JP3015957B2 - ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用 本発明は抗腫瘍剤として有用な新規ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン誘導体に関する。

従来の技術 葉酸は、生体内におけるギ酸やホルムアルデヒドなど
に由来するC1単位の運搬体として、核酸生合成系、アミ
ノ酸・ペプチド代謝系およびメタン生成系などの各種酵
素反応の補酵素の役割を担っている。

特に、核酸生合成系においては、２つの経路すなわち
プリン合成系並びにチミジン合成系におけるホルミル化
反応に必須である。通常、葉酸がその生物活性を発揮す
るためには、２段階に還元を受け活性補酵素型に変換さ
れなくてはならない。

その第２段階を支配する酵素（ジヒドロ葉酸還元酵
素）と強く結合し、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸
への還元を抑制する薬物としてアメソプテリン（メソト
レキサート:MTX）およびその周辺化合物が知られてい
る。これら薬物はDNA合成に障害を与え、結果として細
胞死を招来するため、抗腫瘍剤として開発され現在臨床
的に重要な地位を占めている。

一方、これら薬物と異なり、ジヒドロ葉酸還元酵素阻
害を示さず、プリン生合成機構の初期段階に関与するグ
リシンアミド・リボヌクレオチド・トランスホルミラー
ゼ阻害を主作用機序とする新規テトラヒドロアミノプテ
リン系抗腫瘍剤（5,10−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロアミノプテリン:DDATHF）も報告されている。［ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリィ（Journa
l of Medicinal Chemistry）28,914（1985）］ 発明が解決しようとする課題 現在、癌の治療に関して特に期待されていることは、
新しい作用機序にもとづくより効果の優れたかつ癌細胞
に高選択毒性を有する薬剤の開発である。葉酸に対する
拮抗を主作用機序とした抗腫瘍剤、MTXは、現在、臨床
で広く使用されているが、比較的毒性が強くかつ固形癌
に対してあまり効果がないなど、充分満足すべき治療結
果が得られていない。また、この種薬剤に対する獲得耐
性も大きな問題となってきている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を積み重ね
た結果、非プテリジン系化合物であるピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン誘導体が各種腫瘍細胞に対し高い選択毒
性を示すとともにMTX耐性株に対しても優れた抗腫瘍作
用を有することを見い出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、 （１）一般式（Ｉ） ［式中、環は水素化されていてもよいピロール環を、
Ｘはアミノ基，ヒドロキシ基またはメルカプト基を、Ｙ
は水素原子またはヒドロキシ基を、R¹,R²,R⁴およびR⁵は
同一または異なって水素原子，低級炭化水素基または結
合手を、Ｚは−Ｏ−，式−Ｓ（Ｏ）_ｎ−［式中、ｎは０
ないし２の整数を示す。］または式 ［式中、R³は水素原子，置換基を有していてもよい低級
炭化水素基，−CO−または−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは１また
は２を示す）を介する基または結合手を示す。］を、−
−は置換基を有していてもよい２価の環状基または低
級アルキレン基を、−COOR⁶および−COOR⁷は同一または
異なってエステル化されていてもよいカルボキシ基を、
ｉおよびｊはｉ＋ｊが１ないし３の範囲内で０ないし３
の整数をそれぞれ示す。］で表される化合物またはその
塩； （２）一般式（II） ［式中、環,X,Y,R¹,R²,R⁴,R⁵,Z,−−,iおよびｊは
前記と同意義を有し、Ｑは水素原子またはアミノ基の保
護基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいは
そのカルボキシル基における反応性誘導体と、一般式
（III） ［式中、−COOR⁶および−COOR⁷は前記と同意義を有す
る。］で表わされる化合物またはその塩とを反応させ、
必要に応じて脱保護反応に付すことを特徴とする化合物
（Ｉ）の製造法； （３）一般式（IV） ［式中、環,X,YおよびＱは前記と同意義を有し、Ｄは
式 ［式中、R¹およびR²は前記と同意義を有し、Ｌは脱離基
を、m⁰は０ないし３の整数を示す。］，式 ［式中、R¹,R²,Zおよびm⁰は前記と同意義を有す
る。］， ［式中、R¹,R²およびm⁰は前記と同意義を有し、R⁸およ
びR⁹は同一または異なって水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基あるいは隣接窒素と共に環状ア
ミノ基を示す。］または式 ［式中、n⁰は０ないし２の整数を示し、R¹およびR²は前
記と同意義を有する。］をそれぞれ示す。］で表される
化合物またはその塩と、一般式（Ｖ） ［式中、−COOR⁶および−COOR⁷は前記と同意義を有し、
Ｅは、式 ［式中、R⁴,R⁵およびＬは前記と同意義を有し、ｍ′は
０ないし３の整数を示す。］，式 ［式中、R⁴およびR⁵は前記と同意義を有し、ｎ′は０な
いし２の整数を示す。］または式 ［式中、R⁴,R⁵,Zおよびｍ′は前記と同意義を有す
る。］を示す。］で表される化合物またはその塩とを反
応させ、必要に応じて脱保護反応に付すことを特徴とす
る化合物（Ｉ）の製造法； （４）一般式（VI） ［式中、環,X,Y,Q,R¹,R²,R⁴,R⁵,Z,−−,iおよびｊ
は前記と同意義を有し、−COOR¹⁰はエステル化されてい
てもよいカルボキシ基を示す。］で表される化合物また
はその塩；および （５）化合物（Ｉ）またはその塩を含有してなる抗腫瘍
剤に関する。

上記式中、Ｘがヒドロキシ基またはメルカプト基の場
合およびＹがヒドロキシ基の場合、化合物（Ｉ），（I
I），（IV）および（VI）はその互変異性体との平衡混
合物として存在することが出来る。下記に、互変異性可
能な部分構造式を掲げ、それらの間の平衡関係を示す。

表示の便宜上、本明細書全般にわたって、ヒドロキシ
型およびメルカプト型が記載されそれに相当する命名法
が採用されているが、いずれの場合においても互変異性
体であるオキソ体およびチオキソ体をも含むものとす
る。

また、本発明化合物（Ｉ）には複数の不整中心の存在
が可能であるが、グルタミン酸に由来する側鎖の不整炭
素原子の絶対配置がＳ（Ｌ）である以外、その他の不整
中心の絶対配置はＳ、Ｒ、あるいはRSの混合物いずれで
あってもよい。この場合、複数のジアステレオアイソマ
ーが存在するが必要とあれば通常の分離精製手段により
容易に分離することが出来る。このようにして分離する
ことが出来る上記総てのジアステレオアイソマーは本発
明の範囲内に属する。

上記式中、環で示される水素化されていてもよいピ
ロール環としては、たとえばピロール環およびピロリン
環があげられる。

上記式中、R¹,R²,R⁴およびR⁵で示される低級炭化水素
基としては、炭素数１ないし３のアルキル基（例、メチ
ル，エチル，プロピル,iso−プロピル基），炭素数２ま
たは３のアルケニル基（例、ビニル,1−メチルビニル,1
−プロペニル，アリール、アレニル基）、炭素数２また
は３のアルキニル基（エチニル,1−プロピニル，プロパ
ルギル基）、炭素数３ないし６のシクロアルキル基
（例、シクロプロピル基）などが挙げられ、これらの基
はｉおよびｊの繰り返しにおいてそれぞれ異なっていて
もよい。また、R¹〜R⁵が結合手の場合、隣接する他の可
能なR¹〜R⁵と不飽和結合を形成していてもよい。

の好ましい例はたとえばC_1-3アルキレン基（−CH₂−、
−CH₂CH₂−、−CH₂CH₂CH₂−、 であり、特に−CH₂CH₂−が繁用される。

の好ましい例は−CH₂−，結合手などである。R³で表さ
れる低級炭化水素基としては、たとえばR¹、R²、R⁴およ
びR⁵において詳述されている低級炭化水素基が挙げら
れ、−CO−あるいは−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは１または２を
示す）を介する基としては、炭素数１ないし４程度のア
ルカノイル基（例、ホルミル，アセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリル基）、ベンゾイル
基、炭素数２ないし５程度のアルコキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−
プロポキシカルボニル、iso−プロポキシカルボニル
基、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル）、カルバモイル基、Ｎ
−置換カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、
Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、
Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイ
ル基）、N,N−ジ置換カルバモイル基（例、N,N−ジメチ
ルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N,N−ジ
プロピルカルバモイル、N,N−ジブチルカルバモイル、
１−アチリジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボ
ニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニル
カルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モル
ホリノカルボニル基）、５ないし６員の複素環（例、ジ
オキソラニル、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピ
ペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ジオキサニル、
あるいは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テニ
ル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラニル、ピラチニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはそれらの部分
還元型もしくは完全還元型複素環）カルボニル基、炭素
数１ないし４程度のアルキルスルフィニル基（例、メチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフ
ィニル、ブチルスルフィニル基）、フェニルスルフィニ
ル基、炭素数１ないし４程度のアルキルスルホニル基
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル、ブチルスルホニル基）、フェニルスルホニ
ル基などが挙げられる。該炭化水素基および−CO−ある
いは−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは１または２を示す）を介する
基は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、かか
る置換基としては、たとえばフッ素、ヒドロキシ、オキ
ソ、メトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリ
フルオロメチル等が挙げられる。Ｚの好ましい例は、た
とえば （R³′はメチル、エチル、プロピル等のC_1-3アルキル
基，アリル基，プロパルギル基を示す）等である。

−COOR⁶,−COOR⁷および−COOR¹⁰で示されるエステル
化されていてもよいカルボキシ基としては、炭素数１な
いし５の低級アルキル基，置換基を有していてもよいベ
ンジル基または置換基を有していてもよいフェニル基な
どによりエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。
該低級アルキル基としては、たとえばメチル，エチル，
プロピル,iso−プロピル.n−ブチル,iso−ブチル,sec−
ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,iso−ペンチル,sec
−ペンチル,neo−ペンチル,tert−ペンチルなどがあげ
られる。該置換基を有していてもよいベンジル基または
置換基を有していてもよいフェニル基における置換基と
しては、たとえばニトロ,C_1-3アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ,iso−プロポキシ）があげら
れる。従って、該置換基を有していてもよいベンジルと
しては、たとえばベンジル，ニトロベンジル，メトキシ
ベンジルなどが、また該置換基を有していてもよいフェ
ニルとしては、たとえばフェニル，ニトロフェニル，メ
トキシフェニルなどが挙げられる。−COOR⁶及び−COOR⁷
の好ましい例は、たとえばカルボキシ基等であり、−CO
OR¹⁰の好ましい例はたとえば炭素数１ないし５の低級ア
ルキル基またはベンジル基でエステル化されていてもよ
いカルボキシ基等である。

R⁸およびR⁹で示される置換基を有していてもよい炭化
水素基における炭化水素基としては、たとえば炭素数１
ないし18のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル,sec−ブチル,t
ert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ヘキシル，イ
ソヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウ
ンデシル，ドデシル，テトラデシル，ヘキサデシル，オ
クタデシル,1,2−ジメチルプロピル,1−エチルプロピ
ル,1,2,2−トリメチルプロピル,1−プロピルブチル,2−
エチルヘキシル基）、炭素数１ないし12のアルケニル基
（例、ビニル，アリル,1−メチルビニル,2−メチルビニ
ル,1−オクテニル,1−デゼニル基）、炭素数３ないし12
のシクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチ
ル，シクロオクチル，アンダマンチル基）、炭素数３な
いし８のシクロアルケニル基（例、シクロペンテニル，
シクロヘキセニル，シクロヘプテニル，シクロオクテニ
ル，シクロペンタジエニル，シクロヘキサジエニル，シ
クロヘプタジエニル，シクロオクタジエニル基），炭素
数７ないし13のアラルキル基（例、ベンジル，α−メチ
ルベンジル，フェネチル，ジフェニルメチル基），およ
び炭素数６ないし10のアリール基（例、フェニル，α−
ナフチル，β−ナフチル基）が挙げられる。

またR⁸およびR⁹で示される置換基を有していてもよい
炭化水素基は、それらが隣接する窒素原子とともに環状
アミノ基を形成していてもよい。該R⁸とR⁹とが隣接する
窒素原子とともに形成する環状アミノ基としては、４な
いし10員環が好ましく、その例としては、アゼチジニ
ル，ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，イミダゾリ
ル，ピラゾリル，イミダゾリニル，ピペリジノ，モルホ
リノ，ジヒドロピリジル，テトラヒドロピリジル,N−メ
チルピペラジニル,N−エチルピペラジニル，アザシクロ
ヘプチル，アザシクロオクチル，イソインドリル，イン
ドリル，インドリニル,2−イソインドリニル，アザシク
ロノニル，アザシクロデシル基などが挙げられる。

これらのR⁸およびR⁹で示される炭化水素基、あるいは
R⁸とR⁹とが隣接する窒素原子とともに形成した環状アミ
ノ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよい。か
かる置換基としては、たとえば炭素数１ないし４のアル
キル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル
基），炭素数１ないし４のアルコキシ基（例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ,iso−プロポキシ,n−ブトキ
シ,iso−ブトキシ,sec−ブトキシ,tert−ブトキシ
基）、炭素数１ないし４のアルカノイル基（例、ホルミ
ル，アセチル，プロピオニル,n−ブチリル,iso−ブチリ
ル基）、炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ基
（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニル
オキシ,n−ブチリルオキシ,iso−ブチリルオキシ基），
カルボキシ基，炭素数２ないし４のアルコキシカルボニ
ル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル,n
−プロポキシカルボニル,iso−プロポキシカルボニル
基,n−ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル,t
ert−ブトキシカルボニル），ハロゲン原子（例、フッ
素，塩素，臭素，沃素）、水酸基，ニトロ基，シアノ
基，トリフルオロメチル基，アミノ基，モノ置換アミノ
基（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミ
ノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ基），ジ置換ア
ミノ基（例、ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロ
ピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ
基），アルカノイルアミド基（例、ホルムアミド，アセ
タミド，トリフルオロアセタミド，プロピオニルアミ
ド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド基）、カルバ
モイル基,N−置換カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカル
バモイル,N−エチルカルバモイル,N−プロピルカルバモ
イル,N−イソプロピルカルバモイル,N−ブチルカルバモ
イル基）、N,N−ジ置換カルバモイル基（例、N,N−ジメ
チルカルバモイル,N,N−ジエチルカルバモイル,N,N−ジ
プロピルカルバモイル,N,N−ジブチルカルバモイル,1−
アチリジニルカルボニル,1−アゼチジニルカルボニル,1
−ピロリジニルカルボニル,1−ピペリジニルカルボニ
ル,N−メチルピペラジニルカルボニル，モルホリノカル
ボニル基），カルバモイルアミノ基,N−置換カルバモイ
ルアミノ基（例、Ｎ−メチルカルバモイルアミノ,N−エ
チルカルバモイルアミノ,N−プロピルカルバモイルアミ
ノ、Ｎ−イソプロピルカルバモイルアミノ,N−ブチルカ
ルバモイルアミノ基）,N,N−ジ置換カルバモイルアミノ
基（例、N,N−ジメチルカルバモイルアミノ,N,N−ジエ
チルカルバモイルアミノ,N,N−ジプロピルカルバモイル
アミノ,N,N−ジブチルカルバモイルアミノ,1−アチリジ
ニルカルボニルアミノ,1−アゼチジニルカルバニルアミ
ノ,1−ピロリジニルカルボニルアミノ,1−ピペリジニル
カルボニルアミノ,N−メチルピペラジニルカルボニルア
ミノ，モルホリノカルボニルアミノ基），メルカプト
基，スルホ基，スルフイノ基，ホスホノ基，スルファモ
イル基,N−置換スルファモイル基（例、Ｎ−メチルスル
ファモイル,N−エチルスルファモイル,N−プロピルスル
ファモイル,N−イソプロピルスルファモイル,N−ブチル
スルファモイル基）、N,N−ジ置換スルファモイル基
（例、N,N−ジメチルスルファモイル,N,N−ジエチルス
ルファモイル,N,N−ジプロピルスルファモイル,N,N−ジ
ブチルスルファモイル,1−ピロリジニルスルホニル,1−
ピペリジニルスルホニル,N−メチル−１−ピペラジニル
スルホニル，モルホリノスルホニル基），炭素数１ない
し４のアルキルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ，
プロピルチオ，イソプロピルチオ,n−ブチルチオ,sec−
ブチルチオ,tert−ブチルチオ基），炭素数１ないし４
のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル，
エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，ブチルス
ルフィニル基），炭素数１ないし４のアルキルスルホニ
ル基（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロ
ピルスルホニル，ブチルスルホニル基）などが挙げられ
る。

