JPH04117381A - 縮合複素環化合物，その製造法，用途及び中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は抗腫瘍剤として有用な新規縮合複素環化合物な
らびにその製造法に関する。 ［０００２］

【従来の技術】

葉酸およびその関連化合物は、生体内におけるギ酸やホ
ルムアルデヒドなどに由来する０１単位の運搬体として
、核酸生合成系、アミノ酸・ペプチド代謝系およびメタ
ン生成系などの各種酵素反応の補酵素の役割を担ってい
る。特に、核酸生合成系においては、２つの経路すなわ
ちプリン合成系並びにチミジン合成系における０１単位
の代謝・転移反応に必須である。通常、葉酸がその生物
活性を発揮するためには、２段階に還元を受は活性補酵
素型に変換されなくてはならない。その第２段階を支配
する酵素（ジヒドロ葉酸還元酵素）と強く結合し、ジヒ
ドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への還元を抑制する薬物
としてアメソプテリン（メントレキサー）：ＭＴＸ）お
よびその周辺化合物が知られている。これら薬物はＤＮ
Ａ合成に障害を与え、結果として細胞死を招来するため
、抗腫瘍剤として開発され臨床的に重要な地位を占めて
いる。さらに、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害とは異なる作
用機序の葉酸拮抗剤、即ち、プリン生合成系の初期段階
に関与するグリシンアミド・リボヌクレオチド・トラン
スホルミラーゼ阻害を主作用機序とするテトラヒドロア
ミノプテリン系抗腫瘍剤（５，１０−ジブアザ−５，６
，７゜８−テトラヒドロアミノプテリン：ＤＤＡＴＨＦ
）　　〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
イ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　）２８　、　９１４　（１９８５）〕
あるいは〕２−デオキシウリジルからチミジル酸への変
換に関与するチミジル酸シンセターゼ阻害を主作用機序
とするキナゾリン系抗腫瘍剤（２−デスアミノ−２−メ
チル−１０−プロパルギル−５，８−デイデアザフォー
レート：ＤＭＰＤＤＦ）Ｃブリティシュ・ジャーナル・
オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ）　　５８．　２４１　（１９８８
）　〕などが報告されている。一方、これら６員環と６
員環との縮合環を基本骨格とする葉酸拮抗剤以外にも、
６員環と５員環との縮合環であるピロロ［２，３−ｄ、
Ｉピリミジン骨格を有する化合物に抗腫瘍活性の存在す
ることが報告されている。しかしながら、このピロロ〔
２゜３−ｄ〕ピリミジン化合物はＣ２位に無置換アミノ
基を有することが必須条件として記載されている〔特願
平０ｌ−７２２３５）。 ［０００３］

【発明が解決しようとする課題】

現在、癌の治療分野において特に要望されていることは
、癌細胞に対して高選択毒性を示しかつ優れた治療効果
を有する新しい作用機序に基づく薬剤の創製である。ジ
ヒドロ葉酸還元酵素の阻害を主作用機序としたＭＴＸは
、現在、臨床で広く使用されているカミ比較的毒性が強
くかつ固形癌に対してあまり効果がないなど、充分満足
すべき治療効果を挙げていない。 ［０００４］

【課題を解決するための手段】

本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を積み重ねた結
果、新規縮合複素環化合物が葉酸およびその関連化合物
の関与する１つ以上の生合成経路を阻害し、各種腫瘍細
胞に対し高い選択毒性を示すとともに優れた抗腫瘍作用
を有することを見い出し本発明を完成した。 ［０００５］ すなわち本発明は、 （１）一般式

【４】 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
−Ｂ−は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖
状基を、Ｑ　およびＱ２は一方がＮを他方がＮまたはＣ
Ｈを、Ｗは水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒素
、酸素もしくは硫黄原子を介する基（但しアミノ基を含
まない）を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基またはメル
カプト基を、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基またはアミ
ノ基を、Ｚはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素原
子、またはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素原子
と置換基を有していてもよい１個のへテロ原子とから構
成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価の基を、−
ＣＯＯＲ１および一〇〇ＯＲ２は同一または異なってエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示
す。〕で表される化合物またはその塩、（２）一般式

【化５１ Ｘ 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
−Ｂ−は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖
状基を、ＱｌおよびＱ２は一方がＮを他方がＮまたはＣ
Ｈを、Ｗは水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒素
、酸素もしくは硫黄原子を介する基（但しアミノ基を含
まない）を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基またはメル
カプト基を、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基またはアミ
ン基を、Ｚはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素原
子、またはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素原子
と置換基を有していてもよい１個のへテロ原子とから構
成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価の基をそれ
ぞれ示す。〕で表される化合物またはそのカルボキシル
基における反応性誘導体と、一般式〔式中、−Ｃ○○Ｒ
１および−ＣＯＯＲ２は同一または異なってエステル化
されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される
化合物とを反応させることを特徴とする前記第（１）項
記載の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法、［０００６
］ （３）前記第（１）項記載の化合物（Ｉ）またはその塩
を含有する抗腫瘍性組成物および （４）一般式 【化６】 Ｘ 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
−Ｂ−は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖
状基を、ＱｌおよびＱ２は一方がＮを他方がＮまたはＣ
Ｈを、Ｗは水素原子、ハロゲン原子、または炭素、窒素
、酸素もしくは硫黄原子を介する基（但しアミノ基を含
まない）を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基またはメル
カプト基を、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基またはアミ
ノ基を、Ｚはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素原
子、またはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素原子
と置換基を有していてもよい１個のへテロ原子とから構
成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価の基を、−
ＣＯＯＲ３はエステル化されていてもよいカルボキシル
基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩に
関するものである。 ［０００７］ 上記式中、ＱｌがＮでＸがアミノ基、ヒドロキシル基ま
たはメルカプト基の場合、およびＹがヒドロキシル基ま
たはアミノ基の場合化合物（Ｉ）　　（ＩＩ）および（
ＴＶ）はその互変異性体との平衡混合物として存在する
ことが出来る。下記に、互変異性可能な部分構造式を掲
げ、それらの間の平衡関係を示す。

