WO2009011617A2 - АННЕЛИРОВАННЫЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПИРИМИДИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ РIЗКs КИНАЗ - Google Patents

АННЕЛИРОВАННЫЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПИРИМИДИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ РIЗКs КИНАЗ Download PDF

Info

Publication number
WO2009011617A2
WO2009011617A2 PCT/RU2008/000468 RU2008000468W WO2009011617A2 WO 2009011617 A2 WO2009011617 A2 WO 2009011617A2 RU 2008000468 W RU2008000468 W RU 2008000468W WO 2009011617 A2 WO2009011617 A2 WO 2009011617A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrimidine
carboxylic acid
methyl
oxo
amide
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000468
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009011617A3 (ru
Inventor
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Sergey Yevgenievich Tkachenko
Ilya Matusovich Okun
Nikolay Filippovich Savchuk
Andrey Alexandrovich Ivaschenko
Dmitri Vladimirovich Kravchenko
Oleg Schmidt-Kittler
Carlo Rago
Nickolas Papadopoulos
Victor Velcuelsu
Bert Vogelstein
Kenneth W. Kinzler
Andrey Sergeevich Trifilenkov
Elena Alexandrovna Rizhova
Zhu Jiuxiang
Original Assignee
'chemical Diversity Research Institute', Joint Stock Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 'chemical Diversity Research Institute', Joint Stock Company filed Critical 'chemical Diversity Research Institute', Joint Stock Company
Publication of WO2009011617A2 publication Critical patent/WO2009011617A2/ru
Publication of WO2009011617A3 publication Critical patent/WO2009011617A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • This invention relates to novel annelated azaheterocycles comprising a pyrimidine moiety in the form of free bases or pharmaceutically acceptable salts, namely, substituted amides of 4-oxo-3,4-dihydrofuypo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acids, substituted with amides 4 -oxo-3,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acids and substituted amides of 2,3-dihydrofypo [3,2-e] imidazo [l, 2-c] pyrimidine-9-carboxylic acids , methods for their preparation and use of these compounds as inhibitors of RIAC kinases, as well as to pharmaceutical compositions including chemical data compounds as an active substance, and their use in the manufacture of drugs for humans and warm-blooded animals used to treat diseases associated with the activity of phosphoinositol kinases (PICs) of class I (as well as
  • the invention also relates to the use of these compounds as “molecular pharmacological tools)) for research (ip vitro and ip vivo) of the biochemical mechanisms of action of RISKs kinases, in particular, RISKs of class Ia and their mutant isoforms.
  • the present invention relates to the specific physiological activity of these compounds, which consists in inhibiting lipid kinases of class Ia RISKs, allowing them to be used as active drug substances that block the so-called RISKs / Akt signaling pathway and / or cause programmed cell death (apoptosis); as well as a method for the synthesis of such derivatives; as well as focused libraries containing these substances; as well as pharmaceutical compositions containing these compounds in the form of active substances; as well as a method of treating cancer.
  • Phosphoinositol-3-kinases are part of a family of lipid kinases that phosphorylate phosphoinositol (PIs) at 3'-OH hydroxyl to form focfoinositol-3-phosphate (PI-P-P) and other 3-inositol phosphates (PI-3,4- P2 and PI-3,4,5-PZ).
  • PIs phosphoinositol
  • PI-P-P focfoinositol-3-phosphate
  • PI-3,4- P2 and PI-3,4,5-PZ 3-inositol phosphates
  • Substrates for class I RKZIs are PI, phosphoinositol-4-phosphate (PI-4-P) and phosphoinositol-4,5-diphosphate (PI-4,5-P2).
  • Class I ⁇ s is further subdivided into two groups (class Ia and class Ib) in accordance with the mechanism of their activation [Navki PT PT, Advanced KE, Davids K., Sterheps LR Signaling through Class I PDKs ip mammaliap sells. ⁇ refresh ⁇ Georgianation. 2006; 34 (Pt 5): 647-62].
  • Class Ia PILCs include the pl ⁇ ⁇ , l l l ⁇ ⁇ and p l l ⁇ ⁇ subtypes that transmit signals from numerous receptor tyrosine kinases (PTKs).
  • the class Ib of phosphoinositol-3-kinase includes the p l lO ⁇ subtype and is controlled by G-protein coupled receptors (GPCR) [Blume-Jepsep R., Nutter T. Opsoepis kipase sigpalli ⁇ g. Natuge. 2001; 411: 355-65].
  • GPCR G-protein coupled receptors
  • This subtype is involved in signaling, in particular, it is activated by such ligands of GPCR receptors as C5a, fMLP, ADP and IL-8. Klase pl l ⁇ is considered as a promising biotarget for the treatment of inflammatory diseases [Ruskle T., Skhwarz MK, Römmäl S. R ⁇ ZKgamma iphibitiop: töwards ap 'asfig of 21st septuru? Nat. Rev. Drug Disco. 2006; 5 (11): 903-18].
  • Class II RISCs use PI and PI-4-P as substrates and include C2 ⁇ C2 ⁇ and C2 ⁇ subtypes, which are characterized by the presence of a C2 domain.
  • class II ⁇ s synthesizes almost the same phosphoinositol as class I ⁇ s, their intracellular function is still not unambiguously determined despite some assumptions [Agsago A., Zvelebil MJ, Wellsch C, Ullrich A., Weatherfeld MD, Domin J. Class II rhospohisitide 3-kipases aree dowpstgeam targets of activetorteduretoretorsresortogs. MoI CeIl Biol. 2000; 20: 3817-3830].
  • Vps34 - vasuolargoteip sortipg 34 The substrate of RISKs class III (Vps34 - vasuolargoteip sortipg 34), which has additional specific functions of a protein transporter, is only PI [Yap Y., Vaskeg J.M. REGULATIOP OF CLASS III (Vps34) RISKs. ⁇ deadline ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ deadline. 2007; 35 (Pt 2): 239-41].
  • the regulatory protein p85 in a resting cell maintains the catalytic fragment of pl 10 in a stable but inactive state [Yu J, Zhang Y, Mcllrow J, Rogdorf Nikolis T, Ogg GA, Vasker JM. Regulatiop (7)f th réelle p85 / pl 10 rhosphatidulipositol Z'-kipase: Stabilizatiop and inhibition (7)f th réelle pl lOalrh Vintage satalutis subupit b Canal th Canal p85 gegulatog subupit. MoI CeIl Biol. 1998; 18: 1379-87].
  • the catalytic subunit pl 10 Upon activation of the cell with growth factors acting on PTK, the catalytic subunit pl 10 is recruited to the cell membrane and is activated by the interaction of the SH2 domains of p85 proteins with phosphotyrosine residues stimulated by PTK. Then, the activated catalytic subunit pl 10 begins to phosphorylate lipid substrates, synthesizing phosphoinositol-3-phosphates (PI-Z-P, PI-3,4-P2 and PI-3,4,5-PZ), creating protein binding sites on the membrane containing PH domains (pleskstgip-homolog domayps) [Corver S, Cz MP.
  • Phosphoinositol-3-phosphate PIs serve as secondary messengers in the transmission of growth signals that affect cell survival, migration, mobility and proliferation, oncogen transformation, tissue neovascularization, and intracellular protein movement. In fact, PIs carry signals from the cell surface to the cytoplasm.
  • a RNA-dependent protein kinase-1 containing the PH domain, which in turn “includes” the Akt serine-threonine kinase (otherwise defined as PK-B).
  • Akt activates the transcription factor NFKB, phosphorylating its inhibitor IKB and providing protection against apoptosis.
  • class Ia isoforms of class IIA are involved in cell proliferation and tumor growth.
  • the transforming action of RIHC is based on complex changes in cellular signaling pathways: the appearance of a constantly generated P-HCC-dependent mitogenic signal, the activation of certain proto-oncogenes (src, gas, gus, etc.) and the stimulation of the Akt pathway, leading to a partial block of apoptosis and increased survival cells [Zhao JJ, Cheng H., Jia S., Wang L., Gioeur OV, Mikami A., Roberts T.M.
  • the rl lOalpha isoform gleichf ⁇ s is essepal forgoregth fast signaling and oncogenic tgfsfogmatiop. PNAS 2006; 103 (44): 16296-300].
  • mutated forms of RISCs also play an important role in oncogenesis.
  • mutants of the catalytic subunit pll 10 were found in human tumors among the entire family of PLCs, for example, [Samuels Y., Wang Z., Bagelli A., Silliman N., Ptak J., Szabo S., Yan H., Gazdar A., Rowell SM, Riggis GJ, Willsop JK, Magcowitz S., Kipzler K. W., Vogelstep V., Vulcule V.E. Nigh fgequepsu of mutatiops of tf RPSSSA hepe ip hshap sapsers.
  • mutant forms of p l lO ⁇ affect not only the cell growth rate under standard conditions, but also reduce the dependence of cells on the stimulating action of growth factors, which makes cell proliferation uncontrollable
  • Mutapt RIKKSA rgomotes sell ggwth apd ipvasiop administratf humap sapser sells. Cancer CeIl. 2005; 7 (6): 561-73].
  • PBKCA gene mutations in human tumors are quite common.
  • mutant forms of plu J ⁇ are found in 35% of hepatocellular cancer, in 32% of colorectal cancer, in 27% of breast cancer, in 27% of brain tumors and in 25% of stomach cancer
  • “Aheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a cycle.
  • An azaheterocycle may have one or more ((cyclic substituents) systems.
  • "Aliphatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond.
  • An aliphatic radical may further contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • Representative aliphatic radicals include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkyloxyalkyl, aralkyloxycarbonylalkyl, aralkyl, aralkynyl, aralkyloxy lkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaralkyloxyalkenyl, heteroaralkyloxyalkyl, annelated arylocycloalkyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated heteroaryl cycloalkyl, arylated heteroaryl aryl aryl aryl
  • Alkenyl means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridine.
  • Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, and cyclohexylbutenyl.
  • Alkenyloxy means an alkenyl-O— group in which alkenyl is defined in this section. Preferred alkenyloxy groups are allyloxy and 3-butenyloxy.
  • Alkenyloxyalkyl means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents. Alkyl may have one or more, same or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkyl , heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclen
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • Alkyloxyalkyl means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
  • Preferred alkyloxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, iso-propyloxycarbonyl, benzylcarbonyl and phenethylcarbonyl.
  • Alkylthio means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section.
  • Alkoxy means an alkyl-O- group in which alkyl is defined in this section.
  • Preferred alkoxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
  • Preferred alkoxycarbonylalkyl groups are: methoxy-carbonylmethyl, ethoxy-carbonylmethyl, methoxy-carbonyl-ethyl, ethoxy-carbonylethyl.
  • “Aminograppa” means R k 3 R k + i a N is a group substituted or unsubstituted
  • Rk 3 and Rk + i a the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino, pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
  • amino acid means a natural amino acid or a non-natural amino acid, the meaning of which is defined in this section.
  • Preferred amino acids are amino acids containing an ⁇ or ⁇ amino group.
  • Examples of natural amino acids are ⁇ -amino acids. They can serve alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, series, threonine and cysteine.
  • Annelated cycle (condensed cycle) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms.
  • Annelated apylheterocycloalkenyl means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkenyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkenyls are indolinyl, ⁇ -2-oxoquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolinyl, 1, 2-dihydroxinolinyl, etc.
  • Annelated apylheterocycloalkyl means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocycloalkyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • "Anelated apylcycloalkenyl” means annelated aryl and cycloalkenyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylcycloalkenyl may knit through any possible atom of the cyclic system.