−−で示される置換基を有していてもよい２価の環
状基における環状基としては、たとえばヘテロ原子
（例、N,O,S）を環中に含んでもよい５ないし６員環状
基が好ましく、２個の結合手は環中の隣り合わない位置
から出ているのが好ましい。−−で示される置換基を
有していてもよい低級アルキレン基としては炭素数２な
いし４のアルキレン基が挙げられる。−−で示される
該５員環状基の例としては、1,3−または3,5−シクロペ
ンタジエン−1,3−イレン，シクロペンタン−1,3−イレ
ン，チオフェン−（2,4−,2,5−あるいは3,4−）イレ
ン，フラン−（2,4−,2,5−あるいは3,4−）イレン，ピ
ロール−（1,3−,2,4−,2,5−あるいは3,4−）イレン，
チアゾール−（2,4−または2,5−）イレン，イミダゾー
ル−（1,4−,2,4−あるいは2,5−）イレン，チアジアゾ
ール−2,5−イレンあるいはそれらの部分還元型もしく
は完全還元型化合物等が挙げられ、該６員環状基の例と
しては、フェニル−（1,3−または1,4−）イレン，シク
ロヘキサン−（1,3−または1,4−）イレン，ピリジン−
（2,4−,2,5−,2,6−あるいは3,5−）イレン，ピラン−
（2,4−,2,5−,2,6−,3,5−,3,6−あるいは4,6−）イレ
ン，ピラチン−（2,5−または2,6−）イレン，ピリミジ
ン−（2,4または2,5−）イレン，ピリダチン−3,5−イ
レンおよびそれらの部分還元型もしくは完全還元型化合
物等が挙げられ、特にフェニル−1,4−イレン，チアゾ
ール−2,5−イレンおよびチオフェン−2,5−イレンなど
が好ましい。また−−で示される該低級アルキレンの
例としては、たとえばエチレン、トリメチレンあるいは
テトラメチレン等が挙げられる。

−−で示されるそれぞれ置換基を有していてもよい
２価の環状基あるいは低級アルキレン基において、該置
換基としては、たとえばハロゲン（例、塩素，臭素，フ
ッ素，ヨウ素），メトキシ，ジメチルアミノ，メチル，
トリフルオロメチル等から選ばれた１ないし４個が用い
られる。−−の好ましい例は、フェニル−1,4−イレ
ン、チオフェン−2,5−イレン等である。

Ｑで示されるアミノ基の保護基としては、たとえば炭
素数１ないし18のアルカノイル基（例、ホルミル，アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリ
ル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，ヘプタ
ノイル，オクタノイル,2−エチルヘキサノイル，ノナノ
イル，デカノイル，ウンデカノイル，トリデカノイル，
テトラデカノイル，ペンタデカノイル，ヘキサデカノイ
ル，ヘプタデカノイル，オクタデカノイル基）、炭素数
７ないし12のアロイル基（例、ベンゾイル，トルオイ
ル，ナフトイル，フェニルアセチル，シンナモイル基）
などが挙げられ、なかでも炭素数１ないし10のアルカノ
イル基またはベンゾイル基などが好ましい。

Ｌで示される脱離基としては、たとえば、ハロゲン原
子（塩素，臭素，ヨウ素原子）、メタンスルホニルオキ
シ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基、低級（C₁〜C₆）アルカノイルオキシ基、N,N−ジ置
換アミノ基、N,N,N−トリ置換アンモニウム基などがあ
げられる。ここにおいて、N,N−ジ置換アミノ基として
は例えば、基R⁸およびR⁹について詳述されている基で置
換されているアミノ基が、またはN,N,N−トリ置換アン
モニウム基としては、例えば、上述のN,N−ジ置換アミ
ノ基の四級塩（例、臭化メチル、ヨウ化メチル、メタン
スルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸メチル、ｐ−ト
ルエンスルホン酸メチルなどによる四級塩）があげられ
る。

Ｘの好ましい例はアミノ基またはヒドロキシ基であ
る。

本発明目的物（Ｉ）またはその塩の好ましい例は、た
とえば式 〔式中、X¹はアミノ基またはヒドロキシ基を、R³′はC
_1-3アルキル，アリル，プロパルギル基を、 はフェニル−1,4−イレン，チアゾール−2,5−イレンま
たはチオフェン−2,5−イレン基を、環は前記と同意
義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩等であ
る。

次に、本発明化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。

請求項（２）記載の製造法： 化合物（Ｉ）は、式（III）で表されるグルタミン酸
誘導体またはその塩と式（II）で表されるカルボン酸ま
たはその塩あるいはそのカルボキシ基における反応性誘
導体とをアシル化反応に付すことにより得られる。上記
アシル化の手段としては、たとえば化合物（III）また
はその塩を、カルボジイミド類、ジフェニルりん酸アジ
ドあるいはシアノりん酸ジエチルなどの存在下、化合物
（II）またはその塩でアシル化する方法が挙げられる。
化合物（III）またはその塩の化合物（II）またはその
塩に対する使用量は一般に約１−20モル当量であり、好
ましくは約１−５モル当量である。カルボジイミド類
は、化合物（II）またはその塩に対して、一般に約１−
25モル当量、好ましくは約１−５モル当量使用すればよ
い。

該カルボジイミド類としては、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドが実用上好ましく、その他のカルボジイミド
類、たとえばジフェニルカルボジイミド、ジ−ｏ−トリ
ルカルボジイミド、ジ−ｐ−トリルカルボジイミド、ジ
−tert−ブチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−
３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、１−シ
クロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド、１−エチル−３−（２−ジエチル
アミノプロピル）カルボジイミドおよび１−エチル−３
−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミドなど
を用いてもよい。本アシル化反応は、適宜の溶媒の存在
下に実施するのが好ましく、該溶媒としては、たとえ
ば、水、アルコール類（例、メタノール、エタノー
ル）、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、
エステル類（例、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素
（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、
芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン）、アセトン、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の混合溶媒
などが使用される。本反応は、通常、pH約２ないし14、
好ましくはpH約６ないし９の範囲で、約−10℃からその
反応溶媒の沸点程度（約100℃まで）、好ましくは約０
ないし50℃の範囲の反応温度で、約１ないし100時間反
応させて実施し得る。反応液のpHは適宜、酸（例、塩
酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸）、塩基（例、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭
酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピリジ
ン）或は緩衝液（例、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢
酸緩衝液）などで必要に応じて調整する。なお、反応
は、アシル化を促進しうる触媒を用いることによりさら
に有利に進行させる事が出来る。このような触媒として
は、たとえば塩基触媒、酸触媒が挙げられる。かかる塩
基触媒としては、たとえば三級アミン（例、トリエチル
アミンの如き脂肪族三級アミン；ピリジン，α−，β−
またはγ−ピコリン、2,6−ルチジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、ジ
メチルアニリン、ジエチルアニリンの如き芳香族三級ア
ミン）などが挙げられ、酸触媒としては、たとえばルイ
ス酸［例、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（AlCl
₃）、無水塩化第二鉄、四塩化チタン（TiCl₄）、四塩化
錫（SnCl₄）、五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩化
第二銅、三フッ化ホウ素エーテラート等］などが挙げら
れる。上記触媒の中でも、４−ジメチルアミノピリジン
または４−（１−ピロリジニル）ピリジンなどが好まし
い場合が多い。触媒の使用量は、アシル化を促進し得る
触媒量程度がよく、通常化合物（II）またはその塩に対
して約0.01−10モル当量、好ましくは約0.1−１モル当
量である。カルボン酸（II）のカルボキシ基における反
応性誘導体を用いるアシル化の手段としては、たとえ
ば、カルボン酸（II）の酸ハライド（例、フルオライ
ド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド）、酸無水
物（例、無水ヨード酢酸、無水イソ酪酸）、低級モノア
ルキル炭酸エステル（例、モノメチル炭酸エステル、モ
ノエチル炭酸エステル、モノプロピル炭酸エステル、モ
ノiso−プロピル炭酸エステル、モノブチル炭酸エステ
ル、モノ iso−ブチル炭酸エステル、モノsec−ブチル
炭酸エステル、モノtert−ブチル炭酸エステル）との混
酸無水物、活性エステル（例、シアノメチルエステル、
カルボエトキシメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、フェニルエステル、ｏ−ニトロフェニルエステル、
ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−カルボメトキシフェ
ニルエステル、ｐ−シアノフェニルエステル、チオフェ
ニルエステル）、酸アチド、リン酸ジエステル（例、ジ
メチルホスフェート、ジエチルホスフェート、ジベンジ
ルホスフェート、ジフェニルホスフェート）との混酸無
水物、亜リン酸ジエステル（例、ジメチルホスファイ
ト、ジエチルホスファイト、ジベンジルホスファイト、
ジフェニルホスファイト）との混酸無水物なども挙げら
れる。この反応性誘導体を用いたアシル化手段におい
て、溶媒、触媒、及び反応温度などは、前記カルボジイ
ミド類の存在下に行うアシル化の場合と同様である。

請求項（３）記載の製造法： 化合物（Ｉ）は、式（IV）で表されるピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン誘導体またはその塩と式（Ｖ）で表され
る化合物またはその塩とを反応させ共有結合を形成する
ことにより製造することが出来る。必要とあれば、式
（IV）においてＱが水素である化合物のC2位アミノ基を
あらかじめ保護し、該化合物（IV）またはその塩と化合
物（Ｖ）またはその塩とを反応させ、次いで脱保護反応
に付して本発明化合物（Ｉ）を得てもよい。該保護基を
導入する方法および該保護基を脱離する方法は、自体公
知の方法［J.F.W.McOmie,プロテクティブ・グループス
・イン・オルガニツク・ケミストリー（Protective Gro
ups in Organic Chemistry）,Plenum Press,London and
New York（1973）］に従って行なわれる。

化合物（IV）またはその塩と化合物（Ｖ）またはその
塩との間に共有結合を形成させる合成法としては、例え
ば、化合物（IV）の で化合物（Ｖ）のＥが の場合、または化合物（IV）のＤが で化合物（Ｖ）のＥが の場合、いわゆるアルキル化型反応が用いられる。化合
物（IV）のＤが で化合物（Ｖ）のＥが （R³＝水素原子または置換基を有していてもよい低級炭
化水素基）の場合、いわゆるアミン交換型反応（グラミ
ン分解型反応）が有利に用いられる。化合物（IV）のＤ
が （R³＝水素原子または置換基を有していてもよい低級炭
化水素基）で化合物（Ｖ）のＥが または化合物（IV）のＤが で化合物（Ｖ）のＥが （R³＝水素原子または置換基を有していてもよい低級炭
化水素基）の場合、シッフ塩基を形成させ必要とあれば
還元するか、あるいは還元的アルキル化反応に直接付す
方法が用いられる。上記アルキル化型反応あるいはアミ
ン交換型反応は、化合物（IV）またはその塩と化合物
（Ｖ）またはその塩とをそれ自体又は適当な反応溶媒を
用いて約−10℃からその反応溶媒の沸点、好ましくは約
10−80℃の範囲の温度で約10分間から48時間程度反応さ
せることにより行われる。化合物（Ｖ）またはその塩の
使用比率は、化合物（IV）またはその塩１モルに対し約
１−50モル、さらに好ましくは約１−10モルである。反
応溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、iso−プロパノー
ル、ブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、tert
−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキシエ
タノール、エトキシエタノール）、エーテル類（例、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグリム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル類
（例、アセトニトリル）、脂肪族炭化水素（例、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、環状脂肪族炭化
水素（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）、芳香族
炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ニト
ロメタン、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラ
ンまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。また、
必要ならば、塩基の存在下に反応を実施した方が良い場
合がある。使用される塩基としては、たとえば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バ
リウムなどの金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの
金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などの金属水素化物、フェニルリチウム、ブチルリチウ
ムなどの有機金属化合物、トリエチルアミンなどの脂肪
族３級アミン、ピリジン、α−，β−またはγ−ピコリ
ン、2,6−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、４
−（１−ピロリジニル）ピリジン、ジメチルアニリン、
ジエチルアニリンなどの芳香族３級アミンがあげられ
る。さらに、化合物（IV）またはその塩あるいは化合物
（Ｖ）またはその塩に対して0.01〜0.2当量、好ましく
は0.02〜0.05当量程度の相間移動触媒（例、セチルトリ
メチルアンモニウムクロリドなど）を用いると反応を有
利に進行させる事が出来る。アミン交換型反応の場合に
は、化合物（IV）を四級塩、例えば臭化メチル、ヨウ化
メチル、メタンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸
メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルなどの塩にする
と更に緩和な条件で反応を進行させ得る場合がある。

上記シッフ塩基を形成させる反応は、化合物（IV）ま
たはその塩と化合物（Ｖ）またはその塩とをモル比0.1
〜10:1程度で、それ自体又は適当な反応溶媒を用いて−
10℃からその反応溶媒の沸点、好ましくは０−50℃の範
囲の温度で約10分間から48時間程度反応させることによ
り行われる。なお、本反応においては、化合物（IV）ま
たはその塩および（Ｖ）またはその塩のアルデヒドある
いはケトン部分がアセタールあるいはケタールの形で保
護された化合物を使用してもよい。反応溶媒としては非
水系の溶媒が好ましく、例えば、アルコール類（例、メ
タノール、エタノール、プロパノール、iso−プロパノ
ール、ブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、ter
t−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキシ
エタノール、エトキシエタノール）、エーテル類（例、
ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、エステル
類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水
素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、脂肪族炭化
水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン）、環状脂肪族炭化水素（例、シクロペンタン、シク
ロヘキサン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン）、アセトン、ニトロメタン、ピリジン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜
の混合溶媒が使用される。脱水剤として、例えば、モレ
キュラーシーブス、塩化カルシウム、硫酸マグネシウ
ム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウムなどを添加した
り、あるいは、反応液のpHを、適宜、酸（例、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）、塩基
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−
ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリ
ウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、
ピリジン）または緩衝液（例、リン酸緩衝液、ホウ酸緩
衝液、酢酸緩衝液）で調整することにより反応速度なら
びに収率を向上させることが出来る。シッフ塩基の還元
反応ならびに還元アルキル化反応は、適宜な溶媒を用い
て約−40℃からその溶媒の沸点、より好ましくは約０〜
50℃の範囲の反応温度でハイドライド還元または接触還
元により行われる。使用される溶媒としては、水、アル
コール類（例、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、iso−プロパノール、ブチルアルコール、sec−ブチ
ルアルコール、tert−ブチルアルコール、エチレングリ
コール、メトキシエタノール、エトキシエタノール）、
酢酸エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、エー
テル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリ
ム）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン）、ピリジン、ジメチルホルムアミド、並びにそれ
らの適宜の混合溶媒が挙げられる。接触還元の触媒とし
ては、例えば、パラジウム、白金、ロジウム、ラネーニ
ッケルなどが用いられる。更に、微量の酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸、硫酸などを添加することもある。ま
た、ハイドライド還元の試薬としては、例えば、リチウ
ムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドラ
イド、リチウボロハイドライド、リチウムシアノボロハ
イドライドなどが挙げられ、使用される還元試薬の量
は、被還元体に対して、当モル−100倍モル程度、通常
２−20倍モルが用いられる。上記方法で使用される原料
化合物（IV）またはその塩および（Ｖ）またはその塩は
自体公知の方法により製造することが出来る。