【化７１ Ｘ＝ＮＨ２ ！ Ｈ ！ Ｈ Ｘ＝ＮＨ，０ 表示の便宜上、本明細書全般にわたって、アミノ型、ヒ
ドロキシル型およびメルカプト型が記載されそれに相当
する命名法が採用されているが、いずれの場合において
も互変異性体であるイミノ型、オキソ型およびチオキソ
型をも含むものとする。 また、本発明化合物（Ｉ）には複数の不整中心の存在が
可能であるが、グルタミン酸に由来する側鎖の不整炭素
原子の絶対配置がＳ　（Ｌ）である以外、その他の不整
中心の絶対配置はＳ、Ｒ１あるいはＲ３の混合物いずれ
であってもよい。この場合、複数のジアステレオアイソ
マーが存在するが必要とあれば通常の分離精製手段によ
り容易に分離することが出来る。 ［０００８］ このようにして分離することが出来る上記総てのジアス
テレオアイソマーは本発明の範囲内に属する。 ［０００９］ 上記式中、Ａ環で示される水素化されていてもよいピロ
ール環としては、たとえばピロール環およびピロリン環
が挙げられる。 ［００１０］ −Ｂ−で示される置換基を有していてもよい２価の環状
基における２価の環状基としては、２価の５または６員
環状炭化水素基あるいはへテロ原子（例、Ｎ。 ０、Ｓ）を環中に１ないし３個含んでいる複素環基が好
ましく、２個の結合手は環中の隣合わない位置から出て
いるのが好ましい。−Ｂ−で示される該２価の５員環状
炭化水素又は複素環基の例としては、１，３−または３
，５−シクロペンタジェン−１，３−イレン、シクロペ
ンテン−（１，３−１，４−あるいは３５−）イレン、
シクロペンタン−１，３−イレン、チオフェン−（２，
４−２，５−あるいは３．４−）イレン、フラン−（２
，４−２，５−あるいは３４−）イレン、ピロール−（
１，３−１２，４−２，５−あるいは３．４−）イレン
、チアゾール−（２，４−または２．５−）イレン、イ
ミダゾール−（１，４−２，４−あるいは２．５−）イ
レン、チアジアゾール−２，５−イレンあるいはそれら
の部分還元型もしくは完全還元型化合物等が挙げられ、
該２価の６員環状炭化水素又は複素環基の例としては、
フェニル−（１，３−または１４−）イレン、シクロヘ
キサン−（１，３−または１．　４−）イレン、シクロ
ヘキセン−（１，３−１，４−１，５−３，５−あるい
は３．６−）イレン、１．３−シクロヘキサンエン−（
１，３−１，４−１，５−２，４−２，５−あるいは２
．６−）イレン、１．４−シクロへキサジェンー（１，
３１，４−あるいは１．５−）イレン、ピリジン−（２
，４−２，５−２６−あるいは３．５−）イレン、ピラ
ン−（２，４−２，５−２，６−３，５−３，６−ある
いは４．６−）イレン、ピラチン−（２，５−または２
６−）イレン、ピリミジン−（２，４−または２．５−
）イレン、ピリジチン−３，５−イレンあるいはそれら
の部分還元型もしくは完全還元型化合物等が挙げられる
。特に、−Ｂ−で示される２価の環状基としては、フェ
ニル−１，４−イレンおよびチオフェン−２，５−イレ
ンなどが好ましい。−Ｂ−で示される置換基を有してい
てもよい２価の鎖状基としては２個の結合手を有する炭
素数２ないし４個の低級鎖状炭化水素基が好ましく、た
とえばエチレン、エテニレン、エチニレン、トリメチレ
ン、プロペニレン、プロビニレン、プロパジェニレン、
テトラメチレン、ブテニレン、ブテニレンあるいはブタ
ンジエニレンなどの０２−４アルキレン、Ｃ２−４アル
ケニレン、Ｃ２−４アルキニレンが挙げられる。 ［００１１］ −Ｂ−で示される２価の環状基または鎖状基は置換可能
な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。該
置換基としては、例えば、炭素数１ないし３のアルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル
基）　炭素数２または３のアルケニル基（例、ビニル、
１−メチルビニル、１−プロペニル、アリール、アレニ
ル基）　炭素数２または３のアルキニル基（例、エチニ
ル、１−プロピニル、プロパルギル基）　Ｃ３−６シク
ロアルキル基（例、シクロプロピル基）　ハロゲン（例
、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）　ヒドロキシル、Ｃ１
−３アルコキシ（例、メトキシ）　ジー０１−３アルキ
ルアミノ（例、ジメチルアミノ）ハロゲノ−Ｃアルキル
（例、トリフルオロメチル）　オキソ、Ｃ１−３アシル
（例、ホルミル）　Ｃアルコキシ−０１−３アルキル（
例、メトキシメチル２−エトキシエチル）などが挙げら
れる。 ［００１２］ Ｗで示されるハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素
もしくはヨウ素が挙げられる。 ［００１３］ Ｗで示される炭素、窒素、酸素もしくは硫黄を介する基
は、アミノ基を含まないで、たとえば低級炭化水素基、
アリール基、５ないし６員の複素環基、シアノ基、カル
ボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、アリールオキシ基、５ないし６員の
複素環オキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリ
ールチオ基、５ないし６員の複素環チオ基、置換アミノ
基、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、５ない
し６員の複素環カルボニルアミノ基、アルカノイルオキ
シ基、アロイルオキシ基あるいは５ないし６員の複素環
カルボニルオキシ基を包含する。 ［００１４］ Ｗが低級炭化水素基である場合の例としては、炭素数１
ないし３のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
、１ｓｏ−プロピル基）　炭素数２または３のアルケニ
ル基（例、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル
、アリール、アレニル基）　炭素数２または３のアルキ
ニル基（例、エチニル、１−プロピニルプロパギル基）
およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル
基）などカミアリール基の場合の例としてはフェニル基
あるいはナフチル基などの０６−１０アリール基力飄　
５ないし６員の複素環基の場合の例としてはピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリ
ル、ピリジル、ピラニル、ピラチニル、ピリミジニル、
ピリミジニルあるいはそれらの部分還元型もしくは完全
還元型、ジオキサニル、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−
メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ジオキ
サニルなどが挙げられる。Ｗが低級炭化水素基、アリー
ル基および５ないし６員の複素環基である場合、それは
１ないし２個の置換基を有していてもよくかかる置換基
としては、たとえば、炭素数１ないし３のアルキル基（
例、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル基）
　炭素数２または３のアルケニル基（例、ビニル、１−
メチルビニル、１−プロペニル、アリール、アレニル基
）炭素数２または３のアルキニル基（例、エチニル、１
−プロピニル、プロパルギル基）またはＣ３−６シクロ
アルキル基（例、シクロプロピル基）などのほか、ハロ
ゲン（例、フッ素）　ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−３
アルコキシ基（例、メトキシ）　ジーＣ１−３アルキル
アミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）　ハ
ロゲノ−Ｃアルキル基（例、トリフルオロメチル）　Ｃ
１−３アシル基（例、ホルミル）　ヒドロキシ−Ｃ１−
４アルキル基（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ
エチル）　Ｃアルコキシ−０１−４アルキル基（例、メ
トキシメチル、２−エトキシエチル）等が挙げられる。 Ｗがアルコキシ基、アルキルチオ基、アルカノイルアミ
ノ基およびアルカノイルオキシ基である場合、それらの
アルキル部分としては、上記のＷが低級炭化水素基であ
る場合に例示されているＣ１−３アルキル基がそのまま
挙げられ、Ｗがアリールオキシ基、アリールチオ基、ア
ロイルアミノ基およびアロイルオキシ基のアリール部分
としてはフェニル基あるいはナフチル基などのＣ６−１
０アリール基が挙げられ、さらにＷが５ないし６員の複
素環オキシ基、５ないし６員の複素環チオ基、５ないし
６員の複素環カルボニルアミノ基および５ないし６員の
複素環カルボニルオキシ基である場合、それらにおける
５ないし６員の複素環部分としては、上記Ｗが５ないし
６員の複素環基の場合に詳述されている基がそのまま挙
げられる。 ［００１５］ Ｗが置換アミノ基である場合の例としてはモノ置換およ
びジ置換アミノ基が挙げられ、置換基部分としては前述
のＷで示される低級炭化水素基、アリール基および５な
いし６員の複素環基がそのまま挙げられる。 −ＣＯＯＲ−ＣＯＯＲおよび−Ｃ００Ｒ３で示されるエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基としては、炭
素数１ないし５の低級アルキル基、置換基（例、ニトロ
、Ｃ１−４アルコキシ）を有していてもよいベンジル基
または置換基（例、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ）を有
していてもよいフェニル基などによりエステル化された
カルボキシル基が挙げられる。該低級アルキル基として
は、たとえばメチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１ｓｏ−ペンチル、
５ｅｃ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペン
チルなど力板該置換基を有していてもよいベンジルとし
ては、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルな
どが、また置換基を有していてもよいフェニルとしては
、フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニルなどが
挙げられる。 ［００１６］ Ｚで示される置換基を有していてもよい炭素原子あるい
は置換基を有していてもよい炭素原子と置換基を有して
いてもよい１個のへテロ原子（窒素原子、酸素原子ある
いは硫黄原子）とから構成される原子数２ないし５個の
直鎖状の２価基において、炭素原子２ないし５個から構
成される直鎖状の２価基としてはたとえばエチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどのＣ
２−５アルキレン基、たとえばビニレン、プロペニレン
、１−または２−ブテニレン、ブタジェニレン、１−ま
たは２−ペンテニレン、１，３−または１，４−ペンタ
メチレンなどのＣ２−５アルケニレン基、たとえばエチ
ニレン、１−または２−プロビニレン、■−または２−
ブテニレン、１−２−または３−ペンチニレンなどのＣ
２−５アルキニレン基が用いられ、置換基を有していて
もよい炭素原子と置換基を有していてもよい１個のへテ
ロ原子（窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子）とから
構成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価基として
は、たとえば式ｚｌ　　ｚ２　　ｚ３　　　ｃ式中、Ｚ
ｌおよびＺ３は同一または異なって結合手または置換基
を有していてもよい炭素数１ないし４個の２価の低級炭
化水素基（但しＺｌと７３の炭素数の合計は１ないし４
個である）を１、Ｚ２は一〇−式−８（は水素原子また
は置換基を有していてもよい低級炭化水素基を示す。〕
を示す。 〕で表される基が用いられる。ＺｌおよびＺ３で表され
る置換基を有していてもよい炭素数１ないし４個の２価
の低級炭化水素基としては、たとえばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンなどの０１−４アル
キレン基、たとえばビニレン、プロベニリレン、１−ま
たは２−ブテニレン、ブタジェニレンなどのる置換基を
有していてもよい低級炭化水素基としては、炭素数１な
いし３のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、
１ｓｏ−プロピル基）　炭素数２または３のアルケニル
基（例、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、
アリール、アレニル基）　炭素数２または３のアルキニ
ル基（例、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル基
）およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピ
ル基）などが挙げられる。Ｚで示される炭素原子２ない
し５個から構成される直鎖状の２価の基におけるそれぞ
れの炭素原子、Ｚで示される炭素原子と１個のへテロ原
子とから構成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価
の基におけるそれぞレノ炭素原子及びペテロ原子、Ｚｌ
　Ｚ３およびＲ４の低級炭化水素基は、１ないし２個の
置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、た
とえば、炭素数１ないし３のアルキル基（例、メチル、
エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル基）　炭素数２ま
たは３のアルケニル基（例、ビニル、１−メチルビニル
、１−プロペニル、アリール、アレニル基）　炭素数２
または３のアルキニル基（例、エチニル、１−プロピニ
ル、プロパルギル基）またはＣ３−６シクロアルキル基
（例、シクロプロピル基）などのほか、ハロゲン（例、
フッ素）　ヒドロキシル、オキソ、Ｃアルコキシ基（例
、メトキシ）　ジーＣ１−４アルキルアミノ基（例、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ）　ハロゲノ−Ｃ１−４
アルキル基（例、トリフルオロメチル）　Ｃアシル基（
例、ホルミル）　ヒドロキシ−０１−４アルキル（例、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル）　Ｃ１−４
アルコキシ−０１−４アルキル基（例、メトキシメチル
、２−エトキシエチル）等が挙げられる［００１７］ 次に、本発明化合物（Ｉ）またはその塩の製造法につい
て説明する。 ［００１８］ 化合物（Ｉ）またはその塩は、式（ＩＩＩ）で表される
グルタミン酸誘導体を式（ＩＩ）で表されるカルボン酸
またはそのカルボキシル基における反応性誘導体でアシ
ル化することにより得られる。上記アシル化の手段とし
ては、たとえば化合物（ＩＩＩ）をカルボジイミド類、
ジフェニルりん酸アジドあるいはシアノりん酸ジエチル
の存在下、化合物（ＩＩ）またはその反応性誘導体でア
シル化する方法が挙げられる。化合物（ＩＩＩ）の使用
量は、化合物（ＩＩ）またはその反応性誘導体に対して
一般に約１−２０モル当量であり、好ましくは約１−５
モル当量である。カルボジイミド類等は、化合物（ＩＩ
）に対して、一般に約１−２５モル当量、好ましくは約
１−５モル当量イ吏用すればよい。 ［００１９］ 該カルボジイミド類としては、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドが実用上好ましく、その他のカルボジイミド類
、たとえばジフェニルカルボジイミド、ジー〇−トリル
カルボジイミド、ジーｐ−）リルカルボジイミド、ジー
ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、１−シクロへキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、１−
シクロへキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド、１−エチル−３−（２−ジエチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−エチル−
３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミドな
どを用いてもよい。本アシル化反応は、適宜の溶媒の存
在下に実施するのが好ましく、該溶媒としては、たとえ
ば、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール）
　エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジ
グリム）　ニトリル類（例、アセトニトリル）　エステ
ル類（例、酢酸エチル）　ハロゲン化炭化水素類（例、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）　芳香族
炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンキシレン）　ケト
ン類（例、アセトン）　ニトロメタン、ピリジン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルホスホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の混
合溶媒などが使用される。本反応は、通常、ｐＨ約２な
いし１４、好ましくはｐＨ約６ないし９の範囲で、約−
１０℃からその反応溶媒の沸点程度（約１００℃まで）
　好ましくは約Ｏないし５０℃の範囲の反応温度で、約
１ないし１００時間反応させて実施し得る。反応液のｐ
Ｈは適宜、たとえば酸（例、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、
酢酸）、塩基（例、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエ
タノールアミン、ピリジン）或は緩衝液（例、リン酸緩
衝液、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液）などで必要に応じて
調整する。なお、反応は、アシル化を促進しうる触媒を
用いることによりさらに有利に進行させる事が出来る。 このような触媒としては、たとえば塩基触媒、酸触媒が
挙げられる。かかる塩基触媒としては、たとえば三級ア
ミン〔例、トリエチルアミンの如き脂肪族三級アミン；
ピリジン、αβ−またはτ−ピコリン、２，６−ルチジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン４−（１−ピロリジニ
ル）ピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンの
如き芳香族三級アミン〕などが挙げられ、酸触媒として
は、たとえばルイス酸〔例、無水塩化亜鉛、無水塩化ア
ルミニウム（ＡｌＣｌ２　）　　無水塩化第二鉄、四塩
化チタン（ＴｉＣ１４）、四塩化錫（ＳｎＣ１４）、五
塩化アンチモン、塩化コバルト、塩化第二銅、三フッ化
ホウ素エーテラート等〕などが挙げられる。上記触媒の
中でも、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−（１−
ピロリジニル）ピリジンなどが好ましい場合が多い。触
媒の使用量は、アシル化を促進し得る触媒量程度がよく
、通常化合物（ＩＩ）に対して約０．０１−１０モル当
量、好ましくは約０．１−１モル当量である。カルボン
酸（ＩＩ）のカルボキシル基における反応性誘導体とし
てはたとえば、カルボン酸（ＩＩ）の酸ハライド（例、
フルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド
）　酸無水物（例、無水ヨード酢酸、無水イソ酪酸）低
級モノアルキル炭酸エステル（例、モノメチル炭酸エス
テル、モノエチル炭酸エステル、モノプロピル炭酸エス
テル、モノ１ＳＯ−プロピル炭酸エステル、モノブチル
炭酸エステル、モノ１ＳＯ−ブチル炭酸エステル、モノ
５ｅｃ−ブチル炭酸エステル、モノｔｅｒｔ−ブチル炭
酸エステル）との混酸無水物、活性エステル（例、シア
ノメチルエステル、エトキシカルボニルメチルエステル
、メトキシメチルエステル、フェニルエステル、０−ニ
トロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、
ｐ−カルボメトキシフェニルエステル、ｐ−シアノフェ
ニルエステル、フェニルチオエステル）　酸アチド、リ
ン酸ジエステル（例、ジメチルホスフェート、ジエチル
ホスフェート、ジベンジルホスフェート、ジフェニルホ
スフェート）との混酸無水物、亜リン酸ジエステル（例
、ジメチルホスファイト、ジエチルホスファイト、ジベ
ンジルホスファイト、ジフェニルホスファイト）との混
酸無水物なども挙げられる。この反応性誘導体を用いた
アシル化手段において、溶媒、触媒、及び反応温度など
は、前記カルボジイミド類等の存在下に行うアシル化の
場合と同様である。 ［００２０１ なお、化合物（Ｉ）またはその塩のうち、−ＣＯＯＲ１
および−ＣＯＯＲ２がカルボキシ基である化合物（Ｉ−
１）またはその塩を製造する場合、化合物（ＩＩ■）の
うち−ＣＯＯＲ１および−Ｃ○○Ｒ２がエステル化され
たカルボキシ基である化合物を化合物（ＩＩ）またはそ
のカルボキシ基における反応性誘導体と反応させた後、
自体公知の分解反応あるいは接触還元反応に付して脱エ
ステルするのが好ましい。該分解反応としては、たとえ
ば、塩基性条件下における加水分解反応（Ａ法）　酸性
条件下における加水分解反応（Ｂ−１法）　酸性非水条
件下における分解反応（Ｂ−２法）などが挙げられる。 Ａ法において用いられる塩基としては、たとえば、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
ブトキシド、カリウムブトキシドなどの金属アルコキシ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、アンモニア、
トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類が挙げられ
、Ｂ−１法において用いられる酸としては、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、ト
リフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、カンフ
ァースルホン酸などの有機酸が挙げられ、Ｂ−２法にお
いて用いられる酸（触媒）としては、たとえば、塩化水
素、臭化水素、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
カンファースルホン酸などの有機酸、無水塩化亜鉛、無
水塩化アルミニウム（ＡＩＣ１４）　無水塩化第二鉄、
四塩化チタン（ＴｉＣ１４）　　四塩化錫（ＳｎＣ１４
）　　五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩化第二銅、
三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられ
る。分解反応は、いずれの場合も、適宜な溶媒中Ｏ℃か
らその溶媒の沸点、好ましくは１０−８０℃の範囲で、
３０分間−２日間反応する事により行われる。反応溶媒
としては、Ａ法およびＢ−１法の場合、たとえば、水、
アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、ブタノール、エチレングリコール、メトキシエタ
ノール、エトキシエタノール）　エーテル類（例、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）
　ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホランまたはそれらの適宜な混合物が使用さ
れ、Ｂ−２法の場合には、たとえば、酢酸エステル類（
例、酢酸エチル）　エーテル類（例、ジメチルエーテル
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、モノグリム、ジグリム）　ハロゲン化炭化水素類（例
、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）　ニト
リル類（例、アセトニトリル）芳香族炭化水素類（例、
ベンゼン、トルエン、キシレン）　ニトロメタン、ピリ
ジンまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。該接
触還元反応（Ｃ法）としては、適宜な溶媒を用いて約−
４０℃からその反応溶媒の沸点、より好ましくは約０−
５０℃の範囲の範囲温度で実施される。使用される溶媒
としては、水、アルコール類（例、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、１ｓｏ−プロパツール、ブチルア
ルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチ
ルアルコール、エチレングリコール、メトキシエタノー
ル、エトキシエタノール）　酢酸エステル類（例、酢酸
メチル、酢酸エチル）　エーテル類（例、ジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、モノグリム、ジグリム）　芳香族炭化水素類（例
、ベンゼン、トルエン、キシレン）　ピリジン、ジメチ
ルホルムアミド、並びにそれらの適宜の混合溶媒が挙げ
られる。接触還元の触媒としては、例えば、パラジウム
、白金、ロジウム、ラネーニッケルなどが用いられる。 この際、微量の酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸な
どを添加すると反応を有利に進行させ得ることがある。 反応時間は、反応に支障のない限り限定されないカミ通
常２０分〜３０時間である。いずれの反応によって化合
物（■−１）へ誘導するかは−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯ
Ｒ２の性質によっても異なるが、通常、−ＣＯＯＲおよ
び−ＣＯＯＲ２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、
５ｅｃ−ブチル、フェニルあるいは置換フェニル基によ
りエステル化されたカルボキシル基のときはＡ法または
Ｂ−１法、−ＣＯＯＲおよび−０００Ｒ２が１ｓｏ−プ
ロピルあるいはｔｅｒｔ−ブチル基によりエステル化さ
れたカルボキシル基のときはＢ−２法、また、ベンジル
基あるいは置換ベンジル基によりエステ゛ル化されたカ
ルボキシル基のときはＢ−１法またはＣ法が有利に適用
される。なお、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＯＲ２が異なる
場合、上記Ａ法、Ｂ−１法、Ｂ−２法およびＣ法を適宜
組み合わせればよい。 ［００２１］ 次に原料化合物（式（ＩＩ）において０１＝０２−Ｎ）
の製造法について説明する。たとえば、次に示す反応工
程により製造し得る。 【化８】

