JPH05213956A - 縮合複素環オリゴグルタメート、その製造法および用途 - Google Patents

縮合複素環オリゴグルタメート、その製造法および用途

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JPH05213956A
JPH05213956A JP33193291A JP33193291A JPH05213956A JP H05213956 A JPH05213956 A JP H05213956A JP 33193291 A JP33193291 A JP 33193291A JP 33193291 A JP33193291 A JP 33193291A JP H05213956 A JPH05213956 A JP H05213956A
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JP
Japan
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glutamyl
group
compound
glutamic acid
pyrrolo
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JP33193291A
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English (en)
Inventor
Hiroshi Akimoto
浩 秋元
Kazuyoshi Aso
和義 麻生
Koichiro Otsu
紘一郎 大津
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】細胞内に効率的に貯蔵され、葉酸等を基質とす
る酵素を阻害する水溶性の抗腫瘍剤として有用な新規化
合物を提供する。 【構成】一般式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよい５員環、Ｂは
置換基を有していてもよい２価の基、Ｑ1およびＱ2は、
一方がＮ、他方がＮまたはＣＨ、Ｘはアミノ、ヒドロキ
シまたはメルカプト、ＹはＨ、ハロゲンまたはＣ、Ｎ、
ＯもしくはＳを介する基、Ｚは原子数2ないし5の直鎖状
の２価の基、ＣＯＯＲ1およびＣＯＯＲ2はエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基、ｎは２〜６の整数を示
す。］で表される化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍剤として有用な新
規縮合複素環オリゴグルタメート、その製造法および用
途に関する。
【０００２】
【従来の技術】葉酸およびその関連化合物は、生体内に
おけるギ酸やホルムアルデヒドなどに由来するＣl 単位
の運搬体として、核酸生合成系、アミノ酸・ペプチド代
謝系およびメタン生体系などの各種酵素反応の補酵素の
役割を担っている。特に、核酸生合成系、すなわちプリ
ン合成系ならびにチミジン合成系におけるＣl 単位の代
謝・転移反応には必須である。通常、葉酸は２段階還元
を受け活性型補酵素であるテトラヒドロ葉酸に変換され
た後、フォリルポリグルタメート・シンターゼによりグ
ルタミル化されてオリゴグルタメートとして細胞内に効
率的に貯蔵される。このテトラヒドロ葉酸およびそのオ
リゴグルタメートがＣl 単位を結合した状態で、種々の
酵素反応における補酵素として生物活性を発揮してい
る。
【０００３】一方、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸
への還元段階を支配する酵素（ジヒドロ葉酸還元酵素）
と強く結合し、この還元段階を抑制する薬物としてアメ
ソプテリン（メソトレキサート：ＭＴＸ）およびその周
辺化合物が知られている。これら薬物はＤＮＡ合成に障
害を与え、結果として細胞死を招来するため、抗腫瘍剤
として開発され、臨床で使用されている。さらに、ジヒ
ドロ葉酸還元酵素阻害とは異なる作用機序の葉酸拮抗
剤、すなわち、プリン生合成系の初期段階に関与するグ
リシンアミド・リボヌクレオチド・トランスホルミラー
ゼ阻害を主作用機序とするテトラヒドロアミノプテリン
系抗腫瘍剤（５,１０−ジデアザ−５,６,７,８−テトラ
ヒドロアミノプテリン：ＤＤＡＴＨＦ）［ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリィ（Journal of Medic
inal Chemistry）２８，１９４(１９８５)］あるいは２
−デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換に関与す
る チミジル酸シンターゼ阻害を主作用機序とするキナ
ゾリン系抗腫瘍剤（２−デスアミノ−２−メチル−１０
−プロパルギル−５,８−ディデアザフォーレート： Ｄ
ＭＰＤＤＦ）［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャ
ンサー（BritishJournal of Cancer）５８，２４１(１
９８８)］などが報告され、さらにそれらのオリゴグル
タメート［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リィ（Journal of Medicinal Chemistry）２９，１７５
４(１９８６)及び同３１，１８１(１９ ８８)］も報告
されている。しかし、それらのオリゴグルタメートは、
部分構造の縮合複素環として、２つの６員環からなる縮
合環を有するのみであり、５員環と６員環からなる縮合
環を有していない。
【０００４】また、最近では、これら６員環と６員環と
から形成される縮合環を基本骨格とする葉酸拮抗剤以外
にも、６員環と５員環とから形成される縮合環、すなわ
ち、ピロロ［２,３−d］ピリミジン骨格を有する化合物
にも優れた抗腫瘍活性の存在することが報告されてい
る。特開平０２−１６７２８１には式：
【化５】 ロキシル基を、Ｙは水素原子、アミノ基またはヒドロキ
シル基を、Ｒは水素原子、フッ素原子、アルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ1および
−ＣＯＯＲ2は同一または異なってエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を、ｎは２ないし４の整数を示
し、Ｒはｎ個の繰り返しにおいてそれぞれ異なっていて
もよい。］で表される化合物またはその塩が、
【０００５】ヨーロッパ公開公報４００５６２号には
式：
【化６】 ２価の環状基または低級アルキレン基を、−ＣＯＯＲ6
および−ＣＯＯＲ7は同一または異なってエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、ｉおよびｊはｉ＋ｊが
１ないし３の範囲内で０ないし３の整数をそれぞれ示
す。］で表される化合物またはその塩が、
【０００６】米国特許４９９６２０６号には式：
【化７】 ［式中、Ｒ1は−ＯＨまたは−ＮＨ2を、Ｒ3は塩素、フ
ッ素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置
換されていてもよい１,４−フェニレン、１,３−フェニ
レン、チエニジルまたはフラニジル、シクロヘキサジニ
ルまたはアルカンジイルを、Ｒ4は水素、メチルまたは
ヒドロキシメチルを、Ｒ5は水素または炭素数１ないし
６のアルキルを、＊の付いている炭素原子の配位はＳを
示す。］で表される化合物またはその医学的に許容され
る塩が、
【０００７】米国特許５０２８６０８には式：
【化８】 ［式中、Ｒ1は−ＯＨまたは−ＮＨ2を、Ｒ3は塩素、フ
ッ素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置
換されていてもよいチエニジルまたはフラニジル、シク
ロヘキサジニルまたはアルカンジイルを、Ｒ4は水素、
メチルまたはヒドロキシメチルを、＊の付いている炭素
原子の配位はＳを示す。］で表される化合物またはその
医学的に許容される塩が記載されている。しかしこれら
の化合物(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)および(Ｄ)は、ピロロ［２,
３−d］ピリミジン骨格を有するが、側鎖においてオリ
ゴグルタメートではない。
【０００８】
【発明が解決使用とする課題】現在、癌の治療分野にお
いて特に要望されていることは、腫瘍細胞に対して高選
択毒性を示し、かつ優れた治療効果を有する作用機序に
基づく薬剤の創製である。ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害
を主作用機序としたＭＴＸは、現在、臨床で広く使用さ
れているが、比較的毒性が強くかつ固形癌に対してあま
り効果がないなど、充分満足すべき治療効果を挙げてい
ない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を積み重ねた結果、ある種の６員環と５
員環とから形成される新規縮合複素環オリゴグルタメー
トの創製に成功すると共にこれが、細胞内に効率的に貯
蔵され、葉酸およびその関連化合物の関与する１つ以上
の核酸生合成経路を阻害して、各種腫瘍細胞、特に固形
腫瘍に対して高い選択毒性を示すとともに優れた抗腫瘍
作用を発揮すること、及びすぐれた溶解性（例えば水溶
性）を有することを見出し、これらに基づいて本発明を
完成した。
【００１０】すなわち本発明は、 (１)一般式(Ｉ)
【化９】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよい５員環を、Ｂ
は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖状基
を、Ｑ1およびＱ2は一方がＮを他方がＮまたはＣＨを、
Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基またはメルカプト基を、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子または炭素、窒素、酸素も
しくは硫黄原子を介する基を、Ｚは置換基を有していて
もよい炭素原子または置換基を有していてもよい炭素原
子と置換基を有していてもよい１個のヘテロ原子とから
構成される原子数２ないし５の直鎖状の２価の基を、Ｃ
ＯＯＲ1およびＣＯＯＲ2は同一または異なってエステル
化されていてもよいカルボキシル基を、ｎは２ないし６
の整数を示し、Ｒ1はｎ個の繰り返しにおいてそれぞれ
異なっていてもよい。］で表される化合物またはその
塩。 (２)一般式(II)
【化１０】 ［式中の記号は一般式(Ｉ)と同意義を示す。］で表され
る化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導
体と、一般式(III)
【化１１】 ［式中の記号は一般式(Ｉ)と同意義を示す。］で表され
る化合物とを反応させることを特徴とする一般式(Ｉ)の
化合物またはその塩の製造法、(３)一般式(Ｉ)の化合物
またはその塩を含有してなる抗腫瘍組成物、(４)Ｚが炭
素数２ないし５のアルキレンである一般式(Ｉ)記載の化
合物またはその塩、(５)ｎが２または３である一般式
(Ｉ)記載の化合物またはその塩、(６)Ｘがヒドロキシル
基、Ｚがジメチレンである一般式(Ｉ)記載の化合物また
はその塩、(７)Ｑ1およびＱ2がＮ、ＸおよびＹがアミノ
基、Ｚがトリメチレンである一般式(Ｉ)記載の化合物ま
たはその塩、(８)Ａ環がピロールまたはピロリンである
一般式(Ｉ)記載の化合物またはその塩，(９)Ｂがフェニ
ル−１，４−イレンである一般式(Ｉ)記載の化合物また
はその塩、(１０)一般式
【化１２】 ［式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
Ｒは水素原子または低級アルキル基を、ｍは２ないし４
の整数を示し、Ｒはｍ個の繰り返しにおいてそれぞれ異
なっていてもよく、他の記号は請求項１と同意義を示
す］で表される一般式(Ｉ)記載の化合物またはその塩、
(１１)［Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピ
ル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタ
ミン酸、(１２)［Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−
Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸、(１３)［Ｎ−［４
−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾ
イル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸、
(１４)［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ
−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸を提供するもので
ある。
【００１１】一般式(Ｉ)中、特に好ましい化合物は、一
般式(IV)
【化１３】 級アルキル基を、ｍは２ないし４の整数を、ｎは２ない
し６の整数をそれぞれ示し、Ｒはｍ個の繰り返しにおい
てそれぞれ異なってもよい。他の記号は一般式(Ｉ)と同
意義である。］で表わされる化合物である。
【００１２】上記式中、Ｘがヒドロキシ基またはメルカ
プト基である場合、化合物(Ｉ)、(II)および(IV)はその
互変異性体との平衡混合物として存在することができ
る。以下に、互変異性可能な部分構造式を掲げ、それら
の間の平衡関係を示す。
【化１４】 表示の便宜上、本明細書全般にわたって、ヒドロキシ型
またはメルカプト型が記載され、それに相当する命名法
が採用されているが、本発明は互変異性体であるオキソ
体およびチオ体ならびにそれらの混合物をも含むものと
する。また、本発明の化合物(Ｉ)またはその塩には複数
の不整中心の存在が可能であるが、グルタミン酸に由来
する側鎖の不整炭素原子の絶対配置がＳ(Ｌ)である以
外、その他の不整中心の絶対配置はＳ、Ｒ、あるいはＲ
Ｓの混合物いずれであってもよい。この場合、複数のジ
アステレオアイソマーが存在するが、必要とあれば通常
の分離精製手段により容易に分離することができる。こ
のようにして分離することができる上記総てのジアステ
レオアイソマーは本発明の範囲内に属する。上記一般式
中、Ａ環で示される５員の環としては、たとえば炭素原
子あるいは炭素原子と１個のヘテロ原子（窒素原子、酸
素原子または硫黄原子）とから構成される環などが用い
られ、これらの環は置換基を有していてもよい。
【００１３】該環としては、たとえば、シクロペンタジ
エン、シクロペンテン、フラン、ジヒドロフラン、チオ
フェン、ジヒドロチオフェン、チオフェン−１−オキシ
ド、ジヒドロチオフェン−１−オキシド、チオフェン−
１,１−ジオキシド、ジヒドロチオフェン−１,１−ジオ
キシド、ピロール、ピロリン、Ｎ−置換ピロールおよび
Ｎ−置換ピロリンなどが挙げられる。これらの環は可能
な位置に１または２個の置換基を有していてもよく、か
かる置換基の例としては、たとえば、炭素数１〜３のア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、iso−プロ
ピル基）、炭素数２〜３のアルケニル基（例、ビニル、
１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル、アレニル
基）、炭素数２〜３のアルキニル基（例、エチニル、１
−プロピニル、プロパルギル基）、炭素数３〜６のシク
ロアルキル基（例、シクロプロピル基）、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４の
アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル基）、ベンゾイル基、置換
ベンゾイル基、好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜４
のアルコキシ基で１ないし３個置換されたベンゾイル基
（例、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイ
ル、３,４,５−トリメトキシベンゾイル基）、シアノ
基、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロ
キシ基、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル基（例、ヒドロキ
シ メチル基、ヒドロキシエチル基）、Ｃ1-3アルコキシ
−Ｃ1-3アルキル基（例、メトキシメチル基、エトキシ
メチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基）、炭
素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ基）、メルカプト基、炭素数１〜３のアルキ
ルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
基）、アミノ基、置換アミノ基、好ましくは炭素数１〜
４のアルキル基で１または２個置換されたアミノ基
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ基）、炭素数１〜２のアルカノイルアミ
ノ基（例、ホルムアミド、アセタミド基）などが挙げら
れる。
【００１４】Ｎ−置換ピロールおよびＮ−置換ピロリン
環におけるＮ−置換部分としては、たとえば上述の炭素
数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、
炭素数２〜３のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロア
ルキル基（例、シクロプロピル）、炭素数１〜４のアル
カノイル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、ヒドロ
キシ−Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アル
キル基などのほかフェニル基、置換フェニル基、好まし
くはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基で１な
いし３個置換されたフェニル基（例、ｐ−クロロフェニ
ル、ｐ−メトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフ
ェニル基）、ベンジル基あるいは置換ベンジル基、好ま
しくはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、フ
ェニル基で１ないし３個置換されたベンジル基（例、ｐ
−クロロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニル
メチル基）などが挙げられる。Ａ環とＺとの結合は可能
な位置のいずれで結合していてもよく、またＡ環がＮ−
置換ピロールおよびＮ−置換ピロリン環の場合にはＮ−
置換部分（即ちＮ位）で結合していてもよい。Ｂで示さ
れる置換基を有していてもよい２価の環状基における環
状基としてはヘテロ原子（例、Ｎ，Ｏ，Ｓ）を環中に含
んでいてもよい５〜６員環状基が好ましく、結合手は環
中の隣合わない位置から出ているのが好ましい。Ｂで示
される該５員の２価の環状基の例としては、１,３−ま
