｑの脱保護反応を行い化合物
（XX）またはその塩を製造することができる。

【００５９】第１５工程 第１４工程で得られた化合物（XX）またはその塩を自体
公知のアミド形成反応に付し、ＱとＶよりアミド結合Ｗ
を形成させて化合物（I）またはその塩を製造すること
ができる。さらに、第１工程から第１５工程、あるいは
原料化合物の製造工程において実施または使用される反
応、試薬、反応条件および必要に応じて使用される各官
能基に対する保護基の適用などに関しては、次に掲げる
文献において公知である詳細な解説に従うことができ
る。〔J. F.M. McOmine、プロテクティブ・グループス
・イン・オルガニック・ケミストリー(Protective Grou
ps in Organic Chemistry)、Plenum PressLondon and N
ew York (1973)〕、〔パイン・ヘンドリクソン・ハモン
ド、有機化学（第４版）〔I〕−〔II〕、広川書店（198
2）〕および〔M. Fieser and L. Fieser、リージェント
・フォア・オルガニック・シンセシス第１−１３巻（Re
agents for Organic Synthesis vol. 1-13)、Wiley-Int
erscience、New York、London、Sydney and Toronto (1
969-1988)〕

【００６０】上記方法で製造される本発明化合物の各中
間体ならびに本発明化合物（I）またはそれらの塩は、
通常の分離手段、例えば濃縮、溶媒抽出、クロマトグラ
フィ−、再結晶などにより、反応混合物から単離するこ
とができる。また、反応混合物のまま次の工程の原料と
して供してもよい。上記の製造法によって得られる化合
物（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（IVc₁）、（IVc₂）、
（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI
I）、（XIII）、 （XIV）、（XV）、（XVI）、（XVII）、（XV
III）、（XIX）および（XX）の塩として は、例えばアル
カリ金属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウ
ムまたは置換アンモニウムなどが用いられ具体的には、
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウ
ム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウ
ム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換
ピリジニウムなどの塩基との塩、または例えば、塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などの鉱酸との塩、シウ
酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などの有機酸などの酸との塩などが
用いられる。なお、原料化合物化合物（Ｖ）、（VI）、
（VII）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIV）、（XVI）およ
び（XVIII）またはそれらの塩は公知方法または自体公
知 の方法に従って容易に製造することができる。

【００６１】作用 本発明化合物（I）またはその塩は、葉酸およびその関
連化合物を基質として利用する１種類以上の酵素に対し
て阻害作用を有する。従って、これら化合物は、現在ま
でＭＴＸで治療されてきたじゅう毛癌、白血病、乳房腺
癌、頭頚部表皮癌、偏平上皮癌、小細胞肺癌およびリン
パ肉腫はもとよりＭＴＸに耐性の各種腫瘍を治療する目
的で単独あるいは他の抗腫瘍剤と併用で低毒性で安全に
使用することが可能である。例えば、本発明化合物
（I）またはその塩は、マウス腫瘍細胞株系（P388、L12
10、L5178Y、B16 melanoma、MethA、Lewis Lung Carcin
oma、S180 sarcoma、Erhlich Carcinoma、Colon26 およ
び 38 など）、およびヒト腫瘍細胞株系（A549、HL60、
KB など）に対して優れた抗腫瘍効果を示すとともに、
温血動物が保有する腫瘍 〔例、白血病(leukemia)、黒
色腫(melanoma)、肉腫(sarcoma)、肥満細胞腫(mastocyt
oma)、癌腫(carcinoma)、新生物(neoplasia)など〕を減
少させる作用、並びに腫瘍を保有する温血動物の生存期
間を延長する作用を有する。以下に、本発明における化
合物（Ｉ）またはその塩の薬理効果を示す実験結果につ
いて記載する。

【００６２】後述する実施例５の１番目で得られる化合
物のＡ５４９細胞に対する細胞増殖抑制効果（ＩＣ₅₀）
を下記の方法により測定した。常法により調製したヒト
肺癌Ａ５４９細胞（５×１０³個／ｍｌ）を９６穴マイ
クロウェルプレートに各穴０．１ｍｌづつ接種し、３７
℃、５％ＣＯ₂の 条件下で２４時間静置培養した。これ
に実施例化合物の１０％ＭＥＭ（日水製薬）溶液を添加
し、再び、３７℃、５％ＣＯ₂の条件下で５日間静置培
養した。つ いで、培養液をマイクロピペットで除去
し、新たにＭＴＴ（同仁化学）の１０％ＭＥＭ溶液
（１．０ ｍｇ／ｍｌ）０．１ ｍｌを加え、３７℃で４
時間培養、さらに１０％ＳＤＳ（和光純薬）溶液０．１
ｍｌを加えて、３７℃で２４時間培 養を続けた。５９
０ｎｍの波長で吸光度を測定し、無処理対照群の細胞数
を５０％に減少させるのに要した薬物の濃度をその化合
物のＩＣ₅₀値とした。得られた結果を表１に示す。

【００６３】

【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 供試化合物 ＩＣ₅₀（μg/ml） 実施例５の１番目の化合物 0.0012 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 上記実験結果から明らかなごとく、化合物（I）または
その塩は、ヒト肺癌Ａ５４９細胞に対して優れた細胞増
殖抑制効果を示す。また、本発明化合物（I）またはそ
の塩は低毒性でかつ顕著な抗腫瘍作用を有する。従っ
て、化合物（I）またはその塩を含有する製剤は、温血
動物とりわけ哺乳動物（例、マウス、ラット、ネコ、イ
ヌ、ウサギなど）の腫瘍の治療を目的とした抗腫瘍剤と
して用いることができる。

【００６４】抗腫瘍剤として用いる場合、化合物（I）
またはその塩を、それ自体あるいは通常用いられる方法
により薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤な
どを使用して、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、坐剤、注射剤などの形態として、経口的または非経
口的に投与し得る。投与量は、対象動物、疾患、症状、
化合物の種類、投与経路などにより異なるが、例えば、
経口投与の場合は本発明化合物として上記温血動物に１
日当たり約２．０−２００、好ましくは４．０−８０ｍ
ｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合は１日当たり約
１．０−１００、好ましくは５−１００ｍｇ／ｋｇであ
る。注射剤としての投与方法としては、筋肉内注射、腹
腔内注射、皮下注射、静脈注射などが用いられる。上記
製剤化は、自体公知の方法に従って行われる。上記経口
製剤、例えば、錠剤を製造する際には、結合剤（例、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊剤（例、デン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、
滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）
などを適宜配合することができる。また、非経口製剤、
例えば、注射剤を製造する際には、等張化剤（例、ブド
ウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナト
リウムなど）、防腐剤（例、ベンジルアルコール、クロ
ロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ
安息香酸プロピルなど）、緩衝液（例、リン酸塩緩衝
液、酢酸ナトリウム緩衝液など）などを適宜配合するこ
とができる。

【００６５】錠剤の製造の具体例としては、例えば１錠
当たりの使用量として本発明化合物約１．０−５０ｍ
ｇ、乳糖１００−５００ｍｇ、コーンスターチ約５０−
１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約５−２０
ｍｇを常法により混合し、顆粒化し、コーンスターチお
よびステアリン酸マグネシウムと混和後、打錠して、１
錠約１００−５００ｍｇ、直径約３−１０ｍｍの錠剤と
する。また、この錠剤を１錠当たりの使用量として、ヒ
ドロキシプロピルメチルメチルセルロースフタレート
（約１０−２０ｍｇ）とヒマシ油（約０．５−２．０ｍ
ｇ）とを濃度約５−１０％となるように溶解したアセト
ン−エタノール混液を用いて、コーティングすることに
より腸溶性の被覆錠とすることもできる。注射剤の調整
の具体例としては、例えば、１アンプル当たりの使用量
として、本発明化合物（I）のナトリウム塩約２．０−
５０ｍｇを（１）約２ｍｌの生理食塩水に溶解したもの
をアンプルに注入した後密封をし、これを約１１０℃で
約３０分間熱滅菌する、あるいは（２）約１０−４０ｍ
ｇのマンニトールまたはソルビトールを約２ｍｌの滅菌
した蒸留水にとかしたものに溶解後アンプルに注入し、
これを凍結乾燥して封をすることによっても調整するこ
とができる。凍結乾燥した注射剤は使用に際して該アン
プルを開封し、例えば生理食塩水を化合物の濃度が約
１．０−５０ｍｇ／ｍｌ となるように注入溶解して溶
液とし、皮下、静脈または筋肉内に投与することができ
る。

【００６６】

【実施例】以下に参考例と実施例を挙げて本発明を具体
的に説明すが、これらの例は単なる実例であって本発明
を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しな
い範囲で変化させてもよい。室温とあるのは通常１０℃
から３５℃を意味する。

【００６７】参考例１ メチル 4-〔2-(2-アミノ-4-ヒドロキシチエノ〔2,3-
d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾエートの製造 2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-メルカプトピリミジン（144m
g）のジメチルホルムアミド（DMF）溶液にナトリウムメ
チラート（1mmol）を加えた後、メチル 4-(4-クロロ-3
-オキソブチル)ベンゾエート（241mg）を加え、反応混
合物を１５０℃で１２時間撹拌した。冷後、溶媒を減圧
留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（担体：20g；クロロホルム：メタノール=50:1）に
て精製して表題化合物（94mg；収率29％）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.90-3.12(4H,m),3.84(3H,s),6.51
(2H,s),6.54(1H,s),7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.88(2H,d,J=
8.2Hz),10.83(1H,s). IR（KBr）ν：3460,3100,2930,1720,1680,1660,1605,14
90,1405,1280,1180,1105cm^-1.

【００６８】参考例２ 4-〔2-(2-アミノ-4-ヒドロキシチエノ〔2,3-d〕ピリミ
ジン-5-イル)エチル〕安息香 酸の製造 参考例１で得られたメチル 4-〔2-(2-アミノ-4-ヒドロ
キシチエノ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベン
ゾエート（89mg）のテトラヒドロフラン（2.7ml）−水
（0.8ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ml）
を加え、室温で２０時間撹拌した。テトラヒドロフラン
を減圧留去した後１規定塩酸にて中和し、生じた沈殿物
を濾取し、水、メタノール、エーテルにて洗浄して表題
化合物（69mg；収率81％）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.90-3.12(4H,m),6.54(1H,s),6.65
(2H,s),7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.86(2H,d,J=8.2Hz),10.59
(1H,s). IR（KBr）ν：3430,3120,2920,1700,1670,1650,1610,14
80,1360,1310,1280,1175cm^-1.

【００６９】参考例３ メチル 4-〔2-(2,4-ジアミノチエノ〔2,3-d〕ピリミジ
ン-5-イル)エチル〕ベンゾエートの製造 参考例１と同様に、2,4,6-トリアミノピリミジン（957m
g）とメチル 4-(4-クロロ-3-オキソブチル)ベンゾエー
ト（1.21g）より表題化合物（260mg；収率16％）を得
た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.00(2H,t,J=8.0Hz),3.16(2H,t,J=
8.0Hz),3.84(3H,s),6.01(2H,s),6.44(2H,s),6.49(1H,
s),7.39(2H,d,J=8.2Hz),7.87(2H,d,J=8.2Hz). IR（KBr）ν:3450,3300,3100,2950,1720,1650,1635,161
0,1550,1505,1435,1280,1180,1110cm^-1.

【００７０】参考例４ 4-〔2-(2,4-ジアミノチエノ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イ
ル)エチル〕安息香酸の製造 参考例２と同様に、参考例３で得られたメチル 4-〔2-
(2,4-ジアミノチエノ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチ
ル〕ベンゾエート（240mg）をアルカリ加水分解し て表
題化合物（201mg；収率88％）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.02(2H,t,J=8.0Hz),3.14(2H,t,J=
8.0Hz),6.07(2H,s),6.47(2H,s),6.51(1H,s),7.35(2H,d,
J=8.2Hz),7.84(2H,d,J=8.2Hz). IR（KBr）ν:3400,3340,3180,2930,1660,1620,1610,156
0,1510,1450,1375,1280,1175,1100cm^-1.

【００７１】参考例５ メチル 4-〔2-(2,4-ジアミノフロ〔2,3-d〕ピリミジン
-5-イル)エチル〕ベンゾエートの製造 2,6-ジアミノ-4-ヒドロキシピリミジン（631mg）のジメ
チルホルムアミド（DMF）溶液（10ml）にメチル 4-(4-
クロロ-3-オキソブチル)ベンゾエート（1.21g）を加
え、50℃で３６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：
70g；クロロホルム：メタノール=30:1）にて精製して表
題化合物（192mg；収率12％）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.96(4H,s),3.84(3H,s),5.98(2H,
s),6.46(2H,s),7.05(1H,s),7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.88(2
H,d,J=8.2Hz). IR（KBr）ν:3480,3410,3340,3140,1715,1660,1630,161
0,1580,1490,1460,1435,1375,1310,1280,1180,1110,106
0cm^-1.

【００７２】参考例６ 4-〔2-(2,4-ジアミノフロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)
エチル〕安息香酸の製造 参考例２と同様に、参考例５で得られたメチル4-〔2-
(2,4-ジアミノフロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチ
ル〕ベンゾエート（157mg）をアルカリ加水分解して表
題化合物（119mg；収率80％）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.96(4H,s),6.15(2H,s),6.64(2H,
s),7.09(1H,s),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.86(2H,d,J=8.2H
z). IR（KBr）ν:3490,3420,3380,3140,2930,1670,1630,161
0,1595,1580,1460,1415,1390,1315,1270,1170,1065c
m^-1.

【００７３】実施例１ Ｎ(α)-〔4-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピ
リミジン-5-イル)プロピル〕ベンゾイル〕-Ｎ(δ)-フタ
ロイル-L-オルニチンメチルエステルの製造 4-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5
-イル)プロピル〕安息香酸（350mg）とＮ(δ)-フタロイ
ル-L-オルニチンメチルエステル塩酸塩（420mg）のジメ
チルホルムアミド（DMF）（30ml）懸濁液に氷冷下シア
ノリン酸ジエチル（220mg）を滴下し10分間撹拌し、次
にトリエチルアミン（390mg）をゆっくりと滴 下し、滴
下後室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：14g；ク
ロロホルム：1%アンモニア含有エタノー ル＝20:1→10:
1）にて精製し表題化合物（477mg；収率74%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.70-2.10(6H,m),2.50-2.75(4H,m),3.
72(2H,m),3.76(3H,s),4.60(2H,brs),4.83(1H,m),5.10(2
H,brs),6.45(1H,s),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.17(2H, d,J=
8.0Hz),7.60-7.85(6H,m),9.13(1H,brs). IR（KBr）ν:3390,1735,1710,1610cm^-1.