【化９１ （ＩＩＮ−１） （ＩＩＮ−２） ［００２２］ 上記工程中、−Ｂ−Ｒ３Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義
を有し、Ｗ′　はＷで定義される基、たとえば水素原子
、低級炭化水素基、アリール基、５ないし６員の複素環
基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基
、５ないし６員の複素環オキシ基、メルカプト基、アル
キルチオ基、アリールチオ基、５ないし６貝の複素環チ
オ基、置換アミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイル
アミノ基あるいは５ないし６員の複素環カルボニルアミ
ノ基を、Ｒ４は式−ＣＯＯＲ６で示されるエステル化さ
れたカルボキシル基を、Ｒ５はシアノ基または式−００
０Ｒ６で示されるエステル化されたカルボキシル基を、
Ｌはノ＼ロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子）またはヒドロキシル基から容易に誘導され得る脱
離可能な基（例、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基ｐ−）ルエンスルホニルオキシ基、
トリフルオロメタンスルホニル基）を示す。式−ＣＯＯ
Ｒでボ’ａれるエステル化されたカルボキシル基におけ
るＲ６としでは、炭素数１ないし４の低級アルキル（例
、メチル、エチル、プロピル、１ｓＯ−プロピル、ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、など）あるν
）はベンジルまたは置換ベンジル（例、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル）などが挙げられる。 ［００２３］ 以下、上記反応工程について詳しく説明する。 ［００２４］ 第１工程 原料化合物（Ｖ）は、塩基性の条件下、マロノニトリル
あるいはシアノ酢酸エステル［ＮＣ−ＣＨＣＯＯＲ６；
Ｒ６は前記と同意義］との縮合反応に付すことにより化
合物（ＶＩ）へと変換することが出来る。使用する塩基
、溶媒、反応条件などは自体公知の方法が採用され得る
。 ［００２５］ 第２工程 化合物（ＶＩ）を、一般式（ＶＩＩ） Ｈ Ｗ′ 一〇 （ＶＩＩ） ＮＨ２ 〔式中、Ｗ′　は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩と反応させると化合物（ＶＩ）のシ
アノ基あるいはエステル基と反応し、ついで閉環・環化
を起こし、新たにピロロ（２，３−ｄ’ｌピリミジン環
が形成される。 ［００２６］ 化合物（ＶＩＩ）の酸の塩としては、例えば、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸
などとの鉱酸塩、シュウ酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ペンゼルスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸などとの有機酸塩などが挙げ
られ、化合物（ＶＩＩ−１：　Ｗ’　＝ヒドロキシ基あ
るいはメルカプト基）の塩基の塩としては、例えば、ナ
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチル
アンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリエタノー
ルアンモニウム、ピリジニウム、置換ピリジニウムなど
との塩が挙げられる。 ［００２７］ 閉環の際には、塩基性条件下で行うと反応を有利に進行
させる事も出来る。用いられる塩基としては、例えば、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げら
れる。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど
が用いられる。反応温度は０−１５０℃、好ましくは２
０−１００℃、また、反応時間は１−４８時間である。 ［００２８］ 第３工程 −２：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝○Ｈ）は、そのエステル残基〔−
〇〇０Ｒ３〕を化合物（■−１）の製造の際に用いた脱
エステル化反応に付し、化合物（■工Ｎ−１：Ｘ＝ＮＨ
、Ｙ＝ＯＨ１あるいは、ｌｌＮ−２：　Ｘ＝○Ｈ，Ｙ＝
○Ｈ）へと変換することが出来る。 ［００２９］ 第４工程 第３工程で得られる化合物（ＩＩ−１あるいはｌｌＮ−
２）を還元反応に付すことにより化合物（ＩＩＮ−１’
　およびｌｌＮ−１″　：Ｘ＝ＮＨ２，￥＝Ｈ１あるい
は■■Ｎ−２′　および工■Ｎ−２″　：ｘ＝ＯＨ９Ｙ
＝Ｈ）を製造することができる。 還元反応の条件は、自体公知であるが、金属ヒドリド（
例、ボラン、アラン、あるいはそれらのアート錯体）に
よる還元反応などが適用され得る。 ［００３０１ また、第３工程と第４工程はその適用順序を逆にして実
施してもよい。すなわち、第５工程において、化合物（
■ｖＮ−１あるいは■ｖＮ−２）を第４工程と同様の還
元反応で処理し化合物（■ｖＮ−１′オヨヒ■ｖＮ−１
″：Ｘ＝ＮＨ２，Ｙ＝Ｈあルイは、■■Ｎ−２′および
■ｖＮ−２″　：Ｘ＝ＯＨ４Ｙ＝Ｈ）となし、ツイテ第
６エ程で第３工程と同様の脱エステル反応に付すと化合
物（ＩＩＮ−１’　およびｌｌＮ−１”　　あるいは■
■Ｎ−２′　およびｌｌＮ−２”）が得られる。脱エス
テル反応と還元反応のいずれを先に実施するかは化合物
（■ｖＮ’＋　１あるいはＩＶＮ−２）の置換基などの
性質に応じて適宜選択され得る。 ［００３１］ また、前記化合物（ＩＩＮ）および（ＩＶ　　）のうち
Ｙが水素である化合物（ＩＩ、【化１０】 　　　ＣＮ Ｎ

