BR112017017727B1

BR112017017727B1 - Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr4, seu uso no tratamento de câncer e composição farmacêutica que os compreende

Info

Publication number: BR112017017727B1
Application number: BR112017017727-7A
Authority: BR
Inventors: Liang Lu; Liangxing Wu; Ding-Quan Qian; Wenqing Yao
Original assignee: Incyte Holdings Corporation
Priority date: 2015-02-20
Filing date: 2016-02-19
Publication date: 2024-02-20
Also published as: EA201791867A1; CN107438608B; US20160244448A1; MA41551A; CL2017002122A1; PE20180050A1; BR112017017727A8; US20190241560A1; US10214528B2; SG11201706495RA; CN113024547A; MX2021006443A; US20220009921A1; US10738048B2; TW201639839A; WO2016134314A1; MY187265A; JP2018507214A; BR112017017727A2; TWI817189B

Abstract

heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr4. a presente invenção refere-se a heterociclos bicíclicos e a composições farmacêuticas dos mesmos, que são inibidores da enzima de fgfr4 e são úteis no tratamento de doenças associadas a fgfr4, tais como câncer.

Description

Campo da invenção

[001] A presente divulgação refere-se a heterociclos bicíclicos, e composições farmacêuticas dos mesmos, que são inibidores da enzima de FGFR4 e são úteis no tratamento de doenças associadas a FGFR4, tais como câncer.

Antecedentes da invenção

[002] Os receptores de fator de crescimento de fibroblasto ((FGFR) são tirosina quinases receptoras que se ligam a ligantes de fator de crescimento de fibroblasto (FGF). Existem quatro proteínas de FGFR (FGFR1-4) que são capazes de se ligar a ligantes e estão envolvidas na regulação de muitos processos fisiológicos incluindo desenvolvimento de tecido, angiogênese, cura de ferimento e regulação metabólica. Mediante ligação a ligante, os receptores são submetidos à dimerização e fosforilização levando à estimulação da atividade de proteína quinase e do recrutamento de muitas proteínas de docagem intracelular. Estas interações facilitam a ativação de um arranjo de rotas de sinalização intracelular incluindo Ras-MAPK, AKT-PI3K e fosfolipase C que são importantes para o crescimento, proliferação e a sobrevivência celular (analisado em eswarakumar ET AL. Cytokine & growth factor reviews, 2005). A ativação aberrante desta rota ou através da superexpressão de ligantes de FGF ou FGFR ou ativando mutações nos FGFRS pode levar a desenvolvimento, progressão de tumor e resistência a terapias convencionais contra câncer. Em câncer humano, alterações genéticas incluindo amplificação de gene, translocações cromossômicas e mutações somáticas que levam à ativação de receptor independente de ligante foram descritas. O sequenciamento de DNA em larga escala de milhares de amostras de tumor revelou que componentes da rota de FGFR estão dentre os mutados com mais frequência em câncer humano. Muitas destas mutações de ativação são idênticas a mutações germinativas que levam a síndromes de displasia esquelética. Mecanismos que levam à sinalização dependente de ligante aberrante em doença humana incluem superexpressão de FGFs e mudanças na realização de splicing de FGFR que levam a receptores com capacidade de ligação de ligante mais promíscua (Analisado em Knights e Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner e Grose, Nature Reviews Cancer, 2010). Portanto, o desenvolvimento de FGFR de direcionamento de inibidores pode ser útil no tratamento clínico de doenças que elevou a atividade de FGF ou FGFR.

[003] Os tipos de câncer nos quais FGF/FGFRs são implicados incluem, sem limitação: carcinomas (por exemplo, bexiga, mama, cervical, colorretal, endométrico, gástrico, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, ovário, próstata); malignidades hematopoiéticas (por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia da célula T de adultos, leucemia mielógena aguda, linfoma não Hodgkin, neoplasmas mieloproliferativos, e Macroglubulinemia de Waldenstrom); e outros neoplasmas (por exemplo, glioblastoma, melanoma e rabdossarcoma). Além de um papel em neoplasmas oncogênicos, a ativação de FGFR também foi implicada em distúrbios esqueléticos e condrócitos incluindo, sem limitação, síndromes de acrondroplasia e craniossinostose.