【００７４】実施例２ 実施例１と同様にして、化合物（II）（1mmol）と化合
物（III）（1.1mmol）とをジメチルホルムアミド中、シ
アノりん酸ジエチルにて縮合させて以下の化合物を合成
した。 (1)Ｎ(α)-〔4-〔2-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕
ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-Ｎ(δ)-フタ
ロイル-L-オルニチンメチルエステル¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.70-2.10(4H,m),3.01(4H,brs),3.74
(2H,m),3.78(3H,s),4.70(2H,brs),4.88(1H,m),5.08(2H,
brs),6.41(1H,s),6.80(1H,d,J=7.0Hz),7.22(2H,d,J=8.2
Hz),7.65-7.80(4H,m),7.84(2H,dd,J=5.4,3.2Hz),8.25(1
H,brs). IR（KBr）ν:3370,1735,1710,1610cm^-1. (2)Ｎ(α)-〔4-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕
ピリミジン-5-イル)プロピル〕ベンゾイル〕-Ｎ(ε)-フ
タロイル-L-リジンメチルエステル¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.20-1.80(4H,m),1.90-2.10(4H,m),2.
60-2.80(4H,m),3.70(2H,m),3.78(3H,s),4.57(2H,brs),
4.81(1H,m),4.88(2H,brs),6.50(1H,s),6.80(1H,d,J=8.0
Hz),7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.65-7.85(6H,m),8.25(1H,br
s). IR（KBr）ν:3370,2930,1740,1710,1610,1575,1400c
m^-1.

【００７５】(3)メチル 2(s)-〔4-〔3-(2,4-ジアミノ-
7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)プロ ピル〕ベ
ンゾイル〕アミノ-4-フタロイルアミノ-ブチラート¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.00(2H,m),2.40(2H,m),2.65(2H,t,J=
7.8Hz),2.76(2H,t,J=7.2Hz),3.54(3H,s),3.87(2H,m),4.
63(2H,brs),4.85-5.00(3H,m),6.49(1H,s),7.27(2H,d,J=
8.2Hz),7.45(1H,d,J=8.2Hz),7.72(2H,dd,J=5.6,3.2Hz),
7.85(2H,dd,J=5.6,3.2Hz),7.86(2H,d,J=8.2Hz),8.54(1
H,brs). IR（KBr）ν:3380,2970,1740,1710,1610,1570,1540,143
5,1395,720cm^-1. (4)Ｎ(α)-〔4-〔N-〔2-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3
-d〕ピリミジン-5-イル)エチ ル〕-N-メチル〕アミノベ
ンゾイル〕-Ｎ(δ)-フタロイル-L-オルニチン・メチル
エ ステル¹ H-NMR(CDCl₃/CD₃OD)δ:1.70-2.10(4H,m),2.92(3H,s),
2.95(2H,t,J=7.0Hz),3.70-3.80(4H,m),3.78(3H,s),4.78
(1H,m),6.48(1H,s),6.72(2H,d,J=8.8Hz),7.60-7.90(6H,
m). IR（KBr）ν:3380,1735,1710,1635,1600cm^-1. (5)Ｎ(α)-〔3-クロロ-4-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ
〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)プロピル〕ベンゾイル〕-
Ｎ(δ)-フタロイル-L-オルニチンメチルエステル ¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.70-2.10(6H,m),2.50-2.75(4H,m),3.
73(2H,m),3.78(3H,s),4.62(2H,brs),4.85(1H,m),5.11(2
H,brs),6.44(1H,s),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.38(1H,d,J=
8.0Hz),7.60-7.90(6H,m),9.13(1H,brs). IR（KBr）ν:3380,1735,1710,1610cm^-1.

【００７６】(6)Ｎ(α)-〔5-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピ
ロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)プロピル〕-2-テノイ
ル〕-Ｎ(δ)-フタロイル-L-オルニチンメチルエステル¹ H-NMR(CDCl₃/CD₃OD)δ:1.70-2.10(6H,m),2.71(2H,m),
2.91(2H,m),3.73(2H,m),3.76(3H,s),4.77(1H,m),6.47(1
H,s),6.79(1H,d,J=3.6Hz),7.43(1H,d,J=3.6Hz), 7.60-
7.90(4H,m). IR（KBr）ν:3380,2980,1735,1710,1635,1610,1575,154
5,1380cm^-1. (7)Ｎ(α)-〔5-〔N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-〔2-
(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)
エチル〕アミノ〕-2-テノイル〕-Ｎ(δ)-フタロイル-L-
オルニチンメチルエステル¹ H-NMR(CDCl₃/CD₃OD)δ:1.51(9H,s),1.70-2.10(4H,m),
3.02(2H,t,J=7.8Hz),3.73(2H,m),3.76(3H,s),3.80-4.00
(2H,m),4.73(1H,m),6.53(1H,s),6.63(1H,d,J=4.2Hz),7.
39(1H,d,J=4.2Hz),7.60-7.90(4H,m). IR（KBr）ν:3370,2980,1735,1700,1635,1610,1575,155
0,1395cm^-1. (8)Ｎ(α)-〔4-〔2-(2,4-ジアミノフロ〔2,3-d〕ピリミ
ジン-5-イル)エチル〕ベンゾ イル〕-Ｎ(δ)-フタロイ
ル-L-オルニチンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.60-1.90(4H,m),2.95(4H,brs),3.6
0(2H,m),3.62(3H,s),4.44(1H,m),6.08(2H,brs),6.59(2
H,brs),7.07(1H,s),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.81(2H,d,J=
8.2Hz),7.85(4H,m),8.61(1H,d,J=7.6Hz). IR（KBr）ν:3370,1740,1710,1630,1570,1540,1395c
m^-1. (9)Ｎ(α)-〔4-〔2-(2,4-ジアミノチエノ〔2,3-d〕ピリ
ミジン-5-イル)エチル〕ベン ゾイル〕-Ｎ(δ)-フタロ
イル-L-オルニチンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.60-1.90(4H,m),3.00(2H,m),3.16
(2H,m),3.60(2H,m),3.62(3H,s),4.41(1H,m),6.05(2H,br
s),6.42(2H,brs),6.50(1H,s),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.80
(2H,d,J=8.2Hz),7.84(4H,m),8.62(1H,d,J=7.6Hz). IR（KBr）ν:3450,3400,3320,1740,1710,1640,1560,120
0cm^-1. (10)Ｎ(α)-〔4-〔2-(2-アミノ-4-ヒドロキシ-7H-ピロ
ロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イ ル)エチル〕ベンゾイル〕
-Ｎ(δ)-フタロイル-L-オルニチンメチルエステル ¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.60-1.90(4H,m),2.80-3.00(4H,m),
3.62(3H,s),3.63(2H,m),4.44(1H,m),5.99(2H,brs),6.30
(1H,d,J=1.8Hz),7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.74(2H,d,J=8.2H
z),7.85(4H,m),8.61(1H,d,J=7.6Hz),10.13(1H,brs),10.
59(1H,brs). IR（KBr)ν:3360,1740,1710,1660,1630,1540,1530,139
5,710cm^-1. (11)Ｎ(α)-〔4-〔2-(2-アミノ-4-ヒドロキシチエノ
〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベンゾイル〕-Ｎ
(δ)-フタロイル-L-オルニチンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.60-1.90(4H,m),3.03(2H,m),3.13
(2H,m),3.62(3H,s),3.63(2H,m),4.65(1H,m),5.90(2H,br
s),6.38(1H,s),7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.74(2H,d,J=8.2H
z),7.85(4H,m),8.62(1H,d,J=7.6Hz),10.76(1H,brs). IR(KBr)ν:3450,3320,1740,1710,1670,1635,1600,1535c
m^-1.

【００７７】実施例３ Ｎ(α)-〔4-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピ
リミジン-5-イル)プロピル〕ベンゾイル〕-Ｎ(δ)-(o-
ピロリジノカルボニルベンゾイル)-L-オルニチンメチル
エステルの製造 Ｎ(α)-〔4-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピ
リミジン-5-イル)プロピル〕ベンゾイル〕-Ｎ(δ)-フタ
ロイル-L-オルニチンメチルエステル（70mg）のテトラ
ヒドロフラン（THF）（1ml）溶液にピロリジン（20mg）
を加え室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：6g；クロロ
ホルム：1%アンモニア含有エタノール＝10:1）にて精製
して表題化合物（61mg,収率77%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.60-2.10(10H,m),2.63(2H,t,J=7.2H
z),2.73(2H,t,J=7.0Hz),3.15(2H,t,J=6.4Hz),3.43(2H,
m),3.58(2H,t,J=6.8Hz),3.77(3H,s),4.70(2H,brs),4.79
(1H,m),4.93(2H,brs),6.45(1H,s),7.22(2H,d,J=8.2Hz),
7.20-7.30(2H,m), 7.40-7.50(3H,m),7.74(1H,m),7.81(2
H,d,J=8.2Hz),8.53(1H,brs). IR(KBr)ν:3330,1735,1610,1570,1540,1490,1450,1430c
m^-1.

【００７８】実施例４ Ｎ(α)-〔4-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピ
リミジン-5-イル)プロピル〕ベンゾイル〕-Ｎ(δ)-ヘミ
フタロイル-L-オルニチンの製造 Ｎ(α)-〔4-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピ
リミジン-5-イル)プロピル〕ベンゾイル〕-Ｎ(δ)-フタ
ロイル-L-オルニチンメチルエステル（70mg）のメタノ
ール（1ml）−テトラヒドロフラン（THF）（0.5ml）溶
液に氷冷下、１規定水酸 化ナトリウム水溶液（1ml）
を加えて室温で３時間撹拌した。有機溶媒を減圧留 去
した後メンブランフィルターで濾過し、濾液を１規定塩
酸で中和して析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後乾
燥して表題化合物（61mg；収率87%）を得た。 ¹H-NMR(D
MSO-d₆)δ:1.60(2H,m),1.83(4H,m),2.50-2.75(4H,m),3.
30(2H,m),4.37(1H,m),5.60(2H,brs),6.21(2H,brs),6.47
(1H,s),7.29(2H,d,J=8.2Hz), 7.30-7.55(3H,m),7.73(1
H,dd,J=7.0,1.8Hz),7.82(2H,d,J=8.2Hz),8.32(1H,m)8.
48(1H,d,J=8.2Hz),10.54(1H,brs). IR(KBr)ν:3330,3200,1660,1640,1540cm^-1.

【００７９】実施例５ 実施例４と同様にして、実施例２で製造したカルボン酸
メチルエステル（0.2mmol）をアルカリ加水分解するこ
とにより、以下の化合物を合成した。 (1)Ｎ(α)-〔4-〔2-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕
ピリミジン-5-イル)エチル〕 ベンゾイル〕-Ｎ(δ)-ヘ
ミフタロイル-L-オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.50-2.00(4H,m)2.95(4H,m),3.21(2
H,m),4.40(1H,m),5.62(2H,brs),6.26(2H,brs),6.40(1H,
s),7.31(2H,d,J=8.2Hz),7.35-7.55(3H,m),7.73(1H,dd,J
=7.0,1.8Hz),7.81(2H,d,J=8.2Hz),8.31(1H,t,J=8.2Hz),
8.46(1H,d,J=7.6Hz),10.50(1H,brs). IR(KBr)ν:3330,3200,2920,1640,1545cm^-1. (2)Ｎ(α)-〔4-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕
ピリミジン-5-イル)プロピル〕ベンゾイル〕-Ｎ(ε)-ヘ
ミフタロイル-L-リジン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.35-1.60(4H,m),1.70-1.95(4H,m),
2.60-2.80(4H,m),3.20(2H,m),4.35(1H,m),5.50(2H,br
s),6.08(2H,brs),6.45(1H,s),7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.36
(1H,m),7.46(2H,m),7.73(1H,dd,J=7.0,2.6Hz),7.80(2H,
d,J=8.2Hz),8.34(1H,m),8.44(1H,d,J=7.6Hz),10.47(1H,
brs). IR(KBr)ν:3330,3200,2930,1640,1540,1380cm^-1. (3)Ｎ(α)-〔4-〔N-〔2-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3
-d〕ピリミジン-5-イル)エチ ル〕-N-メチル〕アミノベ
ンゾイル〕-Ｎ(δ)-ヘミフタロイル-L-オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.50-2.00(4H,m)2.89(2H,t,J=7.0H
z),2.92(3H,s),3.21(2H,m),3.60(2H,t,J=7.0Hz),4.40(1
H,m),5.51(2H,brs),6.13(2H,brs),6.43(1H,s),6.72(2H,
d,J=8.8Hz),7.35-7.55(3H,m),7.73(1H,m),7.74(2H,d,J=
8.8Hz),8.31(1H, t,J=8.2Hz),8.37(1H,d,J=7.6Hz),10.5
3(1H,brs). IR(KBr)ν:3330,3200,2930,1670,1640,1545,1380,1200c
m^-1.