【化１１】 Ｘ ［００２９］ 上記工程中、−Ｂ−Ｒ３、Ｗ’　　　ＸおよびＺは前記
と同意義を有し、ＪｌおよびＪ２は同一または異なって
酸素あるいは硫黄を、Ｒ７およびＲ８は同一または異な
って炭化水素基を、Ｚｌはハロゲン原子（例、塩素、臭
素、ヨウ素）をそれぞれ示し、Ｅはシアノ基あるいは式
−ＣＯＯＲ−Ｃ８ＯＲ９または−Ｃ８ＳＲ基（式中Ｒは
炭化水素基を示す）を示す。ＲおよびＲ８で示される炭
化水素基としては、炭素数１ないし５の低級アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、
ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
　ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１ｓｏ−ペンチル、５ｅ
ｃ−ペンチル、ｎｅＯ−ペンチル、ｔｅｒ　ｔ−ペンチ
ル）　ベンジル基またはフェニル基などが挙げられる。 これら低級アルキル基、ベンジル基またはフェニル基は
１ないし３個の置換基を有していてもよい。かかる置換
基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
沃素）　ニトロ基、シアノ基、炭素数１ないし４程度の
アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１ｓｏ−ブトキシ
、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基）　炭素数
１ないし４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルイソブチル、５ｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル基）　炭素数１ないし４程度のアル
カノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ｎ−ブチリル、１ＳＯ−ブチリル基）　　トリフルオロ
メチル基などが挙げられる。 ［００３０１ 式−ＣＯＯＲ−Ｃ３ＯＲまたは−Ｃ３５Ｒ基におけるＲ
９としてはＲ７およびＲ８で詳述されている炭化水素基
が挙げられる。 ［００３１］ 以下、上記反応工程について詳しく説明する。 第７エ程 化合物（ＶＩＩＩ）の二重結合（Ｒ−Ｊ　　−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）にＺｌ−ＣＨ＜　　　をＮ 付加させて化合物（ＩＸ）を製造する工程である。化合
物（ＶＩＩＩ）に対するＺｌ−ＣＨ＜　　　の使用量は
一般に約０．５−４モル当量であり、好ましくは約Ｎ ０．８−１．５モル当量である。本反応は、適宜の溶媒
の存在下、約−１０℃がらその反応溶媒の沸点程度（約
１００℃まで）、好ましくは約Ｏないし５０℃の範囲の
反応温度で、約３０分間ないし４８時間反応させて実施
し得る。反応に使用される溶媒としては、たとえば、ア
ルコール類（例、メタノール、エタノール）。エーテル
類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）　
ニトリル類（例、アセトニトリル）エステル類（例、酢
酸エチル）　ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン
、クロロホルム、四塩化炭素）　芳香族炭化水素（例、
ベンゼン、トルエン、キシレン）またはそれらの適宜の
混合溶媒などが使用される。反応に際して、光あるいは
有機過酸化物を加えるとさらに有利に進行させる事も出
来る。該有機過酸化物としては、たとえば、ｔ−ブチル
ハイポクロリド、過酢酸、過安息香酸、ｐ−クロロ過安
息香酸などが挙げられる。この様にして得られる化合物
（ＩＸ）は比較的反応性に富んでおり、この段階で単離
してもよいが、単離せず直接次の工程に進むことも出来
る。 ［００３２］ 第８工程 ［００３３］ 第７エ程で得られる化合物（ＩＸ）は、Ｒ８Ｊ２　　Ｈ
で示されるアルコール類あるいはチオール類と、適宜の
溶媒の存在下、約−１０℃からその反応溶媒の沸点程度
（約１００℃まで）　好ましくは約０ないし５０℃の範
囲の反応温度で、約１０分間ないし２４時間反応させて
化合物（Ｘ）とすることが出来る。反応に使用される溶
媒としては、たとえば、エーテル類（例、ジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、モノグリム、ジグリム）　ニトリル類（例、アセ
トニトリル）　エステル類（例、酢酸エチル）　ハロゲ
ン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素）　芳香族炭化水素（例ベンゼン、トルエン、
キシレン）またはそれらの適宜の混合溶媒などが使用さ
れる。また、Ｒ８−Ｊ２−Ｈで示されるアルコール類あ
るいはチオール類自体を過剰に用いて溶媒としてもよい
。 ［００３４］ 第９工程 化合物（Ｘ）を、適宜な溶媒中、一般式（ＶＩＩ）で表
される化合物と反応させると化合物（Ｘ）のシアノ基、
エステル残基あるいはチオエステル残基と反応し、環化
を起こすとともにピリミジン環が形成され化合物（ＸＩ
）が生成する。本反応の反応温度は０−１５０℃、好ま
しくは２０−１００℃、または反応時間は１−４８時間
程度である。また、塩基性条件下で行なうと反応を有利
に進行させる事も出来る。用いられる塩基としては、例
えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド
が挙げられる。 反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、
プロパツール、ｔｅｒ　ｔ−ブチルアルコール、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドまたはそ
れらの適宜の混合溶媒などが使用される。 ［００３５］ Ｊｌ　　−Ｒ７ 化合物（ＸＩ）の−ＨＣ＜　　　　　　を基をカルボニ
ル基（Ｃ＝Ｏ）に復元し、２　　Ｒ８ 自発的に分子内閉環反応を惹起せしめ、化合物（■■、
’）へと変換する反応である。カルボニル基への復元反
応は、たとえば、化合物（ＸＩ）をそれ自体または適当
な反応溶媒を用いて、約−１０℃からその反応溶媒の沸
点程度（約１００℃まで）　好ましくは約０〜５０℃の
範囲の反応温度で、約１０分ないし１００時間時間分解
反応に付すことにより実施し得る。該分解反応としては
、たとえば、酸性条件下における加水分解反応（Ｂ−１
法）　酸性非水条件下における分解反応（Ｂ−２法）　
接触還元反応（Ｃ法）　金属塩を用いる分解反応（Ｄ法
）あるいは酸化剤を用いる分解反応（Ｅ法）などが挙げ
られる。Ｂ−１法、Ｂ−２法およびＣ法は、式−ＣＯＯ
Ｒおよび−ＣＯＯＲ２の分解反応において詳述されてい
る方法がそのまま準用出来る。Ｄ法において用いられる
金属塩としては、たとえば、塩化第二銅、硝酸銀、酸化
銀、塩化第二水銀、テルル塩（例、硝酸テルル、トリフ
ロロ酢酸テルル）などが挙げられ、Ｅ法において用いら
れる酸化剤としては酸素−光、過酸化水素、過安息香酸
、ｍ−クロロ過安息香酸、過塩素酸塩（側渦塩素酸リチ
ウム、過塩素酸銀、過塩素酸第二水銀、過塩素酸テトラ
ブチルアンモニウム）　ニトロシル硫酸、アルキル亜硝
酸（例、イソアミル亜硝酸）　ヨウ素、臭素、塩素、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド、塩化スルフリル、クロラミン
Ｔなどが挙げられる。いずれの方法を適用してカルボニ
ル基（Ｃ＝○）に復元するかは−Ｊ　　−Ｒおよび−Ｊ
２　　Ｒ８の化学的性質などによって適宜選択し得る。 反応溶媒としては、Ｄ法およびＥ法の場合には、たとえ
ば、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール、
プロパツール、１ＳＯ−プロパツール、ブチルアルコー
ル、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアル
コール、エチレングリコール、メトキシエタノール、エ
トキシエタノール）　エーテル類（例ジメチルエーテル
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、モノグリム、ジグリム）、芳香族炭化水素類（例、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン）　ハロゲン化炭化水素類
（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）ア
セトン、アセトニトリルまたはそれらの適宜の混合溶媒
が使用される。化合物（■ｖＮ′）を製造する工程にお
ける分子内閉環反応は、通常、カルボニル基（Ｃ＝０）
へ復元する過程あるいは復元した後、ピリミジン環上の
アミノ基と自発的に縮合しピロロ［２，３−ｄ）ピリミ
ジン環を形成する。この際、酸触媒が存在すると閉環反
応を速やかにかつ高収率に進行させることも出来る。か
かる酸触媒としては、Ｂ−１法およびＢ−２法で詳述さ
れている鉱酸、有機酸あるいはルイス酸などが挙げられ
る。 ［００３６］ 第１１工程 第１０工程で得られるＡ環がピロール環である化合物（
ＩＶ、　’　）は、必要とあれば、上記のごとき接触還
元反応（Ｃ法）に付しＡ環がピロリン環である化合物（
■ｖＮ）へと容易に変換することが出来る。 ［００３７］ −Ｂ−がシクロアルケニレン基あるいは置換基な有する
フェニレン基の場合、本工程あるいは第１工程から第１
０工程のうち適宜な工程においてこれらの基を接触還元
反応に付すことにより対応するシクロアルキレン基に変
換してもよい。 該接触還元反応としては、前述のＣ法がそのまま有利に
適用される。 ［００３８］ Ｗ′がヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ
基、５ないし６員の復素環オキシ基、メルカプト基、ア
ルキルチオ基、アリールチオ基、５ないし６員の複素環
チオ基、置換アミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイ
ルアミノ基あるいは５ないし６員の複素環カルボニルア
ミノ基の場合、本工程あるいは第１工程から第１０工程
のうち適宜な工程において自体公知の変換反応に付し、
Ｗで定義される５ないし６員の複素環基、ハロゲン原子
、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ
基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基
、５ないし６員の複素環オキシ基、メルカプト基、アル
キルチオ基、アリールチオ基、５ないし６員の複素環チ
オ基、置換アミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイル
アミノ基、５ないし６員の複素環カルボニルアミノ基、
アルカノイルオキシ基、アロイルオキシ基あるいは５な
いし６員の複素環カルボニルオキシ基に変換してもよい
。 ［００３９］ また、化合物（■■′）あるいは化合物（■■Ｎ）は、
必要とあれば、第３工程と同様にして脱エステル化反応
に付し、化合物（ＩＩ、Ｉあるいは化合物（ＩＩあって
Ｑ　　＝Ｑ　　＝Ｎ、またはＱ１＝Ｎ及びＱ２＝ＣＨ１
またはＱ１＝ＣＨ及びＱ　２　＝　Ｎ　）の製造法につ
いて説明する。たとえば次に示す反応工程により製造し
得る。

【化１２】 Ｘ ［００４０］ 上記式中、−Ｂ−Ｒ３Ｑｌ　Ｑ２　ＷおよびＸは前記と
同意義を有しており、上記反応工程でＤとＥｏ　との間
に共有結合を形成せしめ、もって、Ｚで表されるそれぞ
れ置換基を有していてもよい炭素原子あるいはそれぞれ
置換基を有していてもよい炭素原子と置換基を有してい
てもよい１個のへテロ原子とから構成される原子数２な
いし５個の直鎖状の２価基を製造することが出来る。 ［００４１３ 化合物（ＸＩＩ） と化合物（ＸＩＩＩ）との間に共有結合を形成させる合
成法として、が置換基を有していてもよい炭素原子のみ
から構成される基に関しては、例えば、 Ｄが

【化１３】 でＥＯが

【化１４１ 【化１５】 あるいは

【化１６】 の場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ’　でＥＯ
＝Ｄ′の場合、化合物（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）との間
でいわゆる炭素−炭素結合生成反応に付し、ついで得ら
れた生成物を必要とあれば還元反応に供することにより
化合物（■■ｏ′）を製造することが出来る。 ［００４２］ 上記式中ａ、ｂ、ｍ、ｎ　（＝ａ＋ｂ）およびｍ＋ｎは
０〜３の範囲内の整数を表し、Ａはフェニル、ブチルま
たはシクロヘキシルを、Ｂはエチルまたはフェニルを示
す。Ｒ９Ｒ１０およびＲ１１は同一あるいは異なって結
合手、水素原子あるいは置換基（例、Ｚｌ　Ｚ３および
Ｒ４で詳述されている低級炭化水素基における置換基）
が挙げられ、互いにｍおよびｎ個の繰り返しにおいて異
なっていてもよい。 ［００４３］ Ｚがｚ＝−ｚｌ−ｚ２−ｚ３−で構成される基に関して
は、例えば、Ｄが

【化１７】 ＩＯ でＥＯが

【化１８】 の場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ１でＥＯル
キル化梨型反応用いられ、 例えば、Ｄが ＝Ｄ１の場合、 いわゆるア ［化１９】 でＥＯが

【化２０１ の場合、 またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ２でＥ０＝Ｄ２の場
合、 いわゆるア ミノ交換型反応（グラミン分解型反応）が有利に用いら
れ、例えば、 Ｄが 【化２１】