[004] O eixo de sinalização de FGFR4-FGF19, especificamente, foi implicado na patogênese de inúmeros cânceres incluindo carcinoma hepatocelular (Heinzle et al., Cur. Pharm. Des. 2014; 20:2.881). Foi mostrado que a expressão ectópica de FGF19 em camundongos transgênicos leva à formação de tumor no fígado e foi constatado que um anticorpo neutralizante para FGF19 inibe o crescimento de tumor em camundongos. Ademais, a superexpressão de FGFR4 foi observada em múltiplos tipos de tumor incluindo carcinoma cânceres hepato- celular, colorretal, mama, pancreático, próstata, pulmões e tireoide.Além disso, as mutações de ativação em FGFR4 foram relatadas em rabdomiossarcoma (Taylor et al. JCI 2009,119:3395). O direcionamento de FGFR4 com inibidores de molécula pequena seletivos pode, portanto, se provar benéfico no tratamento de certos cânceres.

[005] Existe uma necessidade contínua pelo desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento de câncer e outras doenças, e os inibidores de FGFR4 descritos no presente documento ajudam a abordar esta necessidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] A presente divulgação se refere a inibidores de FGFR4 tendo a Fórmula (I):

[007] ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que variáveis constituintes são definidas no presente documento.

[008] A presente divulgação se refere, ainda, a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[009] A presente divulgação se refere, ainda, um método de inibição de uma enzima de FGFR4 que compreende colocar a enzima em contato com um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.

[0010] A presente divulgação se refere, ainda, a um método de tratamento de uma doença associada à atividade anormal ou expres- são de uma enzima de FGFR4 que compreende administrar um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente com necessidade do mesmo.

[0011] A presente divulgação se refere, ainda, a compostos de Fórmula (I) para uso no tratamento de uma doença associada à atividade anormal ou expressão de uma enzima de FGFR4.

[0012] A presente divulgação se refere, ainda, a um método para tratar um distúrbio mediado por uma enzima de FGFR4, ou um mutante do mesmo, em um paciente com necessidade do mesmo, que compreende a etapa de administrar ao referido paciente um composto de acordo com a presente invenção ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0013] A presente divulgação se refere, ainda, a um método para tratar um distúrbio mediado por uma enzima de FGFR4, ou um mutante do mesmo, em um paciente com necessidade do mesmo, que compreende a etapa de administrar ao paciente um composto de acordo com a presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de acordo com a presente invenção, em combinação com uma outra terapia ou agente terapêutico conforme descrito no presente documento.

[0014] A presente divulgação se refere, ainda, ao uso de compostos de Fórmula (I) na preparação de um medicamento para uso em terapia.

DESCRIÇÃO DETALHADA COMPOSTOS

[0015] Em um aspecto, a presente divulgação fornece compostos de Fórmula (I):

[0016] ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:

[0017] X1 é CR10R11 ou NR7;

[0018] X é N ou CR6;

[0019] R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;

[0020] R2 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3;

[0021] R3 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3;

[0022] R4 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;

[0023] R5 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3;

[0024] R6e R7 são, cada um, independentemente selecionados de Ha4 a4 c4 d4 c4 d4 c4 d4 , halo, CN, OR , SR , C(O)NR R , OC(O)NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C16, fenila, cicloalquila C3-6, uma heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C26, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos he- terocicloalquila com 4 a 7 membros de R6 e R7 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10A;

[0025] L é -(CR13R14)n-, em que R13 e R14 são, cada um, independentemente H, alquila C1-6, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 7 membros, em que a alquila C1-6, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos R17; ou R13 e R14 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados e formam uma cicloalquila C3-6 ou grupo hete- rocicloalquila com 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-6 ou o grupo heterocicloalquila com 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 membros de R17; o subscrito n é 1, 2 ou 3; em algumas modalidades, o subscrito n é 1 ou 2.

[0026] R8 é H ou alquila C1-4 que é opcionalmente substituída por a9 c9 d9 c9 d9 c9 b9 c9 a9 halo, CN, OR , C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c9 c9 d9 c9 b9 c9 b9 c9 c9 d9 NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, b9 c9 d9 b9 c9 d9 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , fenila, cicloalquila C3-7, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, ou a parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida fenila, cicloalquila C3-7, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R8 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R19;

[0027] R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados de H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C610, cicloalquila C3-10, uma parte de heteroarila com 5 a 10 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e a com 4 a 10 membros parte de heterocicloalqui- la tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5 a 10 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 10 membros de R10 e R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 R10A;