かくのごとくして生成される化合物（Ｉ）またはその
塩は、通常の分離手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、クロ
マトグラフィー、再結晶などにより、反応混合物から単
離することが出来る。

なお、化合物（Ｉ）またはその塩のうち、−COOR⁶お
よび−COOR⁷がカルボキシ基である化合物（Ｉ−１）ま
たはその塩を製造する場合、化合物（III）またはその
塩あるいは化合物（Ｖ）またはその塩のうち−COOR⁶お
よび−COOR⁷がエステル化されたカルボキシ基である化
合物を化合物（II）またはその塩あるいは化合物（IV）
またはその塩と反応させた後、自体公知の分解反応ある
いは接触還元反応に付して脱エステルするのが好まし
い。該分解反応としては、たとえば、塩基性条件下にお
ける加水分解反応（Ａ法）、酸性条件下おける加水分解
反応（Ｂ−１法）、酸性非水条件下における分解反応
（Ｂ−２法）などが挙げられる。Ａ法において用いられ
る塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウム
ブトキシドなどの金属アルコキシド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム
などの金属水酸化物、アンモニア、トリエチルアミン、
ピリジンなどのアミン類が挙げられ、Ｂ−１法において
用いられる酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、ト
リクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸な
どの有機酸が挙げられ、Ｂ−２法において用いられる触
媒としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、過塩素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸などの有機酸、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム
（AlCl₃）、無水塩化第二鉄、四塩化チタン（TiCl₄）、
四塩化錫（SnC₄）、五塩化アンチモン、塩化コバルト、
塩化第二銅、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス
酸が挙げられる。分解反応は、いずれの場合も、適宜な
溶媒中０℃からその溶媒の沸点、好ましくは10−80℃の
範囲で、30分間−２日間反応する事により行われる。反
応溶媒としては、Ａ法およびＢ−１法の場合、たとえ
ば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール、エチレングリコール、メトキシエタノール、エ
トキシエタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグリム、ジグリム、ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはそれらの
適宜な混合物が使用され、Ｂ−２法の場合には、たとえ
ば、酢酸エチル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジ
グリム、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニト
ロメタン、ピリジンまたはそれらの適宜の混合溶媒が使
用される。

該接触還元反応（Ｃ法）としては、適宜な溶媒を用い
て約−40℃からその反応溶媒の沸点、より好ましくは約
０−50℃の範囲の範囲温度で実施される。使用される溶
媒としては、水、アルコール類（例、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、iso−プロパノール、ブチルア
ルコール、sec−ブチルアルコール、tert−ブチルアル
コール、エチレングリコール、メトキシエタノール、エ
トキシエタノール）、酢酸エステル類（例、酢酸メチ
ル、酢酸エチル）、エーテル類（例、ジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグリム、ジグリム）、芳香族炭化水素（例、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン）、ピリジン、ジメチルホ
ルムアミド、並びにそれらの適宜の混合溶媒が挙げられ
る。接触還元の触媒としては、例えば、パラジウム、白
金、ロジウム、ラネーニッケルなどが用いられる。この
際、微量の酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などを
添加すると反応を有利に進行させ得ることがある。

いずれの反応によって化合物（Ｉ−１）またはその塩
へ誘導するかは−COOR⁶および−COOR⁷の性質によっても
異なるが、通常、−COOR⁶および−COOR⁷がメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、sec−ブチル、フェニルあるい
は置換フェニル基によりエステル化されたカルボキシ基
のときはＡ法またはＢ−１法、−COOR⁶および−COOR⁷が
iso−プロピルあるいはtert−ブチル基によりエステル
化されたカルボキシ基のときはＢ−２法、また、ベンジ
ル基あるいは置換ベンジル基によりエステル化されたカ
ルボキシ基のときはＢ−１法またはＣ法が有利に適用さ
れる。なお、−COOR⁶および−COOR⁷が異なる場合、上記
Ａ法、Ｂ−１法、Ｂ−２法およびＣ法を適宜組み合わせ
ればよい。

次に原料化合物（II）またはその塩および（VI）また
はその塩の製造法について説明する。

化合物（II）またはその塩および（VI）またはその塩
は、たとえば次に示す反応工程により製造し得る。

上記工程中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、
R¹⁰、ｉ、ｊおよび−−は前記と同意義を有する。−C
OOR¹¹はエステル化されていてもよいカルボキシ基を示
し、−COOR¹¹は−COOR⁶、−COOR⁷および−COOR¹⁰で詳述
されている基と同様のものがあげられる。R¹²はシアノ
基、あるいはCOOR¹³、CSOR¹³またはCSSR¹³で示される基
を、Ｌはハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子）またはヒドロキシ基から容易に誘導され得る脱
離可能な基（例、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニル基）を示す。COO
R¹³、CSOR¹³またはCSSR¹³基におけるR¹³は、水素，炭素
数１ないし５の低級アルキル基，置換基を有していても
よいベンジル基または置換基を有していてもよいフェニ
ル基を示す。

該低級アルキル基としては、たとえばメチル，エチ
ル，プロピル,iso−プロピル,n−ブチル,iso−ブチル,s
ec−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,iso−ペンチル,
sec−ペンチル,neo−ペンチル,tert−ペンチルなどがあ
げられる。該置換基としては、たとえばニトロ,C_1-3ア
ルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ,iso−
プロポキシがあげられる。該置換基を有していてもよい
ベンジルとしては、たとえばベンジル，ニトロベンジ
ル，メトキシベンジルなどが、また該置換基を有してい
てもよいフェニルとしては、たとえばフェニル，ニトロ
フェニル，メトキシフェニルなどが挙げられる。

以下、上記反応工程について詳しく説明する。

第１工程 化合物（VII）の活性メチレン部分（カルボン酸エス
テルのα位）に脱離可能な官能基Ｂを導入する工程であ
り、これは自体公知の方法により公知の試薬を用い容易
に実施され得る。

第２工程 第１工程で得られた化合物（VIII）は、塩基性の条件
下、マロノニトリル、シアノ酢酸エステル［NC−CH₂COO
R¹³;R¹³は前記と同意義］あるいはそのチオアナログ体
［NC−CH₂CSOR¹³、NC−CH₂CCSR¹³;R¹³は前記と同意義］
との縮合反応により化合物（IX）が得られる。使用する
塩基、溶媒、反応条件などは自体公知の方法が採用出来
る。

第３工程 化合物（IX）を、グアニジンで処理するとシアノ基、
エステル残基あるいはチオエステル残基と反応し、つい
で閉環・環化を起こし、新たにピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン環が形成される。閉環の際、塩基性条件下で行う
と反応を有利に進行させる事も出来る。用いられる塩基
としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アル
コキシドが挙げられる。反応溶媒としては、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール、tert−ブチルア
ルコール、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
ルアミドなどがあり、反応温度は０−150℃、好ましく
は20−100℃、また、反応時間は１−48時間である。

第４工程 第３工程で得られる化合物（VI−1:Y＝OH）は、その
エステル残基［−COOR¹⁶］を化合物（Ｉ−１）の製造の
際に用いた脱エステル化反応に付し、化合物（II−1:Y
＝OH）へと変換することが出来る。

第５工程 第４工程で得られる化合物（II−1:Y＝OH）を還元反
応に付すことにより化合物（II−2:Y＝Ｈ）を製造する
ことができる。還元反応の条件としては、自体公知であ
るが、金属ヒドリド（例、ボラン、アラン、あるいはそ
れらの低級（C₁〜C₅）アルキル置換体またはアート錯
体）による還元反応などが適用され得る。また、第４工
程と第５工程はその適用順序を逆にして実施してもよ
い。すなわち、第６工程において、化合物（VI−1:Y＝O
H）を第５工程と同様の還元反応で処理し化合物（VI−
2:Y＝Ｈ）となし、ついで、第７工程で第４工程と同様
にして脱エステル反応に付すと化合物（II−2:Y＝Ｈ）
が得られる。脱エステル反応と還元反応のいずれを先に
実施するかは化合物（VI−1:Y＝OH）の置換基の性質に
応じて適宜選択され得る。上記第５および第６工程にお
いて、化合物（II−２）と（II−２′）あるいは化合物
（VI−２）と（VI−２′）が生成するが、各化合物を公
知の方法により分離してもよいし、また化合物（II−
２）と（II−２′）あるいは化合物（VI−２）と（VI−
２′）の各々を選択的に還元することにより優先的に合
成することも出来る。

また、化合物（II−２）および（VI−２）のＺが でR³が水素原子の場合、その−HN−基がピロール環のα
位と縮合閉環し三環性化合物（ピロロ［３′,2′:4,4］
ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン体）を形成することがあ
るが、酸あるいは塩基で処理することにより容易に目的
とする二環性化合物（II−２）および（VI−２）へと変
換することが出来る。

使用される塩基としては、金属水酸化物（例、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化
バリウム）あるいは金属アルコキシド（例、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブ
トキシド）などが挙げられ、使用される酸としては、鉱
酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸、ホウ酸）あるいは有機酸（例、シュウ酸、
酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トリエンスルホン酸、カンファースルホン酸）
などが挙げられる。

また、本発明化合物（Ｉ）および原料化合物（VI）の
うちＹが水素である化合物またはその塩はたとえば下記
に示す反応工程により製造することも出来る。

上記工程中、Ｘ、Ｚ、ｉ、ｊ、R¹、R²、R⁴、R⁵、R¹²
および−−は前記と同意義を有し、Ｗは式OR¹⁰または （式中R¹⁰、R⁶およびR⁷は前記と同意義を示す）で表わ
される基を、J¹およびJ²は同一または異なって酸素ある
いは硫黄を、R¹⁴およびR¹⁵は同一または異なって置換基
を有していてもよい炭化水素残基をそれぞれ示す。

R¹⁴およびR¹⁵で示される炭化水素残基としては、炭素
数１ないし５の低級アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペン
チル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチ
ル）、ベンジル基またはフェニル基などが挙げられる。
これら低級アルキル基、ベンジル基またはフェニル基は
１ないし３個の置換基を有していてもよい。かかる置換
基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
沃素）、ニトロ基、シアノ基、炭素数１ないし４程度の
アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec
−ブトキシ、tert−ブトキシ基）、炭素数１ないし４の
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル基）、炭素数１ないし４程度のアルカノイル基（例、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、is
o−ブチリル基）、トリフルオロメチル基などが挙げら
れる。

以下、上記反応工程について詳しく説明する。

第８工程 第３工程と同様にして、化合物（Ｘ）をグアニジンで
処理するとピリミジン環が形成されて化合物（X I）が
生成する。

第９工程 をカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に復元し、自発的に分子内
閉環反応を惹起せしめ、化合物（X II）へと変換する反
応である。カルボニル基への復元反応は、たとえば、化
合物（X I）をそれ自体または適当な反応溶媒を用い
て、約−10℃からその反応溶媒の沸点程度（約100℃ま
で）、好ましくは約０〜50℃の範囲の反応温度で、約10
分ないし100時間程度分解反応に付すことにより実施し
得る。該分解反応としては、たとえば、酸性条件下にお
ける加水分解反応（Ｂ−１法）、酸性非水条件下におけ
る分解反応（Ｂ−２法）、接触還元反応（Ｃ法）、金属
塩を用いる分解反応（Ｄ法）あるいは酸化剤を用いる分
解反応（Ｅ法）などが挙げられる。Ｂ−１法、Ｂ−２法
およびＣ法は、式−COOR⁶および−COOR⁷の脱エステル反
応において詳述されている方法がそのまま準用出来る。
Ｄ法において用いられる金属塩としては、たとえば、塩
化第二銅、硝酸銀、酸化銀、塩化第二水銀、テルル塩
（例、硝酸テルル、トリフロロ酢酸テルル）などが挙げ
られ、Ｅ法において用いられる酸化剤としては、酸素一
光、過酸化水素、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、
過塩素酸塩（例、過塩素酸リチウム、過塩素酸銀、過塩
素酸第二水銀、過塩素酸テトラブチルアンモニウム）、
ニトロシル硫酸、アルキル亜硝酸（例、イソアミル亜硝
酸）、ヨウ素、臭素、塩素、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、塩化スルフリル、クロラミンＴなどが挙げられる。
いずれの方法を適用してカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に復
元するかは−J¹−R¹⁴および−J²−R¹⁵の化学的性質など
によって適宜選択し得る。反応溶媒としては、Ｄ法およ
びＥ法の場合には、たとえば、水、アルコール類（例、
メタノール、エタノール、プロパノール、iso−プロパ
ノール、ブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、t
ert−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキ
シエタノール、エトキシエタノール）、エーテル類
（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、芳
香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、
ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素）、アセトン、アセトニトリルまたはそ
れらの適宜の混合溶媒が使用される。化合物（X II）を
製造する工程における分子内閉環反応は、通常、カルボ
ニル基（Ｃ＝Ｏ）へ復元する過程あるいは復元した
後、ピリミジン環上のアミノ基と自発的に縮合しピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン環を形成する。この際、酸触媒
が存在すると閉環反応を速やかにかつ高収率に進行させ
ることも出来る。かかる酸触媒としては、Ｂ−１法およ
びＢ−２法で詳述されている鉱酸、有機酸あるいはルイ
ス酸などが挙げられる。

第10工程 第９工程で得られるＡ環がピロール環である化合物
（X II）は、必要とあれば、接触還元反応に付しＡ環が
ピロリン環である化合物（X III）へと容易に変換する
ことが出来る。該接触還元反応としては、前述のＣ法が
そのまま有利に適用される。

また、化合物（X II）あるいは化合物（X III）は、
エステル体であれば、第４工程と同様にして脱エステル
化反応に付し、対応するカルボン酸化合物（Ｉ−1;Y＝
Ｈ）あるいは（II;Q＝Ｙ＝Ｈ）へと変換することも出来
る。