【化２２】 の場合、またはその逆の組み合わせでＤ＝Ｅ３でＥＯ＝
Ｄ３の場合、シッフ塩基を形成させ必要とあれば還元す
るか、あるいは還元的アルキル化反応に直接付す方法が
用いられる。 ［００４４］ 上記式中、ｍ、ｎ、ｍ＋ｎ、Ｌ、Ｒ４Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１
およびＺ２は前記と同意義を有し、ＲおよびＲ１３は同
一または異なって水素原子あるいは置換基を有していて
もよい炭化水素基あるいは隣接する窒素原子とともに環
状アミノ基をおよびＲ１３で示される炭化水素基として
は、炭素数１ないし１８のアルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシル、イソへキシルヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル
ヘキサデシル、オクタデシル、１．２−ジメチルプロピ
ル、１−エチルプロピル、１，２．２−トリノチルプロ
ピル、１−プロピルブチル、２−エチルヘキシル基）　
炭素数１ないし１２のアルケニル基（例、ビニル、アリ
ル、■−メチルビニル、２−メチルビニル、１−オクテ
ニル、１−デゼニル基）　炭素数３ないし１２のシクロ
アルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル、アンダマンチル基）炭素数３ないし８のシク
ロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル、シクロへブテニル、シクロオクテニル、シクロペ
ンタジェニル、シクロへキサジエニル、シクロへブタジ
ェニル、シクロオクタジェニル基）　炭素数７ないし１
３のアラルキル基（例、ベンジル、α−メチルベンジル
、フェネチル、ジフェニルメチル基）　および炭素数６
ないし１０のアリール基（例、フェニル、α−ナフチル
、β−ナフチル基）が挙げられる。Ｒ１２とＲ１３とが
隣接する窒素原子とともに形成した環状アミノ基として
は、４ないし１０員環が好ましく、例えば、アゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリニル、ピペリジノ、モルホ
リノ、ジヒドロピリジル、テトヒドロピリジル、Ｎ−メ
チルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、アザシク
ロヘプチル、アザシクロオクチル、イソインドリル、イ
ンドリル、インドリニル、２−イソインドリニル、アザ
シクロノニル、アザシクロデシル基などが挙げられる。 ［００４５］ これらのＲおよびＲ１３で示される炭化水素基、あるい
はＲ１２とＲ１３とが隣接する窒素原子とともに形成し
た環状アミノ基は、１ないし２個の置換基を有していて
もよい。かかる置換基としては、炭素数１ないし４のア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル基）、炭素数１ないし４程度のアルコキシ基（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１ｓｏ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、１ｓｏ−ブトキシ５ｅｃ−ブトキシ
、ｔｅｒｔ−ブトキシ基）　炭素数１ないし４程度のア
ルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ｎ−ブチリル、１ｓｏ−ブチリル基）　炭素数１ない
し４程度のアルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ
、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリル
オキシ、１ｓｏ−ブチリルオキシ基）　カルボキシル基
、炭素数２ないし４程度のアルコキシカルボニル基（例
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロ
ポキシカルボニル、１ｓｏ−プロポキシカルボニル、ｎ
−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基）　ハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、沃素）　水酸基、ニトロ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノ置換アミノ
基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ
、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ基）　ジ置換アミ
ノ基（例、ジメチルアミノジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ基）　
アルカノイルアミド基（例、ホルムアミド、アセタミド
、トリフルオロアセタミド、プロピオニルアミド、ブチ
リルアミド、インブチリルアミド基）　カルバモイル基
、Ｎ−置換カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイ
ル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイ
ル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルＮ−ブチルカルバモ
イル基）Ｎ、Ｎ−ジ置換カルバモイル基（例、Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル
、Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジブチル
カルバモイル、１−アゼチジニルカルボニル、１−アゼ
チジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１
−ピペリジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカ
ルボニル、モルホリノカルボニル基）　カルバモイルア
ミノ基、Ｎ−置換カルバモイルアミノ基（例、Ｎ−メチ
ルカルバモイルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイルアミノ
、Ｎ−プロピルカルバモイルアミノＮ−イソプロピルカ
ルバモイルアミノ、Ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基）
Ｎ、Ｎ−ジ置換カルバモイルアミノ基（例、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモ
イルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイルアミノ、
Ｎ、Ｎ−ジブチルカルバモイルアミノ、１−アゼチジニ
ルカルボニルアミノ、１−アゼチジニルカルボニルアミ
ノ、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、１−ピペリジ
ニルカルボニルアミノ、Ｎ−メチルピペラジニルカルボ
ニルアミノモルホリノカルボニルアミノ基）　メルカプ
ト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファ
モイル基、Ｎ−置換スルファモイル基（例、Ｎ−メチル
スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロ
ピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル
、Ｎ−ブチルスルファモイル基）Ｎ、Ｎ−ジ置換スルフ
ァモイル基（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ
、Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジプロピルス
ルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジブチルスルファモイル、１−
ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジニルスルホニル
、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルスルホニル、モルホリ
ノスルホニル基）　炭素数１ないし４程度のアルキルチ
オ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、５ｅｃ−ブチルチオ
、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基）炭素数１ないし４程度のア
ルキルスルフィニル基−（例、メチルスルフィニル、エ
チルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスル
フィニル基）　炭素数１ないし４程度のアルキルスルホ
ニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニル、ブチルスルホニル基）などが挙げら
れる。 ［００４６］ 以下、第１２工程について詳細に説明する。 炭素−炭素結合生成による縮合反応は公知の反応（例、
アルドール反応、レフオルマドスキー反応、ウィテッヒ
反応）が用いられ、還元反応は、通常、前述の接触還元
反応（Ｃ法）が有利に用いられる。縮合反応として、ア
ルドール反応を使用する場合、用いる塩基触媒としては
、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド、ナトリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミ
ド水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化
物、フェニルリチウム、ブチルリチウムなどの有機金属
化合物、トリエチルアミン、ピリジン、α−β−または
τ−ピコリン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、ジメチ
ルチルアニリン、ジエチルアニリンなどのアミン類が挙
げられ、酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸、ホウ酸などとの鉱酸、シュウ酸、酒石酸、酢酸
、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸などとの有機酸が挙げられる。また、公知の方法（Ｅ
ｉ−Ｉｃｈｉ　　Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ
ａｌｌｉｃｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　　ｖｏｌ、１．Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　
　＆　　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　　ＹｏｒｋＣｈｉｃｈｅｓ
　ｔｅｒ、Ｂｒ　１ｓｂａｎｅ、Ｔｒｏｎｔｏ　　（１
９８０））に従って、ケトン体からシリルエノールエー
テル体に導き、ルイス酸〔例、無水塩化亜鉛、無水塩化
アルミニウム（ＡｌＣｌ２）　無水塩化第二鉄、四塩化
チタン（Ｔ　ｉＣ１４）　　四塩化錫（Ｓ　ｎ　Ｃ１４
）　、五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩化第二銅、
三フッ化ホウ素エーテラート等〕の存在下、アルデヒド
またはその等個体との縮合反応に付すか、或いは、ケト
ン体をアミン類（例、トリエチルアミン、ピリジン、α
−β−たはτ−ピコリン、２，６−ルチジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジ
ン、ジメチルアニリン、ジェチルアニリン）の存在下、
金属トリフラート（例、ジアルキルホウ素トリフラート
、スズ（ＩＩ）　）リフラード等）で処理しエノラート
に変換した後、アルデヒドまたはその等個体との縮合反
応に付す事によっても実施し得る。縮合反応は、適宜な
溶媒中、−１００℃からその溶媒の沸点、好ましくは−
７８−１００℃の範囲で、１分間−３日間反応する事に
より行なわれる。反応溶媒としては、例えば、水、液体
アンモニア、アルコール類（例、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、１ＳＯ−プロパツール、ブチルアル
コール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチル
アルコール、エチレングリコール、メトキシエタノール
、エトキシエタノール）　エーテル類（例、ジメチルエ
ーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、モノグリム、ジグリム）　ハロゲン化炭化水素
類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）
　脂肪族炭化水素類（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン）　芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンキシ
レン）　ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランまたはそれ
らの適宜の混合溶媒が使用される。縮合反応として、ウ
ィテッヒ反応を使用する場合、用いる試薬としては、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドなどの金属アルコキシド、ナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物
、フェニルリチウム、ブチルリチウムなどの有機金属化
合物、トリエチルアミン、ピリジン、α−β−またはτ
−ピコリン、２．６−ルチジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、４−　（１−ピロリジニル）ピリジン、ジメチ
ルアニリン、ジエチルアニリンなどのアミン類が挙げら
れる。反応は、適宜な溶媒中、−２０℃からその溶媒の
沸点、好ましくは０−１５０℃の範囲で、１分間−１０
日間反応する事により行なわれる。反応溶媒としては、
例えば、液体アンモニア、アルコール類（例、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、１ＳＯ−プロパツール
、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキ
シエタノール、エトキシエタノール）　エーテル類（例
、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンモノグリム、ジグリム）　脂肪族炭
化水素類（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）　芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）　
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜
の混合溶媒が使用される。 ［００４７］ さらに、レフオルマドスキー反応を用いて縮合する事も
出来る。レフオルマドスキー反応の反応条件は、用いる
試薬としては、例えば、亜鉛、マグネシウム、アルミニ
ウム、スズなどが挙げられ、反応自体は、適宜な溶媒中
、−２０℃からその溶媒の沸点、好ましくは０−１５０
℃の範囲で、３０分間−３日間反応する事により行なわ
れる。反応溶媒としては、例えば、エーテル類（例、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）　脂肪族炭化
水素類（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）　芳香族
炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）また
はそれらの適宜の混合溶媒が使用される。 ［００４８］ アルキル化型反応あるいはアミン交換型反応は化合物（
ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）とをそれ自体又は適当な
反応溶媒を用いて約−１０℃からその反応溶媒の沸点、
好ましくは約１０−８０℃の範囲の温度で約１０分間か
ら４８時間程度反応させることにより行なわれる。化合
物（ＸＩＩＩ）の使用比率は、化合物（ＸＩＩ）　　１
モルに対し約１−５０モル、さらに好ましくは約１−１
０モルである。反応溶媒としては、例えば、水、アルコ
ール類（例、メタノール、エタノール、プロパツール、
１ＳＯ−プロパツール、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブ
チルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレ
ングリコール、メトキシエタノール、エトキシエタノー
ル）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンモノグリム、ジグリム）　ハロゲ
ン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素）　ニトリル類（例、アセトニトリル）　脂
肪族炭化水素類（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
オクタン）　環状脂肪族炭化水素類（例、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン）　芳香族炭化水素類（例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン）　ニトロメタン、ピリジン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜
の混合溶媒が使用される。また、必要ならば、塩基の存
在下に反応を実施した方が良い場合がある。使用される
塩基としては、たとえば、ウイテツヒ反応で使用される
塩基などが挙げられる。さらに、化合物（ＸＩＩ）ある
いは化合物（ＸＩＩＩ）に対して０．０１〜０．２当量
、好ましくは０．０２〜０．０５当量程度の相間移動触
媒（例、セチルトリメチルアンモニウムクロライドなど
）を用いると反応を有利に進行させることも出来る。ア
ミン交換型反応の場合には、化合物（ＸＩＩ）を四級塩
、例えば臭化メチル、ヨウ化メチル、メタンスルホン酸
メチル、ベンゼンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスル
ホン酸メチルなどの塩にすると更に緩和な条件で反応を
進行させ得る場合がある。 ［００４９］ 上記シッフ塩基を形成させる反応は、化合物（ＶＩＩ）
と化合物（ＸＩＩＩ）とをモル比（ＸＩＩ）　／（ＸＩ
ＩＩ）＝　１０〜０．１程度で、それ自体又は適当な反
応溶媒を用いて一１０℃からその反応溶媒の沸点、好ま
しくは０−５０℃の範囲の温度で約１０分間から４８時
間程度反応させることにより行なわれる。なお、本反応
においては、化合物（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）のア
ルデヒドあるいはケトン部分がアセタールあるいはケク
ールの形で保護された化合物を使用してもよい。反応溶
媒としては非水系の溶媒が好ましく、例えば、アルコー
ル類（例、メタノール、エタノール、プロパツール、１
ｓｏ−プロパツール、ブチルアルコール、５ｅＣ−ブチ
ルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレン
グリコール、メトキシエタノールエトキシエタノール）
　エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジ
グリム）　エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）
　ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素）　ニトリル類（例、アセトニトリ
ル）　脂肪族炭化水素類（例、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタン）　環状脂肪族炭化水素類（例、シク
ロペンタン、シクロヘキサン）　芳香族炭化水素類（例
、ベンゼントルエン、キシレン）　アセトン、ニトロメ
タン、ずリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランま
たはそれらの適宜の混合溶媒が使用される。脱水剤とし
て、例えば、モレキュラーシーブス、塩化カルシウム、
硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウムな
どを添加したり、あるいは、反応液のｐＨを、適宜、酸
（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸）　塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化
物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウムトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエ
タノールアミン、ピリジン）または緩衝液（例、リン酸
緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液）で調整することに
より反応速度ならびに収率を向上させることが出来る。 シッフ塩基の還元反応ならびに還元的アルキル化反応は
、適宜な溶媒を用いて約−４０°Ｃからその溶媒の沸点
、より好ましくは約Ｏ〜５０℃の範囲の反応温度でハイ
ドライド還元または接触還元により行なわれる。使用さ
れる溶媒としては、前述のアルキル化型反応あるいはア
ミン交換型反応で用いられる反応溶媒の他に酢酸エステ
ル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル）なども用いられる
。接触還元反応は前述のＣ法がそのまま適用される。ハ
イドライド還元の試薬としては、例えば、リチウムアル
ミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、
リチウムボロハイドライド、リチウムシアノボロハイド
ライドなどが挙げられ、使用される還元試薬の量は、被
還元体に対して、当モル−１００倍モル程度、通常２−
２０倍モルが用いられる［００５０］ また、−Ｚ　−が−Ｎ−でＲ４が水素原子の場合、その
−ＨＮ−基がピロール環のα位と縮合閉環し二環性化合
物（ピロロ〔３，２：　４．５〕ピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン体）を形成することがある。この場合、酸あ
るいは塩基で処理することにより容易に目的とする二環
性化合物へと変換することが出来る。 ［００５１］ 第１３工程 第１１工程と同様、必要とあれば化合物（■■ｏ′）の
Ａ環を還元し化合物（ＩＶ。　）を製造することが出来
る。 ［００５２］ 上記各製造法において、　ｚ２−が−Ｓ−（硫黄原子）
の場合、本発明化合物（Ｉ）を直接酸化反応に付すかあ
るいは可能な任意の工程のうちのいずれかの工程で酸化
反応に付すことにより、−７２−が−Ｓ（○）　　−〔
ｎ＝１ないし２〕である化合物を製造することが出来る
。酸化反応は、通常、被酸化化合物に対して０．３〜３
．０当量、好ましくは０．５〜２．５当量の酸化剤の存
在下、適当な溶媒中、−１０°〜＋１００℃、好ましく
はＯ°〜＋５０℃で、１０分間〜４８時間、好ましくは
３０分間〜２４時間反応させることにより製造すること
ができる。反応に使用される酸化剤としては、過酸類（
例、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安
息香酸）が好ましい。反応溶媒としては、水、酢酸、ケ
トン酸（Ａ環、アセトン、エチルメチルケトン）　エー
テル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、モノグリム、ジグリム）　ハロゲン化炭化水
素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
）　脂肪族炭化水素類（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタン）　環状脂肪族炭化水素類（例、シクロ
ペンタン、シクロヘキサン）　芳香族炭化水素類（例、
ベンゼン、トルエン、キシレン）またはそれらの適宜の
混合溶媒が使用される。 ［００５３］ また、化合物（Ｉ）　　（ＩＩ）および（ＩＶ）におい
てＸで示されるアミノ基、ヒドロキシル基あるいはメル
カプト基は、必要に応じて、文献公知のピリミジン環上
の置換基変換反応により互いに変換することも出来る〔
別冊蛋白質核酸酵素、核酸の化学合成、共立出版（１９
６８）’ｌ。 ［００５４］ さらに、第１工程から第１３工程、あるいは原料化合物
の製造工程において実施または使用される反応、試薬、
反応条件および必要に応じて使用される各官能基に対す
る保護基の適用などに関しては、次に掲げる文献におい
て公知であり詳細に解説されている。［Ｊ　、　Ｆ、　
Ｗ、　Ｍｃ　Ｏｒｎ　ｉ　ｎ　ｅ、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オルガニック・ケミストリー（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔ　ｉｖｅｏＧｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　Ｐｌｅｎｕｍ　　
ＰｒｅｓｓＬｏｎｄｏｎ　　ａｎｄ　　Ｎｅｗ　　Ｙｏ
ｒｋ　（１９７３））、〔パイン・ヘンドリクソン・ハ
モンド、有機化学（第４版）〔■〕−〔■■〕、法用書
店（１９８２）〕および〔Ｍ、Ｆｉｅｓｅｒ　　ａｎｄ
　　Ｌ、Ｆｉｅｓｅｒ、リージエントーフォア・オルガ
ニック・シンセシス　第１−１３巻（Ｒｅａｇｅｎｔｓ
　　ｆｏｒ○ｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　　
ｖｏｌ、１−１３）　　Ｗｉｌｅｙ　　Ｉｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ、Ｌｏｎｄｏｎ、５ｙ
ｄｎｅｙ　　ａｎｄ　　Ｔｏｒｏｎｔｏ　（１９６９−
１９８８）、］［００５５］ 上記方法で製造される本発明化合物の各中間体ならびに
本発明化合物（Ｉ）またはそれらの塩は、通常の分離手
段、たとえば濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー　再
結晶などにより、反応混合物から単離することが出来る
。 ［００５６］ 本発明の製造法によって得られる化合物（Ｉ）　　（Ｉ
Ｉ）および（ＩＶ）は塩を形成していてもよい。塩基の
塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、非毒性
金属アンモニウムおよび置換アンモニウム、例えば、ナ
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチル
アンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリエタノー
ルアンモニウム、ピリジニウム、置換ピリジニウムなど
の塩があげられる。酸の塩としては、例えば塩酸、硫酸
、硝酸、リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シュウ酸、酒
石酸、酢酸トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−ｈルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸などとの有機酸塩が挙げられる。 ［００５７］