【００８０】(4)Ｎ(α)-〔3-クロロ-4-〔3-(2,4-ジアミ
ノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)プロピル〕
ベンゾイル〕-Ｎ(δ)-ヘミフタロイル-L-オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.60(2H,m),1.83(4H,m),2.50-2.75
(4H,m),3.30(2H,m),4.37(1H,m),5.63(2H,brs),6.20(2H,
brs),6.46(1H,s),7.30-7.55(4H,m),7.70-7.80(2H,m),7.
93(1H,d,J=1.8Hz),8.32(1H,m)8.48(1H,d,J=8.2Hz),10.5
4(1H,brs). IR(KBr)ν:3330,3200,1660,1640,1540cm^-1. (5)Ｎ(α)-〔5-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕
ピリミジン-5-イル)プロピル〕-2-テノイル〕-Ｎ(δ)-
ヘミフタロイル-L-オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.60-2.10(6H,m),2.71(2H,m),2.85
(2H,m),3.30(2H,m),4.37(1H,m),5.57(2H,brs),6.17(2H,
brs),6.47(1H,s),6.88(1H,d,J=3.6Hz),7.30-7.55(3H,
m),7.68(1H,d,J=3.6Hz),7.75(1H,m),8.32(1H,m),8.48(1
H,d,J=8.2Hz),10.49(1H,brs).IR(KBr)ν:3340,3200,168
0,1660,1610,1540,1455,1400,1300cm^-1. (6)Ｎ(α)-〔5-〔N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-〔2-
(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)
エチル〕アミノ〕-2-テノイル〕-Ｎ(δ)-ヘミフタロイ
ル-L-オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.04(9H,s),1.60-2.10(4H,m),2.95
(2H,m),3.30(2H,m),4.10(2H,m),4.30(1H,m),5.55(2H,br
s),6.15(2H,brs),6.45(1H,s),6.72(1H,d,J=4.2Hz),7.30
-7.55(4H,m),7.75(1H,m),8.32(1H,m),8.48(1H,d,J=8.2H
z),10.53(1H,brs). IR(KBr)ν:3370,3200,2970,1695,1660,1610,1580,1455,
1400,1300cm^-1.

【００８１】(7)Ｎ(α)-〔5-〔N-〔2-(2,4-ジアミノ-7H
-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチ ル〕アミ
ノ〕-2-テノイル〕-Ｎ(δ)-ヘミフタロイル-L-オルニチ
ン¹ H-NMR(DMSO-d₆/D₂O)δ:1.60-2.10(4H,m),2.93(2H,t,J=
6.6Hz),3.24(2H,t,J=6.6Hz),3.60(2H,m),4.30(1H,m),5.
85(1H,d,J=4.0Hz),6.50(1H,s),7.30-7.55(4H,m),7.75(1
H,m). IR(KBr)ν:3340,2940,1660,1610,1550,1455,1400,1300c
m^-1. (8)Ｎ(α)-〔4-〔2-(2,4-ジアミノフロ〔2,3-d〕ピリミ
ジン-5-イル)エチル〕ベンゾ イル〕-Ｎ(δ)-ヘミフタ
ロイル-L-オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.60-1.90(4H,m),2.95(4H,brs),3.6
0(2H,m),4.40(1H,m),6.08(2H,brs),6.57(2H,brs),7.08
(1H,s),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.35-7.60(3H,m),7.75(1H,
m),7.81(2H,d,J=8.2Hz),8.30(1H,m),8.61(1H,d,J=7.6H
z). IR(KBr)ν:3330,1630,1570,1540,1395cm^-1. (9)Ｎ(α)-〔4-〔2-(2,4-ジアミノチエノ〔2,3-d〕ピリ
ミジン-5-イル)エチル〕ベン ゾイル〕-Ｎ(δ)-ヘミフ
タロイル-L-オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.60-1.90(4H,m),3.00(2H,m),3.15
(2H,m),3.60(2H,m),3.63(3H,s),4.41(1H,m),6.13(2H,br
s),6.52(1H,s),6.55(2H,brs),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.35
-7.60(3H,m),7.75(1H,m),7.80(2H,d,J=8.2Hz),8.31(1H,
m),8.62(1H,d,J=7.6Hz). IR(KBr)ν:3340,1630,1570,1550cm^-1. (10)Ｎ(α)-〔4-〔2-(2-アミノ-4-ヒドロキシ-7H-ピロ
ロ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イ ル)エチル〕ベンゾイル〕
-Ｎ(δ)-ヘミフタロイル-L-オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.50-2.00(4H,m),2.85(2H,m),2.98
(2H,m),3.30(2H,m),4.37(1H,m),5.99(2H,brs),6.29(1H,
d,J=1.8Hz),7.28(2H,d,J=8.2Hz),7.39(1H,dd,J=6.8,1.6
Hz),7.40-7.60(2H,m),7.74(1H,dd,J=7.2,1.6Hz),7.79(2
H,d,J=8.2Hz),8.28(1H,t,J=5.4Hz),8.48(1H,d,J=7.8H
z),10.13(1H,brs),10.59(1H,brs). IR(KBr)ν:3340,3200,1690,1640cm^-1.

【００８２】(11)Ｎ(α)-〔4-〔2-(2-アミノ-4-ヒドロ
キシチエノ〔2,3-d〕ピリミジン-5-イル)エチル〕ベン
ゾイル〕-Ｎ(δ)-ヘミフタロイル-L-オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.50-2.00(4H,m),2.90-3.10(4H,m),
3.30(2H,m),4.39(1H,m),6.53(2H,brs),6.55(1H,s),7.32
(2H,d,J=8.2Hz),7.37(1H,dd,J=6.8,1.6Hz),7.40-7.60(2
H,m),7.75(1H,dd,J=7.2,1.6Hz),7.81(2H,d,J=8.2Hz),8.
30(1H,t,J=5.4Hz),8.51(1H,d,J=7.8Hz),10.85(1H,brs). IR(KBr)ν:3340,3200,1690,1640,1540,1505cm^-1. (12)2(s)-〔4-〔3-(2,4-ジアミノ-7H-ピロロ〔2,3-d〕
ピリミジン-5-イル)プロピル〕ベンゾイルアミノ〕-4-
ヘミフタロイルアミノ酪酸¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.75-2.20(4H,m),2.70(4H,m),3.28
(2H,m),4.49(1H,m),5.84(2H,brs),6.41(2H,brs),6.51(1
H,s),7.29(2H,d,J=8.2Hz),7.30-7.55(3H,m),7.76(1H,d
d,J=7.0,1.8Hz),7.81(2H,d,J=8.2Hz),8.30(1H,m),8.53
(1H,d,J=7.2Hz),10.68(1H,brs). IR(KBr)ν:3325,3200,2930,1640,1545,1535,1500,1380c
m^-1.

【００８３】実施例６ Ｎ(α)−〔４−〔３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロ
ロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−(３−ホウ酸フェニル)−Ｌ−グルタミ
ンメチルエステルの製造 ４−〔３−(２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕安息香酸（７０
０mg）とＮ−（３−ホウ酸フェニル）−Ｌ−グルタミン
メチルエステル塩酸塩（７２０mg）のＤＭＦ溶液にシア
ノりん酸ジエチル（５６０mg）とトリエチルアミン（９
１０mg）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮後、得られた残渣を水洗し、次いでシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（担体：５ｇ；クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）にて精製して表題化合物（１.０
３ｇ；収率８０％）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.75-2.30(4H,m), 2.46(2H,m), 2.
50(2H,m), 2.71(2H,m),3.67(3H,s), 4.47(1H,m), 5.39
(2H,brs), 5.96(2H,brs), 6.43(1H,s), 7.24(1H,t,J=8.
2Hz), 7.31(2H,d,J=8.2Hz), 7.45(1H,d,J=6.2Hz), 7.69
(1H,d,J=7.4Hz), 7.81(1H,s), 7.83(2H,d,J=8.2Hz), 7.
98(2H,s), 8.71(1H,d,J=7.4Hz), 9.85(1H,d,J=4.4Hz),
10.41(1H,brs). IR（KBr）ν：3340, 2950, 1735, 1665, 1645, 1610, 1
545, 1430, 1200, 720cm^-1．

【００８４】実施例７ 実施例６と同様にして、カルボン酸（１mmol）とＮ−置
換−Ｌ−グルタミンメチルエステル塩酸塩（１.１mmo
l）とを、トリエチルアミン（４mmol）の存在下、ＤＭ
Ｆ中でシアノりん酸ジエチル（１.５mmol）にて縮合さ
せて以下の化合物を 合成した。 (1)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−(３−ホウ酸フェニル)−Ｌ−グルタミ
ンメチルエステル¹ H-NMR(CD₃OD)δ：2.10~2.45(2H,m), 2.56(2H,m), 3.03
(4H,m), 3.75(3H,s), 4.66(1H,dd,J=9.0Hz,5.0Hz), 6.4
6(1H,s), 7.20-7.30(3H,m), 7.38(1H,m), 7.53(1H,m),
7.73(1H,brs), 7.75(2H,d,J=8.2Hz). (2)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−(３−エトキシカルボニルフェニル)−
Ｌ−グルタミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.32(3H,t,J=7.2Hz), 1.8-2.37(2
H,m), 2.46(2H,m), 2.96(4H,m), 3.66(3H,s), 4.30(2H,
q,J=7.2Hz), 4.49(1H,m), 5.37(2H,brs), 5.99(2H,br
s), 6.35(1H,d,J=2.0Hz), 7.33(2H,d,J=8.2Hz), 7.43(1
H,t,J=8.0Hz), 7.62(1H,dt,J=8.0Hz,1.4Hz), 7.81(2H,
d,J=8.2Hz), 7.83(1H,dd,J=8.0Hz,1.4Hz), 8.23(1H,t,J
=1.4Hz), 8.71(1H,d,J=7.2Hz), 10.16(1H,s), 10.35(1
H,d,J=2.0Hz). IR(KBr)ν：3470, 3380, 3200, 2990, 2960, 2940, 285
0, 1720, 1610, 1580,1555, 1490, 1435, 1370, 1290,
1220, 1175, 1105, 1085, 1020, 760, 685, 600,550 cm
^-1.

【００８５】(3)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−(４−エトキシカルボ
ニルフェニル)−Ｌ−グルタミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(3H,t,J=7.0Hz), 1.8-2.35(2
H,m), 2.50(2H,t,J=5.6Hz), 2.97(4H,m), 3.66(3H,s),
4.28(2H,q,J=7.0Hz), 4.48(1H,m), 5.37(2H,brs),5.99
(2H,brs), 6.36(1H,s), 7.34(2H,d,J=8.2Hz), 7.71(2H,
d,J=8.8Hz), 7.81(2H,d,J=8.2Hz), 7.90(2H,d,J=8.8H
z), 8.72(1H,d,J=7.6Hz), 10.28(1H,s), 10.37(1H,br
s). IR（KBr）ν：3375, 3180, 2975, 2920, 2850, 1735, 1
700, 1605, 1575, 1535,1500, 1420, 1405, 1365, 130
5, 1275, 1250, 1215, 1175, 1105, 1020, 855,770, 75
0 cm^-1. (4)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−Ｌ−グル
タミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.8-2.3(2H,m), 2.46(2H,t,J=7.4H
z), 2.98(4H,m), 3.66(3H,s), 4.46(1H,m), 6.42(1H,d,
J=6.8Hz), 6.47(2H,brs), 6.53(1H,s), 6.93(1H,d,J=6.
8Hz), 7.00(1H,t,J=6.8Hz), 7.10(2H,brs), 7.17(1H,
s), 7.34(1H,d,J=8.2Hz), 7.83(2H,d,J=8.2Hz), 8.72(1
H,d,J=7.0Hz), 9.35(1H,s), 9.82(1H,s), 11.04(1H,br
s).

【００８６】(5)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−(４−ヒドロキシフェ
ニル)−Ｌ−グルタミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.9-2.3(2H,m), 2.41(2H,t,J=7.4H
z), 2.96(4H,m), 3.65(3H,s), 4.46(1H,m), 5.38(2H,br
s), 6.00(2H,brs), 6.40(2H,d,J=1.0Hz), 6.69(2H,d,J=
8.8Hz), 7.34(2H,d,J=8.8Hz), 7.813(2H,d,J=8.0Hz),
8.72(1H,d,J=7.8Hz), 9.14(1H,s), 9.67(1H,s), 10.36
(1H,s). IR（KBr）ν：3475, 3380, 3310, 2950, 2925, 2910, 2
850, 1740, 1640, 1615,1585, 1545, 1515, 1500, 144
0, 1405, 1380, 1340, 1305, 1255, 1240, 1160,1105,
1090, 1005, 950, 825, 790, 735, 690, 635, 520 c
m^-1. (6)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−〔３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)フェニル〕−Ｌ−グルタミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.90-2.35(2H,m), 2.50(2H,m), 2.
94(4H,m), 3.65(3H,s),4.48(1H,m), 5.82(2H,brs), 6.4
3(1H,s), 6.48(2H,brs), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.36(1
H,t,J=8.0Hz), 7.66(1H,d,J=8.0Hz), 7.83(2H,d, J=8.0
Hz), 8.22(1H,s), 8.74(1H,d,J=7.4Hz), 10.08(1H,s),
10.65(1H,s). IR（KBr）ν：3400, 3200, 2930, 2850, 1735, 1640, 1
610, 1570, 1545, 1500,1470, 1430, 1415, 1380, 134
5, 1315, 1295, 1270, 1210, 1090, 1055, 1030,800, 7
55, 690 cm^-1.

【００８７】(7)Ｎ−〔Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−
ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５
−イル）エチル〕ベンゾイルアミノ〕−４（Ｓ）−メト
キシカルボニルブチリル〕グリシン・エチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.18(3H,t,J=7.2Hz), 1.8~2.2(2H,
m), 2.30(2H,t,J=7.2Hz), 2.96(4H,m), 3.64(3H,s), 3.
80(2H,d,J=6.0Hz), 4.07(2H,q,J=7.2Hz), 4.41(1H,m),
5.47(2H,brs), 6.09(2H,brs), 6.37(1H,s), 7.33(2H,d,
J=9.5Hz), 7.80(2H,d,J=9.5Hz), 8.32(1H,t,J=6.0Hz),
8.70(1H,d,J=6.6Hz), 10.42(1H,brs). (8)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）
−Ｌ−グルタミン・メチルエステル

【００８８】¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.38(2H,m), 2.64(2H,
m), 2.90(4H,m), 3.75(3H,s), 3.88(3H,s), 4.80(1H,
m), 6.38(1H,s), 7.07(2H,d,J=8.0Hz), 7.07(1H,t,J=8.
0Hz), 7.50(1H,t,J=8.0Hz), 7.65(2H,d,J=8.0Hz), 7.67
(1H,d,J=8.0Hz), 7.97(1H,dd,J=1.2Hz,8.0Hz), 8.62(1
H,d,J=7.8Hz), 11.14(1H,brs). IR（KBr）ν：3300, 3200, 2980, 2950, 2670, 2450, 1
740, 1680, 1650, 1605,1590, 1525, 1500, 1445, 143
5, 1310, 1295, 1260, 1200, 1175, 1130, 1085,830, 8
00, 760, 720cm^-1. (9)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｌ−グルタ
ミン・メチルエステル¹ H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ：2.05-2.45(2H,m), 2.52(2H,t,
J=5.4Hz), 2.99(4H,s),3.78(3H,s), 4.97(1H,m), 6.44
(2H,s), 7.18(2H,d,J=8.4Hz), 7.34(2H,m), 7.69(2H,d,
J=8.4Hz), 7.74(1H,m), 7.91(1H,s). IR（KBr）ν：3380, 2920, 2850, 2230, 1735, 1605, 1
545, 1480, 1425, 1320,1305, 1285, 1255, 1210, 116
5, 1090, 1015, 795, 755, 680cm^-1. (10)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｌ−グル
タミン・メチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.9~2.35(2H,m), 2.56(2H,m), 2.9
6(4H,m), 3.65(3H,s), 4.49(1H,m), 5.36(2H,s), 5.99
(2H,s), 6.35(1H,d,J=1.8Hz), 7.33(2H,d,J=8.2Hz),7.7
5(4H,s), 7.80(2H,d,J=8.2Hz), 8.70(1H,d,J=7.6Hz), 1
0.37(2H,s). IR（KBr）ν：3390, 3200, 2930, 2850, 2230, 1740, 1
610, 1580, 1535, 1505,1330, 1315, 1260, 1220, 118
0, 1090, 1020, 990, 840, 800, 760, 550cm^-1.