この様にして得られる化合物（Ｉ），（II）または
（VI）あるいはそれらの塩は、必要に応じて、文献公知
のピリミジン環上の置換基変換反応によりＸを相互に変
換することも出来る。［別冊蛋白質核酸酵素、核酸の化
学合成、共立出版（1968）］また、上記、第１工程から
第10工程、あるいは原料化合物（III）、（IV）、
（Ｖ）、（VII）および（Ｘ）の製造などにおいて実施
または使用される反応、試薬、反応条件、および、必要
に応じて使用される各官能基に対する保護基の適用など
に関しては、文献において公知であり詳細に解説されて
いる［J.F.W.McOmine、プロテクティブ・グループス・
イン・オルガニック・ケミストリー（Protective Group
s in Organic Chemistry）、Plenum Press、London and
New York（1973）］、［パイン・ヘンドリクソン・ハ
モンド、有機化学（第４版）［Ｉ］−［II］、広川書店
（1982）］，［M.Fieser and L.Fieser、リエージェン
ト・フォア・オルガニック・シンセシス 第１−13巻
（Reagents for Organic Synthesis vol.1−13）、Wile
y−Interscience、New York、London、Sydney and Toro
nto（1969−1988）］、［T.Kondo et al.,ケミストリー
・レターズ（Chemistry Letters）,419（1983）］、お
よび［H.Akimoto et al.,ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサエティー（J.Chem.Soc.）,Perkin Trans.I,1637
（1988）］。

前記式（Ｉ）においてＺがＳ（硫黄原子）の場合、本
発明化合物（Ｉ）またはその塩を直接酸化反応に付すか
あるいは第１工程ないし第10工程のうちいずれかの工程
で酸化反応に付すことにより、ＺがＳ（Ｏ）_ｎ［ｎ＝１
ないし２］である化合物を製造することが出来る。本酸
化反応は化合物（Ｉ）、（II）、（VI）、（VII）、（V
III）、（IX）、（Ｘ）あるいは（X I）またはそれらの
塩とそれらの化合物に対して0.3〜3.0当量、好ましくは
0.5〜2.5当量の酸化剤の存在下、適当な溶媒中、−10℃
〜＋100℃、好ましくは０℃〜＋50℃で、10分間〜48時
間、好ましくは30分間から24時間反応させることにより
製造することができる。反応に使用される酸化剤として
は、過酸化類（例、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、
ｍ−クロロ過安息香酸）が好ましい。反応溶媒として
は、水、酢酸、ケトン類（例、アセトン、エチルメチル
ケトン）、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、ハ
ロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、オクタン）、環状脂肪族炭化水素
（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）、芳香族炭化
水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）またはそれ
らの適宜の混合溶媒が使用される。

なお、これらの工程により製造される本発明化合物の
中間体（II）−（X I）および本発明化合物自体（Ｉ）
は通常の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、クロマ
トグラフィー、再結晶などにより、反応混合物から単離
することが出来る。

本発明化合物（Ｉ）は塩を形成していてもよく、かか
る塩としては、薬学的に許容され得る塩基あるいは酸と
の塩および四級塩が挙げられる。塩基の塩としては、ア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニ
ウムおよび置換アンモニウム、例えば、ナトリウム、カ
リウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミ
ニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム、トリエタノールアンモニ
ウム、ピリジニウム、置換ピリジニウムなどの塩があげ
られる。酸の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シウ酸、酒石酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホ
ン酸のどとの有機酸塩が挙げられる。四級塩としては、
臭化メチル、ヨウ化メチル、メタンスルホン酸メチルエ
ステル、ベンゼンスルホン酸メチルエステル、ｐ−トル
エンスルホン酸メチルエステルなどとの塩が挙げられ
る。これらの塩は、原料化合物（II），（III），（I
V），（Ｖ）の塩として用いられてもよい。

本発明化合物（Ｉ）の塩あるいは四級塩は、たとえ
ば、化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）に対して１〜10モル当
量、好ましくは１〜４当量の薬学的に許容され得る塩
基、酸あるいは四級化試薬とを、それら自体あるいは適
当な溶媒中、−20℃からその溶媒の沸点、より好ましく
は０〜100℃の範囲の温度で５分から24時間、混和ある
いは反応することにより容易に製造し得る。反応溶媒と
しては、例えば、水、アルコール類（例、メタノール、
エタノール、プロパノール、iso−プロパノール、ブチ
ルアルコール、sec−ブチルアルコール、tert−ブチル
アルコール、エチレングリコール、メトキシエタノー
ル、エトキシエタノール）、エステル類（例、酢酸エチ
ル）、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル類（例、
アセトニトリル）、脂肪族炭化水素（例、ペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、オクタン）、環状脂肪族炭化水素
（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）、芳香族炭化
水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ニトロメ
タン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランまたはそれら
の適宜の混合溶媒が使用される。

また、化合物（Ｉ）を自体公知の方法により分子内塩
とすることもできる。

作 用 本発明における化合物（Ｉ）またはその塩は、マウス
腫瘍細胞株系（P388、L1210、L5178Y、B16 melanoma、M
ethA、Lwis Lung Carcinoma、S180 sarcoma、Erhlich C
arcinoma、Colon38）、およびヒト腫瘍細胞株系（HL6
0、KB）に対して優れた抗腫瘍効果を示すとともに、温
血動物が保有する腫瘍［例、黒色腫（melanoma）、肉腫
（sarcoma）、肥満細胞腫（mastocytoma）、癌腫（carc
inoma）、新生物（neoplasia）など］を減少させる作
用、並びに腫瘍を保有する温血動物の生存期間を延長す
る作用を有する。

以下に、本発明における化合物（Ｉ）またはその塩の
薬理効果を示す実験結果について記載する。

後述する実施例で得られる化合物のKB細胞に対する細
胞増殖抑制効果（IC₅₀）を下記の方法により測定した。

常法により調製したヒト鼻咽喉癌KB細胞（１×10⁴個/
m）を96穴マイクロウェルプレートに各穴0.1mづつ
接種し、37℃、５％CO₂の条件下で24時間静置培養し
た。これに実施例化合物の10％MEM（日水製薬）溶液を
添加し、再び、37℃、５％CO₂の条件下で72時間静置培
養した。ついで、培養液をマイクロピペットで除去し、
新たにMTT（同仁化学）の10％MEM溶液（10mg/m）0.1m
を加え、37℃で４時間培養、さらに10％SDS（和光純
薬）溶液0.1mを加えて、37℃で24時間培養を続けた。
590nmの波長で吸光度を測定し、無処理対照群の細胞数
を50％に減少させるのに要した薬物の濃度をその化合物
のIC₅₀値とした。得られた結果を第１表に示す。

上記実験結果から明らかなごとく、化合物（Ｉ）およ
びその塩は、ヒト鼻咽喉癌KB細胞に対して優れた細胞増
殖抑制効果を示す。また、本発明化合物（Ｉ）或はそれ
らの塩は低毒性でかつ顕著な抗腫瘍作用を有する。従っ
て、化合物（Ｉ）またはそれらの塩を含有する製剤は、
温血動物とりわけ哺乳動物（例、マウス、ラット、ネ
コ、イヌ、ウサギなど）の腫瘍の治療を目的とした抗腫
瘍剤として用いることが出来る。

抗腫瘍剤として用いる場合、化合物（Ｉ）またはそれ
らの塩を、それ自体あるいは通常用いられる方法により
薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤などを使
用して、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤などの形態として、経口的または非経口的に
投与し得る。投与量は、対象動物、疾患、症状、化合物
の種類、投与経路などにより異なるが、例えば、経口投
与の場合は本発明化合物として上記温血動物に１日当た
り約2.0−150mg/kg体重より好ましくは５〜100mg/kg体
重であり、非経口投与の場合は１日当たり約1.0−100mg
/kg体重より好ましくは2.5〜50mg/kg体重である。注射
剤としての投与方法としては、筋肉内注射、腹腔内注
射、皮下注射、静脈注射などが挙げられる。

上記製剤化は、自体公知の方法に従って行われる。上
記経口製剤、例えば、錠剤を製造する際には、結合剤
（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊剤
（例、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクなど）などを適宜配合することが出来る。

また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際に
は、等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−
マンニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベ
ンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど）、緩衝
液（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）
などを適宜配合することが出来る。

錠剤の製造の具体例としては、例えば１錠当たりの使
用量として本発明化合物約1.0−25mg、乳糖100−500m
g、コーンスターチ約50−100mg、ヒドロキシプロピルセ
ルロース約５−20mgを常法により混合し、顆粒化し、コ
ーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混和
後、打錠して、１錠約100−500mg、直径約３−10mmの錠
剤とする。また、この錠剤を１錠当たりの使用量とし
て、ヒドロキシプロピルメチルメチルセルロースフタレ
ート（約10−20mg）とヒマシ油（約0.5−2mg）とを濃度
約５−10％となるように溶解したアセトン−エタノール
混液を用いて、コーティングすることにより腸溶性の被
覆錠とすることも出来る。

注射剤の調整の具体例としては、例えば、１アンプル
当たりの使用量として、本発明化合物のナトリウム塩約
2.0−50mgを約2mの生理食塩水に溶解したものをアン
プルに注入した後密封をし、これを約110℃で約30分間
熱滅菌するか、あるいは本発明化合物のナトリウム塩約
2.0−50mgを約10−40mgのマンニトールまたはソルビト
ールを約2mの滅菌した蒸留水にとかしたものをアンプ
ルに注入し、これを凍結乾燥して封をすることによって
も調整することが出来る。凍結乾燥した化合物の使用量
に際しては、該アンプルを開封し、例えば生理食塩水に
化合物の濃度が約1.0−25mg/mとなるように溶解した
溶液とし、皮下、静脈または筋肉内に投与する注射剤と
することが出来る。

実 施 例 以下に参考例および実施例をあげて本発明を具体的に
説明する。なお、室温は10〜30℃を、％は特に明記しな
い限り％（w/w）を示す。

参考例１ メチル ４−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニ
ル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−ヨードブチレートの製
造 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（3.86g）
のテトラヒドロフラン溶液（35m）に０℃でブチルリ
チウム（38.16mmol）のヘキサン溶液（24.62m）を加
え10分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却後、メチ
ル ４−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−
Ｎ−メチル］アミノブチレート（8.9g）のテトラヒドロ
フラン溶液（35m）を15分間かけて滴下し、さらに30
分間撹拌したのちヨウ素（8.08g）のテトラヒドロフラ
ン溶液（47.7m）を加え20分間撹拌した。約30分間か
けて０℃に昇温した後、１規定硫酸水素カリウム水溶液
を滴下してpH7に調整し、エーテルで抽出した。エーテ
ル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エ
チル：ヘキサン＝1:19］で精製すると表題化合物（4.78
g）が得られた。

IR（KBr）:2990,2910,1720,1695,1600,1520,1430,1370,
1275,1180,1140,1020,950,835cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.35（3H,t,J＝7Hz）,2.13−2.43
（2H,m）,3.0（3H,s）,3.37−3.57（2H,m）,3.73（3H,
s）,4.31（2H,q,J＝7Hz）,4.33（1H,t,J＝7Hz）,6.63
（2H,d,J＝9Hz）,7.88（2H,d,J＝9Hz） 参考例２ メチル ４−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニ
ル）−Ｎ−メチル］アミノ−２−ジシアノメチルブチレ
ートの製造 水素化ナトリウム（822mg）のジメチルスルホキシド
懸濁液（13.7m）を70℃で１時間撹拌後、水冷撹拌下
マロノニトリル（2.26g）のジメチルスルホキシド溶液
（5m）を加え５分間撹拌した。この溶液に、参考例１
の化合物（5.58g）のジメチスルホキシド溶液（50m）
を滴下し室温で1.5時間撹拌後、０℃で氷水（400m）
に注加、１規定塩酸を加えてpH8に調整した。エーテル
で抽出し、エーテル層を水洗、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝1:8］で精製すると表題化合物
（3.68g）が得られた。

IR（KBr）:2980,2920,2250,1745,1730,1690,1525,1435,
1380,1280,1240,1180,1120,1020,950cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.37（3H,t,J＝7Hz）,2.10−2.34
（2H,m）,2.95−3.17（1H,m）,3.03（3H,s）,3.60（2H,
t,J＝7Hz）,3.85（3H,s）,4.17（1H,d,J＝7Hz）,4.33
（2H,q,J＝7Hz）,6.67（2H,d,J＝9Hz）,7.93（2H,d,J＝
9Hz） 参考例３ エチル ４−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−（４−エトキシカルボニルフェニル）］アミノ−２−
ヨードブチレートの製造 参考例１と同様にして、エチル ４−［Ｎ−（tert−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−エトキシカルボニル
フェニル）］アミノブチレート（1.14g）から表題化合
物（0.58g）が得られた。

IR（Neat）:2980,2930,1725,1710,1602,1510,1445,136
5,1270,1170,1100,1010 860cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.40（3H,t,
J＝7Hz）,1.45（9H,s）,2.13−2.37（2H,m）,3.60−3.9
3（2H,m）,4.17（2H,q,J＝7Hz）,4.31（1H,t,J＝7.6H
z）,4.38（2H,q,J＝7Hz）,7.28（2H,d,J＝8.8Hz）,8.03
（2H,d,J＝8.8Hz） 参考例４ エチル ４−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−（４−エトキシカルボニルフェニル）］アミノ−２−
ジシアノメチルブチレートの製造 参考例２と同様にして、参考例３の化合物（4.84g）
から表題化合物（3.47g）が得られた。

IR（Neat）:2980,2930,2250,1740,1710,1602,1515,145
0,1365,1270,1160,1100,1015,860cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.30（3H,t,J＝7.2Hz）,1.40（3H,
t,J＝7.2Hz）,1.43（9H,s）,1.95−2.29（2H,m）,3.07
（1H,q,J＝5.6Hz）,3.69−4.05（2H,m）,4.28（2H,q,J
＝7.2Hz）,4.39（2H,q,J＝7.2Hz）,4.58（1H,d,J＝5.6H
z）,7.26（2H,d,J＝8.8Hz）,8.06（2H,d,J＝8.8Hz） 参考例５ エチル ４−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［２−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシ−7H−ピロ
ロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）］エチル］アミ
ノベンゾエートの製造 実施例１と同様にして、参考例４の化合物（3.45g）
とグアニジン塩酸塩（0.892g）とから表題化合物（3.0
g）が得られた。

IR（KBr）:3360,3230,2980,1715,1690,1635,1605,1585,
1440,1370,1275,1160,1105,1020cm^{-1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.32（3H,t,J＝7Hz）,1.39（9
H,s）,1.90−2.30（2H,m）,3.30（1H,t,J＝6.2Hz）,3.3
9−3.70（2H,m）,4.31（2H,q,J＝7Hz）,5.68（2H,s）,
6.03（2H,s）,7.39（2H,d,J＝8.6Hz）,7.90（2H,d,J＝
8.6Hz） 参考例６ エチル ４−［（４−エトキシカルボニルフェニル）オ
キシ］ブチレートの製造 アルゴン雰囲気下、60％水素化ナトリウム（6.69g）
をヘキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド（100m）
に懸濁した。この懸濁液にｐ−ヒドロキシ安息香酸エチ
ル（25.3g）のジメチルホルムアミド（200m）溶液を
滴下し、０℃で１時間撹拌後、ヨウ化カリウム（2.52
g）とエチル ４−ブロモブチレート（32.6m）を加え
た。反応温度を室温に戻して15時間撹拌後、反応混合物
を氷水に注加し、エーテルで抽出した。抽出液を飽和重
曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を減
圧蒸留に付して精製すると表題化合物（37.6g）が得ら
れた。