【作用】

本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、葉酸およびその関
連化合物を基質として利用する１種類以上の酵素に対し
て阻害作用を有する。従って、これら化合物は、現在ま
でＭＴＸで治療されて来たしゆう手痛、白血病、乳房腺
癌、頭頚部表皮癌偏平上皮癌、小細胞肺癌およびリンパ
肉腫はもとよりその他の各種腫瘍を治療する目的で単独
あるいは他の抗腫瘍剤と併用で使用することが可能であ
る。 ［００５８］ 抗腫瘍剤として用いる場合、化合物（Ｉ）またはそれら
の塩を、それ自体あるいは通常用いられる方法により薬
理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤などを使用
して、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、全開、
注射剤などの形態として、経口的または非経口的に投与
し得る。投与量は、対象動物（人、犬、猫ウサギ、猿、
ラットマウス等の温血動物）　疾患、症状、化合物の種
類、投与経路などにより異なるが、例えば、経口投与の
場合は本発明化合物として上記混血動物に１日当たり約
２．０−２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは４．０−８
０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合は１日当た
り約１．０−１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは２．０
−４０ｍｇ／ｋｇ体重である。注射剤としての投与方法
としては、筋肉的注射、腹膣内注射、皮下注射、静脈注
射などが挙げられる。 ［００５９］ 上記製剤化は、自体公知の方法に従って行なわれる。上
記経口製剤、例えば、錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、マクロゴールなと）　崩壊剤（例
、デンプン、カルボキシルメチルセルロースカルシウム
など）　滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タル
クなと）などを適宜配合することが出来る。 ［００６０］ また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）　防腐剤（例ベンジル
アルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸プロピルなど）　緩衝液（例
、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）などを
適宜配合することが出来る。 ［００６１］ 錠剤の製造の具体例としては、例えば１錠当たりの使用
量として本発明化合物（Ｉ）またはその塩約１．０−５
０ｍｇ、乳糖１００−５００ｍｇ、コーンスターチ約５
０−１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約５−
２０ｍｇを常法により混合し、顆粒化し、コーンスター
チおよびステアリン酸マグネシウムと混和後、打錠して
、１錠約１００−５００ｍｇ、直径的３−１０　ｍｍノ
錠剤とする。 また、この錠剤を１錠当たりの使用量として、ヒドロキ
シプロピルメチルメチルセルロースフタレート（約１０
−１０−２Ｏとヒマシ池（約０．５−２．０ｍｇ）とを
濃度的５−１０％となるように溶解したアセトン−エタ
ノール混液を用いて、コーティングすることにより腸溶
性の被覆錠とすることも出来る。注射剤の調整の具体例
としては、例えば、１アンプル当たりの使用量として、
本発明化合物（Ｉ）のナトリウム塩約２．０−５０ｍｇ
を（ｉ）約２ｍｌの生理食塩水に溶解したものをアンプ
ルに注入した後密封をし、これを約１１０℃で約３０分
間熱滅菌するか、あるいは（ｉｉ）約１０−４０ｍｇの
マンニトールまたはソルビトールを約２ｍｌの滅菌した
蒸留水にとかしたものに溶解し、アンプルに注入し、こ
れを凍結乾燥して封をすることによっても調整すること
が出来る。凍結乾燥した化合物の使用に際しては、該ア
ンプルを開封し、例えば生理食塩水を注入して化合物の
濃度が約１　、　０−５０ｍｇ　７ｍ　ｌとなるように
溶解した溶液とし、皮下、静脈または筋肉内に投与する
注射剤とすることが出来る。 ［００６２］

【参考例および実施例】

以下に参考例と実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。 参考例１ ［００６３］ ５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルの製造：５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸
（１２，３ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５８，
３８ｇ）とをジクロルメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、
この溶液にジシクロへキシルカルボジイミド（１９，４
９ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液と４−ジメチ
ルアミノピリジン（０，９６ｇ）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）溶液を加え、室温で１６時間攪拌した。析出物
を濾去し、濾液を濃縮乾固、得られた残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、酢酸
エチル−ヘキサン＝１　：９９−５　：９５）で精製す
ると表題化合物（１１，７６ｇ）が得られた。 ［００６４］ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　２９９０．２８１０．１
７１０．１６８０．１３６５．１２９０．１２２０．１
１６０．１０３０ｃ　ｍ　’１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）δ：　１．５９（９Ｈ，ｓ）、　７．７１（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝４Ｈｚ）、　７．７６（ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝４Ｈｚ）、　９．９６（ＩＨ，ｓ）［００，６５］ 参考例２ ５−（４−ヒドロキシ−１−ブテニル）−２−チオフェ
ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造： アルゴン気流下、水素化ナトリウム（０，６ｇ）のテト
ラヒドロフラン懸濁液（６０ｍ　ｌ　）に（３−ヒドロ
キシプロピル）トリフェニルホスホニウム　プロミド（
１０，０４ｇ）を加えて４時間加熱還流した。これに参
考例１の化合物（５３１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
（２０ｍｌ）を加え、さらに２時間加熱還流した。減圧
下に溶媒を留去、残留物にエーテル（１５０ｍｊ）を加
え、生じた不溶物をセライト存在下に濾別した。濾液を
減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル２８０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル＝１０
：１−４：１）で精製すると表題化合物（５，４６ｇ）
が得られた。 ［００６６］ Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｅ　ａ　ｔ　）　　：　３４００．２９８
０．１７００．１５２０．１４４０．１３６５．１２９
０．１２４５．１１６０．１０９０．１０４０ｃｍ’ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．５７（９Ｈ，
ｓ）、　２．４７（０，８Ｈ，ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、
　２．７２（１，２Ｈ，ｄｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．８
Ｈｚ）、　３．７２−３．８８（２Ｈ，ｍ）、　５．７
７（０，６Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、７．６Ｈｚ）
、　６゜２０　（０，４Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　
７．６Ｈｚ）　、　６．５８（０，４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１
５．８Ｈｚ）　、　６．３３　（０，６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
１１．６Ｈｚ）　。 ６．８６（０，４Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、　６．９
５（０，６Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、　７．５５（０
，４Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、　７．６１（０、６Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝３．６Ｈｚ） ［００６７］ 参考例３ ５−（４−ヒドロキシブチル）−２−チオフェンカルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造： 参考例２の化合物（５，４６ｇ）をエタノール（１００
ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５，４６ｇ
）を添加後、水素雰囲気化で１時間攪拌した。 セライトを用いて触媒を濾去し、濾液を減圧下に留去す
ると表題化合物（５，２５ｇ）が得られた。 ［００６８］ Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｅ　ａ　ｔ　）　：　３４００．２９４０
．１７１０．１５４０．１４６０．１３７０．１２９５
．１１６５．１０９５ｃ　ｍ　’ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ）、　１．５９−１．６
６（２Ｈ，ｍ）、　１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ）、
　２．８６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　３．６７
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝３．６Ｈｚ）、　７．５４（ＩＨ。 ｄ、　Ｊ＝３．６Ｈｚ） ［００６９］ 参考例４ ５−（４−オキソブチル）−２−チオフェンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの製゛土・ フｏ・ オキザリル　クロリド（３，０９ｇ）のジクロロメタン
溶液（３０，９ｍ１）にジメチルスルホキシド（３，８
１ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を−６０℃で
加え、２分間攪拌した。この反応液に、同温度で、参考
例３の化合物（５，２ｇ）のジクロロメタン溶液（２０
ｍｌ）を加えて、１５分間攪拌、次いでトリエチルアミ
ン（１０，２７ｇ）を滴下し、５分間攪拌した。反応温
度を３０分間で０℃に昇温した後、反応液を水（２５０
ｍｌ）に性別し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を
減圧下に濃縮し得られた残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル１００ｇ、酢酸エチル−ヘキ
サン＝３：９７→５：９５）で精製すると表題化合物（
４，１９ｇ）が得られた。 ［００７０］ Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｅ　ａ　ｔ　）　　：　２９８０．２９４
０．１７３０．１７００．１４６０．１３７０．１３０
０．１２８０．１１７０．１１００　ｃ１Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ：　１．５７（９Ｈ，ｓ）、　２．０２
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．５２（２Ｈ。 ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．８７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ）、　６．７６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）
、　７．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）［００７１
］ 参考例５ ５−　（５−メトキシ−４−ペンテニル）−２−チオフ
ェンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造： （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
（７，４８ｇ）のトルエン溶液（２５ｍｌ）にカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシドの１モル−テトラヒドロフラン溶
液（２１，８ｍ１）を０℃で加え、１０分間攪拌した。 これに、同温度で、参考例４の化合物（５，０４ｇ）の
トルエン溶液（２５ｍｌ）を滴下し、さらに室温で２時
間攪拌した。反応液にエーテル（１５０ｍｌ）を加えて
有機層を分取、有機層は水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１００ｇ、酢酸エチル−ヘキサン＝１
：４９）で精製すると表題化合物（４，７１ｇ）が得ら
れた。 Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｅ　ａ　ｔ　）　　：　２９７０．２９３
０．１７０５．１６５０．１４５５．１３６０．１２９
５．１２５０．１１６５．１０９０　ｃｍ’ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．５６（９Ｈ，ｓ
）、　１．７３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．
９４−２．１８（２Ｈ，ｍ）、　２．８１（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　３．５１（１，８Ｈ，ｓ）、　３
．５９（１，２Ｈ，ｓ）、　４．３３（０，４Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．７０（０，６Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ、１２．８Ｈｚ）、　５．９１（０，４Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．２９（０，６Ｈ，ｄ、Ｊ＝１
２．８ＨｚＬ　６．７４（１）（、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ
）、　７．５４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）［００７
２］ 参考例６ ５−Ｃ５，５−ジシアノ−４−（ジメトキシメチル）ペ
ンチルヨー２−チオフェンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
の製造：［００７３］ アルゴン雰囲気下、ブロモマロノニトリル（２，５５５
ｇ）および参考例５の化合物（４，１５ｇ）をジクロロ
メタン（８２，５ｍ１）に溶解し、モレリュラーシーブ
３Ａ（２，１ｇ）を添加した後、フィルターをはずした
分析用紫外線ランプで紫外線を２．５時間照射した。反
応液にメタノール（５，１１ｍ１）を加えて１５分間攪
拌後、２規定炭酸カリウム水溶液（１８ｍｌ）を含む氷
水に性別した。ジクロロメタンで抽出し、抽出層は水洗
後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１００ｇ、酢酸エチル−ヘキサン＝１：
１９→１：９）で精製すると表題化合物（３，９５ｇ）
が得られた。 ［００７４］ Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｅ　ａ　ｔ　）　　：　２９８０．２９４
０．２２５０．１７００．１４５５．１３６５．１３０
０．１２８０．１１６５．１０９５　ｃｍ’ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．５６（９Ｈ，ｓ
）、　１．６８−１．９７（４Ｈ，ｍ）、　２．２１−
２．３３（ＬＨ，ｍ）、　２．８９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　３．４２（３Ｈ，ｓ）、　３．４６（３Ｈ，
ｓ）、　４．１２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　４．３
３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５．２Ｈｚ）　、　６．７９　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．６Ｈｚ）　、　７．５５　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝３．６Ｈｚ）［００７５３ 参考例７ ５−　（４−（４，６−ジアミツピリミジンー・５−イ
ル）−５，５−ジメトキシペンチル〕−２−チオフェン
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：［００７６］ アルゴン雰囲気下、ホルムアミジン酢酸塩（２００ｍｌ
）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍｌ）に懸濁し、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１モル−テトラヒドロ
フラン溶液（１，９２ｍ１）を加えて１０分間攪拌した
。これに参考例６の化合物（６０６ｍｇ）のｔｅｒｔ−
ブチルアルコール溶液（７ｍｌ）を加えて３時間加熱還
流した。さらに、この反応混合物にホルムアミジン酢酸
塩（２００ｍｇ）と１モル−カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シドのテトラヒドロフラン溶液（１，９２ｍ１）とを追
加し、１時間加熱還流した。反応混合物を氷水（１００
ｍｌ）に性別し、ジクロロメタンで抽出、抽出層は無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得
られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル５２．５ｇ、ジクロロメタン−エタノール＝４
９：１→１９：１）で精製すると表題化合物（９３ｍｇ
）が得られた。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４７０．３３２０．
３１７０．２９４０．１６９５．１６３５．１５７５．
１４５５．１３７０．１３００．１１６０．１０９５，
８４０　ｃｍ　’ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．５２−１．８０
（３Ｈ，ｍ）、　１．５６（９Ｈ，ｓ）、　１．９６−
２．１７（ＩＨ，ｍ）、　２．７８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．４Ｈｚ）、　２．８８−２’、９７（ＩＨ，ｍ）、　
３．４９（３Ｈ，ｓ）、　３．５４（３Ｈ，ｓ）、　４
．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、　４．６７（２
Ｈ，ｂｒｓ）、　５．３０（２Ｈ，ｂｒｓ）、　６．７
２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、　７．５３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、　８．０１（ＬＨ，ｓ）［００
７７］ 参考例８ ４−　（４−（４，６−ジアミツー２−メチルピリミジ
ン−５−イル）−５，５−ジメトキシペンチル〕安息香
酸メチルの製造：アルゴン雰囲気下、アセトアミジン塩
酸塩（８２３ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール懸濁
液（５ｍｌ）に１モルのｔｅｒｔ−ブトキシカリウム／
テトラヒドロフラン溶液（８，７ｍ１）を加えて１０分
間攪拌した。これに、参考例２〜６の方法により４−ホ
ルミル安息香酸メチルから得られる４−［５，５−ジシ
アノ−４−（ジメトキシメチル）ペンチル〕安息香酸メ
チル（１，４４ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液
（８，７ｍ１）を加えて３時間加熱還流した。反応液を
水（１５０ｍｌ）に性別し、クロロホルムで抽出した。 抽出層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー〔担
体；シリカゲル７０ｇ、展開溶媒；クロロホルム：８％
アンモニア含エタノール＝９８　：　２〕で精製すると
表題化合物（１，０９ｇ）が得られた。 ［００７８］ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４６０．３４００．
３３２０．３１６０．２９５０．１７１０．１６４５．
１６１０．１５７０．１４３０．１２８０、１１８０．
１１１０．１０８０．９６０　ｃ　ｍ−ｍ−１１Ｈ−Ｎ
　（ＣＤＣ１３）δ：　１．４５−１．７７（３Ｈ，ｍ
）、　１．９６−２．１３（ＬＨ，ｍ）、　２．３２（
３Ｈ，ｓ）、　２．６３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
、　２．８６−２．９７（ＩＨ，ｍ）、　３．４６（３
Ｈ，ｓ）、　３．５ｉ（３Ｈ，ｓ）、　３．９０（３Ｈ
，ｓ）、　４．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．２）１ｚ）、
　４．６２（２Ｈ，ｓ）、　５．２４（２Ｈ，ｓ）、　
７．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７、９３　
（２）１．　ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）［００７９］ 参考例９ ４−（４−（４，６−ジアミツー２−メルカプトピリミ
ジン−５−イル）−５５−ジメトキシペンチル〕安息香
酸メチルの製造：４−（５，５−ジシアノ−４−（ジメ
トキシメチル）ペンチル〕安息香酸メチル（５，７８ｇ
）とチオ尿素（１，３３ｇ）とから、参考例８と同様の
反応に付すと表題化合物（２，２１ｇ）が得られた。 ［００８０］ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３３５０．３１８０．
２９５０．１７２０．１６３０．１６１０．１５６５．
１５１０．１４４０．１３９０．１２８５、１１２０．
１０６０，９７０　ｃ　ｍ　’’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３，）δ：　１．４５−１．９５（４Ｈ，ｍ）、　２
．６１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　２．７６−２
．８７（ＬＨ，ｍ）、　３．４４（３Ｈ，ｓ）、　３．
５０（３Ｈ，ｓ）、　３．８７（３Ｈ，ｓ）、　４．３
７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、　６゜２４（２Ｈ，
ｓ）、　６．５６（２Ｈ，ｓ）、　６．７８（ＩＨ，ｓ
）、　７．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、　７．
９１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）