【００８９】(11)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−〔４−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕−Ｌ−グルタミン・メチ
ルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.4-2.35(2H,m), 2.50(2H,m), 2.9
7(4H,m), 3.66(3H,s), 5.70(2H,brs), 6.41(1H,s), 7.3
4(2H,d,J=8.0Hz), 7.71(2H,d,J=8.6Hz), 7.82(2H,d,J=
8.0Hz), 7.93(2H,d,J=8.6Hz), 8.73(1H,d,J=8.0Hz), 1
0.14(1H,s), 10.58(1H,s). IR(KBr)ν：3400, 3300, 2920, 2850, 1735, 1635, 160
5, 1535, 1500, 1445, 1420, 1370, 1335, 1300, 1245,
1220, 1170, 1155, 1100, 1060, 1030, 1005, 840, 83
0, 755, 680cm^-1. (12)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−〔３−（メトキシカルボニルメチ
ル）フェニル〕−Ｌ−グルタミン・メチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.80-2.40(2H,m), 2.47(2H,t,J=7.
2Hz), 3.61(3H,s), 3.62(2H,s), 3.65(3H,s), 4.46(1H,
m), 5.64(2H,brs), 6.27(2H,s), 6.40(1H,d,J=1.0Hz),
6.91(1H,d,J=7.6Hz), 7.22(1H,d,J=7.6Hz), 7.33(2H,d,
J=8.0Hz), 7.46(1H,d,J=7.6Hz), 7.49(1H,s), 7.81(2H,
d,J=8.0Hz), 8.69(1H,d,J=7.2Hz), 9.92(1H,s), 10.51
(1H,d,J=1.0Hz). IR（KBr）ν：3350, 3200, 2950, 2850, 1735, 1610, 1
570, 1550, 1490, 1435,1330, 1305, 1260, 1200, 117
0, 1090, 1010, 795, 770, 720, 690, 600cm^-1. (13)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−Ｌ−グルタミン・メチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.00-2.35(2H,m), 2.61(2H,m), 2.
96(4H,m), 3.64(3H,s),4.49(1H,m), 5.60(1H,s), 6.85
(2H,s), 7.33(2H,d,J=7.8Hz), 7.49(2H,s), 7.80(2H,d,
J=7.8Hz), 8.68(1H,d,J=7.6Hz), 11.26(1H,s), 11.97(1
H,s). IR（KBr）ν：3370, 3200, 2920, 1715, 1640, 1610, 1
590, 1540, 1500, 1430,1200, 1180, 1130, 1035, 720c
m^-1.

【００９０】実施例８ Ｎ(α)−〔４−〔３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロ
ロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−(３−ホウ酸フェニル)−Ｌ−グルタミ
ンの製造 実施例６で得られたＮ(α)−〔４−〔３−（２,４−ジ
アミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−
イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｎ−(３−ホウ酸フェ
ニル)−Ｌ−グルタミンメチルエステル（１ｇ）のメタ
ノール／テトラヒドロフラン（２：１；１５ml）溶液に
１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ml）を加えて室温で
５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を
水に溶解させた後、１規定塩酸にてpＨ４に合わせた。
生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥して表題
化合物（８３９mg；収率８６％）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.84(2H,m), 1.90~2.30(4H,m), 2.
45(2H,m), 2.71(4H,m),4.23(1H,m), 5.71(2H,brs), 6.2
9(2H,brs), 6.49(1H,s), 7.24(1H,t,J=8.0Hz), 7.31(2
H,d,J=8.0Hz), 7.46(1H,d,J=7.2Hz), 7.70(1H,brd,J=8.
4Hz), 7.82(1H,brs), 7.84(2H,d,J=8.0Hz), 7.98(2H,br
s), 8.55(1H,d,J=7.6Hz), 9.85(1H,s),10.60(1H,brs). IR（KBr）ν：3320, 3200, 2930, 1660, 1640, 1545, 1
490, 1425, 1380, 1340,705 cm^-1.

【００９１】実施例９ 実施例８と同様にして、実施例７で製造したカルボン酸
エステル（１ｇ）をアルカリ加水分解することにより、
以下の化合物を合成した。 (1)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−(３−ホウ酸フェニル)−Ｌ−グルタミ
ン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.90~2.30(4H,m), 2.97(4H,m), 4.
41(1H,m), 5.74(2H,brs), 6.41(3H,brs), 7.23(1H,t,J=
8.0Hz), 7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.46(1H,d,J=7.2Hz), 7.
70(1H,brd,J=8.2Hz), 7.82(1H,brs), 7.82(2H,d,J=8.0H
z), 7.99(2H,brs), 8.57(1H,d,J=7.6Hz), 9.85(1H,s),
10.58(1H,brs). (2)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−(３−カルボキシフェニル)−Ｌ−グル
タミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.9~2.4(2H,m), 2.44(2H,m), 2.96
(4H,m), 4.41(1H,m), 5.66(2H,brs), 6.32(2H,brs), 6.
40(1H,s), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.39(2H,t,J=7.8Hz),
7.60(1H,dt,J=7.8Hz,1.2Hz), 7.780(1H,dd,J=7.8Hz,1.2
Hz), 7.79(2H,d,J=8.4Hz), 8.22(1H,t,J=1.2Hz), 8.55
(1H,d,J=7.6Hz), 10.12(1H,s), 10.53(1H,s). IR（KBr）ν：3350, 3200, 2930, 2850, 1645, 1600, 1
545, 1500, 1440, 1385,1300, 1260, 1190, 1095, 102
0, 905, 820, 760 cm^-1.

【００９２】(3)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−(４−カルボキシフェ
ニル)−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.8~2.35(2H,m), 2.50(2H,m), 2.9
6(4H,m), 4.43(1H,m), 5.70(2H,brs), 6.36(2H,brs),
6.41(1H,s), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.73(2H,d,J=8.8H
z), 7.81(2H,d,J=8.4Hz), 7.87(2H,d,J=8.8Hz), 8.55(1
H,d,J=7.6Hz), 10.25(1H,s), 10.56(1H,brs). IR（KBr）ν：3375, 3200(sh.), 2920, 1640, 1600, 14
55, 1405, 1380, 1305,1255, 1100, 855, 770 cm^-1. (4)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−Ｌ−グル
タミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.8~2.3(2H,m), 2.46(2H,t,J=7.4H
z), 2.99(4H,m), 4.39(1H,m), 5.97(2H,brs), 6.42(1H,
d,J=8.0Hz), 6.46(1H,s), 6.62(2H,brs), 6.92(1H,d,J=
8.0Hz), 7.04(1H,t,J=8.0Hz), 7.17(1H,s), 7.34(2H,d,
J=8.2Hz), 7.83(2H,d,J=8.2Hz), 8.57(1H,d,J=7.6Hz),
9.34(1H,s), 9.80(1H,s), 10.73(1H,brs). IR（KBr）ν：3330, 3200, 2920, 2850, 1640, 1610, 1
545, 1495, 1445, 1385,1340, 1225, 1185, 1155, 109
0, 855, 770, 690 cm^-1.

【００９３】(5)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−(４−ヒドロキシフェ
ニル)−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.85~2.30(2H,m), 2.94(2H,t,J=7.
2Hz), 2.96(4H,m), 4.39(1H,m), 5.58(2H,brs), 6.21(2
H,brs), 6.38(1H,s), 6.36(2H,d,J=8.8Hz), 7.33(2H,d,
J=8.2Hz), 7.34(2H,d,J=8.8Hz), 7.81(2H,d,J=8.2Hz),
8.56(1H,d,J=7.8Hz), 9.14(1H,s), 9.67(1H,s), 10.48
(1H,brs). IR（KBr）ν：3400, 3340, 3220, 2930, 2855, 1650, 1
545, 1515, 1450, 1400,1340, 1305, 1240, 1170, 110
0, 835, 770 cm^-1. (6)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.8-2.4(2H,m), 2.50(2H,m), 2.96
(4H,m), 4.42(1H,m), 6.10(2H,brs), 6.48(1H,s), 6.77
(2H,brs), 7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.43(1H,d,J=7.6Hz),
7.67(2H,m), 7.82(2H,d,J=8.0Hz), 8.30(1H,s), 8.58(1
H,d,J=7.0Hz), 10.13(1H,s), 10.81(1H,s). IR（KBr）ν：3340, 3200, 2925, 2850, 1645, 1570, 1
545, 1500, 1455, 1400,1300, 1280, 1255, 1190, 109
0, 800, 760, 745, 690, 630, 590, 550 cm^-1. (7)Ｎ−〔Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７
Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕ベンゾイル〕−Ｌ−γ−グルタミル〕グリシン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.80~2.15(2H,m), 2.26(2H,t,J=5.
8Hz), 2.96(4H,s), 3.68(1H,d,J=5.6Hz), 3.87(1H,d,J=
5.6Hz), 4.27(1H,m), 5.48(2H,brs), 6.12(2H,brs), 6.
38(1H,s), 7.33(2H,d,J=8.2Hz), 7.78(2H,d,J=8.2Hz),
8.11(1H,t,J=5.6Hz), 8.48(1H,d,J=7.2Hz), 10.44(1H,b
rs). IR（KBr）ν：3400, 3170, 2920, 1635, 1540, 1495, 1
455, 1385, 1290, 1250,1230cm^-1.

【００９４】(8)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−（２−カルボキシフェ
ニル）−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.9~2.4(2H,m), 2.50(2H,m), 3.00
(4H,m), 4.40(1H,m), 6.64(1H,s), 6.67(2H,brs) 7.07
(1H,dt,J=1.2Hz,7.8Hz), 7.23(2H,d,J=8.0Hz), 7.29(2
H,s), 7.47(1H,dt,J=1.6Hz,8.6Hz), 7.83(2H,d,J=8.0H
z), 8.04(1H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz), 8.52(1H,d,J=8.4Hz),
8.56(1H,d,J=8.4Hz), 11.36(1H,s), 12.03(1H,s). IR（KBr）ν：3320, 3200, 2910, 2830, 1655, 1640, 1
580, 1520, 1495, 1440,1370, 1285, 1240, 750cm^-1. (9)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｌ−グルタ
ミン¹ H-NMR(DMSO-d₃)δ：1.92-2.34(2H,m), 2.5(2H,m), 2.9
6(4H,m), 4.44(1H,m), 5.66(2H,brs), 6.30(2H,brs),
6.40(1H,s), 7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.48(2H,m), 7.81(3
H,d,J=8.0Hz), 8.08(1H,s), 8.57(1H,d,J=7.0Hz), 10.3
5(1H,s), 10.54(1H,s). IR（KBr）ν：3350, 3200, 2925, 2850, 2225, 1640, 1
585, 1545, 1500, 1480,1450, 1430, 1390, 1330, 130
0, 1285, 1255, 1190, 1170, 1095, 1015, 790,755, 68
0cm^-1. (10)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｌ−グル
タミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.5~2.45(4H,m), 2.96(4H,m), 4.4
0(1H,m), 5.54(2H,s), 6.19(2H,brs), 6.38(1H,s), 7.3
2(2H,d,J=8.2Hz), 7.75(4H,s), 7.80(2H,d,J=8.2Hz),
8.54(1H,d,J=8.0Hz), 10.39(1H,s), 10.46(1H,s). IR（KBr）ν：3410, 2930, 2855, 2230, 1645, 1600, 1
535, 1510, 1455, 1410,1310, 1260, 1175, 1100, 840,
555cm^-1.

【００９５】(11)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−〔４−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.8-2.35(2H,m), 2.50(2H,m), 2.9
7(4H,m), 4.43(1H,m), 6.15(2H,brs), 6.47(1H,s), 6.8
1(2H,s), 7.33(2H,d,J=8.2Hz), 7.76(2H,d,J=8.7Hz),
7.82(2H,d,J=8.2Hz), 7.95(2H,d,J=8.7Hz), 8.85(1H,d,
J=8.0Hz), 10.22(1H,s), 10.84(1H,s). IR（KBr）ν：3400, 3200, 2930, 2850, 1640, 1570, 1
540, 1500, 1450, 1430,1385, 1335, 1310, 1255, 118
5, 1155, 1095, 1075, 1020, 1000, 845, 750,590,52
5cm^-1. (12)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−〔３−（カルボキシメチル）フェニ
ル〕−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.90-2.40(2H,m), 2.46(2H,t,J=7.
0Hz), 2.96(4H,m), 3.50(2H,s), 4.41(1H,m), 5.47(2H,
brs), 6.11(2H,s), 6.35(1H,d,J=8.0Hz), 6.37(1H,s),
7.20(1H,t,J=8.0Hz), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.47(1H,d,
J=8.0Hz), 7.49(1H,s), 7.81(2H,d,J=8.4Hz), 8.54(1H,
d,J=7.0Hz), 9.93(1H,s), 10.41(1H,s). IR（KBr）ν：3330, 3200, 2920, 1660, 1630, 1610, 1
595, 1555, 1540, 1500,1435, 1380, 1350, 1285, 125
5, 1210, 1180, 1160, 1090, 1070, 770, 720,660cm
^-1. (13)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.95-2.50(2H,m), 2.60(2H,m), 2.
96(4H,m), 4.43(1H,m),5.88(2H,brs), 6.34(1H,s), 6.5
2(2H,s), 7.32(2H,d,J=8.4Hz), 7.79(2H,d,J=8.4Hz),
8.54(1H,d,J=8.0Hz), 10.56(1H,s), 11.88(1H,brs). IR（KBr）ν：3380, 3270, 3200, 2910, 1680, 1630, 1
605, 1540, 1490, 1450,1380, 1330, 1240, 1155, 1040
cm^-1.