たは３,５−シクロペンタジエン−１,３−イレン、シク
ロペンテン−（１,３−、１,４−あるいは３,５−）イ
レン、シクロペンタン−１,３−イレン、チオフェン−
（２,４−、２,５−あるいは３,４−）イレン、フラン
−（２,４−、２,５−あるいは３,４−）イレン、ピロ
ール−（１,３−、２,４−、２,５−あるいは３,４−）
イレン、チアゾール−（２,４−または２,５−）イレ
ン、イミダゾール−（１,４−、２,４−あるいは２,５
−）イレン、チアジアゾール−２,５−イレンあるいは
それらの部分還元型もしくは完全還元型化合物（例、
（２,３−あるいは４,５−）ジヒドロピロール−（２,
４−、２,５−あるいは３,４−）イレン、２,３,４,５
−テトラヒドロピロール−（２,４−、２,５−あるいは
３,４−）イレン等）等が挙げられる。
【００１５】また、該６員の２価の環状基の例として
は、フェニル−（１,３−または１,４−）イレン、シク
ロヘキサン−（１,３−または１,４−）イレン、シクロ
ヘキセン−（１,３−、１,４−、１,５−、３,５−ある
いは３,６−）イレン、１,３−シクロヘキサジエン−
（１,３−、１,４−、１,５−、２,４−、２,５−ある
いは２,６−）イレン、１,４−シクロヘキサジエン−
（１,３−、１,４−あるいは１,５−）イレン、ピリジ
ン−（２,４−、２,５−、２,６−あるいは３,６−）イ
レン、ピラン−（２,４−、２,５−、２,６−、３,５
−、３,６−あるいは４,６−）イレン、ピラチン−
（２,５−または２,６−）イレン、ピリミジン−（２,
４−または２,５−）イレン、ピリダチン−３,５−イレ
ンあるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元型化合
物（例、ピペリジン−（２,４−、２,５−、２,６−あ
るいは３,６−）イレン、ピペラジン−（２,５−あるい
は２,６−）イレン等）等が挙げられ、特にフェニル−
１,４−イレンおよびチオフェン−２,５−イレンなどが
好ましい。
【００１６】Ｂで示される置換基を有していてもよい２
価の鎖状基としては、たとえば炭素数２〜４個の鎖状炭
化水素基などが好ましく、たとえば、エチレン、エテニ
レン、エチニレン、トリメチレン、プロペニレン、プロ
ピニレン、プロパジエニレン、テトラメチレン、ブテニ
レン、ブチニレンあるいはブタンジエニレンなどが挙げ
られる。Ｂで示される２価の環状基または鎖状基は置換
可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよい。該
置換基としては、たとえば、炭素数１〜３のアルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル
基）、炭素数２または３のアルケニル基（例、ビニル、
１−プロペニル、アリル、アレニル基）、炭素数２また
は３のアルキニル基（エチニル、１−プロピニル、プロ
パルギル基）、炭素数３ないし６のシクロアルキル基
（例、シクロプロピル）、ハロゲン（例、塩素、臭素、
フッ素、ヨウ素）、ヒドロキシ、炭素数１ないし４のア
ルコキシ基（例、メトキシ）ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
基、（例、ジメチルアミノ）、ハロゲノ−C1-4アルキル
基（例、トリフルオロメチル）、オキソ、Ｃ1-3アシル
基（例、ホルミル）、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル
基（例、メトキシメチル、２−エトキシエチル）などが
挙げられる。
【００１７】Ｙはたとえばシアノ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基
あるいは低級炭化水素基、たとえば、炭素数１〜３のア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、iso−プロ
ピル基）、炭素数２または３のアルケニル基（例、ビニ
ル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル、アレ
ニル基）、炭素数２または３のアルキニル基（例、エチ
ニル、１−プロピニル、プロパルギル基）および炭素数
３ないし６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル
基）などでもよく、アリール基、好ましくは炭素数６な
いし１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基）
でもよく、窒素原子、酸素原子、あるいは硫黄原子等の
ヘテロ原子を１ないし３個有する５〜６員の複素環基、
たとえば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエ
ニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾ
リル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラニル、ピラチ
ニル、ピリミジニル、ピリダチニルあるいはそれらの部
分還元型もしくは完全還元型の基（例、２,３,４,５−
テトラヒドロピロリル、（１,２,３,４−、１,２,５,６
−あるいは３,４,５,６−）テトラヒドロピリジル
等）、ジオキソラニル、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−
メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ジオキ
サニルなどでもよい。
【００１８】Ｙが低級炭化水素基、アリール基および５
〜６員の複素環基である場合、１または２個の置換基を
有していてもよく、かかる置換基としては、たとえば、
炭素数１〜３のアルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、iso−プロピル基）、炭素数２または３のアルケ
ニル基（例、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニ
ル、アリル、アレニル基）、炭素数２または３のアルキ
ニル基（エチニル、１−プロピニル、プロパルギル基）
または炭素数３ないし６のシクロアルキル基（例、シク
ロプロピル基）などのほか、ハロゲン（例、フッ素）、
ヒドロキシ、オキソ、炭素数１ないし４のアルコキシ基
（例、メトキシ）、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、ハロゲノ−Ｃ
１−４アルキル基（例、トリフルオロメチル）、Ｃ1-3
アシル基（例、ホルミル）、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキ
ル基（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基（例、メトキ
シメチル、２−エトキシエチル）等が挙げられる。Ｙで
示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素あ
るいはヨウ素が挙げられる。Ｙはアルコキシ基、アルキ
ルチオ基、アルカノイルアミノ基またはアルカノイルオ
キシ基などであってもよく、これらの基のアルキル部分
としては、Ｙが低級炭化水素基である場合に例示された
置換されていてもよいＣ1-3アルキル基などがそのまま
挙げられる。Ｙはアリールオキシ基、アリールチオ基、
アロイルアミノ基またはアロイルオキシ基などであって
もよく、これらの基のアリール部分としては、Ｙがアリ
ール基である場合に例示された置換されていてもよいＣ
6-10アリール基などが挙げられる。さらに、Ｙは複素環
オキシ基、複素環チオ基、複素環カルボニルアミノ基ま
たは複素環カルボニルオキシ基などでもよく、これらの
複素環部分としては、Ｙが５〜６員の複素環基である場
合に例示された置換されていてもよい５〜６員複素環基
などがそのまま用いられる。Ｙはモノ置換およびジ置換
アミノ基のような置換アミノ基でもよく、置換アミノ基
の置換基部分としては上記した低級炭化水素基、アリー
ル基および５〜６員の複素環基などがそのまま用いられ
る。
【００１９】Ｚで示される置換基を有していてもよい炭
素原子あるいは置換基を有していてもよい炭素原子と１
個の置換基を有していてもよいヘテロ原子（窒素原子、
酸素原子あるいは硫黄原子）とから構成される原子数２
〜５個の直鎖状の２価基において、２〜５個の炭素原子
から構成される直鎖状の２価基としては、たとえば、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ンなどの炭素数２〜５個のアルキレン基、たとえば、ビ
ニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、ブ
タジエニレン、１−または２−ペンテニレン、１,３−
または１,４−ペンタジエニレンなどの炭素数２〜５個
のアルケニレン基、たとえば、エチニレン、１−または
２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン、１−、
２−または３−ペンチニレンなどのＣ2-5アルキニレン
基が挙げられる。
【００２０】置換基を有していてもよい炭素原子と１個
の置換基を有していてもよいヘテロ原子（窒素原子、酸
素原子あるいは硫黄原子）とから構成される基としては
たとえば式：−Ｚ1−Ｚ2−Ｚ3−［式中、Ｚ1およびＺ3
は同一または異なって結合手または置換基を有していて
もよい２価の低級炭化水素基を、Ｚ2は−Ｏ−、式：−
Ｓ(Ｏ)p−［式中、ｐは０〜２の整数を示す。］または
式：−ＮＲ3−［式中、Ｒ3は水素原子または置換基を有
していてもよい低級炭化水素基を示す。］で表される基
を示す。］で表される基などが用いられる。Ｚ1および
Ｚ2で表される２価の低級炭化水素基としては、たとえ
ば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ンなどの炭素数１〜４個のアルキレン基、たとえば、ビ
ニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、ブ
タジエニレンなどの炭素数２〜４個のアルケニレン基、
たとえば、エチニレン、１−または２−プロピニレン、
１−または２−ブチニレンなどの炭素数２〜４個のアル
キニレン基などが用いられる。
【００２１】Ｒ3で表される低級炭化水素基としては、
たとえば炭素数１〜３のアルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル基）、炭素数２または３
のアルケニル基（例、ビニル、１−メチルビニル、１−
プロペニル、アリル、アレニル基）、炭素数２または３
のアルキニル基（エチニル、１−プロピニル、プロパル
ギル基）、炭素数３ないし６のシクロアルキル基（例、
シクロプロピル基）などが挙げられる。Ｚで示される２
〜５個の炭素原子で構成される直鎖状の２価基、Ｚ1、
Ｚ3で示される低級炭化水素基、およびＲ3で示される低
級炭化水素基は、１〜２個の置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、たとえば、炭素数１〜３の
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、iso−プ
ロピル基）、炭素数２または３のアルケニル基（例、ビ
ニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル、ア
レニル基）、炭素数２または３のアルキニル基（例、エ
チニル、１−プロピニル、プロパルギル基）、炭素数３
ないし６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基）
などのほか、ハロゲン原子（例、フッ素）、ヒドロキ
シ、オキソ、炭素数１ないし３のアルコキシ基（例、メ
トキシ）、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ基（例、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ）、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル
基（例、トリフルオロメチル）、Ｃ1-3アシル基（例、
ホルミル）、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル基（例、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル）、Ｃ1-3アルコ
キシ−Ｃ1-3アルキル基（例、メトキシメチル、２−エ
トキシエチル）等が用いられる。
【００２２】本発明の好ましい化合物(IV)におけるＡで
示される水素化されていてもよいピロール環としてはピ
ロール環およびピロリン環などが、Ｒで示される低級ア
ルキル基としては炭素数１ないし３のアルキル基（例、
メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル基）などが
用いられる。−ＣＯＯＲ1および−ＣＯＯＲ2で示される
エステル化されていてもよいカルボキシ基としては、た
とえば炭素数１ないし５の低級アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、i
so−ブチル、sec−ブチル、tret−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、iso−ペンチル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、t
ret−ペンチル基など）、置換基を有していてもよいベ
ンジル基、好ましくはニトロ基またはＣ1-4アルコキシ
基で置換されていてもよいベンジル基（例、ベンジル、
ニトロベンジル、メトキシベンジル基など）または置換
基を有していてもよいフェニル基好ましくはニトロ基ま
たはＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよいフェニ
ル基（例、フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニ
ル基など）などによりエステル化されていてもよいカル
ボキシ基などが用いられる。ｍは２〜４の整数、好まし
くは３を、ｎは２〜６、好ましくは、２〜４の整数をそ
れぞれ示し、Ｒ1はｎ個の繰り返しにおいて、Ｒはｍ個
の繰り返しにおいてそれぞれ異なっていてもよい。
【００２３】本発明の化合物(Ｉ)の代表的な例として
は、 １) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ
−グルタミン酸 ２) ［Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−
Ｌ−グルタミン酸 ３) ［Ｎ−［５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］
−Ｌ−グルタミン酸 ４) ［Ｎ−［５−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）プロピル］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 ５) ［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）メチルアミノ］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミ
ル］−Ｌ−グルタミン酸
【００２４】６) ［Ｎ−［４−［Ｎ−２−（２−アミノ
−４−ヒドロキシ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）エチルアミノ］ベンゾイル］−γ
−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 ７) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）メチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−γ
−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 ８) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］
−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 ９) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）メチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］ベンゾイ
ル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 10) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］ベンゾ
イル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 11) ［Ｎ−［５−［Ｎ−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）メチルアミノ］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタ
ミル］−Ｌ−グルタミン酸
【００２５】12) ［Ｎ−［５−［Ｎ−２−（２−アミノ
−４−ヒドロキシ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）エチルアミノ］−２−テノイル］
−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 13) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）メチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル］
−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 14) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイ
ル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 15) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）メチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−テノ
イル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 16) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−
テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 17) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イ
ル）エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ
−グルタミン酸 18) ［Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イ