  • Annelated arylcycloalkenyl may have one or more ((cyclic system substituents ”, which may be the same or different.
  • Representatives of annelated arylcycloalkenyls are 1, 2-dihydro-naphthalene. inden, etc.
  • Annelated apylcycloalkyl means annelated aryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Annelated arylcycloalkyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different. Representatives of annelated arylcycloalkyls are indanine, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 5,6,7,8-tetrahydronaphthanol-l-yl etc.
  • Annelated heteroapylcycloalkenyl means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl can have one or more ((cyclic substituents ”, which can be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl part can be oxidized to N-oxide.
  • annelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroquinolinyl, 5,6- dihydroisoxinolinyl, 4,5-dihydro-lH-benimidazolyl, etc.
  • "Annelated heteroarylcycloalkyl” means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Anelated heteroarylcycloalkyl may be called through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia" before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkyl may have one or more ((substituents cyclic systems ", which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • Representatives of annelated heteroarylcycloalkyls are 5,6,7,8-tetrahydroxinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoxinoline l, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benimidazolyl and the like.
  • “Annelated heteroapylheterocycle” means annelated heteroaryl and heterocyclenyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Annelated heteroarylheterocyclenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclenyl may have one or more “cyclic system substitutes” that may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • annelated heteroarylheterocyclenyls are l, 2-dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [l, 7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridyl, etc. .
  • Annelated heteroapylheterocyclyl means annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • heterocyclyl The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated heteroaryl heterocyclyls are 2,3-dihydro-lH-pippolo [3,4-b] quinolin-2-yl, 2,3-dihydro-lH-pippolo [3,4-b] indol-2-yl, l, 2,3,4-tetrahydro [l, 5] naphthyridinyl and the like.
  • “Aralkenyl” means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section.
  • 2-phenethyl is an aralkenyl group.
  • “Aralkyl” means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl.
  • “Aralkylamino” means aryl-alkyl-NH—, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.
  • Alkylcylfinyl means an aralkyl-SO— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylcylphonyl means aralkyl-SO 2 —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylthio means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkoxy means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenmethoxy are aralkoxy groups.
  • Alkoxyalkyl means an aralkyl-0-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section.
  • An example of an aralkyl-O-alkyl group is benzyl hydroxyethyl.
  • An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl.
  • An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.
  • “Apyl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • Aminyl means an aryl-SO— group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Amylcylphone means apyl-SO 2 —the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • aromatic radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section.
  • Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • Representative aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkylheteroaryl, annelated cycloalkenylheteroaryl heteroeryl heteroaryl.
  • “Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system including, according to the Hückel rule, (4n + 2) ⁇ -electrons (n is a non-negative integer).
  • aromatic cycles are benzene, naphthalene, anthracene and the like.
  • hetero matric cycles ⁇ electrons and p electrons of heteroatoms participate in the conjugation system; their total number also equals (4n + 2).
  • Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like.
  • the aromatic cycle may have one or more “substitutes for the cyclic)) system and can be annelated with a non-aromatic cycle, heteroaromatic or heterocyclic system.
  • acylamino means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
  • Bifunctional reagent means a chemical compound having two reaction centers participating simultaneously or sequentially in the reactions.
  • Examples of bifunctional reagents are reagents containing a carboxyl group and an aldehyde or ketone group, for example, 2-formylbenzoic acid, 2- (2-oxo-ethylcarbamoyl) -benzoic acid, 2- (3-formyl-thiophen-2- and ) -benzoic acid or 2- (2-formyl phenyl) -thiophene-3-carboxylic acid.
  • 1,2-vinyl vinyl radical means a —CH ⁇ CH— group which contains one or more identical or different ((alkyl substituents ”, the meanings of which are defined in this section.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Hetero-linked loop means that a loop that attaches (annelates or condenses) to another loop or polycycle contains at least one heteroatom.
  • Heteroapalkenyl means a heteroaryl alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section.
  • heteroarylalkenyl includes a lower alkenyl group.
  • Representatives of heteroarylalkenyls are 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl, etc.
  • “Heteroapalkyl” means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section. Representative heteroarylalkyls are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl, and the like.
  • Heteroapalkyloxy means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section.
  • Representatives of heteroarylalkyl oxy groups are 4-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy, and the like.
  • Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl can be oxidized to N-oxide.
  • Heteroaryl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • heteroaryls are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolazole, pyrazolazole, pyrazolazole, pyrazolazole, , 1,2,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazo [l, 2-a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azainindolyl, benzimidinoylazinylidene , thienopyrimidinyl, pi rorolopyridine, imidazopyridyl, isoquinolinyl, benzoazindolyl, 1, 2,4-thiazinyl
  • Representative heteroaroyls are nicotinoyl, thienoyl, pyrazoloyl, etc.
  • Heterocycle means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a hetero atom, such as nitrogen, oxygen, sulfur, and which contains, by at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond.
  • aza means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclenyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • heterocyclenyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocyclenyls are 1,2 , 3,4-tetrahydropyridine, 1, 2-dihydropyridine, 1, 4-dihydropyridine, 2-pyrpolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl and the like; saturated monocyclic or polycyclic system, including from 3 to 10 carbon atoms, mainly from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced with a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • a heterocyclyl may have one or more ((substituents of the cyclic system ", which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of heterocyclyl are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1, 4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
  • Heterocyclyloxy means a heterocyclyl-O— group in which heterocyclyl is defined in this section.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • “Hydroxyalkyl” means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.
  • “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, ((substituent carbamoyl, ”((substituent of cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.
  • alkyl substituent "means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section.
  • the alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy , alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl cyclenes, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethylmethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxyme
  • the meaning of ((alkyl substituents) is defined in this section.
  • amino group substituent means a substituent attached to an amino group.
  • the amino substituent is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylamino carbonyl, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arilaminotiokar- Bonilla, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalken
  • Nucleophilic substituent means a chemical radical that is attached to scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
  • Substituent cyclic system "means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic cyclic system, including hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl halogen, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkyloxyalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl-heterocyclo finyl, arylsulfinyl, heterocyclylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heterocyclyl
  • Electrophilic substituent means a chemical radical that attaches to scaffold by reaction with an electrophilic reagent, for example, selected from the group of organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), esters of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic haloformates, organic isocyanates and organic isothiocyanates.
  • Substituted amino group means R k a R k + i a N is a group in which R k a and R k + i a are amino substituents, the meaning of which is defined in this section.
  • substituted carboxyl "means a C (O) OR group.
  • the substituted carboxyl has a substituent R, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • (Protective group ”(PG) means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to synthesize the amino group in multifunctional compounds, including but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3-phenylpropionyl, etc.) optionally substituted benzoyl and others; a carbamate substituent, such as optionally substituted Ci-C 7 alkyloxycarbonyl, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethixibenzyl, 9-phenylphyloinyl and others; sulfonyl substitu
  • Protected primary or secondary amine means a group of the formula R k a Ri ⁇ +1 a N-, in which R k a represents a protective group PG and R k + i a represents hydrogen, “a substituent of the amino group”, the meaning of which is defined in this section, for example, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl heteroalkyl non-lined heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, heterocyclenyl or heterocyclyl.
  • “Inert substituent” (or “non-interfering,” “Opt-substitute”) means a low or non-reactive radical, including but not limited to Cj - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, Ci - C 7 alkoxy, C 7 - Ci 2 aralkyl, substituted by inert substituents of aralkyl, C 7 - Ci 2 heterocyclylalkyl, substituted by inert substituents of heterocyclylalkyl, C 7 - Cj 2 alkaryl, C 3 - Cyu cycloalkyl, C 3 - Ci 0 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylene, biphenyl, C 2 - Ci 2 alkoxyalkyl, C 2 - Ciu alkylsulfinyl, C 2 - Ciu alkylsulfon
  • Preferred are Ci - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, Cj - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl substituted with inert substituents Ci - C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m - O- (Ci - C 7 alkyl), - (CH 2 ) m —N (d - C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
  • Carbamoyl may have one or more of the same or different "carbamoyl substituents" R k a and R k + i a including hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Carbamoylheterocycle means an azaheterocycle containing as
  • Kembocycle means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic.
  • Alicyclic polycycles may have one or more common atoms.
  • spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two
  • (Combinatorial library) means a collection of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologs or analogues.
  • a non-aromatic ring may have one or more ((cyclic substituents)) systems and may be annelated with aromatic, heteroaromatic or heterocyclic systems. Examples of non-aromatic rings are cyclohexane or piperidine, examples of a partially saturated ring are cyclohexene or piperidein.
  • Non-natural amino acid means an amino acid of a non-nucleic nature.
  • unnatural amino acids include the D-isomers of natural ⁇ -amino acids, aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, ⁇ -aminobutyric acid, N- ⁇ -alkylated amino acids, 2,2-dialkyl- ⁇ -amino acids, 1-amino-cycloalkyl carboxylic acids, ⁇ -Alanine, 2-Alkyl- ⁇ -Alanines, 2-Cycloalkyl- ⁇ -Alanines,
  • Optional aromatic cycle means a cycle that can be either aromatic or non-aromatic, the meanings of which are defined in this section.
  • Optional substituted radical means a radical without substituents or containing one or more substituents.
  • PI3 kinases are enzymes that phosphorylate 3'-OH hydroxyl in phosphoinositol, forming RISP.
  • PIK kinases include, but are not limited to, P ⁇ ZK ⁇ , P ⁇ ZK ⁇ ,
  • Leader means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a specific biological target related to a specific (or several) pathology or disease.
  • Compound-hit (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
  • “Family group” means R k a R k + i a NSO 2 is a group substituted or unsubstituted ((by the substituent of the amino group "R
  • Cylfonyl means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkyl the meaning of which is defined in this section.
  • “Template” means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in the “combination library)).
  • Therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • Thiocarbamoyl may have one or several identical or different ((amino substituents "R k a and R k + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • Cycloalkoxy means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • compositions for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, for example, therapeutic shakes, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • “Focussed library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances specially organized to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization.
  • the design of focused libraries is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).
  • “Fragment” means the structural formula of a part of a molecule that is characteristic of a group of compounds, or the molecular framework, characteristic of a group of compounds or compounds that are part of a “combinational library.”
  • 1,2-Ethylene radical means —CH 2 —CH 2 - a group that contains one or more identical or different ((alkyl substituents ”, the meaning of which is defined in this section.
  • One of the objects of the present invention are novel annelated azaheterocycles comprising the pyrimidine moiety of the general formula I in the form of free bases or pharmaceutically acceptable salts
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Z represents an oxygen atom
  • Rl represents a hydrogen atom or an optionally substituted Ci-C 6 alkyl
  • Z represents a nitrogen atom, which, together with the carbon atom to which it is bonded, and Rl, together with the nitrogen atom to which it is bonded, optionally substituted annelated imidazoline ring is closed through Z and Rl;
  • R2 is optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl.
  • R2 is optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl.
  • Rl and R2 have the above meanings;
  • R 3 and R 3 b independently represent a hydrogen atom or lower alkyl.
  • the next object that makes up the present invention is a method developed by the authors for the preparation of compounds represented by formulas 1.1, 1.2 and 1.3.
  • the starting compounds in the synthesis of compounds of formula 1.3 are furopyrimidinones Dl and thienopyrimidinones D2 (Schemes 1 and 2).
  • Pyrimidinones Dl and D2 are transformed under the action of phosphorus oxychloride into 4-chloropyrimidines E3, which, when reacted with the corresponding optionally substituted aminoethanols, give a series of 4- (2-hydroxyethyl) pyrimidines F3.