【００９６】実施例１０ Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロ
ロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベン
ゾイル〕−Ｎ(γ)−ヘミフタロイル−Ｌ−２,４−ジア
ミノ酪酸の製造 実施例６と同様にして、４−〔２−（２,４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）
エチル〕安息香酸（５６６mg）とＮ(γ)−フタロイル−
Ｌ−２,４−ジアミノ酪酸メチル塩酸塩（６２５mg）と
をトリエチルアミン（９６０mg）の存在下、シアノりん
酸ジエチル（４６５mg）にて縮合するとＮ(α)−〔４−
〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ(γ)
−フタロイル−Ｌ−２,４−ジアミノ酪酸メチルが得ら
れた。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.00~2.35(2H,m), 2.97(4H,m), 3.
61(3H,s), 4.44(1H,m),5.57(2H,brs), 6.20(2H,brs),
6.41(1H,s), 7.32(2H,d,J=8.2Hz), 7.75(2H,d,J=8.2H
z), 7.83(4H,s), 8.74(1H,d,J=7.6Hz), 10.49(1h,brs). IR（KBr）ν：３３７０， ３２００， ２９５０，
１７７０， １７３５， １７１０， １６６０， １
６１０， １５７５， １５４５，１５００， １４３
０， １４００， １２００， １１８５， ７２０
ｃｍ^−１． 上記エステル全量を実施例８と同様にして、水酸化ナト
リウムにて加水分解すると表題化合物（８５０ｍｇ；収
率８２％）が得られた。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.75~2.20(2H,m), 2.96(4H,brs),
3.32(2H,m), 4.51(1H,m), 5.77(2H,brs), 6.41(3H,br
s), 7.32(2H,d,J=8.0Hz), 7.35~7.55(3H,m), 7.70~7.85
(3H,m), 8.31(1H,m), 8.53(1H,d,J=7.4Hz), 10.59(1H,b
rs).

【００９７】実施例１１ Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロ
ロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベン
ゾイル〕−Ｎ(δ)−（３,４−メチレンジオキシベンゾ
イル）−Ｌ−オルニチンの製造 ４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕安息香酸（１.５
２ｇ）とＮ(δ)−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−オル
ニチンメチルエステル（１.３ｇ）とのＤＭＦ溶液にシ
アノりん酸ジエチル（１.４ｇ）を加え、トリエチルア
ミン（３.０ｇ）の存在下、室温で１時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（担体：３０ｇ；クロロホルム：１％
アンモニア含有エタノール＝２０：１→１５：１）にて
精製するとメチル Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジ
アミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−
イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ(δ)−（ｔ−ブチロキ
シカルボニル）−Ｌ−オルニチネート（２.３０ｇ；収
率８５％）が得られた。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.37(9H,s), 1.40-1.60(2H,m), 1.7
0-1.85(2H,m), 2.90-3.15(6H,m), 3.64(3H,s), 4.40(1
H,m), 6.61(1H,s), 6.81(1H,t,J=7.0Hz), 6.97(2H,br
s), 7.33(2H,d,J=8.2Hz), 7.63(2H,brs), 7.80(2H,d,J=
8.2Hz), 8.63(1H,d,J=7.4Hz), 11.35(1H,brs).

【００９８】上記メチルオルニチネート（２００mg）の
ジクロロメタン（１ml）溶液に、氷冷下、トリフルオロ
酢酸（１ml）を滴下し室温で２０分間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＭＦに溶解させ、３,
４−メチレンジオキシ安息香酸（６８mg）およびシアノ
りん酸ジエチル（１５０mg）を加えて１０分間撹拌、次
いでトリエチルアミン（５００mg）を氷冷下に滴下して
さらに室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム：１％アンモニアエタノール＝１
５：１）にて精製するとメチル Ｎ(δ)−（３,４−メ
チレンジオキシベンゾイル）−Ｌ−オルニチネートが得
られた。このもの全量をメタノール（６ml）に溶解さ
せ、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加え室
温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣を水に溶解させ、希塩酸にてpＨを４に調整し、析出
した沈殿物を濾取して水洗後、減圧下に乾燥すると表題
化合物（１０８mg；収率５１％）が得れた。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.45-1.95(4H,m), 2.96(4H,brs),
3.25(2H,m), 4.39(1H,m), 5.83(2H,brs), 6.09(2H,s),
6.43(1H,s), 6.47(2H,brs), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.33
(2H,d,J=8.0Hz), 7.38(1H,s), 7.43(1H,d,J=8.4Hz), 7.
81(2H,d,J=8.0Hz), 8.33(1H,brt,J=5.2Hz), 8.53(1H,d,
J=7.6Hz), 10.63(1H,brs). IR（KBr）ν：3340, 3200, 2930, 1640, 1540, 1500, 1
485, 1440, 1400, 1360,1300, 1260, 1040 cm^-1.

【００９９】実施例１２ 実施例１１と同様にして、メチル Ｎ(α)−〔４−〔２
−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリ
ミジン−５−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ(δ)−
（ｔ−ブチロキシカルボニル）−Ｌ−オルニチネート
（１mmol）をトリフルオロ酢酸でアミノ基に変換した
後、カルボン酸（１.１mmol）とトリエチルアミンの存
在下、シアノりん酸ジエチルにて縮合し、次いでアルカ
リ加水分解することにより以下の化合物を合成した。 (1)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ(δ)−（３−カルボキシ−２−ナフトイ
ル）−Ｌ−オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.60-2.05(4H,m), 2.96(4H,brs),
3.35(2H,m), 4.43(1H,m), 5.77(2H,brs), 6.42(3H,br
s), 7.32(2H,d,J=8.0Hz), 7.60-7.70(2H,m), 7.83(2H,
d,J=8.0Hz), 7.97(1H,s), 7.95-8.15(2H,m), 8.36(1H,
s), 8.40-8.60(2H,m),10.62(1H,brs). IR（KBr）ν：3350, 3220, 2930, 1705, 1650, 1540, 1
500, 1460, 1380, 1300cm^-1. (2)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ(δ)−（２−ヒドロキシベンゾイル）−
Ｌ−オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.50-1.95(4H,m), 2.96(4H,brs),
3.33(2H,m), 4.41(1H,m), 5.73(2H,brs), 6.37(3H,br
s), 6.41(1H,s), 6.80-6.95(2H,m), 7.32(2H,d,J=8.0H
z), 7.39(1H,m), 7.80(2H,d,J=8.0Hz), 7.84(1H,m), 8.
53(1H,d,J=7.8Hz), 8.84(1H,m), 10.57(1H,brs). IR（KBr）ν：3340, 3200, 2930, 1640, 1595, 1540, 1
490, 1450, 1390, 1300,1250, 755 cm^-1.

【０１００】(3)Ｎ(α)−〔４−〔３−（２,４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｎ(δ)−（ｏ−ピロリジ
ノカルボニルベンゾイル）−Ｌ−オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.50-20.0(8H,m), 2.97(4H,m), 3.
09(2H,t,J=6.4Hz), 3.22(2H,m), 3.38(2H,m), 4.39(1H,
m), 5.63(2H,brs), 6.28(2H,brs), 6.40(1H,s),7.32(2
H,d,J=8.2Hz), 7.25-7.65(4H,m), 7.82(2H,d,J=8.2Hz),
8.36(1H,t,J=5.0Hz), 8.51(1H,d,J=7.8Hz), 10.52(1H,
brs). IR(KBr)ν：3330, 1610, 1570, 1540, 1490, 1450, 143
0cm^-1. (4)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ(δ)−（４−カルボキシベンゾイル）−
Ｌ−オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.60-2.00(4H,m), 2.96(4H,brs),
3.30(2H,m), 4.41(1H,m), 5.45(2H,brs), 6.09(2H,br
s), 6.37(1H,s), 7.33(2H,d,J=8.2Hz), 7.80(2H,d,J=8.
2Hz), 7.92(2H,d,J=8.6Hz), 8.00(2H,d,J=8.6Hz), 8.51
(1H,d,J=8.0Hz), 8.66(1H,t,J=5.8Hz), 10.41(1H,brs). IR（KBr）ν：3330, 3200, 2930, 1640, 1570, 1540, 1
500, 1455, 1385, 1290,1190, 730cm^-1.

【０１０１】(5)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミ
ノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ(δ)−（３(Ｅ)−カルボ
キシ−２−プロペノイル）−Ｌ−オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₃)δ：1.40-1.90(4H,m), 2.96(4H,brs),
3.16(2H,m), 4.32(1H,m), 5.48(2H,brs), 6.12(2H,br
s), 6.37(1H,s), 6.51(1H,d,J=15.4Hz), 6.83(1H,d,J=1
5.4Hz), 7.32(2H,d,J=8.0Hz), 7.78(2H,d,J=8.0Hz), 8.
38(1H,d,J=7.4Hz), 8.47(1H,.m), 10.42(1H,brs). IR（KBr）ν：3325, 3200, 2925, 1645, 1620, 1565, 1
540, 1500, 1460, 1390,1330, 1190, 1090, 975cm^-1. (6)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ(δ)−（３−カルボキシプロピオニル）
−Ｌ−オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.40-1.90(4H,m), 2.20-2.50(4H,
m), 2.96(4H,brs), 3.05(2H,m), 4.34(1H,m), 5.58(2H,
brs), 6.22(2H,brs), 6.39(1H,s), 7.33(2H,d,J=8.2H
z), 7.80(2H,d,J=8.2Hz), 7.86(1H,t,J=7.6Hz), 8.49(1
H,d,J=7.4Hz), 10.48(1H,brs). IR(KBr)ν：3330, 3200, 2930, 1640, 1545, 1500, 145
5, 1400cm^-1. (7)Ｎ(δ)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ(γ)−（３,４,５−トリメトキシベンゾ
イル）−Ｌ−オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.50-2.00(4H,m), 2.95(4H,brs),
3.29(2H,m), 3.69(3H,s), 3.81(6H,s), 4.38(1H,m), 5.
45(2H,brs), 6.08(2H,brs), 6.36(1H,s), 7.17(2H,s),
7.32(2H,d,J=8.2Hz), 7.80(2H,d,J=8.2Hz), 8.40-8.55
(2H,m), 10.40(1H,brs). IR（KBr）ν：３３４０， ３２００， ２９４０，
１６４０， １５９０， １５４０， １４６０， １
４１０， １３３５， １２３５，１１８５， １１２
５， １０００， ７６０ｃｍ^−１．

【０１０２】（８）Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジ
アミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−
イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ(δ)−（４−アセタミ
ドベンゾイル）−Ｌ−オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.45-1.95(4H,m), 2.06(3H,s), 2.
96(4H,brs), 3.27(2H,m), 4.39(1H,m), 5.83(2H,brs),
6.43(1H,s), 6.50(2H,brs), 7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.63
(2H,d,J=8.4Hz), 7.79(2H,d,J=8.4Hz), 7.81(2H,d,J=8.
0Hz), 8.36(1H,m), 8.53(1H,d,J=7.8Hz), 10.16(1H,s),
10.65(1H,brs). IR（KBr）ν：3320, 3200, 2930, 1640, 1530, 1500, 1
460, 1400, 1370, 1315,1260, 1180cm^-1. (9)Ｎ(α)−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベ
ンゾイル〕−Ｎ(γ)−（２,６−ジメチルベンゾイル）
−Ｌ−オルニチン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.50-2.00(4H,m), 2.19(6H,s), 2.
96(4H,brs), 4.38(1H,m), 5.45(2H,brs), 6.07(2H,br
s), 6.36(1H,s), 7.01(2H,d,J=7.8Hz), 7.16(1H,dd,J=
8.7,6.4Hz), 7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.79(2H,d,J=8.0H
z), 8.29(1H,t,J=5.0Hz), 8.51(1H,d,J=7.7Hz), 10.40
(1H,brs). IR（KBr）ν：3330, 3200, 2925, 1640, 1600, 1560, 1
540, 1500, 1460, 1400,1300, 770cm^-1.

【０１０３】実施例１３ 実施例９（１）、９（２）、５（１）、１０および１２
（１）で得られたカルボン酸を、カルボン酸と等量の水
酸化ナトリウム水溶液に溶解させた後、凍結乾燥するこ
とによりナトリウム塩を得た。 (1)Ｎ（α）−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（３−ホウ酸フェニル）−Ｌ−グル
タミン・ナトリウム塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.85-2.20(2H,m), 2.34(2H,t,J=8.
0Hz), 2.95(4H,m), 4.08(1H,m), 5.35(2H,s), 5.95(2H,
s), 6.37(1H,s), 7.20(1H,t,J=7.8Hz), 7.32(2H,d,J=8.
2Hz), 7.40(1H,d,J=7.8Hz), 7.65-7.80(4H,m), 7.86(1
H,d,J=6.2Hz), 10.31(1H,brs), 10.35(1H,brs). IR（KBr）ν：3400, 1650, 1610, 1580, 1540, 1490, 1
430, 1410, 1340cm^-1. (2)Ｎ（α）−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｌ−
グルタミン・ジナトリウム塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.90-2.10(2H,m), 2.32(2H,t,J=7.
4Hz), 2.94(4H,m), 4.01(1H,m), 5.34(2H,s), 5.95(2H,
s), 6.36(1H,s), 7.13(1H,t,J=7.9Hz), 7.32(2H,d,J=8.
2Hz), 7.50(1H,d,J=7.8Hz), 7.65(1H,d,J=7.8Hz), 7.69
(2H,d,J=8.2Hz),7.85(1H,d,J=6.0Hz), 7.91(1H,t,J=1.2
Hz), 10.34(1H,s), 10.37(1H,s). IR（KBr）ν：3370, 1650, 1610, 1570, 1560, 1545, 1
530, 1490, 1430, 1385,770cm^-1.