[0028] R10A, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- a4 a4 b4 c4 d4 a4 do de halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b4 c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c4 d4 c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 b4 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de hete- roarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de hetero- cicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, hete- roarila com 5 a 6 membros, e grupo heterocicloalquila com 4 a 7 mem-bros de R10A são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0029] Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupo heterocicloalquila com 4 a 7 membros de Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0030] alternativamente, Rc4 e Rd4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0031] cada Re4 é independentemente H ou alquila C1-4;

[0032] alternativamente, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros; em que o referido grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros e grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 R10A;

[0033] R12 é H ou alquila C1-4 que é opcionalmente substituída por R17;

[0034] R17, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halo, CN, NO2, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0035] Ra7, Rb7, Rc7, e Rd7, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de Ra7, Rb7, Rc7, e Rd7 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0036] alternativamente, Rc7 e Rd7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0037] Re7, em cada ocorrência, é independentemente H ou alquila C1-4;

[0038] R19, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a9 a9 b9 c9 d9 a9 de halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b9 c9 d9 c9 d9 c9 b9 c9 a9 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c9 c9 d9 c9 b9 c9 b9 c9 c9 d9 NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, b9 c9 d9 b9 c9 d9 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 e haloalquila C1-4;

[0039] Ra9, Rc9, e Rd9, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H e alquila C1-4; e

[0040] Rb9, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-4. Em uma modalidade, Y é O. Em outra modalidade, Y é NR8.

[0041] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula (I):

[0042] X1 é CR10R11 ou NR7;

[0043] X é N ou CR6;

[0044] R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;

[0045] R2 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3;

[0046] R3 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3;

[0047] R4 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;

[0048] R5 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3;

[0049] R6 é selecionado de H, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c4 c4 d4 c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b4 c4 d4 b4 c4 d4 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 hete- roátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10A;

[0050] R7 é selecionado de H, C(O)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloal- quila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R7 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de R10A;

[0051] L é -(CR13R14)n-, em que R13 e R14 são, cada um, independentemente H, alquila C1-6, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a alquila C1-6, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos R17;

[0052] o subscrito n é 1 ou 2;

[0053] R8 é H ou alquila C1-4 que é opcionalmente substituída por a9 c9 d9 c9 d9 c9 b9 c9 a9 halo, CN, OR , C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c9 c9 d9 c9 b9 c9 b9 c9 c9 d9 NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, b9 c9 d9 b9 c9 d9 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , fenila, cicloalquila C3-7, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, ou a parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida fenila, cicloalquila C3-7, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R8 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R19;

[0054] R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados de H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C610, cicloalquila C3-10, uma parte de heteroarila com 5 a 10 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e a com 4 a 10 membros parte de heterocicloalqui- la tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5 a 10 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 10 membros de R10 e R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 R10A;

[0055] R10A, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- a4 a4 b4 c4 d4 a4 do de halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b4 c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c4 d4 c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 b4 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de hete- roarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de hetero- cicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, hete- roarila com 5 a 6 membros, e grupo heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R10A são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0056] Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4, em cada ocorrência, são independen temente selecionados de H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupo heterocicloalquila com 4 a 7 membros de Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0057] alternativamente, Rc4 e Rd4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0058] Re4, em cada ocorrência, é H ou alquila C1-4;

[0059] alternativamente, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros; em que o referido grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros e grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 R10A;

[0060] R12 é H ou alquila C1-4 que é opcionalmente substituída por R17;

[0061] R17, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halo, CN, NO2, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0062] Ra7, Rb7, Rc7, e Rd7, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de Ra7, Rb7, Rc7, e Rd7 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0063] alternativamente, Rc7 e Rd7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0064] Re7, em cada ocorrência, é independentemente H ou alquila C1-4;

[0065] R19, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a9 a9 b9 c9 d9 a9 de halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b9 c9 d9 c9 d9 c9 b9 c9 a9 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c9 c9 d9 c9 b9 c9 b9 c9 c9 d9 NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, b9 c9 d9 b9 c9 d9 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 e haloalquila C1-4;

[0066] Ra9, Rc9, e Rd9, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H e alquila C1-4; e

[0067] Rb9, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-4.

[0068] Em algumas modalidades de composto de Fórmula (I), R7 é c4 d4 b4 c4 d4 b4 selecionado de H, C(O)NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C16, fenila, cicloalquila C3-6, uma heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R7 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10A.