  • the latter When heated with phosphorus oxychloride, the latter cyclize to form a series of condensed imidazopyrimidines, which, after alkaline hydrolysis, give a series of NS acids. Acids of NS under the action of various amines FIl in the presence of condensing agents are transformed into amides of the formula 1.3.
  • the next object of the present invention is the use of compounds of the general formula I as inhibitors of various isoforms of PII kinases, including mutant isoforms. This allows the use of compounds of general formula I as ((molecular tools)) to study the characteristics of signaling cascades, in which RISK kinases play a key role.
  • physiologically active compounds of the general formula I that selectively inhibit the isoform of pl lO-alpha RISK, selectively inhibit the isoform of pl lO-beta RIZK, selectively inhibit the isoform of pl 10-gamma RIZK and selectively inhibit the isoform of pl 10-delta RIZK.
  • substances of the general formula I that selectively inhibit mutant isoforms of pl lO-alpha PICA, in particular with a mutation in exon 20 (H 1047R).
  • the next object of the present invention is the use of compounds of General formula I as biologically active substances.
  • the next object of the present invention is a pharmaceutical composition intended for the treatment of cancer of warm-blooded animals and humans, containing as a biologically active substance, at least one compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the next object of the present invention is a pharmaceutical composition intended for the treatment of inflammatory diseases of warm-blooded animals and humans, containing, as a biologically active substance, at least one compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the next object of the present invention is a pharmaceutical composition intended for the treatment of cardiovascular diseases of warm-blooded animals and humans, containing as a biologically active substance at least one compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • P3 kinase-mediated diseases and conditions include, but are not limited to: rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, osteoarthritis, other inflammatory diseases, pulmonary fibrosis, autoimmune diseases, atherosclerosis, hypertension, thrombosis, stroke, myocardial infarction, angina pectoris, thrombosis, other thrombosis arterial ischemia, coronary artery disease, other cardiovascular diseases, breast cancer, glioblastoma, endometrial carcinoma, hepatocellular carcinoma, colon cancer, various types of lung cancer, melanoma, renal carcinoma, thyroid carcinoma, glioma, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, leukemia, lymphoma, other forms of cancer, type II diabetes,
  • More preferred pharmaceutical compositions are those containing, as an active substance, at least one compound of the general formula 1.1, 1.2, 1.3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, auxiliary agents and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the compounds of general formula I of the present invention may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, and they can include traditional pharmaceutical carriers: for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions) ; injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the aim of the present invention is also a method for producing pharmaceutical compositions.
  • This goal is achieved by mixing the active substance with an inert filler and / or solvent, the distinguishing feature of which is that at least one compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as the active substance.
  • compositions containing, as an active substance, at least one compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof are used for the manufacture of medicaments in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable packaging for the treatment of oncological diseases.
  • the subject of the present invention is also therapeutic cocktails for the treatment of various diseases of humans and warm-blooded animals, including, as one of the components, a drug based on a pharmaceutical composition comprising, as an active substance, at least one compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Therapeutic cocktails for the treatment of oncological diseases may include other antitumor drugs, for example, cytostatic and cytotoxic drugs such as taxol, taxotere, adriamycin, daunomycin , vinca alkaloids (vinblastine, vincristine and the like), etoposide, cisplatin (and other metal complexes), antimetabolites (e.g.
  • methotrexate and others protein kinase inhibitors (e.g. sorafenib, imat inib and others), farnesyl transferase inhibitors (e.g. arglabin and the like), hormonal drugs, topoisomerase, aromatase and telomerase inhibitors, as well as nucleoside analogs, as well as oligonucleotides, monoclonal antibodies, proteins and stem cells, etc.
  • combination therapy along with the use of drugs according to this invention, may include radiotherapy, photo-dynamic therapy and the like.
  • a method of treating various diseases of humans and warm-blooded animals comprises administering to a human or warm-blooded animal a medicament in the form of tablets, capsules or injections containing, as an active substance, at least one compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof , or therapeutic cocktails including these drugs.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of the active substance of the general formula I of patients can be adjusted depending on: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the patient’s disease, with a daily dose in adults usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg. Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the drug of the present invention in the form of dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 10 ⁇ 500 mg of the compound of general formula I, preferably 50 ⁇ 300 mg. As indicated by your doctor or pharmacist, these drugs may taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • the content of the main substance was monitored using HPLC on a Shimadzu (Shimadzu) 10-AV instrument (Luna-C18 column, Phepomepech, 25 cm x 4.6 mm, UV detection at 215 and 254 nm) and LC-MS on an Arrlied BIOSystems device (Shimadzu 10- AV LC, Gilson-215 automatic sample feeding, API 150EX mass spectrometer, UV (215 and 254 nm) and ELS detectors, Luna-C18 column, Phepomepech, 5 cm x 2 mm).
  • Example 1 General method for preparing compounds of general formula I. Triethylamine (0.001 mol) is added to a suspension of an acid of general formula Fl, F2 or NS (0.0008 mol) in dry dioxane (2 ml), stirred for several minutes until salt is formed, and the appropriate amine (0.001 mol), and then POCl 3 (0.001 mol), the reaction mass is stirred for 8 hours at 80 °, cooled, diluted 3 times with water, neutralized with K 2 CO 3 . The precipitate is filtered off, washed on the filter with water and, if necessary, recrystallized from a suitable solvent. Receive with a yield of 45 - 85% of the compounds of General formula I, including the compounds shown in table 1. Table 1.
  • Example 2 Testing the biological activity of pharmaceutical compositions containing, as active substances, compounds of the general formula 1.
  • compositions were tested as inhibitors of various isoforms of PII kinases, including mutant isoforms.
  • Biological activity was determined in biochemical tests on isolated alpha, beta, gamma and delta p-110 isoforms of RIZ kinases, as well as on mutated isoforms of pl 10-alpha: mutations in exon 9 (E545K) and exon 20 (Hl 047R) .
  • the enzymatic reaction was carried out in 5.0 mM HEPES buffer (pH 7.0) in the presence of 10 ⁇ M adenosine triphosphate (ATP), 5.0 mM magnesium chloride, 137 ⁇ M phosphatidylino-zitol, 240 ⁇ M 1,2-diacylglycero-3-phospho-L-serine.
  • ATP adenosine triphosphate
  • magnesium chloride 137 ⁇ M phosphatidylino-zitol
  • 240 ⁇ M 1,2-diacylglycero-3-phospho-L-serine a labeled substrate of 0.5 ⁇ Ci 5 '- [G- 32 P] -ATP was also added.
  • a product labeled with focoprom-32 was obtained.
  • the reaction was stopped by adding 2N hydrochloric acid to the medium, and the lipid fraction containing the labeled product was extracted with chloroform (adding 1: 1 chloroform-methanol mixture to the buffer). Then, the radioactivity of the samples (10 ⁇ L) of the organic phase was determined in a scintillation counter.
  • the inhibitory activity of the compounds of general formula I was determined by comparing the amount of labeled phosphorylated product produced by the enzyme in the presence of the test substance and without it (control experiment).
  • the study of the concentration dependences of the inhibition of PB kinases made it possible to determine IC 50 , the concentration of a substance of general formula I, which reduces the enzyme activity by 50%. The data obtained are presented in table 2.
  • Example 3 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of (6-cyfamoyl-pyridin-3-yl) -amide 3-isobutyl-6-methyl-4-oxo-3,4-dihydrofupo are mixed [2,3 -d] pyrimidine-5-carboxylic acid 1.1 (09) and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each. According to the invention, pharmaceutical compositions are likewise prepared in in the form of tablets containing other annelated azaheterocycles of the general formula 1 as an active substance.
  • Example 4 Obtaining a drug in the form of capsules. Thoroughly mix the (b-sylfamoyl-pyridin-3-yl) -amide 3-isobutyl-6-methyl-4-oxo-3,4-dihydrofuypo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid 1.1 (09) with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 5 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • the resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed and sterilized in an autoclave.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Abstract

6 алкил, или Z представляет собой атом азота, который вместе с атомом углерода, с которым он связан, и Rl, вместе с атомом азота, с которым он связан, замыкают через Z и Rl необязательно замещенный аннелированный имидазолиновый цикл; R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил.

Description

АННЕЛИРОВАННЫЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ
ПИРИМИДИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И
ИНГИБИТОРЫ РIЗК КИНАЗ
Область техники
Данное изобретение относится к новым аннелированным азагетероциклам, включающим пиримидиновый фрагмент в форме свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей, а именно замещенным амидам 4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвыx кислот, замещенным амидам 4-oкco-3,4- дигидpoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвыx кислот и замещенным амидам 2,3- дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2-c]пиpимидин-9-кapбoнoвыx кислот, способам их получения и применению указанных соединений в качестве ингибиторов РIЗКs киназ, а также к фармацевтическим композициям, включающим данные химические соединения в качестве активной субстанции, и использованию их при изготовлении лекарственных препаратов для людей и теплокровных животных, применяемых для лечения болезней, связанных с активностью фосфоинозитолкиназ (РIЗКs) класса I (а также их мутантных изоформ), в частности, онкологических заболеваний. Изобретение относится также к применению данных соединений в качестве «мoлeкyляpныx фармакологических инструментов)) для исследований (iп vitrо и iп vivо) биохимических механизмов действия РIЗКs киназ, в частности, РIЗКs класса Ia и их мутантных изоформ.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к специфической физиологической активности этих соединений, заключающейся в ингибировании липидных киназ РIЗКs класса Ia, позволяющей использовать их в качестве активных лекарственных субстанций, блокирующих так называемый РIЗКs/Аkt сигнальный путь и/или вызывающих программируемую клеточную смерть (апоптоз); а также к способу синтеза таких производных; а также к фокусированным библиотекам, содержащим данные вещества; а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций; а также к способу лечения онкологических заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Фocфoинoзитoл-3-кинaзы входят в семейство липидных киназ, которые фосфорилируют фосфоинозитолы (PIs) по гидроксилу 3'-OH, образуя фocфoинoзитoл-3- фосфат (РI-З-Р) и другие 3-инoзитoл фосфаты (PI-3,4-P2 и PI-3,4,5-PЗ). Предполагается, что первоначально РIЗ киназа существовала как один фермент у одноклеточных организмов, который затем эволюционировал во множество подтипов, составляющих РIЗКs [Епgеlmап J. А., Luо J., Cantley L. С. Тhе еvоlutiоп оf рhоsрhаtidуliпоsitоl 3-kinases аs геgulаtогs оf gгоwth апd mеtаbоlism. Nаt. Rеv. Gепеt. 2006; 7(8):606-19]. В настоящее время на основании субстратной специфичности идентифицировано три основных класса РIЗКs [Сапtlеу L.С. Тhе рhоsрhоiпоsitidе 3-kinase раthwау. Sсiепсе. 2002; 296(5573):1655-1657], причем каждый из них имеет собственный механизм регулирования активности [Vапhаеsеbгоесk В., Wаtеrfiеld М.D. Sigпаliпg bу distiпсt сlаssеs оf рhоsрhоiпоsitidе 3- kiпаsеs. Ехр. CeIl Rеs. 1999; 253(l):239-54]. Субстратами для класса I РКЗIs являются PI, фocфoинoзитoл-4-фocфaт (PI-4-P) и фocфoинoзитoл-4,5-дифocфaт (PI-4,5-P2). Класс I РIЗКs подразделяется далее на две группы (класс Ia и класс Ib) в соответствии с механизмом их активации [Наwkiпs P.T., Апdегsоп K.E., Dаvidsоп К., Stерhепs L.R. Signalling through Class I PDKs iп mаmmаliап сеlls. Вiосhеm Sос Тгапs. 2006; 34(Pt 5):647- 62]. Класс Ia РIЗКs включает рl Юα, рl lОβ и рl lОδ подтипы, которые передают сигналы от многочисленных рецепторных тирозин-киназ (PTK). Класс Ib фocфoинoзитoл-3-кинaз включает рl lОγ подтип и управляется рецепторами, сопряженными с G-белками (GPCR) [Вlumе-Jепsеп Р., Нuпtеr T. Опсоgепiс kiпаsе sigпаlliпg. Nаtuге. 2001; 411 :355-65]. Этот подтип участвует в передаче сигналов, в частности, активируется такими лигандами GPCR рецепторов, как C5a, fМLР, ADP и IL-8. Киназа рl lОγ рассматривается как перспективная биомишень для лечения воспалительных заболеваний [Ruсklе Т., Sсhwаrz M.K., Rоmmеl С. РΙЗКgаmmа iпhibitiоп: tоwаrds ап 'аsрiгiп оf thе 21st сепturу'? Nаt. Rеv. Drug Disсоv. 2006; 5(11):903-18].