【０１０４】(3)Ｎ（α）−〔４−〔２−（２,４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−（δ）−ヘミフタロイ
ル−Ｌ−オルニチン・ジナトリウム塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.40-1.60(2H,m), 1.70-2.00(2H,
m), 2.94(4H,m), 3.20(2H,m), 4.11(1H,m), 5.36(2H,
s), 5.96(2H,s), 6.37(1H,s), 7.20-7.50(5H,m), 7.64
(1H,dd,J=7.8,1.8Hz), 7.76(2H,d,J=8.0Hz), 7.96(1H,
d,J=6.6Hz), 10.10(1H,brs), 10.37(1H,s). IR（KBr）ν：3380, 1610, 1580, 1490, 1430, 1390, 1
310, 1190, 1090cm^-1. (4)Ｎ（α）−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（γ）−ヘミフタロイル−Ｌ−２，
４−ジアミノ酪酸・ジナトリウム塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.70-2.10(2H,m), 2.95(4H,m), 3.
17(2H,m), 4.03(1H,m),5.34(2H,s), 5.94(2H,s), 6.36
(1H,s), 7.15-7.45(5H,m), 7.63(1H,dd,J=7.6,1.4Hz),
7.72(2H,d,J=8.2Hz), 7.88(1H,d,J=6.6Hz), 10.25(1H,b
rs), 10.34(1H,brs). IR（KBr）ν：3390, 1610, 1585, 1550, 1530, 1490, 1
430, 1395, 1310cm^-1. (5)Ｎ（α）−〔４−〔２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（δ）−（３−カルボキシ−２−ナ
フトイル）−Ｌ−オルニチン・ジナトリウム塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.40-1.60(2H,m), 1.70-2.10(2H,
m), 2.92(4H,m), 3.20(2H,m), 4.15(1H,m), 5.34(2H,
s), 5.93(2H,s), 6.36(1H,s), 7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.4
5-7.55(2H,m), 7.75(2H,d,J=8.0Hz), 7.85-8.00(3H,m),
7.97(1H,s), 8.25(1H,s), 10.35(1H,brs). IR（KBr）ν：3400, 1685, 1610, 1580, 1550, 1490, 1
460, 1435, 1400, 1350,1325, 1300, 1205, 1180, 1130
cm^-1.

【０１０５】実施例１４ 実施例６と同様にして、カルボン酸（1mmol）とＮ−置
換−Ｌ−グルタミンメチルエステル（1.1mmol）とを、
トリエチルアミン（4mmol）の存在下、ＤＭＦ中シアノ
りん酸ジエチル（1.5mmol）にて縮合させて以下の化合
物を合成した。 (1)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（３−エトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−Ｌ−グルタミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.34(3H,t,J=7.0Hz), 1.95-2.70(4
H,m), 2.97(4H,m), 3.65(3H,s),4.36(2H,q,J=7.0Hz),
4.45(1H,m), 5.59(2H,brs), 6.22(2H,brs), 6.39(1H,
s), 6.92(1H,d,J=9.0Hz), 7.32(2H,d,J=8.0Hz), 7.66(1
H,dd,J=9.0,2.6Hz),7.80(2H,d,J=8.0Hz), 8.08(1H,d,J=
2.6Hz), 8.69(1H,d,J=7.8Hz), 9.92(1H,s),10.33(1H,
s), 10.50(1H,brs). IR( KBr )ν：3380, 3200, 1735, 1665, 1650, 1640, 1
610, 1580, 1540, 1490,1430, 1290, 1205cm^-1. (2)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−Ｌ−グルタミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.90-2.25(2H,m), 2.35-2.45(2H,
m), 2.96(4H,m), 3.65(3H,s), 4.47(1H,m), 5.51(2H,br
s), 5.96(2H,s), 6.13(2H,brs), 6.38(1H,s), 6.81(1H,
d,J=8.4Hz), 6.93(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 7.28(1H,d,J=
2.0Hz), 7.33(2H,d,J=8.2Hz), 7.80(2H,d,J=8.2Hz), 8.
69(1H,d,J=7.0Hz), 9.82(1H,s), 10.44(1H,brs). IR( KBr )ν：3390, 1740, 1640, 1610, 1580, 1550, 1
500, 1490, 1430, 1240,1205, 1190, 1140cm^-1. (3)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
イル）−Ｌ−グルタミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.70-1.80(2H,m), 2.05-2.35(2H,
m), 2.96(4H,m), 3.66(3H,s), 4.50(1H,m), 5.42(2H,br
s), 6.03(2H,brs), 6.37(1H,s), 7.33(2H,d,J=8.2Hz),
7.36(1H,dd,J=9.0,1.8Hz), 7.81(2H,d,J=8.2Hz), 7.87
(1H,d,J=9.0Hz), 8.34(1H,brs), 8.70(1H,d,J=7.0Hz),
10.23(1H,s), 10.39(1H,brs). IR( KBr )ν：3400, 2950, 1735, 1670, 1630, 1610, 1
580, 1560, 1540, 1500,1440, 1430, 1390, 1200, 118
0, 1135cm^-1.

【０１０６】(4)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−（３−メトキシカルボ
ニル−６−フルオロフェニル）−Ｌ−グルタミンメチル
エステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 2.19(2H,m), 2.58(2H,t,J=5.4Hz),
2.96(4H,m), 3.66(3H,s), 3.85(3H,s), 4.51(1H,m),
5.54(2H,s), 6.17(2H,s), 6.38(1H,s), 7.32(2H,d,J=8.
2Hz),7.37(1H,dd,J=8.6,10.6Hz), 7.72(1H,ddd,J=2.4,
5.0,10.6Hz), 7.80(2H,d,J=8.2Hz),8.59(1H,dd,J=2.2,
7.6Hz), 8.67(1H,d,J=7.6Hz), 9.91(1H,s),10.46(1H,
s). IR( KBr )ν：3370, 2950, 2850, 1720, 1610, 1575, 1
540, 1490, 1440, 1420,1295,1245, 1200, 1110, 990,
795, 760, 620cm^-1. (5)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（３−メトキシカルボニル−５−ピ
リジル）−Ｌ−グルタミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆),δ：1.95-2.35(2H,m), 2.54(2H,t,J=
7.6Hz), 2.97(4H,s), 3.69(3H,s), 3.89(3H,m), 4.52(1
H,m), 6.32(2H,brs), 6.50(1H,s), 6.99(2H,s),7.32(2
H,d,J=8.4Hz), 7.81(2H,d,J=8.4Hz), 8.62(H,t,J=2.4H
z), 8.71(1H,d,J=7.6Hz), 8.74(1H,d,J=2.4Hz), 8.88(1
H,d,J=2.4Hz), 10.42(1H,s), 10.96(1H,s). IR( KBr )ν：3290, 2950, 2850, 1725, 1660, 1635, 1
540, 1599, 1460, 1430,1340, 1300, 1265, 1200, 113
0, 1110, 800, 765, 715, 695cm^-1.

【０１０７】(6)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−[４−（メトキシカル
ボニルメチル）チアゾール−２−イル〕−Ｌ−グルタミ
ンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆),δ：1.90-2.35(2H,m), 2.57(2H,t,J=
7.6Hz), 2.98(4H,m), 3.61(3H,s), 3.65(3H,s), 3.69(2
H,s), 4.46(1H,m), 5.53(2H,brs), 6.15(1H,s),6.39(1
H,s),6.96(1H,s), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.80(2H,d,J=
8.0Hz), 8.67(1H,d,J=7.6Hz), 10.46(1H,s). IR( KBr )ν：3380, 3200, 2950, 2850, 1735, 1605, 1
570, 1545, 1535, 1500,1430,1340, 1270, 1200, 1160,
1050, 830, 795, 750cm^-1. (7)Ｎ（α）−[４−[３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピ
ル〕ベンゾイル〕−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−Ｌ−グルタミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.75-1.90(2H,m), 1.95-2.20((2H,
m), 2.50-2.80(6H,m), 3.65(3H,s), 4.49(1H,m), 6.40
(2H,brs), 6.61(1H,s), 7.07(2H,brs), 7.32(2H,d,J=8.
0Hz),7.81(2H,d,J=8.0Hz), 8.70(1H,d,J=7.0Hz), 11.05
(1H,brs), 11.94(1H,brs). IR( KBr )ν：3300, 3220, 2930, 1735, 1690, 1660, 1
640, 1610, 1540, 1440,1400, 1340, 1240, 1220, 1040
cm^-1. (8)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−Ｌ−アスパラギンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.85-3.15(6H,m), 3.65(3H,s), 4.
95(1H,m), 6.33(2H,brs), 6.50(1H,s), 7.02(2H,brs),
7.32(2H,d,J=8.2Hz), 7.76(2H,d,J=8.2Hz), 8.85(1H,d,
J=7.4Hz), 10.96(1H,brs), 12.09(1H,brs). IR( KBr )ν：3320, 3180, 1730, 1650, 1635, 1610, 1
590, 1540, 1500, 1460,1435, 1390, 1240, 1200, 1180
cm^-1.

【０１０８】(9)Ｎ（α）−[４−[３−（２，４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−Ｌ−アスパラギンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.75-1.90(2H,m), 2.60-3.20(6H,
m), 3.64(3H,s), 4.95(1H,m), 6.04(2H,brs), 6.53(1H,
s), 6.62(2H,brs), 7.30(2H,d,J=8.0Hz), 7.77(2H,d,J=
8.0Hz),8.84(1H,d,J=7.2Hz), 10.80(1H,brs), 12.03(1
H,brs). IR( KBr )ν：3320, 3200, 2920, 1740, 1650, 1640, 1
610, 1570, 1560, 1540,1500, 1455, 1435, 1380, 1340
cm^-1. (10)Ｎ（α）−[５−[３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピ
ル〕−２−テノイル〕−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−Ｌ−グルタミンメチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.80-2.30(6H,m), 2.71(2H,m), 2.
86(2H,m), 3.65(3H,s),4.40(1H,m), 5.39(2H,brs), 5.9
9(2H,s), 6.45(1H,s), 6.90(1H,d,J=3.6Hz), 7.70(1H,b
rs),8.69(1H,d,J=6.2Hz), 10.42(1H,s), 11.02(1H,br
s). IR( KBr )ν：3390, 3200, 2920, 1735, 1650, 1635, 1
625, 1620, 1610, 1580,1560, 1545, 1520, 1510, 150
0, 1490, 1460, 1440, 1370, 1220cm^-1.

【０１０９】実施例１５ 実施例８と同様にして、実施例１４で製造したカルボン
酸エステル（0.5g）をアルカリ加水分解することによ
り、以下の化合物を合成した。 (1)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.90-2.25(2H,m), 2.35-2.45(2H,
m), 2.96(4H,m), 4.39(1H,m), 6.58(1H,s), 6.70(1H,d,
J=8.6Hz), 6.71(2H,br), 7.33(2H,d,J=8.2Hz), 7.50(1
H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.55(2H,brs), 7.81(2H,d,J=8.2H
z), 7.95(1H,d,J=2.6Hz), 8.58(1H,d,J=7.6Hz), 9.73(1
H,s), 11.24(1H,brs). IR( KBr )ν：3350, 3220, 1665, 1650, 1550, 1500, 1
440, 1380cm^-1. (2)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.90-2.25(2H,m), 2.35-2.45(2H,
m), 2.96(4H,m), 4.41(1H,m),5.96(2H,s), 6.00(2H,br
s), 6.46(1H,s), 6.65(2H,brs), 6.81(1H,d,J=8.4Hz),
6.93(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 7.28(1H,d,J=2.0Hz), 7.32
(2H,d,J=8.2Hz), 7.81(2H,d,J=8.2Hz), 8.55(1H,d,J=7.
8Hz), 9.83(1H,s), 10.74(1H,brs). IR( KBr )ν：3375, 3200, 1655, 1640, 1560, 1545, 1
500, 1490, 1445, 1390,1240, 1190, 1040cm^-1.

【０１１０】(3)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール−５−イル）−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.95-2.40(4H,m), 2.96(4H,m), 4.
43(1H,m), 5.54(2H,brs), 6.17(2H,s), 6.39(1H,s), 7.
32(2H,d,J=8.0Hz), 7.35(1H,dd,J=9.0,1.8Hz), 7.81(2
H,d,J=8.0Hz), 7.86(1H,d,J=9.0Hz), 8.34(1H,brs), 8.
55(1H,d,J=8.0Hz),10.21(1H,s), 10.46(1H,brs). IR( KBr )ν：3330, 3200, 2920, 1640, 1560, 1540, 1
500, 1445, 1390, 1305,1250cm^-1. (4)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（３−カルボキシ−６−フルオロフ
ェニル）−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.90-2.45(2H,m), 2.57(2H,t,J=7.
0Hz), 2.97(4H,m), 4.42(1H,m),5.85(2H,bs), 6.43(1H,
d,J=1.8Hz), 6.50(2H,s), 7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.32(1
H,dd,J=8.6,10.6Hz), 7.70(1H,ddd,J=2.2,4.8,8.4Hz),
7.83(2H,d,J=8.4Hz), 8.53(2H,d,J=7.8Hz), 9.87(1H,
s), 10.64(1H,d,J=1.8Hz) IR( KBr )ν：3330, 3200, 2930, 2850, 1650, 1615, 1
545, 1500, 1440, 1380,1280, 1255, 1195, 1115, 109
5, 770, 620cm^-1 (5)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（３−カルボキシ−５−ピリジル）
−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.95-2.45(2H,m), 2.55(2H,m), 2.
98(4H,m), 4.46(1H,m),6.50(2H,brs), 6.53(1H,s), 7.1
5(2H,brs), 7.32(2H,d,J=7.2Hz), 7.82(2H,d,J=7.2Hz),
8.58(2H,s), 8.74(1H,s), 8.88(1H,s), 10.38(1H,s),
11.03(1H,s). IR( KBr )ν：3330, 3200, 2900, 1850, 1640, 1560, 1
543, 1517, 1500, 1440,1380, 1200, 1090, 800, 775,
670, 550, 520cm^-1

【０１１１】(6)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｎ−[４−（カルボキシメ
チル）チアゾール−２−イル〕−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.80-2.40(2H,m), 2.57(2H,t,J=6.
6Hz), 2.97(4H,m), 3.57(2H,s),4.39(1H,m), 5.73(2H,b
rs), 6.37(2H,s), 6.41(1H,s), 6.92(1H,s), 7.33(2H,
d,J=7.8Hz), 7.80(2H,d,J=7.8Hz), 8.51(1H,d,J=6.6H
z), 10.57(1H,s), 12.12(1H,s). IR( KBr )ν：3380, 3200, 2930, 1645, 1540, 1500, 1
450, 1380, 1330, 1270,1185, 1170cm^-1. (7)Ｎ（α）−[４−[３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピ
ル〕ベンゾイル〕−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.85(2H,m), 1.90-2.65(4H,m), 2.
69(4H,m), 4.40(1H,m),5.66(2H,brs), 6.26(2H,s), 6.4
8(1H,s), 7.30(2H,d,J=8.2Hz), 7.81(2H,d,J=8.2Hz),
8.49(1H,d,J=8.2Hz), 10.57(1H,s), 11.76(1H,br). IR( KBr )ν：3320, 3200, 2930, 1660, 1640, 1610, 1
540, 1500, 1460, 1390,1250, 1140, 1115, 620cm^-1. (8)Ｎ（α）−[４−[２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−Ｌ−アスパラギン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.70-3.20(6H,m), 4.90(1H,m), 5.
76(2H,brs), 6.39(2H,brs), 6.41(1H,s), 7.32(2H,d,J=
8.2Hz), 7.79(2H,d,J=8.2Hz), 8.68(1H,d,J=7.2Hz), 1
0.59(1H,s), 12.04(1H,brs). IR( KBr )ν：3340, 3200, 2920, 1660, 1645, 1590, 1
560, 1495, 1460, 1390cm^-1.