IR（Neat）:2950,1740,1710,1605,1515,770cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.26（3H,t,J＝7Hz）,1.38（3H,t,
J＝7Hz）,2.12−2.20（2H,m）,2.52（2H,t,J＝7Hz）,4.
06（2H,t,J＝6Hz）,4.15（2H,q,7Hz）,4.34（2H,q,7H
z）,6.89（2H,d,J＝9Hz）,7.98（2H,d,J＝9Hz） 参考例７ エチル ４−［（４−エトキシカルボニルフェニル）オ
キシ］−２−ヨードブチレートの製造 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（2.6m）
のテトラヒドロフラン溶液（15m）に０℃でｎ−ブチ
ルリチウムの1.5モル−ヘキサン溶液（12.5m）を加え
て10分間撹拌した。反応液を−78℃に冷却した後、参考
例６の化合物（5.54g）のテトラヒドロフラン（50m）
溶液を10分間で滴下した。30分間撹拌した後、ヨウ素
（5.52g）のテトラヒドロフラン溶液（50m）を加え、
さらに20分間撹拌した。反応温度を30分間かけて０℃に
昇温し、１規定硫酸水素カリウム水溶液を滴下してpH7
に調整後、エーテルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［担体:250g、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝7:1］で精製すると表題化合物（1.76g）が得られ
た。

IR（Neat）:2975,1730,1710,1600,1525,765cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.29（3H,t,J＝7Hz）,1.38（3H,t,
J＝7Hz）,2.32−2.59（2H,m）,4.00−4.14（2H,m）,4.2
4（2H,q,J＝7Hz）,4.35（2H,t,J＝7Hz）,4.66（1H,t,J
＝7Hz）,6.91（2H,d,J＝9Hz）,8.00（2H,d,J＝9Hz） 参考例８ エチル ４−［（４−エトキシカルボニルフェニル）オ
キシ］−２−ジシアノメチルブチレートの製造 アルゴン雰囲気下、60％水素化ナトリウム（305mg）
をヘキサンで洗浄後、ジメチルスルホキシド（10m）
に懸濁した。懸濁液を70℃で１時間撹拌後、室温に戻し
てマロノニトリル（915mg）のジメチルスルホキシド溶
液（5m）を加え、さらに５分間撹拌した。この溶液に
参考例７の化合物（2.81g）のジメチルスルホキシド溶
液（20m）を滴下し、室温で1.5時間撹拌後、氷水（15
0m）に注加した。水層のpHを１規定塩酸でpH7に調整
し、次いでエーテルで抽出した。抽出層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［担体:120g,展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝3:1］
で精製すると表題化合物（2.15g）が得られた。

IR（Neat）:2995,2900,2200,1740,1700,1600,1510,770c
m^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.30（3H,t,J＝7Hz）,1.39（3H,t,
J＝7Hz）,2.30−2.58（2H,m）,3.36（1H,q,J＝7Hz）,4.
19（2H,t,J＝6Hz）,4.27−4.43（5H,m）,6.91（2H,d,J
＝9Hz）,8.02（2H,d,J＝9Hz） 参考例９ エチル ４−（４−エトキシカルボニルフェニル）チオ
ブチレートの製造 アルゴン雰囲気下、ジエチル 4,4′−ジチオベンゾ
エート（3.41g）の無水エタノール（100m）溶液を０
℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（712mg）を加え
て室温で１時間撹拌、ついでエチル ４−ブロモブチレ
ート（5.51g）を加えて室温で17時間撹拌した。減圧下
に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加えて飽和塩化アン
モニウム水および飽和食塩水で洗浄し、エーテル層を分
取して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［担体:150g、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝7:1］で精製すると表題化合物（6.00g）が得られた。

IR（Neat）:2970,1740,1720,1600,760cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.26（3H,t,J＝7Hz）,1.38（3H,t,
J＝7Hz）,1.92−2.08（2H,m）,2.48（2H,t,J＝7Hz）,3.
04（2H,t,J＝7Hz）,4.14（2H,q,7Hz）,4.36（2H,q,7H
z）,7.31（2H,d,J＝9Hz）,7.94（2H,d,J＝9Hz） 参考例10 エチル ４−（４−エトキシカルボニルフェニル）チオ
−２−ジシアノメチルブチレートの製造 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（4,1m）
のテトラヒドロフラン溶液（40m）に、０℃で、ｎ−
ブチルリチウムの1.6モル−ヘキサン溶液（18m）を加
えて10分間撹拌した。反応液を−78℃に冷却後、参考例
９の化合物（7.79g）のテトラヒドロフラン（80m）溶
液を10分間かけて滴下した。同温度で30分間撹拌後、ヨ
ウ素（6.66g）のテトラヒドロフラン溶液（70m）を加
えてさらに20分間撹拌した。反応液を30分間かけて０℃
に昇温し、１規定硫酸水素カリウム水溶液を加えてpH7
に調整、エーテルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフ
ィー［担体:150g、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
7:1］で分離すると粗エチル ４−（４−エトキシカル
ボニルフェニル）チオ−２−ヨードブチレート（2.69
g）が得られた、このもの全量をジメチルスルホキシド
（30m）に溶解し、アルゴン雰囲気下、マロノニトリ
ルソディオ体のジメチルスルホキシド溶液［参考例10の
場合と同様にして、60％水素化ナトリウム（141mg）と
マロノニトリル（422mg）から調製した。］に滴下し
た。反応混合物を室温で1.5時間撹拌後、氷水（150m
）に注加し、１規定塩酸でpH7に調整した。エーテル
で抽出し、エーテル層分取、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［担体:120g,展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝3:1］で精製すると表
題化合物（670mg）が得られた。

IR（Neat）:2990,2920,2260,1740,1710,1600,760cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.33（3H,t,J＝7Hz）,1.39（3H,t,
J＝7Hz）,2.05−2.40（2H,m）,3.02−3.33（3H,m）,4.1
7（1H,d,J＝6Hz）,4.30（2H,q,J＝7Hz）,4.37（2H,q,J
＝7Hz）,7.34（2H,d,J＝9Hz）,7.97（2H,d,J＝9Hz） 参考例11 エチル ５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２
−チオフェンカルボキシレートの製造： 二炭酸ジ−tert−ブチル（20.91g）とエチル ５−ア
ミノ−２−チオフェンカルボキシレート（14.87g）とを
乾燥テトラヒドロフラン（130.5m）に溶解し、28時間
還流した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をエタノールか
ら再結晶すると表題化合物（15.87g）が得られた。

IR（KBr）:3260,2970,1720,1710,1660,1560,1505,1450,
1365,1260,1150,1090,870cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.34（3H,t,J＝7Hz）,1.53（9H,
s）,4.30（2H,q,J＝7Hz）,6.44（1H,d,J＝4.2Hz）,7.57
（1H,d,J＝4.2Hz） 参考例12 エチル ５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−チオフェ
ンカルボキシレートの製造： 参考例11の化合物（14.38g）を乾燥1,3−ジメチル−
3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）ピリミジノン（79.5m
）に溶解し、アルゴン雰囲気中30℃以下で、60％油性
水素化ナトリウム（2.55g）を３回に分けて加えた。反
応混合物を室温で１時間撹拌、これにヨウ化ナトリウム
（9.53g）を添加し10分間撹拌後、３−ブロモプロパノ
ール（8.84g）の乾燥1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２（1H）ピリミジノン（14m）溶液を滴下し
た。さらに室温で14時間撹拌後、水（500m）を加えて
エチルエーテル（500m×２）で抽出した。抽出液を合
して水、ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン＝15:85→25:75］で精製すると
表題化合物（10.57g）が得られた。

IR（Neat）:3470,2980,1710,1680,1540,1450,1400,136
5,1330,1280,1250,1150,1095,840cm^-1 1H−NMR（CDCl₃）δ:1.35（3H,t,J＝7.2Hz）,1.57（9H,
s）,1.90（2H,m）,3.68（2H,dt,J＝5.8Hz,J＝5.8Hz）,
3.97（2H,t,J＝6.4Hz）,4.31（2H,q,J＝7.2Hz）,6.59
（1H,d,J＝4.2Hz）,7.59（1H,d,J＝4.2Hz） 参考例13 エチル ５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−（３−オキソプロピル）アミノ］−２−チオフェンカ
ルボキシレートの製造： オキザリル クロリド（3.09g）のジクロロメタン溶
液（30.9m）に−60℃でジメチルスルホキシド（3.81
g）のジクロロメタン溶液（10m）を加えて２分間撹拌
した。反応溶液に同温度で参考例12の化合物（6.68g）
のジクロロメタン溶液（20m）を５分以内で加え、15
分間撹拌後、トリエチルアミン（10.27g）を滴下しさら
に５分間撹拌した。反応液の温度を30分間で０℃に昇温
し、水（250m）に注加、ジクロロメタンで抽出した。
溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー［シリカゲル100g、展開溶媒；酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン＝5:95→10:90］で精製すると
表題化合物（4.90g）が得られた。

IR（Neat）:2980,1705,1540,1455,1370,1280,1250,115
5,1130,1095,850cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.35（3H,t,J＝7.2Hz）,1.55（9H,
s）,2.86（2H,dt,J＝7Hz,J＝1.2Hz）,4.15（2H,t,J＝7H
z）,4.31（2H,q,J＝7.2Hz）,6.49（1H,d,J＝4.4Hz）,7.
59（1H,d,J＝4.4Hz）,9.84（1H,s） 参考例14 エチル ５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−（４−メトキシ−３−ブテニル）アミノ］−２−チオ
フェンカルボキシレートの製造： （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリ
ド（7.56g）のトルエン溶液（22m）に０℃でカリウム
tert−ブトキシドの１モル−テトラヒドロフラン溶液
（14.7m）を加えて30分間撹拌した。これに同温度で
参考例13の化合物（4.80g）のトルエン溶液（14.7m）
を滴下して1.5時間撹拌した。反応液にエーテル（150m
）を加えて水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得ら
れた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［展開
溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝7:93］で精製すると
表題化合物（2.62g）が得られた。

IR（Neat）:2990,1710,1655,1540,1450,1405,1370,128
5,1255,1100,855cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.34（3H,t,J＝7.2Hz）,1.56（9H,
s）,2.23−2.48（2H,m）,3.50（2H,s）,3.59（1H,s）,
3.79（2H,t,J＝7.4Hz）,4.31（2H,q,J＝7.2Hz）,4.35
（0.33H,t,J＝6.4Hz）,4.67（0.67H,dt,J＝12.6Hz,J＝
7.6Hz）,5.97（0.33H,d,J＝6.4Hz）,6.31（0.67H,d,J＝
12.6Hz）,6.50（0.67H,d,J＝4.4Hz）,6.58（0.33H,d,J
＝4.4Hz）,7.60（1H,d,J＝4.4Hz） 参考例15 エチル ５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−（4,4−ジシアノ−３−ジメトキシメチルブチル）ア
ミノ］−２−チオフェンカルボキシレートの製造： アルゴン雰囲気下、参考例14の化合物（1.08g）とブ
ロモマロノニトリル（0.53g）とをジクロロメタン（28m
）に溶解し、これにモレキュラーシーブズ3A（0.56
g）と無水炭酸カリウム（0.252g）を添加後、フィルタ
ーをはずした分析用紫外線ランプで紫外線を2.5時間照
射した。この反応液にメタノール（1.05m）を加えて1
5分間撹拌後、２規定炭酸カリウム水溶液（4.2m）を
含む氷水に注加しジクロロメタンで抽出、抽出層は水洗
後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー［展開溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝1:9→15:8
5］で精製すると表題化合物（0.654g）が得られた。

IR（Neat）:2980,2940,2250,1700,1545,1450,1400,137
0,1250,1150,1095,855cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.35（3H,t,J＝7Hz）,1.58（9H,
s）,1.90−2.22（2H,m）,2.26−2.40（1H,m）,3.46（3
H,s）,3.49（3H,s）,4.0（2H,t,J＝7.8Hz）,4.17（1H,
d,J＝3.6Hz）,4.31（2H,q,J＝7Hz）,4.44（1H,d,J＝5.6
Hz）,6.58（1H,d,J＝4.2Hz）,7.61（1H,d,J＝4.2Hz） 参考例16 エチル ５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［３−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５−イル）
−4,4−ジメトキシブチル］アミノ］−２−チオフェン
カルボキシレートの製造： アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩（78.9mg）のエ
チルアルコール溶液（2.0m）に１モル−カリウム te
rt−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（0.825m）
を加えて10分間撹拌した。この溶液に参考例15の化合物
（340mg）のエチルアルコール溶液（3.0m）を加えて1
2時間加熱還流した。反応液を氷水（15m）に注加し、
ジクロロメタンで抽出、抽出層は無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル15g,展開
溶媒；ジクロロメタン−エチルアルコール＝30:1→19:
1］で精製すると表題化合物（289mg）が得られた。

IR（KBr）:3350,3200,2980,2940,1710,1610,1570,1445,
1400,1365,1280,1250,1140,1095,850cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.34（3H,t,J＝7Hz）,1.54（9H,
s）,1.91−2.13（1H,m）,2.27−2.48（1H,m）,2.82−2.
93（1H,m）,3.49（3H,s）,3.51（3H,s）,3.63−3.77（2
H,m）,4.30（2H,q,J＝7Hz）,4.39（1H,d,J＝3Hz）,4.44
（2H,s）,4.51（2H,s）,5.18（2H,s）,6.57（1H,d,J＝
4.2Hz）,7.58（1H,d,J＝4.2Hz） 実施例１ エチル ４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−６−ヒド
ロキシ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾエートの製造 アルゴン気流下、無水エタノール（30m）に金属ナ
トリウム（0.32g）を加え溶解した。この溶液に、グア
ニジン塩酸塩（1.23g）及び参考例２の化合物（3.68g）
のエタノール−テトラヒドロフラン（2:1）溶液（45m
）を加え、３時間加熱還流した。反応液を冷却し、氷
水に注加して１規定硫酸水素カリウム水溶液でpH7.5に
調整した。析出した結晶をろ取し、メタノールついでエ
ーテルで洗浄すると表題化合物（2.91g）が得られた。

IR（KBr）:3420,3350,3200,1685,1630,1600,1580,1520,
1440,1360,1275,1180,1105cm^{-1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.27（3H,t,J＝7Hz）,1.90−
2.23（2H,m）,2.89（3H,s）,3.10−3.47（3H,m）,4.20
（2H,q,J＝7Hz）,5.87（2H,s）,6.08（2H,s）,6.63（2
H,d,J＝9Hz）,7.72（2H,d,J＝9Hz）,10.5（1H,s）， 実施例２ エチル ４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7−ジヒ
ドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−Ｎ−エチル］アミノベンゾエート（Ａ）およ
びエチル ４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピ
ロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ
−メチル］アミノベンゾエート（Ｂ）の製造 実施例１の化合物（2.75g）のテトラヒドロフラン懸
濁液（40.7m）に０℃でボロン−テトラヒドロフラン
コンプレックス（59.36mmol）のテトラヒドロフラン
溶液（59.36m）を加えて10分間撹拌後、10−15℃で6.
5時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸−エタノール
（1:2 90m）を加え室温で18時間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ジクロロメタン：
アンモニア８％含有エタノール＝33:1→25:1］で精製す
ると表題化合物（A;1.02g）および表題化合物（B;0.663
g）が得られた。