Класс II РIЗКs использует в качестве субстратов PI и PI-4-P и включает C2α C2β и C2γ подтипы, которые характеризуются наличием C2 домена. Хотя класс II РIЗКs синтезирует практически те же фосфоинозитолы, что и класс I РIЗКs, их внутриклеточная функция до сих пор однозначно не определена несмотря на некоторые предположения [Агсаго А., Zvеlеbil M.J., Wаllаsсh С, Ullriсh А., Wаtеrfiеld M.D., Domin J. Class II рhоsрhоiпоsitidе 3-kiпases аrе dоwпstгеаm tаrgеts оf асtivаtеd роlурерtidе gгоwth fасtоr rесерtогs. MoI. CeIl Вiоl. 2000; 20:3817-3830]. Субстратом РIЗКs класса III (Vps34 - vасuоlаr ргоtеiп sоrtiпg 34), обладающей дополнительными специфическими функциями транспортера белков, является только PI [Yап Y., Васkег J.М. Rеgulаtiоп оf сlаss III (Vps34) РIЗКs. Вiосhеm Sос Тгапs. 2007; 35(Pt 2):239-41].
Необходимо отметить, что только класс I РIЗКs участвует в передаче экстрацеллюлярного сигнала, что делает его объектом интенсивного исследования [Frumап D.A., Меуегs R.E., Сапtlеу L.С. Рhоsрhоiпоsitidе кiпаsеs. Аппu. Rеv. Вiосhеm. 1998; 67:481-507]. В настоящее время наиболее подробно изучен подкласс Ia РIЗКs. Киназы этого класса являются гетеродимерами каталитической субъединицы рl 10 (110 КДа) и регуляторной субъединицы p85 (85 КДа или 55 КДа). Три изоформы (α, β и δ) известны для субъединицы рl 10, в то время как семь белков могут представлять регуляторную субъединицу (p85α, p85β, p55γ и варианты их сплайсинга) [Аbеll К., Watson CJ. Тhе Jаk/Stаt раthwау: А поvеl wау tо rеgulаtе РIЗК асtivitу. CeIl Сусlе. 2005; 4:897-900]. Все регуляторные протеины p85 содержат SH2 домен (Sгс hоmоlоgу 2 dоmаiп). В соответствии с современными представлениями регуляторный протеин p85 в покоящейся клетке сохраняет каталитический фрагмент рl 10 в стабильном, но неактивном состоянии [Yu J, Zhang Y, Мсllrоу J, Rогdоrf-Nikоliс T, Огг GA, Васkеr JM. Rеgulаtiоп оf thе p85/pl 10 рhоsрhаtidуliпоsitоl З'-kiпаsе: Stаbilizаtiоп and inhibition оf thе рl lОаlрhа саtаlуtiс subuпit bу thе p85 геgulаtогу subuпit. MoI. CeIl Вiоl. 1998; 18:1379-87]. При активации клетки факторами роста, действующими на PTK, каталитическая субъединица рl 10 рекрутируется к клеточной мембране и активируется посредством взаимодействия SH2 доменов белков p85 с фосфотирозиновыми остатками стимулированных PTK. Затем активированная каталитическая субъединица рl 10 начинает фосфорилировать липидные субстраты, синтезируя фocфoинoзитoл-3-фocфaты (РI-З-Р, PI-3,4-P2 и PI-3,4,5-PЗ), создавая у мембраны сайты связывания с протеинами, содержащими РН-домены (рlесkstгiп-hоmоlоgу dоmаiпs) [Соrvеrа S, Сzесh MP. Diгесt tаrgеts оf рhоsрhоiпоsitidе 3-kiпase ргоduсts iп mеmbгапе trаffiс апd sigпаl tгапsduсtiоп. Тгепds CeIl Вiоl. 1998; 8:442-6].
Фocфoинoзитoл-3-фocфaты PIs служат вторичными мессенджерами в передаче сигналов роста, влияющих на выживание, миграцию, мобильность и пролиферацию клеток, трансформацию онкогенов, неоваскуляризацию тканей и внутрицеллюлярное движение белков. Фактически PIs проводят сигналы с клеточной поверхности в цитоплазму. Одним из важных результатов действия этих вторичных мессенджеров является активация РΙЗК-зависимой протеин киназы- 1, содержащей РН-домен, которая в свою очередь «включaeт» серин-треониновую киназу Аkt (иначе определяемую как PK- B). Активация этой киназы приводит к фосфорилированию ряда протеинов, обеспечивающих в фосфорилированном виде выживание клеток [Сапtlеу L.С, Nееl В. G. Nеw iпsights iпtо tumог suрргеssiоп: PTEN suрргеssеs tumоr fогmаtiоп bу геstгаiпiпg thе рhоsрhоiпоsitidе 3-kiпase/AKT раthwау. PNAS. 1999 96(8):4240-5]. В частности Аkt активирует транскрипционный фактор NFKB, фосфорилируя его ингибитор IKB и обеспечивая защиту от апоптоза. Акt также фосфорилирует Ваd (белок проапоптического семейства Bcl-2) и кacпaзy-9, во всех случаях блокируя индукцию апоптоза. Еще одним важным субстратом Аkt является киназа mТОR (mаmmаliап tаrgеt оf гараmiсiп), играющая ключевую роль в развитии ряда злокачественных новообразований [Неrпапdо E., Сhагуtопоwiсz E., Dudаs M.E., Мепепdеz S., Matushansky L, Мills J., Sоссi N.D., Behrendt N., Ma L., Маki R.G., Рапdоlfi P.P., Согdоп-Сагdо С. Тhе АКТ-mТОR раthwау рlауs а сritiсаl гоlе iп thе dеvеlорmепt оf lеiоmуоsагсоmаs. Nаt. Меd. 2007; 13(6):748-753].
Не вызывает никакого сомнения, что изоформы РIЗКs класса Ia вовлечены в клеточную пролиферацию и опухолевый рост. В основе трансформирующего действия РIЗК лежат комплексные изменения клеточных сигнальных путей: возникновение постоянно генерируемого РΙЗКs-зависимого митогенного сигнала, активация некоторых протоонкогенов (srс, гаs, гас и т.д.) и стимуляция Аkt-пути, приводящая к частичному блоку апоптоза и увеличению выживаемости клеток [Zhао J.J., Cheng H., Jiа S., Wang L., Giоеruр O.V., Мikаmi А., Rоbеrts Т.М. Тhе рl lОаlрhа isоfоrm оf РIЗКs is еssепtiаl fоr ргорег gгоwth fасtог signaling and oncogenic tгапsfогmаtiоп. PNAS 2006; 103(44): 16296- 300].
Предполагается, что важную роль в онкогенезе играют также мутированные формы РIЗКs. При этом среди всего семейства РIЗКs в человеческих опухолях обнаружены только мутанты каталитической субъединицы рl 10. Так, было показано [Sаmuеls Y., Wang Z., Вагdеlli A., Silliman N., Рtаk J., Szаbо S., Yan H., Gаzdаr А., Роwеll S.M., Riggiпs G.J., Willsоп J.K., Магkоwitz S., Кiпzlеr К. W., Vоgеlstеiп В., Vеlсulеsсu V.Е. Нigh fгеquепсу оf mutаtiопs оf thе РПСЗСА gепе iп hшпап сапсеrs. Sсiепсе 2004; 304:554], что среди 35 разновидностей человеческого колоректального рака только ген P 13 KCA, кодирующий рl 10, подвергается соматической мутации. Найдены также два основных региона мутаций: эксон 9, кодирующий начало геликального домена всех PDKs класса Ia, и эксон 20, кодирующий окончание домена, определяющего киназную активность только изоформы рl lОα [Саmрbеll I.G., Russеll S.E., Choong D. Y., Мопtgоmегу K.G., Сiаvагеllа M.L., Нооi C.S., Сгistiапо B.E., Реагsоп R.B., Рhilliрs W.А. Мutаtiоп оf thе РIКЗСА gепе iп оvаriап апd brеаst сапсеr. Сапсег Rеs. 2004; 64:7678-81]. Обе мутантные изоформы рl lОα являются сильными активаторами онкогенных киназы Аkt и транскрипционных факторов FKHR и FKHRLl [Liu Z., Rоbеrts Т.М. Нumап tumог mutапts iп thе рl lОаlрhа subuпit оf РIЗК. CeIl Сусlе. 2006; 5(7):675-7]. По всей видимости, мутантные формы рl lОα оказывают влияние не столько на скорость клеточного роста в стандартных условиях, сколько понижают зависимость клеток от стимулируещего действия факторов роста, что делает пролифирацию клеток неуправляемой [Sаmuеls Y., Diаz L.A., Sсhmidt-Кittlеr О., Сummiпs J.M., Delong L., Cheong L, Rаgо С, Нusо D. L., Lengauer C, Кiпzlег К. W., Vоgеlstеiп В., Vеlсulеsсu V.Е. Мutапt РIКЗСА ргоmоtеs сеll gгоwth апd iпvаsiоп оf humап сапсеr сеlls. Cancer CeIl. 2005; 7(6):561-73]. Необходимо подчеркнуть, что мутации гена PBKCA в опухолях человека встречается достаточно часто. Так, мутантные формы рl Юα встречаются в 35% гепатоцеллюлярного рака, в 32% колоректального рака, в 27% рака груди, в 27% опухолей головного мозга и в 25% рака желудка [а) Sаmuеls Y., Wang Z., Вагdеlli А., Sillimап N., Рtаk J., Szаbо S., Yan H., Gаzdаг А., Роwеll S.M., Riggiпs G.J., Willsоп J.K., Магkоwitz S., Кiпzlег К. W., Vоgеlstеiп В., Vеlсulеsсu V.Е. Нigh fгеquепсу оf mutаtiопs оf thе РIКЗСА gепе iп humап сапсеrs. Sсiепсе 2004; 304:554. b) Вгоdеriсk D.K., Di С, Раrгеtt T.J., Sаmuеls Y.R., Сummiпs J.M., МсLепdоп R.E., Fults D. W., Vеlсulеsсu V.E., Вiпgег D.D., Yan H. Mutаtiопs оf РIКЗСА iп апарlаstiс оligоdепdrоgliоmаs, high-gгаdе аstгосуtоmаs, апd mеdullоblаstоmаs. Сапсеr Rеs. 2004; 64(15):5048-50].