【０１１２】(9)Ｎ（α）−[４−[３−（２，４−ジア
ミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５ −イル）−Ｌ−アスパラギン¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.84
(2H,m), 2.69(4H,m), 2.80-3.25(2H,m), 4.88(1H,m),5.
95(2H,brs), 6.52(3H,brs), 7.30(2H,d,J=8.2Hz), 7.78
(2H,d,J=8.2Hz), 8.70(1H,d,J=7.6Hz), 10.75(1H,s), 1
2.05(1H,brs). IR( KBr )ν：3240, 3200, 2930, 1660, 1650, 1615, 1
590, 1540, 1500, 1460,1390, 1190cm^-1. (10)Ｎ（α）−[５−[３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピ
ル〕−２−テノイル〕−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−Ｌ−グルタミン¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.88(2H,m), 1.92(1H,m), 2.20(1
H,m), 2.59(2H,m), 2.72(2H,m),2.86(2H,m), 4.36(1H,
m), 5.90(2H,brs), 6.53(1H,s), 6.89(1H,d,J=3.6Hz),
7.69(1H,d,J=3.6Hz), 8.52(1H,d,J=7.8Hz), 10.75(1H,
s), 10.89(1H,brs). IR( KBr )ν：3350, 3200, 2930, 1670, 1650, 1630, 1
540, 1525, 1510, 1460,1390, 1290, 1240cm^-1.