ル）プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−
Ｌ−グルタミン酸 19) ［Ｎ−［５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イ
ル）エチル］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］
−Ｌ−グルタミン酸
【００２６】20) ［Ｎ−［５−［３−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）プロピル］−２−テノイル］−γ−Ｌ
−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 21) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−
イル）メチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−γ
−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 22) ［Ｎ−［４−［Ｎ−２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６
−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−
γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 23) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−
イル）メチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル］
−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 24) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７−メチルピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−
６−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイ
ル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 25) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
シクロペンタピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイ
ル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 26) ［Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
シクロペンタピリミジン−５−イル）プロピル］ベンゾ
イル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 27) ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベ
ンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 28) ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノ−６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−
Ｌ−グルタミン酸 29) ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］
−Ｌ−グルタミン酸
【００２７】３０） ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジ
アミノ−４−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−１−メチルプロピル］ベンゾイル］−γ−
Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 31) ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）−１−メチルプロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−
グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 32) ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−
３−クロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−
グルタミン酸 33) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−３−クロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 34) ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］
−３−クロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ
−グルタミン酸 35) ［Ｎ−［５−［２−（２,４−ジアミノ−４−７Ｈ
−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ル］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グ
ルタミン酸 36) ［Ｎ−［５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ
−グルタミン酸 37) ［Ｎ−［４−［Ｎ−２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ
−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル
アミノ］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グ
ルタミン酸 38) ［Ｎ−［４−［Ｎ−２−（２,４−ジアミノ−６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチルアミノ］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グル
タミル］−Ｌ−グルタミン酸
【００２８】39) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２,４−
ジアミノ−７−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイ
ル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 40) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２,４−ジアミノ−７
−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］
ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン
酸 41) ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベ
ンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 42) ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノ−６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−
Ｌ−グルタミン酸 43) ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］
ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン
酸 44) ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−
イル）プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］
−Ｌ−グルタミン酸 45) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グ
ルタミン酸 46) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グル
タミル］−Ｌ−グルタミン酸 47) ［Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 48) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グ
ルタミン酸
【００２９】４９） ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ
−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾ
イル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 50) ［Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−
グルタミン酸 51) ［Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 52) ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノフロ［２,３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−
γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 53) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベ
ンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 54) ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノフロ［２,３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベンゾイル］
−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 55) ［Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］
ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン
酸 56) ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノチエノ［２,
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］
−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 57) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン
酸 58) ［Ｎ−［５−［２−（２,４−ジアミノチエノ［２,
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−テノイ
ル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 59) ［Ｎ−［５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］
−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタ
ミン酸
【００３０】60) ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミ
ノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピ
ル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 61) ［Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピ
ル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 62) ［Ｎ−［５−［３−（２,４−ジアミノチエノ［２,
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］−２−テノ
イル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 63) ［Ｎ−［５−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピ
ル］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グ
ルタミン酸 64) ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノ−６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチルチオ］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミ
ル］−Ｌ−グルタミン酸 65) ［Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−
グルタミン酸 66) ［Ｎ−［４−［Ｎ−２−（２,４−ジアミノ−６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）エチルアミノ］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グル
タミル］−Ｌ−グルタミン酸 67) ［Ｎ−［５−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］
−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタ
ミン酸
【００３１】68) ［Ｎ−［４−［Ｎ−２−（２−アミノ
−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチルアミノ］ベンゾイル］−γ−Ｌ
−グルタミル］グルタミン酸 69) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−γ
−Ｌ−グルタミル］グルタミン酸 70) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］ベンゾイ
ル］−γ−Ｌ−グルタミル］グルタミン酸 71) ［Ｎ−［５−［Ｎ−２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチルアミノ］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタ
ミル］グルタミン酸 72) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル］
−γ−Ｌ−グルタミル］グルタミン酸 73) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−テノ
イル］−γ−Ｌ−グルタミル］グルタミン酸 74) ［Ｎ−［４−［Ｎ−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチルア
ミノ］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］グルタミン
酸 75) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２−アミノ−４−ヒドロキ
シチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グル
タミル］グルタミン酸 76) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［（２−アミノ−４−ヒドロキ
シチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチ
ル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］ベンゾイル］−γ−Ｌ
−グルタミル］グルタミン酸 77) ［Ｎ−［５−［Ｎ−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチルア
ミノ］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］グルタ
ミン酸
【００３２】78) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［（２−アミノ−
４−ヒドロキシチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）メチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル］
−γ−Ｌ−グルタミル］グルタミン酸 79) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［（２−アミノ−４−ヒドロキ
シチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチ
ル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−テノイル］−γ
−Ｌ−グルタミル］グルタミン酸 80) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−フルオロベ
ンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 81) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−フルオロベ
ンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミ
ル−Ｌ−グルタミン酸 82) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−フル
オロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 83) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−フル
オロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル−Ｌ−グルタミン酸 84) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−クロ
ロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミ
ン酸 85) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−クロ
ロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グル
タミル−Ｌ−グルタミン酸
【００３３】86) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］チア
ゾール−２−イルカルボニル］−γ−Ｌ−グルタミル］
−Ｌ−グルタミン酸 87) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］チアゾール−２−
イルカルボニル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル−Ｌ−グルタミン酸 88) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ピリジン−２−イ
ルカルボニル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミ
ン酸 89) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ピリジン−２−イ
ルカルボニル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グル
タミル−Ｌ−グルタミン酸 90) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］チアゾール
−２−イルカルボニル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−
グルタミン酸 91) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］チアゾール
−２−イルカルボニル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−
Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 92) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］ピリジン−
２−イルカルボニル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グ
ルタミン酸 93) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］ピリジン−
２−イルカルボニル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ
−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸
【００３４】94) ［Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシ
−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）エチル］−２−クロロベンゾイル］−γ−
Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 95) ［Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−２−クロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミ
ル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 96) ［Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−２−フルオロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタ
ミル］−Ｌ−グルタミン酸 97) ［Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−２−フルオロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタ
ミル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 98) ［Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−３−フルオロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタ
ミル］−Ｌ−グルタミン酸 99) ［Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチル］−３−フルオロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタ
ミル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 100) ［Ｎ−［５−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］
−Ｌ−グルタミン酸 101) ［Ｎ−［５−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］
−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 102) ［Ｎ−［５−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−チアゾール−２−イルカルボニル］−γ
−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸
【００３５】103) ［Ｎ−［５−［２−（４−ヒドロキ
シ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）エチル］−チアゾール−２−イルカルボ
ニル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル−
Ｌ−グルタミン酸 104) ［Ｎ−［５−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−ピリジン−２−イルカルボニル］−γ−
Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 105) ［Ｎ−［５−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−ピリジン−２−イルカルボニル］−γ−
Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミ
ン酸 106) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−２−クロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グル
タミル］−Ｌ−グルタミン酸 107) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−２−クロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グル
タミル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 108) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−２−フルオロベンゾイル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 109) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−２−フルオロベンゾイル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 110) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−３−フルオロベンゾイル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 111) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−３−フルオロベンゾイル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 112) ［Ｎ−［５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−チアゾール−２−イルカルボニル］−γ
−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸
【００３６】113) ［Ｎ−［５−［２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）エチル］−チアゾール−２−イルカルボ
ニル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル−
Ｌ−グルタミン酸 114) ［Ｎ−［５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−ピリジン−２−イルカルボニル］−γ−
Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 115) ［Ｎ−［５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−ピリジン−２−イルカルボニル］−γ−
Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミ
ン酸 116) ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベ
ンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミ
ル−Ｌ−グルタミン酸 117) ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−
３−クロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−
Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 118) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−３−クロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グル
タミル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 119) ［Ｎ−［５−［２−（２,４−ジアミノ−４−７Ｈ
−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ル］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ
−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 120) ［Ｎ−［５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］
−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 121) ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ
−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸
【００３７】122) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミ
ノ］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル−Ｌ−グルタミン酸 123) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチルアミノ］−２−テノイル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 124) ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−テ
ノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル
−Ｌ−グルタミン酸 125) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３−フルオロ
ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン
酸 126) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３−フルオロ
ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタ
ミル−Ｌ−グルタミン酸 127) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−３−フ
ルオロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グル
タミン酸 128) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−３−フ
ルオロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−
グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 129) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−クロロベ
ンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸
【００３８】130) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２−クロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−
Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸 131) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−３−ク
ロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 132) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−３−ク
ロロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グ
ルタミル−Ｌ−グルタミン酸 133) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３−クロロベ
ンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 134) ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３−クロロベ
ンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミ
ル−Ｌ−グルタミン酸並びにそれらの薬理学的に許容し
うる塩 および前記したジグルタメートに対応するトリグルタメ
ートが挙げられる。
【００３９】つぎに、本発明化合物(Ｉ)またはその塩の
製造法について説明する。化合物(Ｉ)またはその塩は、
式(III)で表わされるオリゴグルタミン酸誘導体を式(I
I)で表わされるカルボン酸またはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体でアシル化することにより得られる。
上記アシル化の手段としては、たとえば、化合物(III)
をカルボジイミド類、ジフェニルりん酸アジドあるいは
シアノりん酸ジエチルの存在下、化合物(II)またはその
反応性誘導体でアシル化する方法などが用いられる。化
合物(III)の使用量は、化合物(II)またはその反応性誘
導体１モルに対して一般に約１〜２０モル、好ましくは
約１〜５モルである。カルボジイミド，ジフェニルホス
ホリルアジドまたはジエチルシアノホスホネート類は、
化合物(II)またはその反応性誘導体１モルに対して、一
般に約１〜２５モル、好ましくは約１〜５モル使用すれ
ばよい。該カルボジイミド類としては、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドが実用上好ましく、その他のカルボジ
イミド類、たとえばジフェニルカルボジイミド、ジ−ｏ
−トリルカルボジイミド、ジ−ｐ−トリルカルボジイミ
ド、ジ−tert−ブチルカルボジイミド、１−シクロヘキ
シル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、
１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、１−エチル−３−（２−ジ
エチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−エチ
ル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドなどを用いてもよい。
【００４０】本アシル化反応は、適宜の溶媒の存在下に
実施するのが好ましく、該溶媒としては、たとえば、
水、アルコール類（例、メタノール、エタノール）、エ
ーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリ
ム）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、エステル類
（例、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、芳香族炭化水
素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、アセトン、
ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、スル
ホランまたはそれらの適宜の混合溶媒などが使用され
る。本反応は、通常、pＨ約２ないし１４、好ましくはp
Ｈ約６ないし９の範囲で行なうのがよい。約−１０℃か
らその反応溶媒の沸点程度（約１００℃まで）、好まし
くは約０ないし５０℃の範囲の反応温度が用いられる。
約１ないし１００時間、好ましくは約２ないし４８時間
反応させて実施し得る。反応後のpＨは適宜、酸（例、
塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸）、塩基（例、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭
酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピリジ
ン）あるいは緩衝液（例、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝
液、酢酸緩衝液）などで必要に応じて調整する。
【００４１】なお、本反応は、アシル化を促進しうる触
媒を用いることによりさらに有利に進行させることがで
きる。このような触媒としては、たとえば塩基触媒、酸
触媒などが挙げられる。かかる塩基触媒としては、たと
えば三級アミン（例、トリエチルアミンのごとき脂肪族
三級アミン；ピリジン、α−、β−またはγ−ピコリ
ン、２,６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、
４−（１−ピロリジニル）ピリジン、ジメチルアニリ
ン、ジエチルアニリンのごとき芳香族三級アミン）など
が挙げられ、酸触媒としては、たとえばルイス酸［例、
無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（ＡlＣl3）、無
水塩化第二鉄、四塩化チタン（ＴiＣl4）、四塩化錫
（ＳnＣl4）、五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩化
第二銅、三フッ化ホ ウ素エーテラート等］などが挙げ
られる。上記触媒の中でも、４−ジメチルアミノピリジ
ンまたは４−（１−ピロリジニル）ピリジンなとが好ま
しい場合が多い。触媒の使用量は、アシル化を促進し得
る触媒程度がよく、通常、化合物(II)またはその反応性
誘導体１モルに対して約０.０１−１０モル、好ましく
は約０.１−１モルである。化合物(II)のカルボキシ基
における反応性誘導体としては、たとえば、カルボン酸
(II)の酸ハライド（例、フルオライド、クロライド、ブ
ロマイド、アイオダイド）、酸無水物（例、無水ヨード
酢酸、無水イソ酪酸）、低級モノアルキル炭酸エステル
（例、モノメチル炭酸エステル、モノエチル炭酸エステ
ル、モノプロピル炭酸エステル、モノiso−プロピル炭
酸エステル、モノブチ ル炭酸エステル、モノiso−ブチ
ル炭酸エステル、モノsec−ブチル炭酸エステル、モノt
ert−ブチル炭酸エステル）との混酸無水物、活性エス
テル（例、シアノメチルエステル、カルボエトキシメチ
ルエステル、メトキシメチルエステル、フェニルエステ
ル、ｏ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニル
エステル、ｐ−カルボメトキシフェニルエステル、ｐ−
シアノフェニルエステル、チオフェニルエステル）、酸
アジド、リン酸ジエステル（例、ジメチルホスフェー
ト、ジエチルホスフェート、ジベンジルホスフェート、
ジフェニルホスフェート）との混酸無水物、亜リン酸ジ
エステル（例、ジメチルホスファイト、ジエチルホスフ
ァイト、ジベンジルホスファイト、ジフェニルホスファ
イト）との混酸無水物などが挙げられる。この反応性誘
導体を用いたアシル化手段において、溶媒、触媒、およ
び反応温度などは、上記カルボジイミド、ジフェニルホ
スフォリルアジドまたはジエチルシアノホスホネート類
の存在下に行うアシル化の場合と同様である。
【００４２】なお、化合物(Ｉ)またはその塩のうち、−
ＣＯＯＲ1および−ＣＯＯＲ2がカルボキシ基である化合
物（Ｉ−Ｉ）は、たとえば化合物(III)のうち−ＣＯＯ
Ｒ1および−ＣＯＯＲ2がエステル化されたカルボキシ基
である化合物を上記した化合物(II)またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体と反応させた後、自体公知の
分解反応あるいは接触還元反応に付して脱エステルする
などにより製造することもできる。該分解反応として
は、たとえば、塩基性条件下における加水分解反応（Ａ
法）、酸性条件下における加水分解反応（Ｂ−１法）、
酸性非水条件下における分解反応（Ｂ−２法）などが挙
げられる。Ａ法において用いられる塩基としては、たと
えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシドなどの金属
アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物、ア
ンモニア、トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類
が挙げられ、Ｂ−１法においては用いられる酸として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸が挙げら
れ、Ｂ−２法において用いられる酸としては、たとえ
ば、塩化水素、臭化水素、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン
酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸、無水塩
化亜鉛、無水塩化アルミニウム（ＡlＣl3）、無水塩化
第二鉄、四塩化チタン（ＴiＣl4）、四塩化錫（ＳnＣ
l4）、五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩化第二銅、
三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられ
る。分解反応は、いずれの場合も、適宜な溶媒中０℃か
らその溶媒の沸点、好ましくは１０〜８０℃の範囲で、
３０分間〜２日間反応することにより行われる。反応溶
媒としては、Ａ法およびＢ−１法の場合、たとえば、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、エチレングリコール、メトキシエタノール、エトキ
シエタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノ
グリム、ジグリム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、スルホランまたはそれらの適宜
な混合物が使用され、Ｂ−２法の場合には、たとえば、
酢酸エチル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリ
ム、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセ
トニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロメ
タン、ピリジンまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用さ
れる。
【００４３】該接触還元反応（Ｃ法）としては、適宜な
溶媒を用いて約−４０℃からその反応溶媒の沸点、より
好ましくは約０〜５０℃の範囲の温度で実施される。使
用される溶媒としては、水、アルコール類（例、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、iso−プロパノー
ル、ブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、tert
−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキシエ
タノール、エトキシエタノール）、酢酸エステル類
（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、エーテル類（例、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、芳香族炭化
水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ならびにそれらの適宜の混
合溶媒が挙げられる。接触還元の触媒としては、たとえ
ば、パラジウム、白金、ロジウム、ラネーニッケルなど
が用いられる。この際、微量の酢酸、トリフルオロ酢
酸、塩酸、硫酸などを添加すると反応を有利に進行させ
得ることがある。いずれの反応によって化合物（Ｉ−
１）またはその塩へ誘導するかは原料化合物(III)にお
ける−ＣＯＯＲ1および−ＣＯＯＲ2の性質によっても異
なるが、通常、化合物(III)における−ＣＯＯＲ1および
−ＣＯＯＲ2がメチル、エチル、プロピル、ブチル、sec
−ブチル、フェニルあるいは置換フェニル基によりエス
テル化されたカルボキシ基のときはＡ法またはＢ−１
法、−ＣＯＯＲ1および−ＣＯＯＲ2がiso−プロピルあ
るいはtert−ブチル基によりエステル化されたカルボキ
シ基のときはＢ−２法、また、ベンジル基あるいは置換
ベンジル基によりエステル化されたカルボキシ基のとき
はＢ−１法またＣ法が有利に適用される。なお、−ＣＯ
ＯＲ1および−ＣＯＯＲ2が異なる場合、上記Ａ法、Ｂ−
１法、Ｂ−２法およびＣ法を適宜組み合わせればよい。
【００４４】本反応で用いられる原料化合物(II)または
その反応性誘導体は特開平２−１６７２８１号あるいは
ヨーロッパ公開公報４３８２６１号に記載の方法で、ま
た原料化合物(III)は文献公知の方法［ジェイ・ピイ・
グリーンスタイン他（J. P. Greenstein and M. Winit
z）、ケミストリー・オブ・ザ・アミノ・アシッズ 第
１−３巻（Chemistry of the Amino Acids vol. Ｉ−
３）、John Wiley ＆ Sons, Inc., New York・London
(１９６１)］に従って容易に得ることができる。上記の
各製造工程において必要に応じて使用される各官能基に
対する保護基の適用などに関しては、つぎに掲げる文献
において公知の方法を用いることができる［ジェイ・エ
フ・タブリュウ・マッコウミン（J. F. W. McOmine）、
プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・ケ
ミストリー（Protective Groupsin Organic Chemistr
y）、Plenum Press and New York (１９７３)］、［パ
イン・ヘンドリクソン・ハモンド、有機化学（第４版）
[Ｉ]−[II]、広川書店(１９８２)］および［エム・ファ
イザーら（M. Fieser and L. Fieser）、リージェント
・フォア・オルガニック・シンセシス 第１−１３巻
（Reagents for OrganicSynthesis vol. １−１３）、W
iley−Interscience、New York London Sydneyand Toro
nto(１９６９−１９８８)］。さらに、化合物(Ｉ)また
はその塩においてＸで示されるアミノ基、ヒドロキシ基
あるいはメルカプト基は、必要に応じて、文献公知のピ
リミジン環上の置換基変換反応により互いに変換するこ
ともできる［別冊蛋白質核酸酵素、核酸の化学合成、共
立出版］。
【００４５】本発明化合物(Ｉ)は塩を形成していてもよ
い。塩基の塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金
属、非毒性金属、アンモニウムおよび四級アンモニウ
ム、たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カル
シウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニ
ウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウ
ム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換
ピリジニウムなどとの塩が挙げられる。酸の塩として
は、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸など
との鉱酸塩、シュウ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸な
どとの塩が挙げられる。塩のうち、例えばカリウム，ナ
トリウム，カルシウム等のアルカリ金属，アルカリ土類
金属等との塩のような薬理学的に許容しうる塩が特に好
ましい。上記方法で製造される本発明化合物(Ｉ)または
その塩は、通常の分離手段、たとえば、濃縮、溶媒抽
出、クロマトグラフィー、再結晶などにより、反応混合
物から単離することができる。
【００４６】
【作用】本発明化合物(Ｉ)またはその塩は、優れた水溶
性を有し、かつ細胞内に効率的に貯蔵され、葉酸および
その関連化合物を基質とする１種類以上の酵素に対して
阻害作用を有する。従って、これら化合物は、現在まで
ＭＴＸで治療されてきたじゅう毛癌、白血病、乳房腺
癌、頭頚部表皮癌、偏平上皮癌、小細胞肺癌およびリン
パ肉腫はもとより、その他の各種腫瘍を治療する目的で
単独あるいは他の抗腫瘍剤と併用で安全に使用すること
が可能である。抗腫瘍剤として用いる場合、化合物(Ｉ)
またはその塩を、それ自体あるいは通常用いられる方法
により薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤な
どを使用して、たとえば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、坐剤、注射剤などの形態として、経口的または非経
口的に温血動物、特に哺乳動物（例えば、ヒト、猿、
犬、猫、ウサギ、ラット、マウス等）に投与し得る。投
与量は、対象動物、疾患、症状、化合物の種類、投与経
路などにより異なるが、たとえば、経口投与の場合は、
本発明化合物（Ｉ）またはその塩として上記温血動物に
１日当たり約２.０〜２００mg／kg体重、好ましくは約
１.０〜２００mg／kg体重、より好ましくは約２.５〜５
０mg／kg体重であり、非経口投与の場合は１日当たり約
０.５〜１００mg／kg、好ましくは１.０〜１００mg／k
g、より好ましくは１.０〜２０mg／kgである。注射剤と
しての投与方法としては、筋肉内注射、腹腔内注射、皮
下注射、静脈注射などが挙げられる。かかる投与によ
り、有意な毒性なしに腫瘍の治療が行える。
【００４７】上記製剤化は、自体公知の方法に従って行
われる。上記経口製剤、たとえば、錠剤を製造する際に
は、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールな
ど）、崩壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなど）などを適宜配合することができ
る。また、非経口製剤、たとえば、注射剤を製造する際
には、等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ
−マンニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、
ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安
息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど）、緩
衝液（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液な
ど）などを適宜配合することができる。錠剤の製造の具
体例としては、たとえば、１錠当たりの使用量として本
発明化合物（Ｉ）またはその塩１.０〜５０mg、乳糖１
００〜５００mg、コーンスターチ約５０〜１００mg、ヒ
ドロキシプロピルセルロース約５〜２０mgを常法により
混合し、顆粒化し、コーンスターチおよびステアリン酸
マグネシウムと混和後、打錠して、１錠約１００〜５０
０mg、直径約３〜１０mmの錠剤とする。また、この錠剤
を１錠当たりの使用量として、ヒドロキシプロピルメチ
ルメチルセルロースフタレート（約１０〜２０mg）とヒ
マシ油（約０.５〜２.０mg）とを濃度約５〜１０％とな
るように溶解したアセトン−エタノール混液を用いて、
コーティングすることにより腸溶性の被覆錠とすること
もできる。注射剤の調整の具体例としては、たとえば、
１アンプル当たりの使用量として、本発明化合物（Ｉ）
のナトリウム塩約２.０〜５０mgを約２mlの生理食塩
水に溶解したものをアンプルに注入した後密封をし、こ
れを約１１０℃で約３０分間熱滅菌するか、あるいは
約１０〜４０mgのマンニトールまたはソルビトールを約
２mlの滅菌した蒸留水に溶かした溶液に溶解したものを
アンプルに注入し、これを凍結乾燥して封をすることに
よっても調整することができる。この凍結乾燥した本発
明注射剤の使用に際しては、該アンプルを開封し、たと
えば生理食塩水に化合物（Ｉ）の濃度が約０.５〜１０
０mg／ml、好ましくは約１.０〜５０mg／ml、より好ま
しくは１．０〜２０ｍｇ／mlとなるように溶解した溶液
とし、皮下、静脈または筋肉内に投与することができ
る。
【００４８】以下に、本発明における化合物(Ｉ)または
その塩の薬理効果を示す実験について記載する。後述の
実施例で得られる目的物（Ｉ）またはその塩の代表的化
合物について、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）阻害作用
および５−アミノイミダゾール−４−カルボキシアミド
・リボヌクレオチド・トランスホルミラーゼ（ＡＩＣＡ
ＲＴＦ）阻害作用、さらに、in vitro におけるMeth
Ａ線維肉腫細胞に対する細胞増殖阻害作用を下記の方法
により測定した。
【００４９】実験例１ ＴＳ阻害作用の測定 ＴＳの粗精製画分は、in vitro において継代しているM
eth Ａ線維肉腫細胞（Meth Ａ）より調製した。細胞培
養は１０％(V/V)牛胎児血清を含むEagle's miniumessen
tial medium［ＭＥＭ；日水製薬］を使用した。対数増
殖期の細胞を回収し、りん酸緩衝生理食塩水で２回洗浄
し、０.２Ｍスクロース、０.０１Ｍトリス−塩酸緩衝液
（pＨ７.５)に懸濁後、細胞を超音波粉砕し、１００,０
００xg遠心上清を得た。牛γ−グロブリンを標準タンパ
ク質として、プロティン・ダイ試薬（Bio−Rad）でタン
パク質濃度を求め、タンパク質濃度を１０mg／mlとして
調製した。酵素反応は D. Roberts による［バイオケミ
ストリー（Biochemistry）５、３５４６(１９６６)］に
記載の方法を一部改変し次のように行った。反応液の組
成を０.０５８％(V/V)ホルムアルデヒド、６.７８mＭふ
っ化ナトリウム、０.２mＭ２−メルカプトエタノール、
６.２４mg／ml牛血清アルブミン、８０μＭ２'−デオキ
シウリジン−５'−１りん酸（dＵＭＰ）、８０μＭテト
ラヒドロ葉酸、２mg／ml ＴＳの粗精製画分、０.１７３
Ｍトリス−塩酸緩衝液（pＨ７.５）とし、各種濃度の実
施例化合物を添加した。最終反応液量５０μl あたり５
４０ＫＢq の［3Ｈ］dＵＭＰを添加し、９６穴ウェルプ
レート内で３７℃ １時間反応した。反応終了後、２
６．６５％(V/V)トリクロロ酢酸、３.３３mg／ml dＵＭ
Ｐを添加して反応を停止し、１１.４mg／ml活性炭を２
２０μl を添加し、全量を遠心し上清１００μl 中の放
射活性を液体シンチレーション法で測定し、ＴＳの活性
を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50値）が得られ
た。結果を表１に示す。
【００５０】実験例２ ＡＩＣＡＲＴＦ阻害作用の測定 ＡＩＣＡＲＴＦは、S. J. Benkovic らによる［バイオ
ケミストリー（Biochemistry）２０、３３７(１９８
１)］に記載の方法を一部改変し、ＣＣＲＦ−ＣＥＭヒ
トリンパ芽球白血病細胞より調製した。酵素反応は、３
２.５μＭトリス−塩酸緩衝液（pＨ７.４）、５μＭ２
−メルカプトエタノール、２５μＭ塩化カリウム、０.