Таким образом, поиск эффективных ингибиторов как нативных, так и мутантных форм киназ РIЗКs класса рl lОα представляется исключительно важной и многообещающей задачей [Vоgt P.K., Ваdеr A. G., Kang S. Рhоsрhоiпоsitidе 3-kinase: fгоm virаl опсорrоtеiп tо dгug tагgеt. Viгоlоgу. 2006; 344(l):131-8].
Надо отметить, что поиск эффетивных ингибиторов различных изоформ РIЗКs ведется очень активно, что находит отражение в большом числе статей и патентов (например, US20050096350, WO00153266, WO027042810, WO27055773, WO20040523736 WOOl 81346, WOO 153266, WOO 183456 и т.д.). Однако ранее не были известны эффективные ингибиторы, способные подавлять активность как киназ РIЗКs класса рl Юα, так и их мутантных и немутантных изоформ.
С целью разработки новых высокоэффективных онколитических, противовоспалительных и кардиоваскулярных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования химических соединений класса 4-oкcoдигидpoпиpимидинoв и дигидpoимидaзo[l,2-c]пиpимидинoв, аннелированых с фураном или тиофеном, проводились направленные модификации многих позиций структуры, и в результате синтезирована серия новых карбоксамидных производных указанных би- и трициклов, которые являются эффективными ингибиторами как нативных, так и мутантных форм киназ РIЗКs класса I. Полученные гетероциклические соединения ранее не были описаны в литературе. Исключением является одно соединение, а именно: l,4-дигидpo-6-(3-нитpoфeнил)-4-oкcoфypo[2,3-d]пиpимидин-5- карбоксамид, упоминание о котором имеется в статье [Маrtiп-Коhlеr А., Widmеr J., BoId G., Меуеr Т., Sеquiп U., Тгахlеr P. Furo[2,3-d]pyгimidines апd oxazolo[5,4-d]pyrimidines аs iпhibitогs оf гесерtог tyrosine kinases (RTK). HeIv. Сhiт. Асtа. 2004; 87(4):956-75] и патенте [WO2002092603].
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклическою) системы. «Aлифaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода от неароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный арилгетероциклил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероцикленил.
«Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкил- оксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой ((заместители aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3- мeтилбyт-2-eнил, н-пентенил, и циклогексилбутенил.
«Aлкeнилoкcи» означает алкенил-О- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилокси группами являются аллилокси и 3- бутенилокси.
«Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+iaNC(=S)-, Rk aRk+ iaNS O2-, где Rk a и Rk+ ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикар-бонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk 3RiCtI 3N-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероциьсленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
«Aлкилoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо-пропилоксикар- бонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.
«Aлкилтиo» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.
«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой ал кил определен в данном разделе.
Предпочтительным алкокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются: метокси-карбонилметил, этокси-карбонилметил, метокси-карбонил- этил, этокси-карбонилэтил.
«Aминoгpyппa», означает Rk 3Rk+iaN - группу, замещенную или незамещенную
«зaмecтитeлeм аминогруппы)) Rk3 и Rk+ia, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Aминoкиcлoтa» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу.
Примерами натуральных аминокислот являются α-аминокислоты. Ими могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.
«Aминo-циaнo-мeтилeн» означает (NRk aRk+ia)(CN)C= группу (радикал) замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм aминoгpyппы» Rk a и Rk+ Д значение которых определено в данном разделе, например, амино.
«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, Ш-2-oкcoxинoлинил, 2H- 1- оксоизохинолинил, 1 ,2-дигидpoxинoлинил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклоалкильной части могут быть окислены до N-оксида, S- оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин, 1,3-бeнзoдиoкoл и т.п. «Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1 ,2-дигидpoнaфтaлин. инден и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкилов являются инданин, 1,2,3,4- тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тeтpaгидpoнaфт-l-ил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный гeтepoapилциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окислен до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6- дигидрохинолинил, 5,6-дигидpoизoxинoлинил, 4,5-дигидpo-lH-бeнимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнный гeтepoapилциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окислен до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8-тeтpaгидpoxинoлинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo-lH-бeнимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнный гeтepoapилгeтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S -оксида или S -диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероцикленилов являются l,2-дигидpo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8-дигидpo[l,7]- нафтиридинил, 6,7-дигидpo-ЗH-имидaзo[4,5-c]пиpидил и т.п.
«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окислен до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окислены до N- оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарил- гетероциклилов являются 2,3-дигидpo-lH-пиppoлo[3,4-b]xинoлин-2-ил, 2,3-дигидpo-lH- пиppoлo[3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтpaгидpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п. «Apaлкeнил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой. «Apaлкил» означает алкильную группу, замещенную одной или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил. «Apaлкилaминo» означает арил-алкил-NН-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-SО- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилcyльфoнил» означает apaлкил-SO2- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. «Apaлкoкcи» означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкокси группами.
«Apaлкoкcиaлкил» означает apaлкил-0-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензил оксиэтил .
«Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлкил-O-C(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
«Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбо- нилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил. «Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apилкapбaмoил» означает apил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи. «Apилoкcикapбoнил» означает apил-O-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.
«Apилcyльфинил» означает арил-SО- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилтиo» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo. «Apoилaминo» означает ароил-NН- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе. «Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. «Apoмaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода от ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. «Apoмaтичecкий цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
«Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)- или reтepoapил-C(=O)-, гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.
«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«Бифyнкциoнaльный peaгeнт» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например, 2-фopмил- бензойная кислота, 2-(2-oкco-этилкapбaмoил)-бeнзoйнaя кислота, 2-(3-фopмил-тиoфeн-2- ил)-бeнзoйнaя кислота или 2-(2-фopмил фенил )-тиoфeн-3-кapбoнoвaя кислота. «1,2-Bинильный paдикaл» означает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных ((заместителей aлкильныx», значение которых определены в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.
«Гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4- пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкил окси групп являются 4- пиридилметилокси, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1 ,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. «Гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-SO2-NH-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.
«Гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.
«Гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидин, 1 ,2-дигидpoпиpидин, 1 ,4-дигидpoпиpидин, 2-пиppoлинил, 3- пирролинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «Гeтepoциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1 ,4- диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-О- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. «3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль aминoгpyппы», ((заместитель кapбaмoильный», ((заместитель циклической cиcтeмы», значения которых определены в данном разделе.
((Заместитель aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R^Rk+i^-, RkaRk+iaNC(=O)-, RkaRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой ((заместители aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонил- метил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными ((алкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение ((заместителей aлкильныx» определено в данном разделе.
«3aмecтитeль aминoгpyппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламино- карбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокар- бонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетеро- цикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбо- нилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение ((заместителей aминoгpyппы» определено в данном разделе.
Заместитель кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалiсил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-aлκил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными ((заместителями кapбaмoильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонил-алкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-aлκил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение ((заместителей кapбaмoильныx» определено в данном разделе.
Заместитель нyклeoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
((Заместитель циклической cиcтeмы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилокси- алкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk aRk+iaN-, Rk aN=, RkaRk+iaN-aлκил-, Rk8Rk+ iaNC(=O)- или RkaRk+iaNSOг-, где Rka и Rk+ia представляют собой независимо друг от друга «зaмecтитeли aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель Rk aRk+iaN-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+ia определено выше, или ((заместителем циклической cиcтeмы» является Rk aRk+iaNC(=O)- или Rk aRk+iaNSO2-, в которых Rk a и Rk+ia вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ ia 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.
((Заместитель элeктpoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
«3aмeщeннaя aминoгpyппa» означает Rk aRk+iaN - группу, в которой Rk a и Rk+ia представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.
((Замещенный карбоксил » означает C(O)OR -группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
((Замещенная меркапто гpyппa» означает SR, S(O)R или S(O2)R -группу, в которой заместитель R представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значения которых определено в данном разделе.
((Защитная гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeнилпpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный Ci-C7 алкилокси-карбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флyopeнилмeтилoкcикapбoнил (Fmос) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4- диметиксибензил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «3aщитныe гpyппы» описаны в книге: Ргоtесtivе gгоuрs iп оrgапiс sупthеsis, Тhird Еditiоп Gгеепе, Т.W. апd Wuts, Р.G.М. 1999, р. 494-653. Издательство Jоhп Wilеу & Sопs, Iпс, Nеw Yоrk, Сhiсhеstеr, Wеiпhеim, Вrisbапе, Тоrопtо, Siпgароrе.
«3aщищeнный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы Rk aRiς+1 aN-, в котором Rk a представляет собой защитную группу PG, а Rk+ia представляет собой водород, «зaмecтитeль aминoгpyппы», значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
«Иминoгpyппa» означает Rk aN= группу, замещенную или незамещенную ((заместителем аминогруппы)) Rk a, значение которого определено в данном разделе, например, имино (HN=), метилимино (CH3N=), этилимино (C2H5N=), бензилимино (PhCH2N=) или фенетилимино (PhCH2CH2N=).
«Инepтный зaмecтитeль» (или «нe мeшaющий», "Nоп-iпtегfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционноспособный радикал, включая, но не ограничивая Cj - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, Ci - C7 алкокси, C7 - Ci2 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7 - Ci2 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C7 - Cj2 алкарил, C3 - Сю циклоалкил, C3 - Ci0 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2 - Ci2 алкоксиалкил, C2 - Сю алкилсульфинил, C2 - Сю алкилсульфонил, (CH2)m-O-( Ci - C7 алкил), -(CH2)m-N(Ci - C7 aлкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где т и п имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными ((инертными заместителями)) являются Ci - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, Cj - C7 алкокси, C7 - C12 аралкил, C7 — C12 алкарил, C3 - C10 циклоалкил, C3 - C10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями Ci - C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-( Ci - C7 алкил), -(CH2)m-N(d - C7 алкил )n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Kapбaмoил» означает C(=O)N Rk aRk+ia - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй карбамоил ьныx» Rk a и Rk+ ia включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве
((заместителя циклической cиcтeмы», по крайней мере, одну карбамоильную группу.
Значение «aзaгeтepoцикл», ((заместитель циклической cиcтeмы» и «кapбaмoильнaя гpyппa» определены в данном разделе.
«Kapбoкcил» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.
«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.
Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двух
- разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть
«нacыщeнными», например, как циклогексан, или ((частично насыщенными)), например, как тетралин.
((Комбинаторная библиотека)) означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
((Метиленовый paдикaл» означает -CH2- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных ((заместителя aлкильныx», значение которых определено в данном разделе. «Heapoмaтичecкий цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более ((заместителей циклической)) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщенного цикла — циклогексен или пиперидеин.
«Heнaтypaльнaя aминoкиcлoтa» означает аминокислоту не нуклеиновой природы.
Примерами ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных α- аминокислот, аминомасляная кислота, 2-aминoмacлянaя кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диaлкил-α-aминoкиcлoты, 1-aминo- циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-aлкил-β-aлaнины, 2-циклoaлкил-β-aлaнины,
2-apил-β-aлaнины, 2-гeтepoapил-β-aлaнины, 2-гeтepoциклил-β-aлaнины и (1-aминo- циклoaлкил)-yкcycныe кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.
((Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.
((Необязательно замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
((Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированный, цикл, значение которых определены в данном разделе.
((Низший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1 -4 атомами углерода.
((Параллельный cинтeз» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
(d,3-Пpoпилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных ((заместителей aлкильныx», значение которых определены в данном разделе.