表題化合物（Ａ）： IR（KBr）:3350,3150,2980,1675,1620,1590,1520,1480,
1440,1360,1275,1180,1020cm^{-1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.28（3H,t,J＝7Hz）,1.45−
1.68（1H,m）,1.71−1.92（1H,m）,2.95（3H,s）,3.05
−3.22（2H,m）,3.32−3.54（3H,m）,4.22（2H,q,J＝7H
z）,5.38（2H,s）,5.56（2H,s）,6.0（1H,s）,6.72（2
H,d,J＝9Hz）,7.74（2H,d,J＝9Hz） 表題化合物（Ｂ）： IR（KBr）:3400,3150,1695,1640,1605,1570,1530,1435,
1365,1280,1180,1110,1020cm^{-1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.28（3H,t,J＝7Hz）,2.90（2
H,t,J＝7Hz）,2.93（3H,s）,3.61（2H,t,J＝7Hz）,4.22
（2H,q,J＝7Hz）,5.40（2H,s）,6.02（2H,s）,6.45（1
H,d,J＝1.4Hz）,6.70（2H,d,J＝9Hz）,7.74（2H,d,J＝9
Hz）,10.46（1H,s） 実施例３ ジエチル Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−
Ｌ−グルタメートの製造 アルゴン雰囲気下、実施例２の化合物（A;891mg）を
メタノール−水（1:1,30m）に溶解し、１規定水酸化
ナトリウム（10m）を加えた後、60℃で12時間撹拌し
た。これに１規定塩酸（10m）を加えて減圧下に溶媒
を留去し、ついで80℃で減圧乾燥した。得られた残渣と
ジエチル Ｌ−グルタメート塩酸塩（899mg）をジメチ
ルホルムアミド（15m）溶解し、０℃でジフェニル
ホスホリルアジド（826mg）ジメチルホルムアミド溶液
（5m）を加えて15分撹拌、ついで同温度でトリエチル
アミン（759mg）のジメチルホルムアミド溶液（5m）
を滴下した。反応混合物を０℃で30分間、室温で24時
間、35℃で72時間撹拌した後、不溶物をろ去した。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ジクロロメタ
ン：アンモニア８％含有エタノール＝33:1→25:1］で精
製すると表題化合物（737mg）が得られた。

IR（KBr）:3370,3200,2980,2930,1730,1630,1600,1510,
1430,1375,1290,1190,1020cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ:1.23（3H,t,J＝7Hz）,1.31
（3H,t,J＝7Hz）,1.75−1.97（2H,m）,2.06−2.39（2H,
m）,2.43−2.54（2H,m）,2.99（3H,s）,3.03−3.15（2
H,m）,3.20−3.48（2H,m）,3.64−3.80（1H,m）,4.12
（2H,q,J＝7Hz）,4.23（2H,q,J＝7Hz）,4.71−4.78（1
H,m）,6.67（2H,d,J＝9Hz）,7.71（2H,d,J＝9Hz）， 実施例４ Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7−ジヒド
ロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エ
チル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸の製造 実施例３の化合物（463mg）のテトラヒドロフラン−
水（3:2,15m）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液
（2.7m）を加えて室温で３時間撹拌した。減圧下に溶
媒を5mまでに留去し、ミリポアフィルターでろ過、ろ
液に酢酸（0.5m）を加えて生じた結晶を超音波で微細
化後、ろ取し、氷水、エタノール、エーテルの順で洗浄
した。結晶を減圧下60℃で乾燥すると表題化合物（373m
g）が得られた。

IR（KBr）:3350,3200,2930,1690,1675,1630,1600,1510,
1450,1385,1300,1195,820cm^{-1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆−D₂O）δ:1.42−1.66（1H,m）,1.7
5−2.09（3H,m）,2.29（2H,t,J＝7Hz）,2.93（3H,s）,
3.13−3.46（4H,m）,3.52−3.65（1H,m）,4.24−4.37
（1H,m）,6.69,6.70（2H,dd,J＝9Hz）,7.69（2H,d,J＝9
Hz） 実施例５ ジエチル Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7
H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタメート
の製造 実施例２の化合物（B;621mg）をメタノール−水（1:
1,30m）に溶解し、これに１規定水酸化ナトリウム水
溶液（8.75m）を加え、60℃で12時間撹拌した。つい
で、１規定塩酸（8.75m）を加え減圧下に溶媒を留去
し、さらに70℃で減圧乾燥、得られる残渣とジエチル
Ｌ−グルタメート塩酸塩（630mg）ジメチルホルムアミ
ド（10m）に溶解し、０℃でジフェニル ホスホリル
アジド（578mg）ジメチルホルムアミド溶液（5m）を
加えて15分撹拌、ついで同温度でトリエチルアミン（53
2mg）ジメチルホルムアミド溶液（5m）を滴下した。
反応混合物を０℃で30分間、室温で24時間、さらに35℃
で72時間撹拌後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー［展開溶媒；ジクロロメタン：アンモニ
ア８％含有エタノール＝33:1→25:1］で精製すると表題
化合物（485mg）が得られた。

IR（KBr）:3380,2930,1735,1635,1600,1575,1510,1425,
1375,1190,1095,1020cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ:1.24（3H,t,J＝7Hz）,1.31
（3H,t,J＝7Hz）,2.05−2.41（2H,m）,2.43−2.58（2H,
m）,2.92（3H,s）,2.95（2H,t,J＝7Hz）,3.71（2H,t,J
＝7Hz）,4.13（2H,q,J＝7Hz）,4.24（2H,t,J＝7Hz）,4.
71−4.80（1H,m）,6.53（1H,s）,6.70（2H,d,J＝9Hz）,
7.73（2H,d,J＝9Hz） 実施例６ Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メ
チル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例５の化合物（389mg）をテトラヒドロフラン−
水（3:2,15m）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水
溶液（2.28m）を加えて室温で３時間撹拌した。減圧
下に溶媒を5mまで留去し、ミリポアフィルターでろ
過、酢酸（0.5m）を加えて生じた結晶を超音波で微細
化後、ろ取し、氷水、メタノール、エーテルの順で洗浄
した。結晶を減圧下60℃で乾燥すると表題化合物（311m
g）が得られた。

IR（KBr）:3330,3200,2930,1690,1670,1630,1600,1540,
1500,1380,1200,1090,950,820cm^{-1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.87−2.17（2H,m）,2.34（2
H,t,J＝7Hz）,2.89（2H,t,J＝7Hz）,2.92（3H,s）,3.60
（2H,t,J＝7Hz）,4.31−4.44（1H,m）,5.51（2H,bs）,
6.13（2H,s）,6.47（1H,s）,6.68（2H,d,J＝9Hz）,7.74
（2H,d,J＝9Hz）,8.17（1H,d,J＝7Hz）,10.53（1H,s） 実施例７ エチル ４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−６−ヒド
ロキシ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピミミジン−５−イ
ル）］エチル］アミノベンゾエートの製造 参考例５の化合物（2.93g）をトリフルオロ酢酸（30m
）に溶解し、室温で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残渣に水（60m）を加えた後、0.1規
定水酸化ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した。生じた
沈澱物を濾取し、水、エタノールついでエーテルの順で
洗浄後乾燥すると表題化合物（2.0g）が得られた。

IR（KBr）:3470,3380,3170,2980,1690,1650,1600,1580,
1530,1440,1360,1280,1175,1120,770cm^{-1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆＋D₂O）δ:1.27（3H,t,J＝7Hz）,2.
02−2.18（2H,m）,2.92−3.13（2H,m）,3.40（1H,t）,
4.21（2H,q,J＝7Hz）,6.54（2H,d,J＝8.8Hz）,7.68（2
H,d,J＝8.8Hz） 実施例８ エチル ４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7−ジヒ
ドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）］エチル］アミノベンゾエート（Ａ）およびエチル
４−［2,4−ジアミノ−4b,5,6,7,7a,8−ヘキサヒドロ
ピロロ［３′,2′:4′,5］ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル］ベンゾエート（Ｂ）の製造 実施例２と同様にして、実施例７の化合物（1.0g）か
ら表題化合物（A;0.23g）および表題化合物（B;0.536
g）が得られた。

表題化合物（Ａ）： IR（KBr）:3390,3200,2940,1680,1600,1585,1535,1450,
1370,1345,1290,1175,1125,1030cm^{- 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.27（3H,t,J＝7Hz）,1.47−
1.68（1H,m）,1.77−1.97（1H,m）,3.0−3.23（4H,m）,
3.44（1H,t,J＝9.8Hz）,4.20（2H,q,J＝7Hz）,5.36（2
H,s）,5.5（2H,s）,5.97（1H,s）,6.48（1H,t,J＝4.8H
z）,6.58（2H,d,J＝8.8Hz）,7.69（2H,d,J＝8.8Hz） 表題化合物（Ｂ）： IR（KBr）:3400,3200,1695,1630,1610,1520,1430,1385,
1370,1285,1265,1180,1110,1020,770cm^{-1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.30（3H,t,J＝7.2Hz）,1.89
−2.06（1H,m）,2.14−2.35（1H,m）,3.08−3.27（1H,
m）,3.42−3.57（1H,m）,3.76−3.89（1H,m）,4.24（2
H,q,J＝7.2Hz）,5.45（2H,s）,5.62（1H,d,J＝8Hz）,5.
69（2H,s）,6.79（2H,d,J＝8.8Hz）,7.14（1H,s）,7.75
（2H,d,J＝8.8Hz） 実施例９ エチル Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）］エチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタメー
トの製造 アルゴン雰囲気下、実施例８の化合物（A;100mg）を
メタノール−テトラヒドロフラン−水（6:5:3,14m）
に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（0.87m）を加え
た後、60℃で40時間撹拌した。これに１規定塩酸（0.87
m）を加えて減圧下に溶媒を留去し、ついで80℃で減
圧乾燥した。得られた残 とジエチル Ｌ−グルタメー
ト塩酸塩（105mg）をジメチルホルムアミド（2m）に
溶解し、０℃でジエチル ホスホロシアニデート（57m
g）のジメチルホルムアミド溶液（0.5m）を加えて15
分撹拌、ついで同温度でトリエチルアミン（88mg）のジ
メチルホルムアミド溶液（0.5m）を滴下した。反応混
合物を０℃で30分間、室温で５時間後、不溶物をろ去し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた残 をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ジク
ロロメタン：アンモニア10％含有エタノール＝33:1→1
9:1］で精製すると表題化合物（61mg）が得られた。

IR（KBr）:3380,2980,1740,1735,1605,1510,1430,1270,
1190,1020cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:1.23（3H,t,J＝7.2Hz）,1.
30（3H,t,J＝7.2Hz）,1.71−2.05（2H,m）,2.06−2.34
（2H,m）,2.35−2.55（2H,m）,3.06−3.46（4H,m）,3.7
2（1H,t,J＝8.6Hz）,4.11（2H,q,J＝7.2Hz）,4.23（2H,
q,J＝7.2Hz）,4.72−4.83（1H,m）,6.59（2H,dd,J＝8.8
Hz,2Hz）,7.66（2H,dd,J＝8.8Hz,2Hz） 実施例10 Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7−ジヒド
ロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）］
エチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例４と同様にして、実施例９の化合物（57mg）か
ら表題化合物（23mg）が得られた。

IR（KBr）:3360,3150,1675,1605,1575,1510,1455,1305,
1265,1185,770cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆＋D₂O）δ:1.50−1.72（1H,m）,1.7
8−2.12（1H,m）,2.30（2H,t,J＝7Hz）,3.0−3.15（2H,
m）,3.17−3.33（2H,m）,3.48−3.61（1H,m）,4.23−4.
34（1H,m）,6.58（2H,d,J＝8.8Hz）,7.65（2H,d,J＝8.8
Hz） 実施例11 ジエチル Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7
H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）］エチ
ル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタメートの製造 アルゴン雰囲気下、実施例８の化合物（B;200mg）を
メタノール−テトラヒドロフラン−水（4:4:3,22m）
に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（1.76m）を加え
た後、60℃で20時間撹拌した。これに１規定塩酸（1.76
m）を加えて減圧下に溶媒を留去し、ついで70℃で減
圧乾燥した。得られた残 とジエチル Ｌ−グルタメー
ト塩酸塩（211mg）をジメチルホルムアミド（5m）溶
解し、０℃でジエチル ホスホロシアニデート（115m
g）ジメチルホルムアミド溶液（1.0m）を加えて15分
撹拌、ついで同温度でトリエチルアミン（178mg）のジ
メチルホルムアミド溶液（1.0m）を滴下した。反応混
合物を０℃で30分間、室温で14時間後、不溶物をろ去し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた残 をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ジク
ロロメタン：アンモニア10％含有エタノール＝33:1→1
9:1］で精製すると表題化合物（253mg）が得られた。

IR（KBr）:3400,1740,1605,1575,1545,1515,1425,1270,
1190,1100,1020cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.17（3H,t,J＝7.2Hz）,1.18
（3H,t,J＝7.2Hz）,1.87−2.20（2H,m）,2.41（2H,t,J
＝7.6Hz）,2.92（2H,t,J＝7.6Hz）,3.29（2H,t,J＝7.6H
z）,4.05（2H,q,J＝7.2Hz）,4.09（2H,q,J＝7.2Hz）,4.
32−4.46（1H,m）,5.36（2H,s）,5.97（2H,s）,6.12−
6.22（1H,bs）,6.51（1H,d,J＝1.2Hz）,6.58（2H,d,J＝
8.6Hz）,7.67（2H,d,J＝8.6Hz）,8.23（1H,d,J＝7.2H
z）,10.45（1H,d,J＝1.2Hz） 実施例12 Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）］エチル］アミノ
ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例４と同様にして、実施例11の化合物（286mg）
から表題化合物（220mg）が得られた。

IR（KBr）:3360,3210,1690,1640,1605,1545,1510,1400,
1340,1240,1190,830cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆＋D₂O）δ:1.86−2.14（2H,m）,2.3
4（2H,t,J＝7.6Hz）,2.93（2H,t,J＝7Hz）,3.28（2H,t,
J＝7Hz）,4.30−4.38（1H,m）,6.55（1H,s）,6.58（2H,
d,J＝8.8Hz）,7.67（2H,d,J＝8.8Hz） 実施例13 ジエチル Ｎ−［４−［Ｎ−（４−メルカプト−２−オ
クタノイルアミノ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン
−５−イルメチル）アミノメチル］ベンゾイル］−Ｌ−
グルタメートの製造 ５−ジベンジルアミノメチル−４−メルカプト−２−
オクタノイルアミノ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］−ピリミ
ジン（1.5g）とジエチル Ｎ−（４−アミノメチルベン
ゾイル）−Ｌ−グルタメート（4.04g）とをエタノール
（150m）に溶解し、60℃で22時間撹拌した。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残 をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ジクロロメタン：
アンモニア10％含有エタノール＝19:1→17:3］で精製す
ると表題化合物（1.3g）が得られた。

IR（KBr）:3200,2930,2860,1730,1640,1610,1550,1500,
1440,1375,1220,1195,1090,1010,970cm^{1 1} H−NMR（CDCl₃/CD₃OD）δ:0.89（3H,t,J＝6.4Hz）,1.2
4（3H,t,J＝7.2Hz）,1.38（8H,s）,1.31（3H,t,J＝7.2H
z）,1.63−1.80（2H,m）,2.04−2.38（2H,m）,2.40−2.
57（4H,m）,3.87（2H,s）,3.93（2H,s）,4.13（2H,q,J
＝7.2Hz）,4.24（2H,q,J＝7.2Hz）,4.72−4.78（1H,
m）,6.79（1H,s）,7.47（2H,d,J＝8.2Hz）,7.80（2H,d,
J＝8.2Hz） 実施例14 Ｎ−［４−［Ｎ−（２−アミノ−４−メルカプト−7H−
ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）アミ
ノメチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例13の化合物（1.15g）をテトラヒドロフラン−
水（2:1）の混合液（135m）に懸濁し、１規定水酸化
ナトリウム水溶液（12.53m）を加えた後室温で５日間
撹拌放置した。減圧下に約20mまでに濃縮し、不溶物
をミリポアフィルターで濾去した。濾液に酢酸（1.5m
）を加えて生じた結晶を濾取し、水、メタノールつい
でエーテルで順次洗浄後乾燥すると表題化合物（0.5g）
が得られた。