１μＭ(−)−１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸およびＡ
ＩＣＡＲＴＦよりなる０.９５mlの溶液に、各種濃度の
実施例化合物を添加し、さらに、１mＭ５−アミノイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド・リボヌクレオチド
０.０５mlを加えて反応を開始した。２９８nmで１５秒
おきに５分間紫外スペクトルを測定し、テトラヒドロ葉
酸の生成に伴う吸光度の増加により評価を行い、ＡＩＣ
ＡＲＴＦの活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ
50値）が得られた。結果を〔表１〕に示す。
【００５１】
【表１】 表１から本発明目的物が葉酸代謝に関連する２つの酵素
（ＴＳ及びＡＩＣＡＲＴＦ）に対する阻害作用を有する
ことが示される。 実験例３ Meth Ａ線維肉腫（Meth Ａ）細胞に対する細胞増殖阻害
作用の測定 常法により調整した Meth Ａ細胞（２×１０4個／ml）
を１２穴ウェルプレートに各穴２.０mlづつ接種し、３
７℃ ５％ ＣＯ2の条件下で静置培養した。適当な濃度
に溶解した実施例化合物をＭＥＭ（日水製薬）溶液で２
〜１０倍段階希釈して培地内に添加し、再び、３７℃
５％ ＣＯ2の条件下で７２時間静置培養した。ついで、
各濃度での総細胞数をコールターカウンター（Coulter
Electronics, FL）で計測し、３ウェルの平均値を１ml
あたりの細胞数で表した。それぞれの化合物について、
無処理対照群の細胞数を５０％に減少させるのに要した
薬物の濃度をその化合物のＩＣ50値とした。結果を〔表
２〕に示す。
【表２】 表２から本発明目的物がＭｅｔｈ Ａ線維肉腫細胞に対
する細胞増殖阻害作用を有することが示される。
【００５２】
【実施例】つぎに参考例と実施例を挙げて本発明を具体
的に説明する。以下の実施例のＮＭＲスペクトルは内部
基準としてテトラメチルシランを用いてジェミニ（Gemi
ni）２００（２００ＭＨz）型スペクトロメーターで測
定し、全δ値をppm で示した。実施例中の記号は次のよ
うな意味を有する。 ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｔ ：トリプレット ＡＢq ：ＡＢ型クワルテット dd ：ダブル ダブレット dt ：ダブル トリプレット m ：マルチプレット br. ：幅広い J ：カップリング定数 sh ：ショルダー Ｈz ：ヘルツ ＣＤＣl3 ：ジクロロホルム ＤＭＳＯ−d6 ：ジメチルスルフォキシド Ｄ2Ｏ ：重水 室温 ：１０〜３０℃ ％ ：重量パーセント
【００５３】参考例１ ［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ1−メチル−
γ−Ｌ−グルタミル］−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン
酸メチルの製造 Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸
メチルジシクロヘキシルアミン塩（１０.０４ｇ）を酢
酸エチル（１１０ml）と２モル硫酸水素ナトリウム（４
４ml）水溶液の混液に分散し、分液ロート中、激しく振
とうし、溶解させた。水層を廃棄し、有機層を２モル硫
酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得ら
れた残渣全量とγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸エチル
塩酸塩（７.１８ｇ）とを乾燥ジメチルホルムアミド
（５０ml）に溶解し、０℃でシアノりん酸ジエチル
（４.０７ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液（５０m
l）を加えて１５分間撹拌した。ついで、トリエチルア
ミン（４.８２ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液
（５０ml）を滴下し、０℃で１時間撹拌後、さらに室温
で１５時間撹拌した。反応液をベンゼン（１０００ml）
と酢酸エチル（２０００ml）で希釈し、５％塩酸、水、
飽和食塩水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム／石油エーテルよ
り再結晶すると表題化合物（８.７９ｇ）が得られた。 施光度：［α］Ｄ22−２３.４゜（ｃ＝１.０，ＭeＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.44(9H,s), 1.82−2.33
(6H,m), 2.40−2.58(2H,m), 3.73(6H,s), 4.20−4.37(1
H,m), 4.61(1H,dt,J＝7.6,1.2Hz), 5.12(2H,s),5.20−
5.33(1H,m), 6.46−6.60(1H,m), 7.36(5H,s) ＩＲ（ＫＢr）：3350, 1740, 1680, 1640, 1520cm-1
【００５４】参考例２ ［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ1−メチル−
γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸メチルジシク
ロヘキシルアミン塩の製造 参考例１の化合物（３.８８ｇ）のメタノール溶液（６
０ml）に１０％パラジウム炭素（３９０mg；エンゲルハ
ルト社製）を加えて、水素雰囲気下、２.５時間撹拌し
た。触媒を、セライトを用いて濾過後、濾液を減圧下に
留去した。得られた残渣をエーテル（５０ml）に溶解
し、０℃に冷却後、撹拌下にジシクロヘキシルアミン
（１.７２ml）を加えた。１０分間撹拌後、析出した結
晶を濾取し、エーテルで洗浄すると表題化合物（３.９
７ｇ）が得られた。 施光度：［α］D 20−１７.８゜（ｃ＝１.０，ＭeＯＨ） ＩＲ（ＫＢr）：3300, 2940, 2850, 1750, 1525, 1710,
1670, 1540cm-1
【００５５】参考例３ ［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−ベンジル
−Ｌ−グルタミン酸メチル塩酸塩の製造 参考例２の化合物（３.８８ｇ）のジクロロメタン（２
５０ml）溶液にトリフルオロ酢酸（６.５ml）を添加
し、室温で４時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去した。得
られた残渣を水−ジクロロメタン（１：１、１００ml）
に溶解し、飽和重曹水で中和後、有機層を分取し、つい
で、この有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をエー
テル（５０ml）に溶解後、０.４モル塩酸エーテル溶液
（３０ml）を添加した。析出した結晶を濾取し、乾燥す
ると表題化合物（２.７３ｇ）が得られた。 施光度：［α］D 20＋２５.９゜（ｃ＝１.０，ＭeＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.95−2.70(8H,m), 3.67
(3H,s), 3.75(3H,s), 4.19−4.22(1H,m), 4.43−4.58(1
H,m), 5.09(2H,s), 7.73(5H,s), 7.64−7.79(1H,m)
【００５６】参考例４ ［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ1−メチル−
γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グル
タミル］−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メチルの製
造 参考例１と同様にして、参考例２の化合物（１.７５
ｇ）およびγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メチル塩酸
塩（９７５mg）から、表題化合物（１.６１ｇ）が得ら
れた。 施光度：［α］D 21＋３１.１゜（ｃ＝１.０，ＭeＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.44(9H,s), 1.70−1.55
(12H,m), 3.73(9H,s),4.22−4.36(1H,m), 4.50−4.65(2
H,m), 5.12(2H,s), 5.29(1H,d,J＝8.6Hz), 6.67(1H,d,J
＝7.8Hz), 6.80(1H,d,J＝8.4Hz), 7.35(5H,s) ＩＲ（ＫＢr）：3310, 1740, 1680, 1645, 1535cm-1
【００５７】参考例５ ［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ1−メチル−
γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グル
タミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−γ
−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メチルの製造 参考例１と同様にして、参考例２の化合物（１.７５
ｇ）および参考例３の化合物（１.３８５ｇ）から、表
題化合物（１.８７ｇ）が得られた。 施光度：［α］D 21−３２.０゜（ｃ＝１.０，ＭeＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.44(9H,s), 7.72−2.56
(16H,m), 3.71(9H,s),3.73(3H,s), 4.22−4.40(1H,m),
4.53−4.72(3H,m), 5.11(2H,s), 5.36(1H,d,J＝9.0Hz),
6.51(1H,d,J＝7.6Hz), 6.97(1H,d,J＝7.6Hz), 7.34(1
H,m), 7.35(5H,s) ＩＲ（ＫＢr）：3300, 1740, 1680, 1645, 1535cm-1
【００５８】参考例６ ［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ1−メチル−
γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グル
タミル］−Ｌ−グルタミン酸メチルの製造 参考例４の化合物（８３０mg）のメタノール溶液（２５
ml）に１０％パラジウム−炭素（８５mg）を加え、水素
雰囲気下で２時間撹拌後、触媒をセライトを用いて濾留
した。濾液を減圧下に留去すると表題化合物（７１０m
g）が得られた。薄層クロマトグラフィー（E. Merck 社
製、Silica Gel ６０ Ｆ254、展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）：Ｒf＝０.１０ 本品は、これ以上精製することなく次の参考例８におい
て使用した。
【００５９】参考例７ ［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ1−メチル−
γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グル
タミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−γ
−グルタミン酸メチルの製造 参考例６と同様にして、参考例５の化合物（１.０１８
ｇ）から、表題化合物（８９１mg）が得られた。薄層ク
ロマトグラフィー（E. Merck 社製、Silica Gel ６０
Ｆ254、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：
１）：Ｒf＝０.０８ 本品は、これ以上精製することなく次の参考例９におい
て使用した。
【００６０】参考例８ ［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ1−メチル−
γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グル
タミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−
［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−ベンジル
−Ｌ−グルタミン酸メチルの製造 参考例６の化合物（４２９ｍｇ）と参考例３の化合物
（５１４mg）とを乾燥ジメチルホルムアミド（７ml）に
溶解し、０℃に冷却後、シアンりん酸ジエチル（１４１
mg）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液（７ml）を加えて
０℃で１５分間撹拌した。ついで、トリエチルアミン
（３３７ml）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液（７ml）
を滴下し、０℃で１時間撹拌後、室温で２０時間撹拌し
た。反応液をベンゼン／酢酸エチル（１／２；６００m
l）で希釈し、５％塩酸、水、飽和食塩水、飽和重曹
水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を
クロロホルム／石油エーテルより再結晶すると表題化合
物（５８４ｇ）が得られた。 施光度：［α］D 21−３６.６゜（ｃ＝１.０，ＭeＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.46(9H,s), 1.60−2.60
(20H,m), 3.67(3H,s),3.69(6H,s), 3.70(3H,s), 3.75(3
H,s), 4.28−4.76(5H,m), 5.11(2H,s), 5.20−5.30(1H,
m), 6.20−6.30(1H,m), 7.05−7.15(1H,m), 7.34(5H,
s), 7.30−7.40(1H,m), 7.56−7.63(1H,m) ＩＲ（ＫＢr）：3300, 1740, 1680, 1645, 1540cm-1
【００６１】参考例９ ［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ1−メチル−
γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グル
タミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−
［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル
−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミ
ン酸メチルの製造 参考例８と同様にして、参考例７の化合物（８８５mg）
と参考例３の化合物（７７６mg）とから表題化合物（８
７８mg）が得られた。 施光度：［α］D 21−３９.７゜（ｃ＝１.０，ＭeＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.46(9H,s), 1.77−2.70
(24H,m), 3.64(3H,s),3.67(3H,s), 3.68(3H,s), 3.70(3
H,s), 3.72(3H,s), 3.76(3H,s), 4.37−4.80(6H,m), 5.