«PIЗ кинaзы» представляют собой ферменты, фосфорилирующие 3'-OH гидроксил в фосфоинозитоле, образуя РIЗР. РIЗ киназы включают, но не ограничены, РΙЗКα, РΙЗКβ,
РΙЗКγ и РΙЗКδ. «Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Cyльфaмoильнaя гpyппa» означает Rk aRk+iaNSO2- группу, замещенную или незамещенную ((заместителем aминoгpyппы» R|< a и Rk+ia, значения которых определены в данном разделе.
«Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклралкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Teмплeйт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).
«Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Tиoкapбaмoил» означает Rk aRk+iaNC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных ((заместителей aминoгpyппы» Rk a и Rk+ia, значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Циклoaлкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными ((заместителями циклической cиcтeмы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или Rk aRk+iaN, значение которых определено в данном разделе. «Циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
«Циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, например, терапевтический коктейль, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Вегgе S.M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации.
Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку.
«1,2-Этилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных ((заместителей aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
Одним из объектов настоящего изобретения являются новые аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент, общей формулы I в форме свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей
Figure imgf000027_0001
где: X представляет собой атом кислорода или атом серы;
Z представляет собой атом кислорода, Rl представляет собой атом водорода или необязательно замещенный Ci-C6 алкил, или
Z представляет собой атом азота, который вместе с атомом углерода, с которым он связан, и Rl, вместе с атомом азота, с которым он связан, замыкают через Z и Rl необязательно замещенный аннелированный имидазолиновый цикл;
R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил. Согласно изобретению среди соединений общей формулы I предпочтительными являются замещенные амиды 4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы Ll, замещенные амиды 4-oкco-3,4-дигидpoтиeнo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы L2 и замещенные амиды 2,3- дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2-c]пиpимидин-9-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.3 или их фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000028_0001
где: Rl и R2 имеют вышеуказанные значения; Rза и Rзb независимо друг от друга представляют собой атом водорода или низший алкил.
Ll(Ol). (Пиpидин-З-ил)aмид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5- карбоновой кислоты;
1.1(02). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(03). (6-мeтилпиpидин-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(04). (Пиpидин-2-илмeтил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1 (05). (Пиpидин-3 -илмeтил)aмид 3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4-дигидpoфypo [2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1 (06). (5 -Мети лпиpидин-2-ил)aмид-3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4- дигидрофуро [2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(07). (4-Meтилпиpидин-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(08). (Пиpидин-З-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(09). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(10). [2-(4-cyльфaмoилфeнил)этил]aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(11). (б-aцeтилaминoпиpидин-З-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(12). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3-(тeтpaгидpoфypaн-2- илмeтил)-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(13). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3-(2-мeтoкcиэтил)-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(14). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(15). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3-бeнзил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1 (16). (6-Cyльфaмoилпиpидин-З -ил)aмид 3 -(пиpидин-4-илмeтил)-6-мeтил-4-oкco-3 ,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(17). 2,4-Димeтoкcифeнилaмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(18). [(4-Пиppoлидин-l-илмeтил)фeнил]aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(19). (4- Aцeтилфeнил)aмид 3 ,6-димeтил-4-oкco-3 ,4-дигидpoфypo [2,3 -d] пиpимидин-5 - карбоновой кислоты;
1.1 (20). (2-Xлopпиpидин-З -ил)aмид 3 ,6-димeтил-4-oкco-3 ,4-дигидpoфypo [2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(21). (2-Meтoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(22). (2-Фтopфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(23). (4-Фтop-2-xлopфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(24). (З-Meтoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(25). (3,4,5-Tpимeтoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(26). (2-Этoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(27). (2-Meтoкcи-5 -метил фeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(28). (5-Meтилфypaн-2-илмeтил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(29). (З-Этoкcипpoпил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(30). (З-Meтилтиoфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
1.1(31). (2-Meтилфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(32). (2-Этилфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1 (33). (3 -Meтoкcифeнилмeтил)aмид 3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4-дигидpoфypo [2,3 - d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(34). (4-Aцeтилфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(35). (4-Meтилтиaзoл-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(36). (4-Meтoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(37). (2-Aминoкapбoнилфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(38). (Tиaзoл-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(39). (2-Этoкcикapбoнилтиeн-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидрофуро [2,3 -d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(40). Этил-{2-[(3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5- ил)кapбoнил] амино } пропионат;
1.1(41). Фениламид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5- карбоновой кислоты;
1.1(42). 4-(Пипepидин- 1 -илмeтил)фeнилaмид 3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(43). (3,4-Meтилeндиoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(44). (2-Meтил-4-xлopфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(45). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3-(пиpидин-3-илмeтил)-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидрофуро [2,3 -d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.1(46). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3-(1 -фeнилэтил)-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(47). (5-Meтилизoкcaзoл-Зил)aмид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(48). Циклопропиламид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5- карбоновой кислоты;
1.1(49). (Teтpaгидpoфypaн-2-илмeтил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.1(50). (4-Oкco-4,5-дигидpoтиaзoл-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидрофуро [2,3 -d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
1.2(01). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3 -(тeтpaгидpoфypaн-2- илмeтил)-3 ,4-дигидpoтиeнo [2 ,3 -d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.2(02). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3-(2-мeтoкcиэтил)-3,4- дигидpoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
1.2(03). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoтиeнo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.2(04). 6-Cyльфaмoилпиpидин-3-ил)aмид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoтиeнo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
1.2(05). (Пиpидин-З-ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3-(2-мeтoкcиэтил)-3,4-дигидpoтиeнo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты
1.3(01). (3,4-Димeтoкcифeнил)aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2- c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
1.3(02). (5-Meтилизoкcaзoл-3-ил)aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2- c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
1.3(03). (4-Cyльфaмoилфeнил)aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2- c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
1.3(04). [4-(Пипepидин-l-илмeтил)фeнил]aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2- e] имидазо [ 1 ,2-c] пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты ;
1.3(05). З-Фторфениламид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l ,2-c]пиpимидин-9- карбоновой кислоты;
1.3(06). [4-(Пиppoлидин-l-илмeтил)фeнил]aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2- e]имидaзo[ 1 ,2-c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
1.3(07). З-Хлорфениламид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[ 1 ,2- с] пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты ;
1.3(08). (3-Xлop-4-мeтoкcифeнил)aмид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2- e]имидaзo[l ,2-c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
1.3(09). (5-Meтилизoкcaзoл-3-ил)aмид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2- e]имидaзo[l,2-c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
1.3(10). (2-Бpoм-4-фтopфeнил)aмид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2- с] пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты ;
1.3(11). 4-(Фeнил)фeнилaмид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2- c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
1.3(12). (Пиpидин-2-илмeтил)aмид 2,2-димeтил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2- е] имидазо [ 1 ,2-c] пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты ;
1.3(13). (б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2- e]имидaзo[l ,2-c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты.
Следующим объектом, составляющим настоящее изобретение, является разработанный авторами способ получения соединений, представленных формулами 1.1, 1.2 и 1.3.
Соединения формулы 1.1 получают в соответствии со схемой 1.
Схема 1
Figure imgf000032_0001
При этом реакцией хлорацилуксусных эфиров Al и малонодинитрила в присутствии основания в инертном сухом растворителе получают замещенные 2-aминo- 3-циaнoфypaны Bl, которые под действием кислоты переводят в соответствующие аминоамиды Cl. Взаимодействием аминоамидов Cl с ортоэфирами в уксусном ангидриде получают замещенные фуропиримидинкарбоксилаты Dl. Действием на фуропиримидины Dl различных алкилирующих агентов получают серию фуропиримидинов El, замещенных по 3 положению пиримидинового цикла. Из эфиров El с помощью гидролиза в основных средах получают серию кислот Fl, которые под действием разнообразных аминов FIl в присутствии конденсирующих агентов трансформируются в амиды формулы 1.1.
Соединения формулы 1.2 получают в соответствии со схемой 2.
Схема 2
Figure imgf000033_0001
При этом реакцией замещенных этилпируватов A2, полученных из диэтилоксалата и соответствующих метилмагнийбромидов, с элементной серой и малонодинитрилом в присутствии основания в инертном сухом растворителе получают замещенные 2-aминo-З-циaнoтиoфeны B2, которые под действием кислоты переводят в соответствующие аминоамиды C2. Взаимодействием аминоамидов C2 с ортоэфирами в уксусном ангидриде (или с формамидом) получают замещенные тиенопиримидин- карбоксилаты D2. Действием на тиенопиримидины D2 различных алкилирующих агентов получают серию тиенопиримидинов E2, замещенных по 3 положению пиримидинового цикла. Из эфиров E2 с помощью гидролиза в основных средах получают серию кислот F2, которые под действием разнообразных аминов FIl в присутствии конденсирующих агентов трансформируются в амиды формулы 1.2. Соединения формулы 1.3 получают в соответствии со схемой 3.
Схема 3
Figure imgf000034_0001
При этом исходными соединениями в синтезе веществ формулы 1.3 являются фуропиримидиноны Dl и тиенопиримидиноны D2 (схемы 1 и 2). Пиримидиноны Dl и D2 под действием хлорокиси фосфора трансформируются в 4-xлopпиpимидины ЕЗ, которые реакцией с соответствующими необязательно замещенными аминоэтанолами дают серию 4-(2-гидpoкcиэтил)пиpимидинoв FЗ. Последние при нагревании с хлорокисью фосфора циклизуются с образованием серии конденсированных имидазопиримидинов, которые после щелочного гидролиза дают серию кислот НЗ. Кислоты НЗ под действием разнообразных аминов FIl в присутствии конденсирующих агентов трансформируются в амиды формулы 1.3.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы I в качестве ингибиторов различных изоформ РIЗ киназ, в том числе и мутантных изоформ. Это позволяет использовать соединения общей формулы I в качестве ((молекулярных инструментов)) для изучения особенностей сигнальных каскадов, в которых ключевую роль играют РIЗК киназы.
Наиболее предпочтительными представляются физиологически активные соединения общей формулы I, селективно ингибирующие изоформу рl lО-альфа РIЗК, селективно ингибирующие изоформу рl lО-бета РIЗК, селективно ингибирующие изоформу рl 10-гaммa РIЗК и селективно ингибирующие изоформу рl 10-дeльтa РIЗК.
Особенно предпочтительными являются вещества общей формулы I, селективно ингибирующие мутантные изоформы рl lО-альфа РIЗК, в частности с мутацией в эксоне 20 (H 1047R).
Следующим объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы I в качестве биологически активных субстанций. Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения онкологических заболеваний теплокровных животных и людей, содержащая в качестве биологически активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения воспалительных заболеваний теплокровных животных и людей, содержащая в качестве биологически активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения кардиоваскулярных заболеваний теплокровных животных и людей, содержащая в качестве биологически активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
Наиболее предпочтительными являются фармацевтические композиции, предназначенная для лечения опосредованных РIЗ киназами заболеваний и состояний, характеризующимися участием одной или более РIЗ киназ в возникновении, проявлении симптомов или маркеров заболевания, его тяжести и прогрессии. Опосредованные РIЗ киназами заболевания и состояния включают, но не ограничиваются: ревматоидный артрит, анкилозный спондилит, остеоартрит, другие воспалительные заболевания, пульмонарный фиброз, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, гипертония, тромбоз, инсульт, инфаркт миокарда, стенокардия, тромбоэмболизм, другие тромболитические заболевания, острая артериальная ишемия, болезнь коронарной артерии, другие кардиоваскулярные заболевания, рак груди, глиобластома, карцинома эндометрия, гепатоцеллюлярная карцинома, рак толстой кишки, различные виды рака легкого, меланома, ренальная карцинома, тироидная карцинома, глиома, рак простаты, рак яичников, рак шейки матки, лейкемия, лимфома, другие формы онкологических заболеваний, диабет II типа, бронхит, астма, другие пульмонарные заболевания.