IR（KBr）:3400,1665,1640,1570,1440,1400,1250,1210,
1030,960cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.81−2.06（2H,m）,2.14−2.
43（2H,m）,3.71（2H,s）,3.81（2H,s）,4.22−4.37（1
H,m）,6.53（2H,s）,6.74（1H,s）,7.40（2H,d,J＝8H
z）,7.78（2H,d,J＝8Hz）,8.13（1H,d,J＝6.4Hz）,11.1
5（1H,s） 実施例15 ジエチル Ｎ−［４−［Ｎ−（２−オクタノイルアミノ
−４−ヒドロキシ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン
−５−イルメチル）アミノメチル］ベンゾイル］−Ｌ−
グルタメートの製造 実施例13と同様にして、５−ジベンジルアミノメチル
−２−オクタノイルアミノ−４−ヒドロキシ−7H−ピロ
ロ［2,3−ｄ］ピリミジン（2.43g）とジエチル Ｎ−
（４−アミノメチルベンゾイル）−Ｌ−グルタメート
（5.04g）とをエタノール−テトラヒドロフラン（2:1）
の混合液（180m）に懸濁し、80℃で66時間撹拌した。
減圧下に溶媒を留去し、残 をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ジクロロメタン：
アンモニア７％含有エタノール＝19:1→9:1］で精製す
ると表題化合物（1.78g）が得られた。

IR（KBr）:3220,2930,1740,1660,1610,1585,1535,1430,
1380,1250,1195,1095,1020cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:0.86（3H,t,J＝7Hz）,1.17（3
H,t,J＝7Hz）,1.19（3H,t,J＝7Hz）,1.26（8H,s）,1.49
−1.67（2H,m）,1.93−2.20（2H,m）,2.36−2.53（4H,
m）,3.74（4H,s）,4.05（2H,q,J＝7Hz）,4.11（2H,q,J
＝7Hz）,4.36−4.54（1H,m）,6.84（1H,s）,7.43（2H,
d,J＝8Hz）,7.83（2H,d,J＝8Hz）,8.68（1H,d,J＝7.6H
z）,11.49（1H,s） 実施例16 Ｎ−［４−［Ｎ−（２−オクタノイルアミノ−４−ヒド
ロキシ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル
メチル）アミノメチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン
酸の製造 実施例14と同様にして、実施例15の化合物（1.56g）
から表題化合物（0.49g）が得られた。

IR（KBr）:3350,1665,1655,1635,1540,1400,1300,1245,
1090,980cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.87−2.06（2H,m）,2.22−2.
41（2H,m）,3.94（2H,s）,4.0（2H,s）,4.26−4.40（1
H,m）,6.40（2H,s）,6.69（1H,s）,7.49（2H,d,J＝8H
z）,7.85（2H,d,J＝8Hz）,8.37（1H,d,J＝6.6Hz）,11.0
5（1H,s） 実施例17 エチル ４−［２−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシ
−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ルオキシ］ベンゾエートの製造 アルゴン気流下、無水エタノール（50m）に金属ナ
トリウム（263mg）を加え溶解した。この溶液に、グア
ニジン塩酸塩（1.00g）および参考例８の化合物（3.03
g）の無水エタノール溶液（50m）を加え、３時間加熱
還流した。反応液を冷却し、氷水に注加して１規定硫酸
水素カリウム水溶液でpH7に調整した。析出した結晶を
ろ取し、メタノールついでエーテルで洗浄すると表題化
合物（1.96g）が得られた。

IR（KBr）:3470,3350,3150,3000,2950,2700,1720,1660,
770cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.30（3H,t,J＝7Hz）,2.25−
2.50（2H,m）,3.33−3.43（1H,m）,3.78−3.98（1H,
m）,4.02−4.19（1H,m）,4.26（2H,q,J＝7Hz）,5.84（2
H,s）,6.02（2H,s）,6.93（2H,d,J＝9Hz）,7.86（2H,d,
J＝9Hz）,10.5（1H,s） 実施例18 エチル ４−［２−（2,4−ジアミノ−６、７−ジヒド
ロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エ
チルオキシ］ベンゾエート（Ａ）およびエチル ４−
［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチルオキシ］ベンゾエート（Ｂ）の
製造 実施例17の化合物（1.90g）のテトラヒドロフラン懸
濁液（35m）に０℃でボロン−テトラヒドロフラン
コンプレックスのテトラヒドロフラン溶液（１モル溶
液、51m）を加えて10分間撹拌後、10−15℃で19時間
撹拌した。冷却後、反応液に酢酸−エタノール（1:2、9
0m）を加え40℃で８時間撹拌した。溶液を減圧下に留
去して得られた残 をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［担体:80g,展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝9:1］で精製すると表題化合物（A:530mg）および表題
化合物（B:501mg）が得られた。

表題化合物（Ａ）： IR（KBr）:3400,3180,1710,1660,1620,1590,760cm^{1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.39（3H,t,J＝7Hz）,2.08（2H,
m）,3.39（1H,dd,J＝10.2Hz）,3.40−3.54（1H,m）,3.8
1（1H,d,J＝10Hz）,4.12（2H,t,J＝5Hz）,4.35（2H,q,J
＝7Hz）,5.41（3H,m）,5.91（2H,m）,6.92（2H,d,9H
z）,7.98（2H,d,J＝9Hz） 表題化合物（Ｂ）： IR（KBr）:3390,3140,1700,1620,1605,1580,760cm^{1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.37（3H,t,J＝7Hz）,3.16（2H,t,
J＝6Hz）,4.25（2H,t,J＝6Hz）,4.34（2H,q,J＝7Hz）,
4.90（2H,m）,5.91（2H,m）,6.64（1H,s）,6.77（1H,
m）,6.89（2H,d,J＝9Hz）,7.98（2H,d,J＝9Hz） 実施例19 ジエチル Ｎ−［４−［２−（2,4−ジアミノ−６、７
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチルオキシ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメート
の製造 実施例18の化合物（A;475mg）をメタノール−水（1:
1、70m）に溶解し、テトラヒドロフラン（10m）お
よび１規定水酸化ナトリウム水溶液（4.2m）を加えた
後、60℃で12時間撹拌した。これに１規定塩酸（4.2m
）を加えて減圧下に溶媒を留去し、ついで80℃で減圧
乾燥した。得られた残 とジエチル Ｌ−グルタメート
塩酸塩（497mg）とをジメチルホルムアミド（15m）に
溶解し、０℃でシアノリン酸ジエチル（0.25m）のジ
メチルホルムアミド溶液（3m）を加えて15分撹拌、つ
いで同温度でトリエチルアミン（0.58m）のジメチル
ホルムアミド溶液（3m）を滴下した。反応混合物を０
℃で30分間、室温で５時間撹拌した後、不溶物をろ去し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた残 をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［担体:20g、展開溶媒；ジク
ロロメタン：アンモニア８％含有エタノール＝25:1）で
精製すると表題化合物（522mg）が得られた。

IR（KBr）:3450,3370,3180,2975,2920,1730,1600,1440,
1250,1170cm^{1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.24（3H,t,J＝7Hz）,1.31（3H,t,
J＝7Hz）,2.00−2.41（4H,m）,2.42−2.58（2H,m）,3.3
1（1H,dd,J＝9.2Hz）,3.72（1H,dm,J＝9Hz）,3.74（1H,
tm,J＝7Hz）,4.10（2H,t,J＝7Hz）,4.11（2H,q,J＝7H
z）,4.24（2H,q,J＝7H）,4.41−4.68（5H,m）,4.75−4.
86（1H,m）,6.88（0.5Hx2,d,J＝9Hz）,6.92（0.5Hx2,d,
J＝9Hz）,7.12（0.5H,d,J＝9Hz）,7.50（0.5H,d,J＝9H
z）,7.74（0.5Hx2,d,J＝9Hz）,7.77（0.5Hx2,d,J＝9H
z） 実施例20 Ｎ−［４−［２−（2,4−ジアミノ−６、７−ジヒドロ
−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ルオキシ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例19の化合物（254mg）のテトラヒドロフラン−
水（3:2,10m）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液
（1.52m）を加えて室温で２時間撹拌した。減圧下に
溶媒を5mまで留去し、ミリポアフィルターでろ過、ろ
液に酢酸（0.1m）を加えて生じた結晶を超音波で微細
化後、ろ取し、氷水、メタノール、エーテルの順で洗浄
した。得られた結晶を減圧下60℃で乾燥すると表題化合
物（163mg）が無色結晶として得られた。

IR（KBr）:3350,3200,2950,1700−1600,1250,770cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.72−2.18（4H,m）,2.20−2.
35（2H,m）,3.20−3.60（3H,m）,4.07（2H,t,J＝7Hz）,
4.33（1H,dm,J＝8Hz）,5.92（2H,m）,6.01（2H,m）,6.5
4（1H,bs）,6.98（2H,d,9Hz）,7.83（2H,d,J＝9Hz）,8.
31（1H,d,J＝8Hz） 実施例21 ジエチル Ｎ−［４−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピ
ロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチルオキ
シ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメートの製造 実施例19と同様にして、実施例18の化合物（B;476m
g）から表題化合物（43mg）が得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:1.22（3H,t,J＝7Hz）,1.28（3H,t,
J＝7Hz）,2.07−2.39（2H,m）,2.40−2.52（2H,m）,3.1
3（2H,t,J＝6Hz）,4.10（2H,q,J＝7Hz）,4.18（2H,t,J
＝6Hz）,4.23（2H,q,J＝7Hz）,4.70−4.86（3H,m）,5.6
0（2H,bs）,6.59（1H,s）,6.82（2H,d,J＝9Hz）,7.20
（1H,d,J＝8Hz）,7.69（2H,d,J＝9Hz）,9.00（1H,bs） 実施例22 Ｎ−［４−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン−５−イル）エチルオキシ］ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例20と同様にして、実施例21の化合物（43mg）か
ら表題化合物（13mg）が無色結晶として得られた。

IR（KBr）:3340,3200,2930,1670,1640,1600,1500,1250,
765cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.87−2.15（2H,m）,2.28−2.
42（2H,m）,3.06−3.20（2H,m）,4.20（2H,t,J＝7Hz）,
4.30−4.45（1H,m）,5.45（2H,m）,6.14（2H,m）,6.57
（1H,d,J＝2Hz）,7.01（2H,d,J＝9Hz）,7.86（2H,d,J＝
9Hz）,8.44（1H,d,J＝8Hz）,10.54（1H,d,J＝2Hz） 実施例23 エチル ４−［２−（2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシ
−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ルチオ］ベンゾエートの製造 実施例17と同様にして、参考例10の化合物（744mg）
とグアニジン塩酸塩（237mg）とから表題化合物（361m
g）が得られた。

IR（KBr）:3500,3450,3340,3200,2950,2680,1720,1655,
1630,770cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.31（3H,t,J＝7Hz）,2.06−
2.15（2H,m）,2.31−2.42（1H,m）,2.43−2.57（1H,
m）,3.34−3.75（1H,m）,4.29（2H,q,J＝7Hz）,5.91（2
H,s）,6.08（2H,s）,7.34（2H,d,J＝9Hz）,7.85（2H,d,
J＝9Hz）,10.55（1H,s） 実施例24 エチル −４−［２−（2,4−ジアミノ−６、７−ジヒ
ドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチルチオ］ベンゾエート（Ａ）およびエチル ４−
［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチルチオ］ベンゾエート（Ｂ）の製
造 実施例18と同様にして、実施例23の化合物（613mg）
から表題化合物（A;120mg）および表題化合物（B;351m
g）が得られた。

表題化合物（Ａ）： IR（KBr）:3400,3350,3170,2940,1710,1660,1620,1580,
1280,1100,760cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.39（3H,t,J＝7Hz）,1.90−
2.07（2H,m）,3.00−3.18（2H,m）,3.26−3.48（2H,
m）,3.67−3.80（1H,m）,4.37（2H,q,J＝7Hz）,4.66（2
H,m）,4.91（2H,m）,7.29（2H,d,J＝9Hz）,7.95（2H,d,
J＝9Hz） 表題化合物（Ｂ）： IR（KBr）:3460,3380,3130,2930,1700,1620,1580,1280,
1100,760cm^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.31（3H,t,J＝7Hz）,3.03（2
H,t,J＝7Hz）,3.26（2H,t,J＝7Hz）,4.29（2H,q,J＝7H
z）,5.39（2H,bs）,6.00（1H,s）,6.55（2H,d,J＝1H
z）,7.38（2H,d,J＝9Hz）,7.86（2H,d,J＝9Hz） 実施例25 ジエチル Ｎ−［４−［２−（2,4−ジアミノ−６、７
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチルチオ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメートの
製造 実施例19と同様にして、実施例24の化合物（97mg）と
ジエチル Ｌ−グルタメート塩酸塩（97mg）とから表題
化合物（81mg）が得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:1.23（3H,t,J＝7Hz）,1.31（3H,t,
J＝7Hz）,1.80−2.00（2H,m）,2.05−2.38（2H,m）,2.4
4−2.56（2H,m）,2.92−3.09（2H,m）,3.20−3.41（2H,
m）,3.60−3.72（1H,m）,4.11（2H,q,J＝7Hz）,4.24（2
H,q,J＝7Hz）,4.53−4.69（2H,m）,4.70−4.90（3H,
m）,7.26（0.5Hx2,d,J＝9Hz）,7.27（0.5Hx2,d,J＝9H
z）,7.47（0.5H,d,J＝8Hz）,7.55（0.5H,d,J＝8Hz）,7.
85（0.5Hx2,d,J＝9Hz）,7.91（0.5x2H,d,J＝9Hz） 実施例26 Ｎ−［４−［２−（2,4−ジアミノ−６、７−ジヒドロ
−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ルチオ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例20と同様にして、実施例25の化合物（28mg）か
ら表題化合物（13mg）が無色結晶として得られた。