【００８月 参考例１０ ４−　［４−（４，６−ジアミツピリミジンー５−イル
）−５，５−ジメトキシペンチル〕安息香酸メチルの製
造： 参考例９の化合物（０，６ｇ）をメチルアルコール（２
９，５ｍ１）に溶解しラネーニッケルを加えた後、７０
℃で３．５時間激しく攪拌した。熱時触媒を濾去し、減
圧下に溶媒を留去すると表題化合物（０，４６ｇ）が得
られた。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４６０．３４００．
３３２０．３１４０．２９４０．１７１５．１６５０．
１６１０．１５８０．１４６０．１２８０、１１８０．
１１１０．１０６５．９６０　ｃ　ｍ−１’　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．４６−１．７９（３Ｈ，ｍ
）、　１．９５−２．１７（ＩＨ，ｍ）、　２．６３（
２）（、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．８１−３．０１（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　３．４８（３Ｈ，ｓ）、　３．５２（３Ｈ
，ｓ）、　３．９０（３Ｈ，ｓ）、　４．４３（ＬＨ、
ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、　４．６６（２Ｈ，ｓ）、　５
．２７（２Ｈ，ｓ）、　７．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ）、　７．９３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
　８．０１（ＩＨ，ｓ） ［００８２］ 実施例Ｉ Ｎ−（５−（３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ（２，３
−ｄ）ピリミジン−５−イル）プロピル）−２−テノイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造：参考例７の化
合物（９０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）と水（
０，０２ｍ　ｌ　）の混合液に溶解し、室温で２時間攪
拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を９０℃で減圧
下に乾燥、粗５−　（３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピルヨー２
−チオフェンカルボン酸が定量的に得られた。この物全
量とＬ−グルタミン酸ジエチル塩酸塩（７６，６ｍｇ）
とをジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、この溶
液に、０℃で、ジエチルホスホロシアニデート（３８，
２ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（０，５ｍ１）　
ついでトリエチルアミン（９７ｍｇ）のジメチルホルム
アミド溶液（０，５ｍ　ｌ　）を滴下した。反応混合物
を０℃で３０分間、室温で３時間攪拌した後、減圧下溶
媒を留去した。得られな残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル１０ｇ、濃アンモニア水と分
液したジクロロメタン−１０％ＮＨ３含有エタノール：
ジクロロメタン＝１　：　２９．１　：　１９）で精製
すると表題化合物（８５ｍｇ）が得られた。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３３２０．３２５０．
２９８０．１７３５．１６４０．１５８０．１４６０．
１３７５．１３２０．１２５０．１２００．１０２０．
８０５　ｃｍ　’ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２３（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ）。 ２．０２−２．１７（３Ｈ，ｍ）、　２．２１−２．３
８（ＩＨ，ｍ）、　２．４３−２．５３（２Ｈ，ｍ）、
　２．８２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　２、９５
　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、　４．１３　（
２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．２４　（２Ｈ，ｑ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．６９−４．８０　（ＬＨ，
ｍ）　。 ５、１３　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、　６．８１　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝３．８）１ｚ）　、　６．８４　（ＬＨ，ｓ
）　、　６．８９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ）　
、　７．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、　８．
２８（ＬＨ，ｓ）、　９．２７（ＩＨ，ｂｒｓ）［００
８３］ 実施例２ Ｎ−Ｃ５−（３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル）−２−テノイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸の製造：実施例１の化合物（８
３ｍｇ）をテトラヒドロフラン−水の混合溶液（１：１
３ｍ１）に溶解し、これに１規定水酸化ナトリウム水溶
液（０，５１ｍ１）を加え室温で１．５時間攪拌した。 溶媒を減圧下に１．５ｍ１位までに濃縮し、生しる不溶
物をミリポアーフィルターで濾別した。濾液に酢酸を加
えて生じた粉末を濾取、氷水で洗浄後、減圧下に７０℃
で乾燥すると表題化合物（５４ｍｇ）が得られた。 ［００８４］ ・Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４００．３１２０
．２９５０．１７２５．１６７０．１６２０．１５４５
．１４５０．１４００．１３２０．１２６０、１２００
．１１６５，８８０　ｃ　ｍ−１’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ
　Ｓ〇−ｄ６）δ：　１．８１−２．１８（４Ｈ，ｍ）
、　２．３４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　２．８
２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　２．８７（２Ｈ，
ｔ、−Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　４．２９−４．４１（ＬＨ
，ｍ）、　６．４５（２Ｈ，ｓ）。 ６．８６（ＬＨ，ｓ）、　６．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３
．６Ｈｚ）、　７．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）
、　７．９９（ＩＨ，ｓ）、　８．５０（ＬＨ。 ｄ、Ｊ＝７．６）（ｚ）、　１１．２５（ＩＨ，ｓ）［
００８５］ 実施例３ ４−Ｃ３−（４−アミノ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ〔
２，３−ｄ）ピリミジン−５−イル）プロピル〕安息香
酸メチルの製造：参考例８の化合物（０，９５ｇ）のテ
トラヒドロフラン−メチルアルコール溶液（２９：　５
．１７ｍ１）に１０％塩化水素−エーテル溶液（２，６
８ｍ１）と水（０，０２ｍ１）を加えて室温で３時間攪
拌した。反応液に水（１０ｍｌ）および濃アンモニア水
を加えてアルカリ性としたのち、テトラヒドロフランと
メチルアルコールを留去した。沈澱物を濾取し、水、ア
ルコール、ついでエーテルで順次洗浄後、乾燥すると表
題化合物（０，７５３ｇ）が得られた。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４９０．３３００．
３１００．２９４０．１７２０．１６４５．１６１０．
１５８０．１４６０．１４３５．１３１０、１２８０．
１ｉ８０．１１１０．１０２０　ｃ　ｍ　’１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ　／ＣＤ３０Ｄ）δ：　１．９６−２．１
４（２Ｈ，ｍ）、　２．５２（３Ｈ，ｓ）。 ２．７５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　２．７８（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　３．９２（３Ｈ，ｓ）
、　６．７４（ＩＨ，ｓ）、　７．２８（２Ｈ、ｄ、　
Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、　７．９８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
８．２Ｈｚ）［００８６］ 実施例４ Ｎ−Ｃ４−（３−（４−アミノ−２−メチル−７Ｈ−ピ
ロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−５−イル）プロピル〕
ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造： 実施例３の化合物（３２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン
−メチルアルコール（１：　１．３０ｍ１）に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）と水（３ｍ　ｌ
　）を加えて室温で１５時間攪拌した。これに、１規定
塩酸（２ｍｌ）を加えて中和したのち、溶媒を留去し、
得られた残留物を９０℃で減圧下に乾燥すると粗４−　
（３−（４−アミノ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル〕安息香酸が
定量的に得られた。この物全量とＬ−グルタミン酸ジエ
チル塩酸塩（３６０ｍｇ）とをジメチルホルムアミド（
２０ｍｌ）に溶解し、０℃でシアノりん酸ジエチル（１
７２ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍ　ｌ　）
を加えて、引続き同じ温度でトリエチルアミン（３０４
ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍ　ｌ　）を滴
下した。反応混合物を０℃で３０分間ついで室温で３時
間攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去しな。得られな残
渣をカラムクロマトグラフィー［担体；シリカゲル５０
ｇ、展開溶媒；濃アンモニア水と分液したジクロロメタ
ン→１０％ＮＨ３含エタノール：クロロホルム＝２：９
８）で精製すると表題化合物（３５１ｍｇ）が白色結晶
として得られた。 ［００８７］ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３３００．３１２０．
２９８０．２９３０．１７４０．１６４０．１６１５．
１５７５．１５４０．１４６０．１３１０、１２３０．
１１６０．１１００．１０３０．９７０　ｃ　ｍ−ｍ−
１１Ｈ−Ｎ　（ＣＤＣ１３’）δ：　１．３１（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ）。 １．９８−２．５０（６Ｈ，ｍ）、　　２．５６（３Ｈ
，ｓ）、　　２．７５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
　　２．７８（２Ｈ，し、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　　４．
１２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．２５（２Ｈ
，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．７６−４．８７（ＩＨ
，ｍ）、　５．０９（２Ｈ，ｓ）、　６．７６（ＩＨ，
ｓ）、　７．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．２
８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７．７７（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　９．８０（ＩＨ。 Ｓ） ［００８８］ 実施例５ Ｎ−［４−（３−（４−アミノ−２−メチル−７Ｈ−ピ
ロロ〔２，３−ｄ）ピリミジン−５−イル）プロピル〕
ベンゾイル’］−Ｌ−グルタミン酸の製造：実施例４の
化合物（１９２ｍｇ）をテトラヒドロフラン−水の混合
溶液（７；３．１０ｍ１）、に溶解し、これに１規定水
酸化ナトリウム溶液（１，１６ｍ１）を加えたのち室温
で３時間攪拌した。減圧下に、同容積を４ｍｌまで濃縮
し、生じた不溶物をミリポアーフィルターで濾別した。 濾液に酢酸（０，２ｍ１）を加えて生じた結晶を濾取し
、氷水、メタノール、ついでエーテルで洗浄した。この
結晶を、減圧下、７０℃で乾燥すると表題化合物（１３
５ｍｇ）が白色結晶として得られた。 ［００８９］ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４００．２９５０．
１６７５．１６４０．１５４０．１５０５．１４５０．
１４００．１３００．１２６０．１１００、１０２０．
９７０　ｃ　ｍ−１ ’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ　Ｓ〇−ｄ６）δ：　１．７７−
２．１９（４Ｈ，ｍ）、　２．３３（３Ｈ，ｓ）、　２
．３５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．７２（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　２．７７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、　４．３２−４．４６（ＩＨ，ｍ）、　６．３
６（２Ｈ，ｓ）、　６．７６（ＩＨ，ｓ）、　７．３１
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７．８１（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　８．５０（１）１．ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　　１１．０１（ＩＨ，ｓ）［００９０］ 実施例６ Ｎ−（３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−５−イル）プロピル〕安息香酸メチルの製
造： ［００９１］ 参考例１０の化合物（０，４４ｇ）を実施例３と同様の
反応に付すと表題化合物（０，２８ｇ）が得られた。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４７０．３３００．
３１５０．３１２０．２９４０．１７２５．１６４０．
１６０５．１５８０．１４６０．１３２０、１２８０．
１１８０．１１１０．１０２０　ｃ　ｍ−ｍ−１１Ｈ−
Ｎ　（ＣＤＣ１３）δ：２．０−２．１５（２Ｈ，ｍ）
、　２．７９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．８
０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　３．９１（３Ｈ，
ｓ）、　５．１６（２Ｈ，ｓ）、　６．８６（ＩＨ，ｓ
）、　７．２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。 ７．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　８．２８（
ＬＨ，ｓ）、　１０．１９（ＩＨ，ｓ）［００９２］ 実施例７ Ｎ−（４−（３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｄ’］ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンゾイル
〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造：実施例６の化合
物（０，２６４ｇ）を実施例４と同様の反応に付してＬ
−グルタミン酸ジエチルと縮合すると表題化合物（０，
２０６ｇ）が得られた。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３３００．３１５０．
２９８０．２９３０．１７４０．１６４０．１６２０．
１６００．１５８０．１５４０．１４７０、１３７５．
１２５５．１２００．１１００．１０２０　ｃ　ｍ’Ｉ
　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：　　１．２３（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　　１．３１（３Ｈ，し
、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 １、９８−２．３９　（４Ｈ，ｍ）　、　２．４２−２
．５５　（２Ｈ，ｍ）　、　２．１’／　（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７．２）（ｚ）　、　２．８０　（２Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．１２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
）、　４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．
７６−４．８６（ＩＨ，ｍ）、　５．１３（２）（、ｓ
）、　６．８３（ＬＨ，ｓ）、　７．０８（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２
Ｈｚ）、　７．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　
８．２６（ＬＨ，ｓ）、　９．５５（ＩＨ，’ｓ）［０
０９３］ 実施例８ Ｎ−［４−（３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ（２，３
−ｄ）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンゾイル〕
−Ｌ−グルタミン酸の製造：実施例７の化合物（０，１
１８ｇ）を実施例５と同様の反応に付すと表題化物（０
，０８ｇ）が得られた。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４００．２９４０．
１６７０．１６４０．１５４０．１５１０．１４００．
１３３５．１２５５．１１９０．１１００、１０２０　
ｃ　ｍ−ｍ −１１Ｈ−Ｎ　（Ｍｅ　Ｓｏ−ｄ６）δ：　１．８０−
２．１８（４Ｈ，ｍ）、　２．３５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ）、　２．７３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
、　２．７９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．３
４−４．４６（ＩＨ，ｍ）、　６．３９（２Ｈ，ｓ）。 ６．８５（ＩＨ，ｓ）、　７．３２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ）、　７．８１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）
、　７．９９（ＩＨ，ｓ）、　８．４７（ＬＨ。 ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　１１．２２（ＩＨ，ｓ）［０
０９４］ 実施例９ ４−［３−（４−アミノ−２−メルカプト−７Ｈ−ピロ
ロ（２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕安
息香酸メチルの製造：参考例９の化合物（０，１８ｇ）
を実施例３の反応に付すと表題化合物（０゜１１３ｇ）
が得られた。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４９０．３４００．
３３２０．３２００．２９５０．１７２０．１６２０．
１６００．１５７０．１５３５．１４４０、１２８５．
１１１０．１０２０．９４０　ｃ　ｍ　’ＩＨＮＭＲ（
Ｍｅ　Ｓｏ　ｄ６）δ：　１．７５−１．９４（２Ｈ，
ｍ）、　２．７１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２
．７５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　３．８３（３
Ｈ，ｓ）、　６．６５（２Ｈ，ｓ）、　６．７３（ＬＨ
，ｓ）、　７．３４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　
７．８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　１１．３３
（ＩＨ，ｓ）［００９５］ 実施例１Ｏ Ｎ−（４−（３−（４−アミノ−２−メルカプト−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピ
ル）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造： 実施例９の化合物（７２，３ｍｇ）を実施例４の反応に
付してＬ−グルタミン酸ジエチルと縮合すると表題化合
物（３５ｍｇ）が得られた。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４７０．３３５０．
３２００．２９８０．２９３０．１７３５．１６２０．
１５９５．１５６５．１５３０．１５００、１４４５．
１３７０．１２３５．１２００．１０９５．１０２０．
９４０，８５０　ｃ　ｍ−１１ＨＮＭＲ（Ｍｅ　Ｓｏ　
ｃ１６）δ：　１．１６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
、　１．１９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜２Ｈｚ）、　　１．
７５−１．９６（２Ｈ，ｍ）、　　１．９７−２．２０
（２Ｈ，ｍ）、　２．４３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ
）、　２．６２−２．８３（４Ｈ、ｍ）、　４．０２（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．１０（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．３５−４．５０（ＬＨ，ｍ）
、　６．６６（２Ｈ，ｓ）、　６．７３（ＬＨ，ｓ）、
　７．２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７．７９
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　８．６３（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　　１１．３４（ＩＨ，ｓ） ［００９６］ 実施例１１ Ｎ−（４−（３−（４−アミノ−２−メルカプト−７Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピ
ル）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の製造：実施例１
０の化合物（３０ｍｇ）を実施例５の反応に付すと表題
化合物（１９ｍｇ）が得られた。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３３５０．３２００．
２９３０．１７１０．１６２０．１５７０．１５３５．
１５００．１４５０．１４００．１２４０、１１９０．
１１００．１０２０．９４０　ｃ　ｍ　’ＩＨＮＭＲ（
Ｍ　ｅ　Ｓ　Ｏｄ６）δ：　１．７７−２．２０（４Ｈ
，ｍ）、　２．３５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　
２．６４−２．８５（４Ｈ，ｍ）、　４．３３−４．４
７（ＩＨ，ｍ）、　６．６５（２Ｈ，ｓ）、　６．７３
（ＩＨ，ｓ）、　７．２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
）、　７．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　８．
５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　１１．３４（Ｌ
Ｈ，ｓ）［００９７］ 【発明の効果】 本発明によれば抗腫瘍剤として使用可能な新規な縮合複
素環化合物が提供される。 ［化２３】