Более предпочтительными фармацевтическими композициями являются композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 или их фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединениями общей формулы I по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители: например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтических композиций.
Поставленная цель достигается смешением активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активной субстанции используется, по крайней мере, одно соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль.
В соответствии с данным изобретением фармацевтические композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, применяют для получения лекарственных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения онкологических заболеваний.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для лечения различных заболеваний человека и теплокровных животных, включающие в качестве одного из компонентов лекарственное средство, полученное на основе фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Терапевтические коктейли для лечения онкологических заболеваний (в частности, рака печени, колоректального рака, рака груди, опухолей головного мозга и рака желудка) могут включать и другие противоопухолевые лекарственные средства, например, такие цитостатические и цитотоксические препараты, как таксол, таксотер, адриамицин, дауномицин, винка-алкалоиды (винбластин, винкристин и подобные), этопозид, цис- платин (и другие комплексы металлов), антиметаболиты (например, метотрексат и прочие), ингибиторы протеин киназ (например, сорафениб, иматиниб и прочие), ингибиторы фарнезил трансферазы (например, арглабин и подобные), гормональные препараты, ингибиторы топоизомеразы, ароматазы и теломеразы, а также аналоги нуклеозидов, а также олигонуклеотиды, моноклональные антитела, белки и стволовые клетки и прочее. Кроме того, комбинированная терапия, наряду с применением лекарственных средств по данному изобретению, может включать радиотерапию, фото динамическую терапию и подобное.
В соответствии с данным изобретением способ лечения различных заболеваний человека и теплокровных животных заключается во введении человеку или теплокровному животному лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащих в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, или терапевтических коктейлей, включающих эти лекарственные средства.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка активной субстанции общей формулы I пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг соединения общей формулы I предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Ниже представлены примеры исполнения данного изобретения, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Асгоs) (Бельгия), Сигма-Олдрич (Sigmа-Аldгiсh) (США), Ланкастер (Lапсаstеr) (Англия) и КемДив (СhеmDiv) (США). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Вuсhi) (Швейцария) модель B-520. 1H и 13C ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Вариан (Vаriап) Gemini-300 (300 MHz) в CDCl3, химические сдвиги приведены в шкале δ (м.д.). Внутренний стандарт тетраметилсилан .
Содержание основного вещества контролировали с помощью HPLC на приборе Шимадзу (Shimаdzu) 10-AV (колонка Luna-C18, Рhепоmепех, 25 см х 4.6 мм, UV детектирование при 215 и 254 нм) и LC-MS на приборе Аррliеd Вiоsуstеms (Shimаdzu 10- AV LC, Gilson-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр API 150EX, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Рhепоmепех, 5 см х 2 мм).
Аналитическую TCX проводили на силикагеле на алюминевых пластинках Silufоl UV254 (5 см х 15 см) (Каvаliег, Сzесh Rерubliс) или на стеклянных пластинках с 0.25 мм слоем силикагеля 60 F254 (Меrсk, Gеrmапу). Визуализация осуществлялась с помощью УФ света на длине волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 μm (Сhеmароl, Сzесh Rерubliс) и 63 μm (EM Sсiепсе, USA). В соответствии с данными LС/МS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95%.
Пример 1. Общий способ получения соединений общей формулы I. К суспензии кислоты общей формулы Fl, F2 или НЗ (0,0008 моль) в сухом диоксане (2 мл) приливают триэтиламин (0,001 моль), перемешивают несколько минут до образования соли, прибавляют соответствующий амин (0,001 моль), а затем POCl3 (0,001 моль), реакционную массу перемешивают 8 часов при 80°, охлаждают, разбавляют в 3 раза водой, нейтрализовывают K2CO3. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и в случае необходимости перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Получают с выходом 45 - 85 % соединения общей формулы I, в том числе соединения представленные в таблице 1. Таблица 1. Замещенные амиды 4-oкco-3,4-диrидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1, замещенные амиды 4-oкco-3,4-дигидpoтиeнo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2 и замещенные амиды 2,3- дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2-c]пиpимидин-9-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.3.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Пример 2. Испытание биологической активности фармацевтических композиций, содержащих в качестве активных субстанций соединения общей формулы 1.
Композиции были испытаны как ингибиторы различных изоформ РIЗ киназ, в том числе и мутантных изоформ. Биологическая активность определялась в биохимических испытаниях на изолированных альфа-, бета-, гамма- и дельта p-110-изoфopмax РIЗ киназ, а также на мутированных изоформах рl 10-aльфa: мутации в эксоне 9 (E545K) и эксоне 20 (Hl 047R). Энзиматическая реакция проводилась в 5.0 мМ буфере HEPES (рН 7.0) в присутствии 10 μМ аденозинтрифосфата (АТФ), 5.0 мМ хлористого магния, 137 μМ фосфатидилино-зитола, 240 μМ 1,2-диaцилглицepo-З-фocфo-L-cepинa. В буфер, содержащий фермент и исследуемое вещество общей формулы, также добавляли меченый субстрат - 0.5 μКи 5'-[G-32P]-ATP. Таким образом, в результате реакции получался продукт, меченный фocфopoм-32. Через определенное время реакцию останавливали добавлением в среду 2N соляной кислоты и липидную фракцию, содержащую меченый продукт, экстрагировали хлороформом (добавляя в буфер смесь хлороформ-метанол, 1:1). Затем определяли радиоактивность образцов (10 μL) органической фазы в сцинтилляционном счетчике. Ингибирующую активность соединений общей формулы I определяли, сопоставляя количество меченого фосфорилированного продукта, наработанного ферментом в присутствии исследуемого вещества и без оного (контрольный эксперимент). Исследование концентрационных зависимостей ингибирования PB киназ позволило определить IC50 - концентрацию вещества общей формулы I, уменьшающую активность фермента на 50%. Полученные данные представлены в таблице 2.
Таблица 2. Ингибирующая активность (IСsо, μМ) различных изоформ РIЗ киназ соединениями общей формулы I.
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Пример 3. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг (6- cyльфaмoил-пиpидин-3-ил)-aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пи- pимидин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.1(09) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активной субстанции другие аннелированные азагетероциклы общей формулы 1.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают (б-cyльфaмoил-пиpидин-З-ил)-aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.1(09) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг (б-cyльфaмoил-пиpидин-З-ил)-aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.1(09) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент общей формулы I в форме свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей.
Figure imgf000178_0001
где: X представляет собой атом кислорода или атом серы;
Z представляет собой атом кислорода, Rl представляет собой атом водорода или необязательно замещенный Cj-C6 алкил, или Z представляет собой атом азота, который вместе с атомом углерода, с которым он связан, и Rl, вместе с атомом азота, с которым он связан, замыкают через Z и Rl необязательно замещенный аннелированный имидазолиновый цикл; R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил. 2. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные амиды 4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1, замещенные амиды 4-oкco-3,4-дигидpoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2 и замещенные амиды 2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,
2-c]пиpимидин-9-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.3 или их фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000178_0002
где: Rl и R2 имеют вышеуказанные значения; Rза и Rзb независимо друг от друга представляют собой атом водорода или низший алкил.
3. Соединения по любому из п. п. 1,2, включающие:
(Пиpидин-З-ил)aмид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5- карбоновой кислоты;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(6-мeтилпиpидин-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
(Пиpидин-2-илмeтил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
(Пиpидин-3 -илмeтил)aмид 3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4-дигидpoфypo [2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(5-Meтилпиpидин-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
(4-Meтилпиpидин-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
(Пиpидин-З-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4- дигидрофуро [2,3 -d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
[2-(4-Cyльфaмoилфeнил)этил]aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(6- Aцeтилaминoпиpидин-3 -ил)aмид 3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(6-Cyльфaмoилпиpидин-З -ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3 -(тeтpaгидpoфypaн-2- илмeтил)-3 ,4-дигидpoфypo [2,3 -d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3-(2-мeтoкcиэтил)-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидрофуро [2,3 -d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3-бeнзил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3-(пиpидин-4-илмeтил)-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
2,4-Димeтoкcифeнилaмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
[(4-Пиppoлидин-l-илмeтил)фeнил]aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидрофуро [2,3 -d] пиpимидин-5 -карбоновой iсислоты ;
(4-Aцeтилфeнил)aмид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5- карбоновой кислоты;
(2-Xлopпиpидин-3-ил)aмид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(2-Meтoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(2-Фтopфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
(4-Фтop-2-xлopфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(3 -Meтoкcифeнил)aмид 3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4-дигидpoфypo [2,3 - d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
(3,4,5-Tpимeтoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(2-Этoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
(2-Meтoкcи-5-мeтилфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
(5-Meтилфypaн-2-илмeтил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(З-Этoкcипpoпил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(3 -Meтилтиoфeнил)aмид 3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4-дигидpoфypo [2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(2-Meтилфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
(2-Этилфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
(З-Meтoкcифeнилмeтил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
(4-Aцeтилфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(4-Meтилтиaзoл-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(4-Meтoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(2-Aминoкapбoнилфeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(Tиaзoл-2-ил)aмид 3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4-дигидpoфypo [2,3 -d] пиримидин- 5-кapбoнoвoй кислоты;
(2-Этoкcикapбoнилтиeн-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
Этил- { 2- [(3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4-дигидpoфypo [2,3 -d] пиpимидин-5 - ил)кapбoнил] амино } пропионат
Фениламид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5- карбоновой кислоты;
4-(Пипepидин-l-илмeтил)фeнилaмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидрофуро [2,3 -d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
(3,4-Meтилeндиoкcифeнил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
2-Meтил-4-xлopфeнилaмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3-(пиpидин-3-илмeтил)-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 3-(l-фeнилэтил)-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(5-Meтилизoкcaзoл-Зил)aмид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
Циклопропиламид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5- карбоновой кислоты;
(Teтpaгидpoфypaн-2-илмeтил)aмид 3 -изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3 ,4- дигидрофуро [2,3 -d] пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(4-Oкco-4,5-дигидpoтиaзoл-2-ил)aмид 3-изoбyтил-6-мeтил-4-oкco-3,4- дигидpoфypo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(6-Cyльфaмoилпиpидин-З -ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3 -(тeтpaгидpoфypaн-2- илмeтил)-3,4-дигидpoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3-(2-мeтoкcиэтил)-3,4- дигидpoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-5-кapбoнoвoй кислоты;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3,4-дигидpoтиeнo[2,3- d] пиpимидин-5 -карбоновой кислоты ;
6-Cyльфaмoилпиpидин-3-ил)aмид 3,6-димeтил-4-oкco-3,4-дигидpoтиeнo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты;
(Пиpидин-З-ил)aмид 6-мeтил-4-oкco-3-(2-мeтoкcиэтил)-3,4-дигидpoтиeнo[2,3- d]пиpимидин-5 -карбоновой кислоты
(3,4-Димeтoкcифeнил)aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2- c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
(5-Meтилизoкcaзoл-3-ил)aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[ 1 ,2- с] пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты ;
(4-Cyльфaмoилфeнил)aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l ,2- с] пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты ;
[4-(Пипepидин-l-илмeтил)фeнил]aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2- e] имидазо [ 1 ,2-c] пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты ;
(З-Фтopфeнил)aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2-c]пиpимидин-9- карбоновой кислоты;
[4-(Пиppoлидин-l-илмeтил)фeнил]aмид 8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2- e]имидaзo[ 1 ,2-c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
(З-Xлopфeнил)aмид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l ,2- c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
З-Xлop-4-мeтoкcифeнилaмид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[ 1 ,2- c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
(5-Meтилизoкcaзoл-3-ил)aмид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2- с] пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты ;
(2-Бpoм-4-фтopфeнил)aмид 2-этил-8-мeтил-2,3-диrидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2- c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
4-(Фeнил)фeнилaмид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2-e]имидaзo[l,2- c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
(Пиpидин-2-илмeтил)aмид 2,2-димeтил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2- e]имидaзo[ 1 ,2-c]пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты;
(б-Cyльфaмoилпиpидин-З-ил)aмид 2-этил-8-мeтил-2,3-дигидpoфypo[3,2- е] имидазо [ 1 ,2-c] пиpимидин-9-кapбoнoвoй кислоты .