11(2H,s), 5.22(1H,d,J＝9.4Hz), 6.22(1H,d,J＝9.4H
z), 7.17(1H,d,J＝9.6Hz), 7.35(5H,s), 7.43(1H,d,J＝
8.6Hz), 7.55(1H,d,J＝8.4Hz), 7.69(1H,d,J＝7.6Hz) ＩＲ（ＫＢr）：3300, 1740, 1650, 1540cm-1
【００６２】参考例１０ ［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル
−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミ
ン酸メチルトリフルオロ酢酸塩の製造 参考例４の化合物（２３０mg）のジクロロメタン（１０
ml）溶液にトリフルオロ酢酸（０.６ml）を添加し、室
温で３時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去すると表題化合
物（２９８mg）が得られた。本品は、これ以上精製する
ことなく実施例における化合物の製造に用いた。
【００６３】参考例１１ ［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル
−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グ
ルタミル］−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メチルト
リフルオロ酢酸塩の製造 参考例１０と同様にして、参考例５の化合物（３０２m
g）から、表題化合物（３０２mg）が得られた。本品
は、これ以上精製することなく実施例における化合物の
製造に用いた。
【００６４】参考例１２ ［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル
−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グ
ルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メチルトリフルオロ酢
酸塩の製造 参考例１０と同様にして、参考例８の化合物（１４０m
g）から、表題化合物（１４０mg、１００％）が得られ
た。本品は、これ以上精製することなく実施例における
化合物の製造に用いた。
【００６５】参考例１３ ［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル
−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グ
ルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−
［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−ベンジル
−Ｌ−グルタミン酸メチルトリフルオロ酢酸塩の製造 参考例１０と同様にして、参考例９の化合物（４９６m
g）から、表題化合物（５２６mg、１００％）が得られ
た。本品は、これ以上精製することなく実施例における
化合物の製造に用いた。
【００６６】実施例１ ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−
ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メチルの製造 ［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］安息香酸（２
２５mg）と参考例３の化合物（３４３mg）とを乾燥ジメ
チルホルムアミド（５ml）に溶解し、０℃に冷却後、シ
アンりん酸ジエチル（１３０mg）の乾燥ジメチルホルム
アミド溶液（５ml）を加えて０℃で１５分間撹拌した。
ついで、トリエチルアミン（１６１mg）の乾燥ジメチル
ホルムアミド溶液（５ml）を滴下し、０℃で１時間撹拌
後、さらに室温で２０時間撹拌した。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［担体；２０ｇ、展開溶媒：クロロホルム：１０％
含アンモニア−エタノール＝９：１］で精製すると表題
化合物（２９２ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢr）：3350, 1730, 1600cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.90−2.39(14H,m), 3.67
(3H,s), 3.76(3H,s),4.59(2H,m), 4.52−4.80(2H,m),
4.94(2H,m), 5.11(2H,s), 6.47(1H,m), 6.98(1H,d,J＝
8.0Hz), 7.20−7.36(7H,m), 7.53(1H,d,J＝8.0Hz), 7.7
5(2H,d,J＝8.2Hz), 8.29(1H,m)
【００６７】実施例２ ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］-[O1−
メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−ベンジル−Ｌ−グ
ルタミン酸メチルの製造 実施例１と同様にして、４−［３−（２,４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
プロピル］安息香酸（１２０mg）と参考例１０の化合物
（２９７mg）とから表題化合物（１５９mg）が得られ
た。 ＩＲ（ＫＢr）：3360, 1740, 1650, 1600cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.50−1.71(4H,m), 1.82
−2.00(4H,m), 2.02−2.25(2H,m), 2.30−2.43(6H,m),
2.50−2.63(2H,m), 3.61(6H,s), 3.69(3H,s), 4.50(2H,
m), 4.43−4.76(3H,m), 5.02(2H,s), 5.17(2H,m), 6.41
(1H,s), 7.11−7.40(10H,m), 7.70(2H,d,J＝8.0Hz), 8.
58(1H,m)
【００６８】実施例３ ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1
−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ
−Ｌ−グルタミル］−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸
メチルの製造 実施例１と同様にして、４−［３−（２,４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
プロピル］安息香酸（８４mg）と参考例１１の化合物
（２４４mg）とから表題化合物（２０７mg）が得られ
た。 ＩＲ（ＫＢr）：3370, 1740, 1650, 1600cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.60−3.00(22H,m), 3.63
(3H,m), 3.70(6H,m),3.74(3H,s), 4.42(2H,m), 4.52−
4.87(4H,m), 5.12(2H,s), 5.76(2H,s), 6.52(1H,s), 7.
20−7.37(9H,m), 7.55(1H,d,J＝8.0Hz), 7.80(2H,d,J＝
8.2Hz), 7.85(1H,d,J＝8.0Hz), 9.35(1H,m)
【００６９】実施例４ ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1
−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ
−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタ
ミル］−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メチルの製造 実施例１と同様にして、４−［３−（２,４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
プロピル］安息香酸（１６２mg）と参考例１２の化合物
（５７５mg）とから表題化合物（３６０mg）が得られ
た。 ＩＲ（ＫＢr）：3400, 1740, 1650, 1610cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.58−2.97(26H,m), 3.64
(3H,s), 3.67(3H,s),3.69(3H,s), 3.71(3H,s), 3.78(3
H,s), 4.24(2H,m), 4.51−4.90(5H,m), 5.10(2H,m), 5.
90−6.14(2H,m), 6.55(1H,m), 7.17(1H,d,J＝8.0Hz),
7.22−7.42(8H,m), 7.61(1H,d,J＝8.0Hz), 7.64(1H,d,J
＝8.0Hz), 7.76(1H,d,J＝8.0Hz), 7.82(2H,d,J＝8.0H
z), 9.53(1H,m)
【００７０】実施例５ ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1
−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ
−Ｌ−グルタミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタ
ミル］−［Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−
ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メチルの製造 実施例１と同様にして、４−［３−（２,４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
プロピル］安息香酸（１２１mg）と参考例１３の化合物
（５０３mg）とから表題化合物（２７１mg）が得られ
た。 ＩＲ（ＫＢr）：3370, 1740, 1660, 1600cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.60−2.10(6H,m), 2.24
−2.90(24H,m), 3.62(3H,m), 3.67(3H,m), 3.68(3H,s),
3.69(3H,s), 3.73(3H,m), 3.79(3H,m), 4.25(2H,m),
4.55−4.76(6H,m), 5.11(2H,s), 5.85(2H,m), 6.54(1H,
m), 7.13(1H,d,J＝8.0Hz), 7.20−7.38(8H,m), 7.50−
7.70(4H,m), 7.81(2H,d,J＝8.2Hz), 9.32(1H,m)
【００７１】実施例６ ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸の
製造 実施例１の化合物（２８１mg）を水（１２ml）とテトラ
ヒドロフラン（８ml）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸
化ナトリウム（１.８４ml）を加えた後、室温で４時間
撹拌した。減圧下にテトラヒドロフランを留去し、少量
の不純物をミリポアフィルターで濾過後、濾液を１規定
塩酸（１.８４ml）で中和した。数分間静置後、水をピ
ペットで除去し、残渣にエーテル／メタノールを加えて
スパーテルで刺激すると白色の粉末が形成された。これ
を濾取し、乾燥すると表題化合物（１５７mg）が得られ
た。 ＩＲ（ＫＢr）：3340, 3200, 2930, 1730, 1640cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：1.64−2.12(6H,m),
2.26−2.32(4H,m), 2.58−2.71(4H,m), 4.06−4.17(1H,
m), 4.22−4.40(1H,m), 5.56(2H,m), 6.16(2H,m), 6.45
(1H,s), 7.30(2H,d,J＝8.2Hz), 7.80(2H,d,J＝8.2Hz),
8.12(1H,d,J＝8.0Hz), 8.58(1H,d,J＝8.0Hz), 10.52(1
H,m)
【００７２】実施例７ ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル
−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例６と同様にして、実施例２の化合物（２９６mg）
から表題化合物（１８７mg）が得られた。 ＩＲ（ＫＢr）：3340, 3200, 2930, 1720, 1640cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：1.68−2.00(6H,m),
2.07−2.32(8H,m), 2.62−2.77(4H,m), 4.10−4.21(2H,
m), 4.23−4.42(1H,m), 5.60−5.73(2H,m), 6.31(2H,
m), 6.47(1H,s), 7.30(2H,d,J＝8.2Hz), 7.81(2H,d,J＝
8.2Hz), 8.05(1H,d,J＝8.0Hz), 8.13(1H,d,J＝8.0Hz),
8.59(1H,d,J＝8.0Hz), 10.57(1H,m)
【００７３】実施例８ ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル
−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例６と同様にして、実施例３の化合物（１９９mg）
から表題化合物（１３７mg）が得られた。 ＩＲ（ＫＢr）：3340, 1730, 1650cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：1.65−1.73(18H,m),
2.60−2.78(4H,m), 4.13−4.20(3H,m), 4.25−4.45(1H,
m), 5.90−6.10(2H,m), 6.54(1H,m), 6.74(2H,m), 7.30
(2H,d,J＝8.4Hz), 7.82(2H,d,J＝8.4Hz), 8.05(1H,d,J
＝8.0Hz), 8.10(1H,d,J＝8.0Hz), 8.17(1H,d,J＝8.0H
z), 8.60(1H,d,J＝8.0Hz), 10.78(1H,m)
【００７４】実施例９ ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル
−γ−Ｌ−グルタミル−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グル
タミン酸の製造 実施例６と同様にして、実施例４の化合物（２０６mg）
から表題化合物（１２７mg）が得られた。 ＩＲ（ＫＢr）：3340, 1730, 1650cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：1.55−2.34(22H,m),
2.60−2.80(4H,m), 4.10−4.21(4H,m), 4.25−4.43(1H,
m), 5.90−6.10(2H,m), 6.54(1H,s), 6.78(2H,m), 7.30
(2H,d,J＝8.4Hz), 7.84(2H,d,J＝8.4Hz), 8.03−8.26(4
H,m), 8.61(1H,d,J＝8.0Hz), 10.82(1H,m)
【００７５】実施例１０ ［Ｎ−［４−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベン
ゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−Ｌ−グルタミル
−γ−Ｌ−グルタミル−γ−Ｌ−グルタミル−γ−Ｌ−
グルタミル−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例６と同様にして、実施例５の化合物（１２６mg）
から表題化合物（６０mg）が得られた。 ＩＲ（ＫＢr）：3340, 1730, 1650cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：1.60−2.40(26H,m),
2.60−2.75(4H,m), 4.07−4.23(5H,m), 4.30−4.40(1H,
m), 5.90−6.15(2H,m), 6.54(1H,s), 6.78(2H,m), 7.30
(2H,d,J＝8.2Hz), 7.82(2H,d,J＝8.2Hz), 8.00−8.16(5
H,m), 8.60(1H,d,J＝8.0Hz), 10.82(1H,m)
【００７６】実施例１１ ［Ｎ−［４−［２−（２,４−ジアミノ−６,７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチルチオ］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］
−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例１と同様にして、４−［２−（２,４−ジアミノ
−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチルチオ］安息香酸（３３１mg）と
参考例３の化合物（５１７mg）とから、［Ｎ−［４−
［２−（２,４−ジアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチルチ
オ］ベンゾイル］−Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミ
ル］−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メチルを合成し
た。このもの全量を、実施例６と同様の加水分解反応に
付すと、表題化合物（２９４mg）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−d6）δ：1.62−1.80(2H,m),
1.82−2.20(6H,m), 2.21−2.37(2H,m), 2.90−3.03(2H,
m), 3.22−3.37(2H,m), 3.45−3.62(1H,m), 4.03−4.18
(1H,m), 4.23−4.37(1H,m), 6.23(1H,bs), 6.31(1H,b
s), 6.46(1H,bs),6.55(1H,bs), 6.90(1H,s), 7.31(1H,
d,J＝9Hz), 7.33(1H,d,J＝9Hz), 7.77(1H,d,J＝9Hz),
7.79(1H,d,J＝9Hz), 8.10(0.5H,d,J＝8Hz), 8.17(0.5H,
d,J＝8Hz),8.63(0.5H,d,J＝8Hz), 8.69(0.5H,d,J＝8H
z), 10.60(1H,s)
【００７７】実施例１２ ［Ｎ−［４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−７
Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロ
ピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グル
タミン酸の製造 実施例１と同様にして、４−［３−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）プロピル］安息香酸（３１３mg）と参考例３
の化合物（５１７mg）とから、［Ｎ−［４−［３−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベンゾイル］−
Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メ
チルを合成した。このもの全量を、実施例６と同様の加
水分解反応に付すと、表題化合物（２８２mg）が得られ
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：1.78−2.17(6H,m),
2.23−2.41(4H,m), 2.53−2.80(4H,m), 4.01−4.12(1H,
m), 4.30−4.47(1H,m), 5.92(2H,s), 6.36(1H,s), 7.28
(2H,d,J＝8Hz), 7.79(2H,d,J＝8Hz), 8.12(1H,d,J＝7.8
Hz), 8.55(1H,d,J＝7.8Hz), 10.10(1H,s)
【００７８】実施例１３ ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２,４−ジアミノ−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−
γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸の製造 実施例１と同様にして、４−［Ｎ−［２−（２,４−ジ
アミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］
安息香酸（３２９mg）と参考例３の化合物（５１７mg）
とから、［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２,４−ジアミノ
−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾ
イル］−Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−ベ
ンジル−Ｌ−グルタミン酸メチルを合成した。このもの
全量を、実施例６と同様の加水分解反応に付すと、表題
化合物（２７６mg）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6＋Ｄ2Ｏ）δ：1.41−1.65(1
H,m), 1.75−2.11(5H,m), 2.28(4H,t,J＝7Hz), 2.93(3
H,s), 3.13−3.45(4H,m), 3.52−3.66(1H,m), 3.99−4.