【０１１３】

【発明の効果】各種腫瘍細胞（特にヒト肺ガン細胞な
ど）に対して高い選択毒性を有し、メソトレキサート耐
性腫瘍細胞にも優れた治療効果を示す。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 平５−78362（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−25284（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−167281（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04 C07D 491/048 C07D 495/04 A61K 31/505 - 31/80 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよい５員環であっ
   て、置換基として（ａ１）炭素数１ないし４のアルキル
   基、（ａ２）炭素数２ないし４のアルケニル基、（ａ
   ３）炭素数２ないし４のアルキニル基、（ａ４）Ｃ
   _３−８シクロアルキル基、（ａ５）ハロゲン原子、（ａ
   ６）炭素数１ないし４のアルカノイル基、（ａ７）ベン
   ゾイル基、（ａ８）ハロゲノベンゾイルまたは（ａ９）
   モノ−，ジ−またはトリ−Ｃ_１−４アルコキシベンゾイ
   ル、（ａ１０）シアノ基、（ａ１１）カルボキシ基、
   （ａ１２）カルバモイル基、（ａ１３）ニトロ基、（ａ
   １４）ヒドロキシ基、（ａ１５）ヒドロキシ−Ｃ_１−４
   アルキル基、（ａ１６）Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４
   アルキル基、（ａ１７）炭素数１ないし４のアルコキシ
   基、（ａ１８）メルカプト基、（ａ１９）炭素数１ない
   し４のアルキルチオ基、（ａ２０）アミノ基、（ａ２
   １）モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基および
   （ａ２２）炭素数１ないし４のアルカノイルアミノ基か
   ら選ばれた１または２個を有していてもよく、該５員環
   がピロールまたはピロリン環である場合、Ｎに置換基と
   して、炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数２ないし
   ４のアルケニル基、炭素数２ないし４のアルキニル基、
   Ｃ_３−６シクロアルキル基、炭素数１ないし４のアルカ
   ノイル基、ベンゾイル基、ハロゲノベンゾイル、モノ
   −，ジ−またはトリ−Ｃ_１−４アルコキシベンゾイル、
   ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ
   −Ｃ_１−４アルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニ
   ル、モノ−，ジ−またはトリ−Ｃ_１−４アルコキシフェ
   ニル、ベンジル基、ハロゲノベンジル、Ｃ_１−４アルコ
   キシベンジルまたはジフェニルメチルを有していてもよ
   く、Ｂは置換基として炭素数１ないし４のアルキル基、
   炭素数２ないし４のアルケニル基、炭素数２ないし４の
   アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、ハロゲン原
   子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ
   _１−４アルキルアミノ基、ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル
   基、オキソ基、Ｃ_１−４アシル基またはＣ_１−４アルコ
   キシ−Ｃ_１−４アルキル基から選ばれた１または２個を
   有していてもよい２価の５または６員の同素または複素
   環基を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト
   基を、Ｙは（Ｙ１）水素原子、（Ｙ２）ハロゲン原子、
   （Ｙ３）シアノ基、（Ｙ４）カルボキシ基、（Ｙ５）カ
   ルバモイル基、（Ｙ６）アミノ基、（Ｙ７）ニトロ基、
   （Ｙ８）ヒドロキシ基、（Ｙ９）メルカプト基、（Ｙ１
   ０）炭素数１ないし４のアルキル基、（Ｙ１１）炭素数
   ２ないし４のアルケニル基、（Ｙ１２）炭素数２ないし
   ４のアルキニル基、（Ｙ１３）Ｃ_３−８シクロアルキル
   基、（Ｙ１４）Ｃ_６−１０アリール基、（Ｙ１５）Ｎ，
   Ｓ，Ｏから選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５ま
   たは６員の複素環基、（Ｙ１６）アルコキシ基、（Ｙ１
   ７）アルキルチオ基、（Ｙ１８）アルキルカルボニルア
   ミノ基、（Ｙ１９）アルキルカルボニルオキシ基、（Ｙ
   ２０）アリールオキシ基、（Ｙ２１）アリールチオ基、
   （Ｙ２２）アロイルアミノ基、（Ｙ２３）アロイルオキ
   シ基、（Ｙ２４）複素環オキシ基、（Ｙ２５）複素環チ
   オ基、（Ｙ２６）複素環カルボニルアミノ基、（Ｙ２
   ７）複素環カルボニルオキシ基、（Ｙ２８）モノ置換ま
   たはジ置換アミノ基を示し、（Ｙ１６）、（Ｙ１７）、
   （Ｙ１８）および（Ｙ１９）のアルキル部分は、炭素数
   １ないし４のアルキル基、炭素数２ないし４のアルケニ
   ル基、炭素数２ないし４のアルキニル基またはＣ_３−８
   シクロアルキル基であり、（Ｙ２０）、（Ｙ２１）、
   （Ｙ２２）および（Ｙ２３）のアリール部分はフェニル
   基またはナフチル基であり、（Ｙ２４）、（Ｙ２５）、
   （Ｙ２６）および（Ｙ２７）の複素環部分は、Ｎ，Ｓ，
   Ｏから選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または
   ６員のものであり、（Ｙ２８）の置換部分は炭素数１な
   いし４のアルキル基、炭素数２ないし４のアルケニル
   基、炭素数２ないし４のアルキニル基、Ｃ_３−８シクロ
   アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基またはＮ，Ｓ，Ｏな
   どのヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員の複素
   環基であり、（Ｙ１０）、（Ｙ１１）、（Ｙ１２）、
   （Ｙ１３）、（Ｙ１４）および（Ｙ１５）は置換基とし
   て、炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数２ないし４
   のアルケニル基、炭素数２ないし４のアルキニル基、Ｃ
   _３−８シクロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ
   基、オキソ基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ_１−４ア
   ルキルアミノ基、ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ
   _１−４アシル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基およ
   びＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル基からなる群
   より選ばれた１ないし２個を有していてもよく、Ｚは
   （Ｚ１）Ｃ_１−５アルキレン基、（Ｚ２）Ｃ_２−５アル
   ケニレン基、（Ｚ３）Ｃ_２−５アルキニレン基、（Ｚ
   ４）式−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−〔式中、Ｚ^１およびＺ^３は
   同一または異なって（Ｚａ１）結合手、（Ｚａ２）Ｃ
   _１−４アルキレン基、（Ｚａ３）Ｃ_２−４アルケニレン
   基または（Ｚａ４）Ｃ_２−４アルキニレン基（但し、Ｚ
   ^１とＺ^３の炭素数の合計は１ないし４個である）を、−
   Ｚ^２−は−Ｏ−、式−Ｓ(Ｏ)n^１−（式中、n^１は０ない
   し２の整数を示す。）または式−Ｎ（Ｒ^４）−（式中、
   Ｒ^４は（Ｒ^４１）水素原子、（Ｒ^４２）炭素数１ないし
   ４のアルキル基、（Ｒ^４３）炭素数２ないし４のアルケ
   ニル基、（Ｒ^４４）炭素数２ないし４のアルキニル基ま
   たは（Ｒ^４５）Ｃ_３−８シクロアルキル基を示す）を示
   す。〕で表される基を示し、（Ｚ１）、（Ｚ２）、（Ｚ
   ３）、（Ｚａ２）、（Ｚａ３）、（Ｚａ４）、（Ｒ
   ^４２）、（Ｒ^４３）、（Ｒ^４４）および（Ｒ^４５）は、
   置換基として炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数２
   ないし４のアルケニル基、炭素数２ないし４のアルキニ
   ル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、ハロゲン原子、ヒド
   ロキシ基、オキソ基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ
   _１−４アルキルアミノ基、ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル
   基、Ｃ_１−４アシル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル
   基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル基およびＣ
   _１−４アルコキシ−カルボニル基からなる群より選ばれ
   た１ないし２個を有していてもよく、Ｗは 【化２】 （式中、Ｒは水素原子または置換基として炭素数１ない
   し４のアルキル基、炭素数２ないし４のアルケニル基、
   炭素数２ないし４のアルキニル基、Ｃ_３−８シクロアル
   キル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ
   _１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基、
   ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アシル基、ヒ
   ドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ−
   Ｃ_１−４アルキル基を有していてもよいＣ_１−４炭化水
   素基を示すか、またはＲ^１と隣接する 【化３】 と共に３ないし１３員環を形成していてもよい）を、Ｒ
   ^１は炭素数１ないし4個の低級鎖状炭化水素基、５また
   は６員の環状炭化水素基または炭素原子以外に、窒素原
   子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環中に１な
   いし4個含んでいてもよい複素環基あるいはその縮合環
   基を示し、これらは置換基として炭素数１ないし４のア
   ルキル基、炭素数２または４のアルケニル基、炭素数２
   ないし４のアルキニル基、炭素数３ないし６のシクロア
   ルキル基、炭素数５ないし６のシクロアルケニル基、炭
   素数７ないし８のアラルキル基、フェニル基、５ないし
   ６員の複素環基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、フ
   ェノキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル基、ベン
   ゾイル基、炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ基、
   ベンゾイルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ_１−４アルコキ
   シカルボニル基、カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
   _１−４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−４アルキル、カル
   バモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル基、
   Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、１−アチ
   リジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１
   −ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニ
   ル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカ
   ルボニル基、ハロゲン原子、モノ−，ジ−またはトリ−
   ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基、オキソ基、アミジノ
   基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミ
   ノ基、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基、アチリジニル、
   アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、
   イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリ
   ジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−
   メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル基、Ｃ
   _１−４アルカノイルアミド基、ベンツアミド基、カルバ
   モイルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルア
   ミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルア
   ミノ基、１−アチリジニルカルボニルアミノ、１−アゼ
   チジニルカルボニルアミノ、１−ピロリジニルカルボニ
   ルアミノ、１−ピペリジニルカルボニルアミノ、Ｎ−メ
   チルピペラジニルカルボニルアミノ、モルホリノカルボ
   ニルアミノ基、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、−Ｂ(Ｏ
   Ｈ)_２、ヒドロキシ基、エポキシ基(−Ｏ−)、ニトロ
   基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフイノ
   基、ホスホノ基、スルファモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アル
   キルスルファモイル基、ジ−Ｃ_１−４アルキルスルファ
   モイル基、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジ
   ニルスルホニル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルスルホ
   ニル、モルホリノスルホニル基、炭素数１ないし４のア
   ルキルチオ基、フェニルチオ基、炭素数１ないし４のア
   ルキルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、炭素
   数１ないし４のアルキルスルホニル基およびフェニルス
   ルホニル基からなる群から選ばれた１ないし２個を有し
   ていてもよく、ＣＯＯＲ^２はエステル化されていてもよ
   いカルボキシル基を、ｐは１ないし４の整数を示す。た
   だし、−Ｗ−Ｒ^１が式 【化４】 （ＣＯＯＲ^１６およびＣＯＯＲ^１７は同一または異なっ
   てエステル化されていてもよいカルボキシ基を、ｎは１
   ないし５の整数を示す）で表される基を示す時、ｐは
   １、３または４を示す。〕で表される化合物またはその
   塩。
2. 【請求項２】式 【化５】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表
   される化合物またはその塩もしくはカルボキシ基におけ
   る反応性誘導体と、式 【化６】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表
   される化合物またはその塩とを反応させることからなる
   請求項１記載の化合物の製造法。
3. 【請求項３】式 【化７】 〔式中、Ａ’環は置換基として（ａ１）炭素数１ないし
   ４のアルキル基、（ａ２）炭素数２ないし４のアルケニ
   ル基、（ａ３）炭素数２ないし４のアルキニル基、（ａ
   ４）Ｃ _３−８ シクロアルキル基、（ａ５）ハロゲン原
   子、（ａ６）炭素数１ないし４のアルカノイル基、（ａ
   ７）ベンゾイル基、（ａ８）ハロゲノベンゾイルまたは
   （ａ９）モノ−，ジ−またはトリ−Ｃ _１−４ アルコキシ
   ベンゾイル、（ａ１０）シアノ基、（ａ１１）カルボキ
   シ基、（ａ１２）カルバモイル基、（ａ１３）ニトロ
   基、（ａ１４）ヒドロキシ基、（ａ１５）ヒドロキシ−
   Ｃ _１−４ アルキル基、（ａ１６）Ｃ _１−４ アルコキシ−
   Ｃ _１−４ アルキル基、（ａ１７）炭素数１ないし４のア
   ルコキシ基、（ａ１８）メルカプト基、（ａ１９）炭素
   数１ないし４のアルキルチオ基、（ａ２０）アミノ基、
   （ａ２１）モノ−またはジ−Ｃ _１−４ アルキルアミノ基
   および（ａ２２）炭素数１ないし４のアルカノイルアミ
   ノ基から選ばれた１または２個を有していてもよく、Ｎ
   に置換基として、炭素数１ないし４のアルキル基、炭素
   数２ないし４のアルケニル基、炭素数２ないし４のアル
   キニル基、Ｃ _３−６ シクロアルキル基、炭素数１ないし
   ４のアルカノイル基、ベンゾイル基、ハロゲノベンゾイ
   ル、モノ−，ジ−またはトリ−Ｃ _１−４ アルコキシベン
   ゾイル、ヒドロキシ−Ｃ _１−４ アルキル基、Ｃ _１−４ ア
   ルコキ シ−Ｃ _１−４ アルキル基、フェニル基、ハロゲノ
   フェニル、モノ−，ジ−またはトリ−Ｃ _１−４ アルコキ
   シフェニル、ベンジル基、ハロゲノベンジル、Ｃ _１−４
   アルコキシベンジルまたはジフェニルメチルを有してい
   てもよく、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を含有することを特徴と
   する抗腫瘍剤。
4. 【請求項４】ｐ＝２、Ｗ＝−ＣＯ−ＮＨ−の時、Ｒ^１が
   それぞれ置換基として炭素数１ないし４のアルキル基、
   炭素数２または４のアルケニル基、炭素数２ないし４の
   アルキニル基、炭素数３ないし６のシクロアルキル基、
   炭素数５ないし６のシクロアルケニル基、炭素数７ない
   し８のアラルキル基、フェニル基、５ないし６員の複素
   環基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、フェノキシ
   基、炭素数１ないし４のアルカノイル基、ベンゾイル
   基、炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ基、ベンゾ
   イルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ_１−４アルコキシカル
   ボニル基、カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ア
   ルコキシカルボニル−Ｃ_１−４アルキル、カルバモイル
   基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ
   −Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、１−アチリジニルカ
   ルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジ
   ニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、Ｎ−メ
   チルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル
   基、ハロゲン原子、モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ
   −Ｃ_１−４アルキル基、オキソ基、アミジノ基、イミノ
   基、アミノ基、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基、ジ−
   Ｃ_１−４アルキルアミノ基、アチリジニル、アゼチジニ
   ル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリ
   ル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モル
   ホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペ
   ラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル基、Ｃ_１−４アルカ
   ノイルアミド基、ベンツアミド基、カルバモイルアミノ
   基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルアミノ基、Ｎ,
   Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルアミノ基、１−
   アチリジニルカルボニルアミノ、１−アゼチジニルカル
   ボニルアミノ、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、１
   −ピペリジニルカルボニルアミノ、Ｎ−メチルピペラジ
   ニルカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ
   基、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、−Ｂ(ＯＨ)_２、ヒド
   ロキシ基、エポキシ基(−Ｏ−)、ニトロ基、シアノ基、
   メルカプト基、スルホ基、スルフイノ基、ホスホノ基、
   スルファモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルスルファモイ
   ル基、ジ−Ｃ_１−４アルキルスルファモイル基、１−ピ
   ロリジニルスルホニル、１−ピペリジニルスルホニル、
   Ｎ−メチル−１−ピペラジニルスルホニル、モルホリノ
   スルホニル基、炭素数１ないし４のアルキルチオ基、フ
   ェニルチオ基、炭素数１ないし４のアルキルスルフィニ
   ル基、フェニルスルフィニル基、炭素数１ないし４のア
   ルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基からな
   る群から選ばれた１ないし２個を有していてもよい
   （１）５または６員の環状炭化水素基または（２）炭素
   原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテ
   ロ原子を環中に１ないし4個含んでいてもよい複素環基
   あるいは（３）その縮合環基である請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】式 【化８】 〔式中、ｍ^１は１ないし５の整数を、他の記号は請求項
   １記載と同意義を示す。〕で表される請求項１記載の化
   合物。
6. 【請求項６】Ｒ^１が置換基として炭素数１ないし４のア
   ルキル基、炭素数２または４のアルケニル基、炭素数２
   ないし４のアルキニル基、炭素数３ないし６のシクロア
   ルキル基、炭素数５ないし６のシクロアルケニル基、炭
   素数７ないし８のアラルキル基、フェニル基、５ないし
   ６員の複素環基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、フ
   ェノキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル基、ベン
   ゾイル基、炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ基、
   ベンゾイルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ_１−４アルコキ
   シカルボニル基、カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
   _１−４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−４アルキル、カル
   バモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル基、
   Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、１−アチ
   リジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１
   −ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニ
   ル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカ
   ルボニル基、ハロゲン原子、モノ−，ジ−またはトリ−
   ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基、オキソ基、アミジノ
   基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミ
   ノ基、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基、アチリジニル、
   アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、
   イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリ
   ジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−
   メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル基、Ｃ
   _１−４アルカノイルアミド基、ベンツアミド基、カルバ
   モイルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルア
   ミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルア
   ミノ基、１−アチリジニルカルボニルアミノ、１−アゼ
   チジニルカルボニルアミノ、１−ピロリジニルカルボニ
   ルアミノ、１−ピペリジニルカルボニルアミノ、Ｎ−メ
   チルピペラジニルカルボニルアミノ、モルホリノカルボ
   ニルアミノ基、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、−Ｂ(Ｏ
   Ｈ)_２、ヒドロキシ基、エポキシ基(−Ｏ−)、ニトロ
   基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフイノ
   基、ホスホノ基、スルファモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アル
   キルスルファモイル基、ジ−Ｃ_１−４アルキルスルファ
   モイル基、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジ
   ニルスルホニル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルスルホ
   ニル、モルホリノスルホニル基、炭素数１ないし４のア
   ルキルチオ基、フェニルチオ基、炭素数１ないし４のア
   ルキルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、炭素
   数１ないし４のアルキルスルホニル基およびフェニルス
   ルホニル基からなる群から選ばれた１ないし２個を有し
   ていてもよいフェニル基である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ^１が 【化９】 （ｍ^２は０，１または２を示す）である請求項５記載の
   化合物。
8. 【請求項８】Ｒ^１が置換基として炭素数１ないし４のア
   ルキル基、炭素数２または４のアルケニル基、炭素数２
   ないし４のアルキニル基、炭素数３ないし６のシクロア
   ルキル基、炭素数５ないし６のシクロアルケニル基、炭
   素数７ないし８のアラルキル基、フェニル基、５ないし
   ６員の複素環基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、フ
   ェノキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル基、ベン
   ゾイル基、炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ基、
   ベンゾイルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ_１−４アルコキ
   シカルボニル基、カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
   _１−４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−４アルキル、カル
   バモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル基、
   Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、１−アチ
   リジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１
   −ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニ
   ル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカ
   ルボニル基、ハロゲン原子、モノ−，ジ−またはトリ−
   ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基、オキソ基、アミジノ
   基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミ
   ノ基、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基、アチリジニル、
   アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、
   イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリ
   ジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−
   メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル基、Ｃ
   _１−４アルカノイルアミド基、ベンツアミド基、カルバ
   モイルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルア
   ミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルア
   ミノ基、１−アチリジニルカルボニルアミノ、１−アゼ
   チジニルカルボニルアミノ、１−ピロリジニルカルボニ
   ルアミノ、１−ピペリジニルカルボニルアミノ、Ｎ−メ
   チルピペラジニルカルボニルアミノ、モルホリノカルボ
   ニルアミノ基、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、−Ｂ(Ｏ
   Ｈ)_２、ヒドロキシ基、エポキシ基(−Ｏ−)、ニトロ
   基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフイノ
   基、ホスホノ基、スルファモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アル
   キルスルファモイル基、ジ−Ｃ_１−４アルキルスルファ
   モイル基、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジ
   ニルスルホニル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルスルホ
   ニル、モルホリノスルホニル基、炭素数１ないし４のア
   ルキルチオ基、フェニルチオ基、炭素数１ないし４のア
   ルキルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、炭素
   数１ないし４のアルキルスルホニル基およびフェニルス
   ルホニル基からなる群から選ばれた１ないし２個を有し
   ていてもよいナフチル基である請求項５記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｒ^１が 【化１０】 （ｍ^３は０，１または２を示す）である請求項５記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】式 【化１１】 〔式中、ｍ^４は１ないし５の整数を、他の記号は請求項
    １記載と同意義を示す。〕で表わされる請求項１記載の
    化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ^１が置換基として炭素数１ないし４の
    アルキル基、炭素数２または４のアルケニル基、炭素数
    ２ないし４のアルキニル基、炭素数３ないし６のシクロ
    アルキル基、炭素数５ないし６のシクロアルケニル基、
    炭素数７ないし８のアラルキル基、フェニル基、５ない
    し６員の複素環基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、
    フェノキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル基、ベ
    ンゾイル基、炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ
    基、ベンゾイルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ_１−４アル
    コキシカルボニル基、カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル、
    Ｃ_１−４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−４アルキル、カ
    ルバモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル基、
    Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、１−アチ
    リジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１
    −ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニ
    ル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカ
    ルボニル基、ハロゲン原子、モノ−，ジ−またはトリ−
    ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基、オキソ基、アミジノ
    基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミ
    ノ基、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基、アチリジニル、
    アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、
    イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリ
    ジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−
    メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル基、Ｃ
    _１−４アルカノイルアミド基、ベンツアミド基、カルバ
    モイルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルア
    ミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルア
    ミノ基、１−アチリジニルカルボニルアミノ、１−アゼ
    チジニルカルボニルアミノ、１−ピロリジニルカルボニ
    ルアミノ、１−ピペリジニルカルボニルアミノ、Ｎ−メ
    チルピペラジニルカルボニルアミノ、モルホリノカルボ
    ニルアミノ基、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、−Ｂ(Ｏ
    Ｈ)_２、ヒドロキシ基、エポキシ基(−Ｏ−)、ニトロ
    基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフイノ
    基、ホスホノ基、スルファモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アル
    キルスルファモイル基、ジ−Ｃ_１−４アルキルスルファ
    モイル基、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジ
    ニルスルホニル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルスルホ
    ニル、モルホリノスルホニル基、炭素数１ないし４のア
    ルキルチオ基、フェニルチオ基、炭素数１ないし４のア
    ルキルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、炭素
    数１ないし４のアルキルスルホニル基およびフェニルス
    ルホニル基からなる群から選ばれた１ないし２個を有し
    ていてもよいフェニル基である請求項１０記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】Ｒ^１が 【化１２】 （ｍ^５は０，１または２を示す）である請求項１０記載
    の化合物。
13. 【請求項１３】Ｒ^１が置換基として炭素数１ないし４の
    アルキル基、炭素数２または４のアルケニル基、炭素数
    ２ないし４のアルキニル基、炭素数３ないし６のシクロ
    アルキル基、炭素数５ないし６のシクロアルケニル基、
    炭素数７ないし８のアラルキル基、フェニル基、５ない
    し６員の複素環基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、
    フェノキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル基、ベ
    ンゾイル基、炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ
    基、ベンゾイルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ_１−４アル
    コキシカルボニル基、カルボキシ−Ｃ_１−４アルキル、
    Ｃ_{１− ４}アルコキシカルボニル−Ｃ_１−４アルキル、カ
    ルバモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル基、
    Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、１−アチ
    リジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１
    −ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニ
    ル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカ
    ルボニル基、ハロゲン原子、モノ−，ジ−またはトリ−
    ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基、オキソ基、アミジノ
    基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミ
    ノ基、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基、アチリジニル、
    アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、
    イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリ
    ジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−
    メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル基、Ｃ
    _１−４アルカノイルアミド基、ベンツアミド基、カルバ
    モイルアミノ基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルア
    ミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルア
    ミノ基、１−アチリジニルカルボニルアミノ、１−アゼ
    チジニルカルボニルアミノ、１−ピロリジニルカルボニ
    ルアミノ、１−ピペリジニルカルボニルアミノ、Ｎ−メ
    チルピペラジニルカルボニルアミノ、モルホリノカルボ
    ニルアミノ基、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、−Ｂ(Ｏ
    Ｈ)_２、ヒドロキシ基、エポキシ基(−Ｏ−)、ニトロ
    基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフイノ
    基、ホスホノ基、スルファモイル基、Ｎ−Ｃ_１−４アル
    キルスルファモイル基、ジ−Ｃ_１−４アルキルスルファ
    モイル基、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジ
    ニルスルホニル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルスルホ
    ニル、モルホリノスルホニル基、炭素数１ないし４のア
    ルキルチオ基、フェニルチオ基、炭素数１ないし４のア
    ルキルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、炭素
    数１ないし４のアルキルスルホニル基またはフェニルス
    ルホニル基を有していてもよいテトラゾリル基である請
    求項１０記載の化合物。