4. Способ получения соединений общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 по любому из п. п. 1, 2 или 3 взаимодействием соответствующих кислот общей формулы Fl, F2, НЗ с аминами общей формулы FIl в присутствии конденсирующих реагентов.
Figure imgf000183_0001
5. Применение соединений общей формулы I по п.l в качестве ингибиторов PO киназ.
6. Применение по п.5 соединений общей формулы I в качестве селективных ингибиторов изоформы рl 10-aльфa PB киназ.
7. Применение по п.5 соединений общей формулы I в качестве селективных ингибиторов изоформы рl 10-бeтa PD киназ.
8. Применение по п.5 соединений общей формулы I в качестве селективных ингибиторов изоформы рl 10-гaммa РIЗ киназ.
9. Применение по п.5 соединений общей формулы I в качестве селективных ингибиторов изоформы рl 10-дeльтa РIЗ киназ.
10. Применение по любому из п.п. 5,6 соединений общей формулы I в качестве селективных ингибиторов изоформы рl lО-альфа РIЗ киназ с мутацией в эксоне 20 (H 1047R).
11. Применение соединений общей формулы I по п.l в качестве биологически активной субстанции.
12. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения онкологических заболеваний теплокровных животных и людей, содержащая в качестве биологически активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I по п.l или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения воспалительных заболеваний теплокровных животных и людей, содержащая в качестве биологически активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения кардиоваскулярных заболеваний теплокровных животных и людей, содержащая в качестве биологически активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Фармацевтическая композиция по п.п. 12-14, предназначенная для лечения опосредованных РIЗ киназами заболеваний и состояний, характеризующихся участием одной или более PO киназ в возникновении, проявлении симптомов или маркеров заболевания, его тяжести и прогрессии, которые включают, но не ограничиваются: ревматоидный артрит, анкилозный спондилит, остеоартрит, другие воспалительные заболевания, пульмонарный фиброз, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, гипертония, тромбоз, инсульт, инфаркт миокарда, стенокардия, тромбоэмболизм, другие тромболитические заболевания, острая артериальная ишемия, болезнь коронарной артерии, другие кардиоваскулярные заболевания, рак груди, глиобластома, карцинома эндометрия, гепатоцеллюлярная карцинома, рак толстой кишки, различные виды рака легкого, меланома, ренальная карцинома, тироидная карцинома, глиома, рак простаты, рак яичников, рак шейки матки, лейкемия, лимфома, другие формы онкологических заболеваний, диабет II типа, бронхит, астма, другие пульмонарные заболевания.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 12-15, содержащая в качестве биологически активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы Ll, 1.2, 1.3 или их фармацевтически приемлемую соль.
17. Способ получения фармацевтической композиции по любому из п.п. 12-16 смешением активной субстанции по п. 11 с инертным наполнителем и/или растворителем.
18. Применение фармацевтической композиции по любому из п.п. 12-16 для получения лекарственных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения различных заболеваний человека и теплокровных животных.
19. Терапевтические коктейли для лечения различных заболеваний человека и теплокровных животных, включающие в качестве одного из компонентов лекарственное средство по п. 18.
20. Способ лечения различных заболеваний человека и теплокровных животных, заключающийся во введении человеку или теплокровному животному лекарственного средства по п. 18 или терапевтического коктейля по п. 19.
PCT/RU2008/000468 2007-07-17 2008-07-16 АННЕЛИРОВАННЫЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПИРИМИДИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ РIЗКs КИНАЗ WO2009011617A2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007127188 2007-07-17
RU2007127188/04A RU2341527C1 (ru) 2007-07-17 2007-07-17 Аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и ингибиторы pi3k киназ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009011617A2 true WO2009011617A2 (ru) 2009-01-22
WO2009011617A3 WO2009011617A3 (ru) 2009-03-12

Family

ID=40260230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000468 WO2009011617A2 (ru) 2007-07-17 2008-07-16 АННЕЛИРОВАННЫЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПИРИМИДИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ РIЗКs КИНАЗ

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2341527C1 (ru)
WO (1) WO2009011617A2 (ru)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013088404A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
US9840491B2 (en) 2015-02-05 2017-12-12 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9902728B2 (en) 2014-12-30 2018-02-27 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolo and pyrazolopyrimidines as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10000495B2 (en) 2014-12-30 2018-06-19 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolotriazinones and imidazotriazinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2020106625A1 (en) * 2018-11-19 2020-05-28 Xios Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
CN111281873A (zh) * 2020-01-20 2020-06-16 浙江大学 Dna甲基转移酶3a抑制剂及其应用
WO2021035258A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-25 The Scripps Research Institute Bicyclic agonists of stimulator of interferon genes sting

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2158127C2 (ru) * 1994-12-23 2000-10-27 Варнер-Ламберт Компани Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция
WO2003011868A1 (en) * 2001-07-28 2003-02-13 Astrazeneca Ab Thienopyrimidinediones and their use in the modulation of autoimmune disease
WO2003074530A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-12 F. Hoffman-La Roche Ag Bicyclic pyridine and pyrimidine p38 kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2158127C2 (ru) * 1994-12-23 2000-10-27 Варнер-Ламберт Компани Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция
WO2003011868A1 (en) * 2001-07-28 2003-02-13 Astrazeneca Ab Thienopyrimidinediones and their use in the modulation of autoimmune disease
WO2003074530A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-12 F. Hoffman-La Roche Ag Bicyclic pyridine and pyrimidine p38 kinase inhibitors

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013088404A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
US11795171B2 (en) 2014-12-30 2023-10-24 Valo Health, Inc. Pyrrolotriazinones and imidazotriazinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9902728B2 (en) 2014-12-30 2018-02-27 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolo and pyrazolopyrimidines as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10981915B2 (en) 2014-12-30 2021-04-20 Valo Early Discovery, Inc. Pyrrolotriazinones and imidazotriazinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10934299B2 (en) 2014-12-30 2021-03-02 Valo Early Discovery, Inc. Pyrrolo and pyrazolopyrimidines as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10000495B2 (en) 2014-12-30 2018-06-19 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolotriazinones and imidazotriazinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10351571B2 (en) 2014-12-30 2019-07-16 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolotriazinones and imidazotriazinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10377760B2 (en) 2014-12-30 2019-08-13 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolo and pyrazolopyrimidines as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10519127B2 (en) 2015-02-05 2019-12-31 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10836741B2 (en) 2015-02-05 2020-11-17 Valo Early Discovery, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10508098B2 (en) 2015-02-05 2019-12-17 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10513507B2 (en) 2015-02-05 2019-12-24 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10513508B2 (en) 2015-02-05 2019-12-24 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10519129B2 (en) 2015-02-05 2019-12-31 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10377767B2 (en) 2015-02-05 2019-08-13 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10519130B2 (en) 2015-02-05 2019-12-31 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10519128B2 (en) 2015-02-05 2019-12-31 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9840491B2 (en) 2015-02-05 2017-12-12 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US11739071B2 (en) 2015-02-05 2023-08-29 Valo Health, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10377773B2 (en) 2015-02-05 2019-08-13 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10906916B2 (en) 2015-02-05 2021-02-02 Valo Early Discovery, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10927130B2 (en) 2015-02-05 2021-02-23 Valo Early Discovery, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2020106625A1 (en) * 2018-11-19 2020-05-28 Xios Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
WO2021035258A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-25 The Scripps Research Institute Bicyclic agonists of stimulator of interferon genes sting
CN115003383A (zh) * 2019-08-21 2022-09-02 斯克里普斯研究学院 干扰素基因刺激物sting的双环激动剂
CN111281873B (zh) * 2020-01-20 2021-01-26 浙江大学 Dna甲基转移酶3a抑制剂及其应用
CN111281873A (zh) * 2020-01-20 2020-06-16 浙江大学 Dna甲基转移酶3a抑制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009011617A3 (ru) 2009-03-12
RU2341527C1 (ru) 2008-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009010925A2 (fr) Amides azahétérocycliques annelés comprenant un fragment de pyrimidine, procédé de leur fabrication et utilisation
WO2009011617A2 (ru) АННЕЛИРОВАННЫЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПИРИМИДИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ РIЗКs КИНАЗ
ES2539257T3 (es) Imidazo[1,2-b]piridazinas sustituidas
JP5675614B2 (ja) 医薬組成物用のチエノピリミジン
JP5883395B2 (ja) タンパク質キナーゼモジュレーターとしての６，７−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（５ｈ）−オン誘導体
JP5639197B2 (ja) 医薬組成物のためのヘテロシクロアルキル含有チエノピリミジン
RU2457210C2 (ru) Новые соединения миметики обратного поворота и их применение
CA2669680C (en) Compounds for inhibiting mitotic progression
BR112017017727B1 (pt) Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr4, seu uso no tratamento de câncer e composição farmacêutica que os compreende
EA016234B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
BR112016014151B1 (pt) Pirirmidopirimidinonas úteis como inibidores de quinases wee-1
WO2007117180A1 (fr) Bibliothèques combinatoire et focalisée d&#39;azahétérocycles, composition pharmaceutique et procédés de leur fabrication
TW202110849A (zh) Ｄｎａ依賴性蛋白激酶抑制劑
TW201018693A (en) Chemical compounds 496-1p
US9156853B2 (en) AKT inhibitor compounds for treatment of cancer
JP2016526545A (ja) スルホキシイミン置換キナゾリンならびにｍｎｋ１および／またはｍｎｋ２キナーゼ阻害薬としてのその使用
CA3145348A1 (en) Pyrazolone and pyrimidine compound, and preparation method and use therefor
WO2007105989A2 (fr) 1-oxo-3-(1h-indol-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydroisoxynolines, procédés de production associés, bibliothèque combinatoire et bibliothèque ciblée
CN105524045A (zh) 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
US20240025907A1 (en) QUINAZOLINE PAN-KRas INHIBITORS
JP2007508323A (ja) 置換三環式複素環及びそれらの使用
EA016633B1 (ru) Замещенные индолы, способ их получения и применения
RU2304584C1 (ru) Производные носкапина (варианты), комбинаторная и фокусированная библиотеки, фармацевтическая композиция, способы их получения (варианты) и применения
WO2009093934A2 (ru) Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения
WO2020001449A1 (zh) 作为IRAK4抑制剂的异噻唑并[5,4-d]嘧啶类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08826482

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08826482

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2