【化２４】 （Ｉ）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
   −Ｂ−は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖
   状基を、Ｑ＾１およびＱ＾２は一方がＮを他方がＮまた
   はＣＨを、Ｗは水素原子、ハロゲン原子、または炭素、
   窒素、酸素もしくは硫黄原子を介する基（但しアミノ基
   を含まない）を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基または
   メルカプト基を、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基または
   アミノ基を、Ｚはそれぞれ置換基を有していてもよい炭
   素原子、またはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素
   原子と置換基を有していてもよい１個のヘテロ原子とか
   ら構成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価の基を
   、−ＣＯＯＲ＾１および−ＣＯＯＲ＾２は同一または異
   なってエステル化されていてもよいカルボキシル基をそ
   れぞれ示す。〕で表わされる化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
   −Ｂ−は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖
   状基を、Ｑ＾１およびＱ＾２は一方がＮを他方がＮまた
   はＣＨを、Ｗは水素原子、ハロゲン原子、または炭素、
   窒素、酸素もしくは硫黄原子を介する基（但しアミノ基
   を含まない）を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基または
   メルカプト基を、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基または
   アミノ基を、Ｚはそれぞれ置換基を有していてもよい炭
   素原子、またはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素
   原子と置換基を有していてもよい１個のヘテロ原子とか
   ら構成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価の基を
   それぞれ示す。〕で表わされる化合物またはそのカルボ
   キシル基における反応性誘導体と、一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中、−ＣＯＯＲ＾１および−ＣＯＯＲ＾２は同一ま
   たは異なってエステル化されていてもよいカルボキシル
   基を示す。〕で表わされる化合物とを反応させることを
   特徴とする請求項（１）記載の化合物またはその塩の製
   造法。
3. 【請求項３】 請求項（１）記載の化合物またはその塩を含有する抗腫
   瘍性組成物。
4. 【請求項４】 一般式 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
   −Ｂ−は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖
   状基を、Ｑ＾１およびＱ＾２は一方がＮを他方がＮまた
   はＣＨを、Ｗは水素原子、ハロゲン原子、または炭素、
   窒素、酸素もしくは硫黄原子を介する基（但しアミノ基
   を含まない）を、Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基または
   メルカプト基を、Ｙは水素原子、ヒドロキシル基または
   アミノ基を、Ｚはそれぞれ置換基を有していてもよい炭
   素原子、またはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素
   原子と置換基を有していてもよい１個のヘテロ原子とか
   ら構成される原子数２ないし５個の直鎖状の２価の基を
   、−ＣＯＯＲ＾３はエステル化されていてもよいカルボ
   キシル基をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物または
   その塩。