12(1H,m), 4.20−4.34(1H,m), 6.72(2H,dd,J＝9Hz,2H
z), 7.71(2H,d,J＝９Ｈｚ）
【００７９】実施例１４ ［Ｎ−［５−［３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］−２
−テノイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン
酸の製造 実施例１と同様にして、５−［３−（２,４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
プロピル］−２−チオフェンカルボン酸トリフルオロ酢
酸塩（４３２mg）と参考例３の化合物（５１７mg）とか
ら、［Ｎ−［５−［３−（２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］
−２−テノイル］−Ｏ1−メチル−γ−Ｌ−グルタミ
ル］−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸メチルを合成し
た。このもの全量を、実施例６と同様の加水分解反応に
付すと、表題化合物（３０５mg）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：1.76−2.18(6H,m),
2.27−2.40(4H,m), 2.70(2H,t,J＝7.6Hz), 2.85(2H,t,J
＝7.6Hz), 4.02−4.14(1H,m), 4.24−4.37(1H,m), 5.60
(2H,s), 6.21(2H,s), 6.47(1H,s), 6.87(1H,d,J＝3.6H
z), 7.68(1H,d,J＝3.6Hz), 8.10(1H,d,J＝7.6Hz), 8.51
(1H,d,J＝7.6Hz), 10.52(1H,s)
【００８０】実施例１５ ［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−７
Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチ
ル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタ
ミン酸 実施例１および６と同様にして掲題の化合物を合成し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−d6）δ：1.76−2.15(4H,m),
2.20−2.33(4H,m), 2.78−3.03(4H,m), 4.12−4.22(1H,
m), 4.28−4.41(1H,m), 6.01(2H,s), 6.32(1H,d,J＝2.0
Hz), 7.28(2H,d,J＝8.0Hz), 7.78(2H,d,J＝8.0Hz), 8.0
6(1H,d,J＝8.0Hz), 8.52(1H,d,J＝8.0Hz), 10.16(1H,
s), 10.60(1H,s)
【００８１】実施例１６ ［Ｎ−［４−［Ｎ−２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
エチルアミノ］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］グ
ルタミン酸 実施例１および６と同様にして掲題の化合物を合成し
た。１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−d6＋Ｄ2Ｏ）δ：1.79−2.14
(4H,m), 2.21−2.35(4H,m), 2.85(2H,t,J＝7.0Hz), 3.3
1(3H,t,J＝7.0Hz), 4.10−4.22(1H,m), 4.31−4.43(1H,
m), 6.50(1H,s), 6.63(2H,d,J＝8.8Hz), 7.65(2H,d,J＝
8.8Hz)
【００８２】実施例１７ ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−γ−
Ｌ−グルタミル］グルタミン酸 実施例１および６と同様にして掲題の化合物を合成し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−d6＋Ｄ2Ｏ）δ：1.77−2.15(4
H,m), 2.20−2.35(4H,m), 2.77(2H,t,J＝7.4Hz), 2.98
(3H,s), 3.66(2H,t,J＝7.4Hz), 4.09−4.20(1H,m), 4.3
1−4.45(1H,m), 6.43(1H,d,J＝1.8Hz), 6.88(2H,d,J＝
8.8Hz), 7.76(2H,d,J＝8.8Hz)
【００８３】実施例１８ ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］ベンゾイル］
−γ−Ｌ−グルタミル］グルタミン酸 実施例１および６と同様にして掲題の化合物を合成し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−d6＋Ｄ2Ｏ）δ：1.78−2.15(4
H,m), 2.20−2.36(4H,m), 2.86(2H,m), 3.12(1H,s), 3.
66(2H,m), 4.10−4.21(1H,m), 4.19(2H,s), 4.32−4.46
(1H,m), 6.47(1H,d,J＝2.0Hz), 6.99(2H,d,J＝9.0Hz),
7.77(2H,d,J＝9.0Hz)
【００８４】実施例１９ ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル］−
γ−Ｌ−グルタミル］グルタミン酸 実施例１および６と同様にして掲題の化合物を合成し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−d6＋Ｄ2Ｏ）δ：1.80−2.16(4
H,m), 2.18−2.33(4H,m), 2.79(2H,m), 3.05(3H,s), 3.
64(2H,m), 4.07−4.19(1H,m), 4.33−4.42(1H,m), 5.94
(1H,d,J＝4.4Hz), 6.49(1H,d,J＝2.0Hz), 7.56(1H,d,J
＝4.4Hz)
【００８５】実施例２０ ［Ｎ−［５−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−テノイ
ル］−γ−Ｌ−グルタミル］グルタミン酸 実施例１および６と同様にして掲題の化合物を合成し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−d6＋Ｄ2Ｏ）δ：1.79−2.14(4
H,m), 2.19−2.34(4H,m), 2.85(2H,m), 3.10(1H,s), 3.
65(2H,m), 4.11−4.23(1H,m), 4.18(2H,s), 4.34−4.45
(1H,m), 6.05(1H,d,J＝4.4Hz), 6.50(1H,d,J＝2.0Hz),
7.58(2H,d,J＝4.4Hz)
【００８６】実施例２１ ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−フルオロベン
ゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン酸 実施例１および６と同様にして掲題の化合物を合成し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−d6＋Ｄ2Ｏ）δ：1.75−2.17(4
H,m), 2.22−2.36(4H,m), 2.76(2H,m), 2.99(3H,s), 3.
64(2H,m), 4.05−4.18(1H,m), 4.29−4.43(1H,m), 6.40
(1H,dd,J＝2.2,14.8Hz), 6.48(1H,s), 6.50(1H,dd,J＝
2.2,8.6Hz), 7.75(1H,t,J＝8.6Hz)
【００８７】実施例２２ ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−フルオ
ロベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミ
ン酸 実施例１および６と同様にして掲題の化合物を合成し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−d6＋Ｄ2Ｏ）δ：1.78−2.17(4
H,m), 2.18−2.37(4H,m), 2.87(2H,m), 3.09(1H,s), 3.
66(2H,m), 4.04−4.19(1H,m), 4.20(2H,s), 4.33−4.43
(1H,m), 6.42(1H,dd,J＝2.2,14.8Hz), 6.47(1H,s), 6.5
1(1H,dd,J＝2.2,8.6Hz), 7.74(1H,t,J＝8.6Hz)
【００８８】実施例２３ ［Ｎ−［４−［Ｎ−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）エチル］−Ｎ−プロパルギルアミノ］−２−クロロ
ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−グルタミン
酸 実施例１および６と同様にして掲題の化合物を合成し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−d6＋Ｄ2Ｏ）δ：1.79−2.20(4
H,m), 2.23−2.38(4H,m), 2.84(2H,m), 3.15(1H,s), 3.
65(2H,m), 4.19(2H,s), 4.06−4.20(1H,m), 4.27−4.43
(1H,m), 6.46(1H,s), 7.00(1H,d,J＝8.8Hz), 7.01(1H,
s), 7.33(1H,d,J＝8.8Hz)
【００８９】
【発明の効果】本発明によれば、細胞内での貯蔵効率の
よい、水溶性の抗腫瘍剤として安全かつ有用な、新規化
合物が提供される。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよい５員環を、Ｂ
    は置換基を有していてもよい２価の環状または鎖状基
    を、Ｑ1およびＱ2は一方がＮを他方がＮまたはＣＨを、
    Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基またはメルカプト基を、
    Ｙは水素原子、ハロゲン原子または炭素、窒素、酸素も
    しくは硫黄原子を介する基を、Ｚは置換基を有していて
    もよい炭素原子または置換基を有していてもよい炭素原
    子と置換基を有していてもよい１個のヘテロ原子とから
    構成される原子数２ないし５の直鎖状の２価の基を、Ｃ
    ＯＯＲ1およびＣＯＯＲ2は同一または異なってエステル
    化されていてもよいカルボキシル基を、ｎは２ないし６
    の整数を示し、Ｒ1はｎ個の繰り返しにおいてそれぞれ
    異なっていてもよい。］で表される化合物またはその
    塩。
  2. 【請求項２】一般式(II) 【化２】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
    れる化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘
    導体と、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
    れる化合物とを反応させることを特徴とする請求項１記
    載の化合物またはその塩の製造法。
  3. 【請求項３】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
    してなる抗腫瘍組成物。
  4. 【請求項４】Ｚが炭素数２ないし５のアルキレンである
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 【請求項５】ｎが２または３である請求項１記載の化合
    物またはその塩。
  6. 【請求項６】Ｘがヒドロキシル基、Ｚがジメチレンであ
    る請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 【請求項７】Ｑ１およびＱ2がＮ、ＸおよびＹがアミノ
    基、Ｚがトリメチレンである請求項１記載の化合物また
    はその塩。
  8. 【請求項８】Ａ環がピロールまたはピロリンである請求
    項１記載の化合物またはその塩。
  9. 【請求項９】Ｂがフェニル−１，４−イレンである請求
    項１記載の化合物またはその塩。
  10. 【請求項１０】一般式 【化４】 ［式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
    Ｒは水素原子または低級アルキル基を、ｍは２ないし４
    の整数を示し、Ｒはｍ個の繰り返しにおいてそれぞれ異
    なっていてもよく、他の記号は請求項１と同意義を示
    す］で表される請求項１記載の化合物またはその塩。
  11. 【請求項１１】［Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ
    −７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
    プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−Ｌ−
    グルタミン酸。
  12. 【請求項１２】［Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ
    −７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
    プロピル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミル］−γ−
    Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸。
  13. 【請求項１３】［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−
    ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
    ５−イル）エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミ
    ル］−Ｌ−グルタミン酸。
  14. 【請求項１４】［Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４−
    ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
    ５−イル）エチル］ベンゾイル］−γ−Ｌ−グルタミ
    ル］−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸。
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