IR（KBr）:3340,3180,2920,1700−1580,1400,1300,750c
m^{1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.60−1.78（1H,m）,1.80−2.
18（3H,m）,2.20−2.37（2H,m）,2.90−3.03（2H,m）,
3.20−3.36（2H,m）,3.44−3.60（1H,m）,4.20−4.35
（1H,m）,6.21（0.5Hx2,bs）,6.29（0.5Hx2,bs）,6.44
（0.5Hx2,bs）,6.52（0.5Hx2,bs）,6.88（1H,m）,7.29
（0.5Hx2,d,J＝9Hz）,7.30（0.5Hx2,d,J＝9Hz）,7.76
（0.5Hx2,d,J＝9Hz）,7.78（0.5Hx2,d,J＝9Hz）,8.60
（0.5H,d,J＝8Hz）,8.68（0.5H,d,J＝8Hz） 実施例27 ジエチル ４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピ
ロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチルチオ］
ベンゾイル］−Ｌ−グルタメートの製造 実施例21と同様にして、実施例24の化合物（B;238m
g）とジエチル Ｌ−グルタメート塩酸塩（239mg）とか
ら表題化合物（164mg）が得られた。¹ H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.17（3H,t,J＝7Hz）,1.19（3
H,t,J＝7Hz）,1.97−2.20（2H,m）,2.38−2.46（2H,
m）,2.96−3.09（2H,m）,3.19−3.27（2H,m）,4.05（2
H,q,J＝7Hz）,4.11（2H,q,J＝7Hz）,4.32−4.45（1H,
m）,5.37（2H,bs）,5.96（2H,bs）,6.54（1H,bs）,7.37
（2H,d,J＝9Hz）,7.82（2H,d,J＝9Hz）,8.76（1H,d,J＝
8Hz） 実施例28 Ｎ−［４−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン−５−イル）エチルチオ］ベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例22と同様にして、実施例27の化合物（157mg）
から表題化合物（101mg）が無色結晶として得られた。¹ H−NMR（Me₂SO−d₆）δ:1.84（2H,m）,2.20−2.40（2
H,m）,3.01（2H,t,J＝8Hz）,3.29（2H,t,J＝7Hz）,4.34
−4.39（1H,m）,5.44（2H,m）,6.04（2H,bs）,6.55（1
H,d,J＝2Hz）,7.36（2H,d,J＝9Hz）,7.81（2H,d,J＝9H
z）,8.52（1H,d,J＝8Hz）,10.52（1H,d,J＝2Hz） 実施例29 ジエチル Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7
H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタメート
の製造： アルゴン雰囲気下、無水エタノール（50m）に金属
ナトリウム（263mg）を加えて溶解した。この溶液に、
塩酸グアニジン（1.0g）およびエチル ４−［Ｎ−［4,
4−ジシアノ−３−（ジメトキシメチル）ブチル］−Ｎ
−メチル］アミノベンゾエート（3.0g）の無水エタノー
ル溶液（50m）を加え、３時間加熱還流した。反応液
を冷却し、氷水に注加して１規定硫酸水素カリウムでpH
7に調整、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去すると粗
エチル ４−［Ｎ−［３−（2,4,6−トリアミノピリミ
ジン−５−イル）−4,4−ジメトキシブチル］−Ｎ−メ
チル］アミノベンゾエートが得られた。このもの全量を
トリフルオロ酢酸（15m）および水（300mg）に溶解
し、室温で２時撹拌した。減圧下にトリフルオロ酢酸を
留去し、さらに70℃で真空乾燥、得られた残 にグルタ
ミン酸ジエチル塩酸塩（2.58g）を加えてジメチルホル
ムアミド（30m）に懸濁し、０℃でシアノリン酸ジエ
チル（1.23g）のジメチルホルムアミド溶液（30m）を
加え15分間撹拌した。次いで、同温度でトリエチルアミ
ン（3.27g）のジメチルホルムアミド溶液（30m）を滴
下し、０℃で30分間、室温で２時間撹拌後、減圧下に溶
媒を留去、得られた残 をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル225g,濃アンモニア水と分液したジクロロ
メタン→ジクロロメタン−10％アンモニア含有エタノー
ル＝40:1→30:1）で精製すると表題化合物（2.25g）が
得られた。本化合物の理学的データは実施例５の化合物
のデータと完全に一致した。

実施例30 ジエチル Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−
６、７−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン
−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタメートの製造： 実施例29の化合物（200mg）を２％塩酸含有エタノー
ル（200m）に溶解し、酸化白金（30mg）を添加した
後、水素雰囲気下12時間接触還元反応を行った。触媒を
濾去し、濾液を濃縮乾固、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル20g、濃アンモニア水と分
液したジクロロメタン→濃アンモニア水と分液したジク
ロロメタン−エタノール＝40:1→30:1）で精製すると表
題化合物（52mg）が得られた。本化合物の理学的データ
は実施例３の化合物のデータと完全に一致した。

実施例31 エチル ５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）エチル］アミノ］−２−チオフェン
カルボキシレートの製造： 参考例16の化合物（204.5mg）をエチルアルコール−
水の混液（10:1、2.2m）に溶解し、20％塩化水素−エ
チルアルコール（2.0m）を加えて室温で24時間撹拌し
た。反応液に氷水（10m）を加えた後、濃アンモニア
水で中和した。大部分のエチルアルコールを留去し、水
層をクロロホルムで抽出、抽出層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、得られた残 にテトラヒドロフランを加えて固化
すると表題化合物（146mg）が得られた。

IR（KBr）:3360,2930,1700,1610,1575,1450,1400,1370,
1290,1260,1150,1100,1055,850cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃）δ:1.37（3H,t,J＝7.2Hz）,1.51（9H,
s）,3.03（2H,t,J＝7.8Hz）,3.85−4.02（2H,broad）,
4.33（2H,q,J＝7.2Hz）,6.54（1H,s）,6.62（1H,d,J＝
4.4Hz）,7.61（1H,d,J＝4.4Hz） 実施例32 ジエチル Ｎ−［５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ］−２−テ
ノイル］−Ｌ−グルタメートの製造： 実施例31の化合物（126mg）をテトラヒドロフラン−
メチルアルコールの混液（1:1、4.0m）に溶解し、つ
いで１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.12m）を加え
て室温で25時間撹拌した。１規定塩酸（1.12m）を加
えて中和し溶媒を減圧下に留去、残 にメチルアルコー
ルとトルエンを加えて固化し90℃で乾燥すると粗５−
［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（2,
4−ジアミノ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］アミノ］−２−チオフェンカルボキシレ
ートの粉末が得られた。このもの全量とジエチル Ｌ−
グルタメート塩酸塩（88mg）とのジメチルホルムアミド
溶液（2.6m）に０℃でジエチル ホスホロシアニデー
ト（47.9mg）のジメチルホルムアミド溶液（0.5m）を
加えて、トリエチルアミン（99.2mg）のジメチルホルム
アミド溶液（0.5m）を滴下した。０℃で30分間、つい
で室温で４時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残 をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリ
カゲル20g,展開溶媒；濃アンモニア水と分液したジクロ
ロメタン→10％アンモニア含有エタノール−ジクロロメ
タン＝1:29→1:19］で精製すると表題化合物（110mg）
が得られた。

IR（KBr）:3370,2980,1730,1700,1610,1580,1550,1460,
1395,1305,1250,1155,1020,850cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃/CD₃OD）δ:1.25（3H,t,J＝7.2Hz）,1.3
1（3H,t,J＝7.2Hz）,1.51（9H,s）,2.05−2.30（2H,
m）,2.35−2.53（2H,m）,3.02（2H,t,J＝7.8Hz）,3.76
−3.97（2H,broad）,4.13（2H,q,J＝7.2Hz）,4.24（2H,
q,J＝7.2Hz）,4.69−4.76（1H,m）,6.54（1H,s）,6.63
（1H,d,J＝4.2Hz）,7.39（1H,d,J＝4.2Hz） 実施例33 Ｎ−［５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチル］アミノ］−２−テイノル］−
Ｌ−グルタミン酸 ジナトリウム塩の製造： 実施例32の化合物（24.15mg）をテトラヒドロフラン
（0.8m）に溶解し、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液
（0.8m）を加えた後、室温で15時間撹拌した。大部分
のテトラヒドロフランを留去し、残った水溶液を凍結乾
燥すると表題化合物（28mg）が得られた。

IR（KBr）:3370,2970,1695,1605,1580,1455,1400,1310,
1245,1150,840cm^{-1 1} H−NMR（D₂O）δ:1.04（9H,s）,1.83−2.12（2H,m）,
2.15−2.32（2H,m）,2.90−3.04（2H,broad,s）,4.04−
4.16（2H,broad,s）,4.21−4.27（1H,m）,6.40（1H,
s）,6.72（1H,d,J＝4.2Hz）,7.53（1H,d,J＝4.2Hz） 実施例34 Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ］
−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造： アルゴン雰囲気下、実施例32の化合物（45mg）のジク
ロロメタン溶液（2.0m）にトリフルオロ酢酸（0.2m
）を加えて室温で14時間撹拌した。反応混合物にトル
エンを加えて留去し、得られた残 をテトラヒドロフラ
ンと水の混液（1:1、2.8m）に溶解、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液（0.375m）を加えて室温で3.5時間撹
拌した。減圧下に1.5mまで溶媒を濃縮し、少量の不溶
物をミリポアーフィルターで別後、液に酢酸（0.4m
）を加えて中和した。生じた沈澱物を取し、氷水、
メタノールおよびエーテルで順次洗浄後、減圧下に70℃
で乾燥すると表題化合物（24mg）が得られた。

IR（KBr）:3340,2940,1660,1550,1520,1460,1400,1340,
1300,1150,1090,820cm^{-1 1} H−NMR（Me₂SO−d₆/D₂O）δ:1.76−2.07（2H,m）,2.32
（2H,t,J＝7.2Hz）,2.93（2H,t,J＝6.6Hz）,3.24（2H,
t,J＝6.6Hz）,4.24−4.31（1H,m）,5.85（1H,d,J＝4H
z）,6.53（1H,s）,7.49（1H,d,J＝4Hz） 上記の参考例、実施例と同様にして、次の化合物を合
成することができる。

（１） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−エチル］アミノベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸 （２） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミ
ノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （３） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−アリル］アミノベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸 （４） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギル］アミノベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 （５） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−エチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （６） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸 （７） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−アリル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （８） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−プロパルギル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 （９） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノ−３−フルオロベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （10） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−メチル］アミノ−３−フルオロベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸 （11） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノシクロヘキサンカ
ルボニル］−Ｌ−グルタミン酸 （12） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−メチル］アミノシクロヘキサンカルボニル］−Ｌ
−グルタミン酸 （13） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−エチル］アミノブチリル］−Ｌ−
グルタミン酸 （14） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−エチル］アミノブチリル］−Ｌ−グルタミン酸 （15） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−エチル］アミノチアゾール−２−
カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸 （16） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギル］アミノチアゾール
−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸 （17） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−メチル］アミノチアゾール−２−カルボニル］−
Ｌ−グルタミン酸 （18） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−プロパルギル］アミノチアゾール−２−カルボニ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 （19） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノ−２−テノイル］
−Ｌ−グルタミン酸 （20） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギル］アミノ−２−テノ
イル］−Ｌ−グルタミン酸 （21） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−メチル］アミノ−２−テノイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸 （22） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−プロパルギル］アミノ−２−テノイル］−Ｌ−グ
ルタミン酸 （23） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （24） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギル］アミ
ノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （25） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミノ
ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （26） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−プロパルギル］アミノベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸 （27） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノチア
ゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸 （28） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノチアゾール−２−カ
ルボニル］−Ｌ−グルタミン酸 （29） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノ−２
−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸 （30） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギル］アミ
ノ−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸 （31） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノ−２−テノイル］−
Ｌ−グルタミン酸 （32） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−プロパルギル］アミノ−２−テノイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 （33） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピ
ル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸 （34） Ｎ−［４−［Ｎ−［１−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピ
ル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸 （35） Ｎ−［４−［Ｎ−［（2,4−ジアミノ−6,7−ジ
ヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）メチル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸 （36） Ｎ−［４−［Ｎ−［３−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）プロピル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸 （37） Ｎ−［４−［Ｎ−［（2,4−ジアミノ−7H−ピ
ロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ
−メチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （38） Ｎ−［４−［Ｎ−［３−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピ
ル］−Ｎ−メチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸 （39） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−メチル］アミノメチルベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 （40） Ｎ−［４−［２−［Ｎ−［（2,4−ジアミノ−7
H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］
−Ｎ−エチル］アミノエチル］ベンゾイル］−Ｌ−グル
タミン酸 （41） Ｎ−［５−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7−ジヒドロ−5H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
アミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸 （42） Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］アミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 （43） Ｎ−［５−［Ｎ−（iso−プロピルオキシカル
ボニル）−Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7−ジヒドロ
−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ル］アミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸 （44） Ｎ−［５−［Ｎ−（iso−プロピルオキシカル
ボニル）−Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ］
−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸 （45） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−（エトキシカルボニル）］アミノ
ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （46） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）］アミノ
ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 （47） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−（エトキシカルボニル）］アミノベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸 （48） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−（メトキシカルボニル）］アミノベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸 （49） Ｎ−［４−［Ｎ−［３−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピ
ル］−Ｎ−メタンスルホニル］アミノベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸 （50） Ｎ−［４−［Ｎ−［３−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピ
ル］−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）］アミノベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸 （51） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−ホルミル］アミノベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸 （52） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−アセチル］アミノベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸 （53） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−ホルミル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン
酸 （54） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−アセチル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン
酸 （55） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−ベンゾイル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸 （56） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−
（ｍ−クロロベンゾイル）］アミノベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸 （57） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−（ｏ−メトキシベンゾイル）］アミノベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 （58） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−カルバモイル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 （59） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−（Ｎ−エチルカルバモイル）］アミノベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 （60） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−（N,N−ジメチルカルバモイル）］アミノベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸 （61） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）］アミノベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸 （62） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−（モリホリノカルボニル）］アミノベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸 （63） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−（２−テノイル）］アミノベンゾイル］−Ｌ−グ
ルタミン酸 （64） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−テトラゾリルカルボニル］アミノベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸 （65） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2.4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−プロリル］アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン
酸 （66） Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（2,4−ジアミノ−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−Ｎ−（２−ピリジンカルボニル）］アミノベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）およびその塩はすぐれた抗腫瘍
作用を有するので哺乳動物に対する抗腫瘍剤として有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、環は水素化されていてもよいピロール環を、
   Ｘはアミノ基，ヒドロキシ基またはメルカプト基を、Ｙ
   は水素原子またはヒドロキシ基を、R¹,R²,R⁴およびR⁵は
   同一または異なって水素原子,C_1-3アルキル基,C_2-3アル
   ケニル基またはC_2-3アルキニル基を、Ｚは−Ｏ−，式−
   Ｓ（Ｏ）_ｎ−［式中、ｎは０ないし２の整数を示す。］
   または式 ［式中、R³は（１）水素原子，（２）C_1-3アルキル基，
   （３）C_2-3アルケニル基，（４）C_2-3アルキニル基また
   は（５）置換基としてフッ素，ヒドロキシ，オキソ，メ
   トキシ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノおよびトリフ
   ルオロメチルから選ばれた１または２個をそれぞれ有し
   てもよいC_1-4アルカノイル基，ベンゾイル基，C
   _2-5アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，Ｎ
   −C_1-4アルキル置換カルバモイル基，N,N−ジC_1-4ア
   ルキル置換カルバモイル基，C_1-4アルキルスルフィニ
   ル基，フェニルスルフィニル基，C_1-4アルキルスル
   ホニル基またはフェニルスルホニル基を示す。］を、
   −−はハロゲン，メトキシ，ジメチルアミノ，メチル
   およびトリフルオロメチルから選ばれた１ないし４個で
   それぞれ置換されていてもよく、窒素原子，酸素原子お
   よびイオウ原子から選ばれたヘテロ原子を環中に含んで
   いてもよい５ないし６員環状基を、−COOR⁶および−COO
   R⁷は同一または異なってエステル化されていてもよいカ
   ルボキシル基を、ｉおよびｊはｉ＋ｊが１ないし３の範
   囲内で０ないし３の整数をそれぞれ示し、R¹〜R⁵は他の
   可能なR¹〜R⁵と不飽和結合を形成していてもよい。］で
   表される化合物またはその塩。