[0069] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula (I), a presente divulgação fornece um inibidor de FGFR4, que é um composto tendo a Fórmula (II):

[0070] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0071] X é N ou CR6;

[0072] R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;

[0073] R2 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3;

[0074] R3 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3;

[0075] R4 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;

[0076] R5 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3; 6 a4 a4 c4 d4 c4 d4

[0077] R é H, halo, CN, OR , SR , C(O)NR R , OC(O)NR R , c4 d4 c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 b4 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de hete- roarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de hetero- cicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, hete- roarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10A;

[0078] L é -(CR13R14)n-, em que R13 e R14 são, cada um, independentemente H, alquila C1-6, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a alquila C1-6, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos R17 em que cada membro de R17 é opcionalmente substituído por 1 a 3 membros de R19; o subscrito n é 1, 2 ou 3;

[0079] R8 é H ou alquila C1-4 que é opcionalmente substituída por a9 c9 d9 c9 d9 c9 b9 c9 a9 halo, CN, OR , C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c9 c9 d9 c9 b9 c9 b9 c9 c9 d9 NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, b9 c9 d9 b9 c9 d9 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , fenila, cicloalquila C3-7, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, ou a parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida fenila, cicloalquila C3-7, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R8 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R19;

[0080] R10 é selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, uma parte de hetero- arila com 5 a 10 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e a com 4 a 10 membros parte de heterocicloalquila tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5 a 10 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 10 membros de R10 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 R10A;

[0081] R10A, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- a4 a4 b4 c4 d4 a4 do de halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b4 c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c4 d4 c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 b4 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de hete- roarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de hetero- cicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, hete- roarila com 5 a 6 membros, e grupo heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R10A são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0082] Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4, em cada ocorrência, são independen temente selecionados de H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupo heterocicloalquila com 4 a 7 membros de Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0083] alternativamente, Rc4 e Rd4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0084] Re4 é H ou alquila C1-4;

[0085] R11 é selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6 e haloalquila C1-6; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6 e alquinila C2-6são, cada um, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0086] alternativamente, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros; em que o referido grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros e grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 R10A;

[0087] R12 é H ou alquila C1-4 que é opcionalmente substituída por R17;

[0088] R17, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halo, CN, NO2, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0089] Ra7, Rb7, Rc7, e Rd7, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de Ra7, Rb7, Rc7, e Rd7 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0090] alternativamente, Rc7 e Rd7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[0091] Re7, em cada ocorrência, é H ou alquila C1-4;

[0092] R19, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a9 a9 b9 c9 d9 a9 de halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b9 c9 d9 c9 d9 c9 b9 c9 a9 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c9 c9 d9 c9 b9 c9 b9 c9 c9 d9 NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, b9 c9 d9 b9 c9 d9 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 e haloalquila C1-4;

[0093] Ra9, Rc9, e Rd9, em cada ocorrência, são independentemen- te selecionados de H e alquila C1-4; e

[0094] Rb9, em cada ocorrência, é alquila C1-4.

[0095] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula (I), a presente divulgação fornece compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são inibidores de FGFR4 e têm Fórmula (III):

[0096] As variáveis R , R , R , R , R , R , R , R , X e L são con- forme definido em qualquer modalidade de composto de Fórmula (I).

[0097] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula (I), a presente divulgação fornece compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são inibidores de FGFR4 e têm Fórmula (IV):

[0098] As variáveis R , R , R , R , R , R , R , R , X e n são con- forme definido em qualquer modalidade de composto de Fórmula (I).

[0099] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula (I), a presente divulgação fornece compostos de Fórmula (V) ou sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo, que têm atividades inibitórias de FGFR4.

[00100] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula (V), R10 e R11 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados e formam cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R10A.

[00101] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I), R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em uma modalidade, X é CH. Em outra modalidade, X é N.

[00102] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula (I), a presente divulgação fornece compostos de Fórmula (VI) ou sais far- maceuticamente aceitáveis do mesmo, que têm atividades inibitórias de FGFR4.

[00103] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula (VI), R7 é alquila C1-6, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, cicloalquila C36 ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros, cada uma das mesmas é opcionalmente substituída por 1 a 2 membros selecionados de halo, alquila C1-4, CN, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, cicloalquila C3-6ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros.

[00104] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I), R7 é metila, etila, isopropila, n-butila, cianometila, 2,2,2-trifluoroetila, fenila, 3-piridila, 1-metil-1H-pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, tetra- hidrofuran-3-ila, 3,3-difluorociclobutila, 2-metoxietila, ciclopropilmetila, 2,2-difluoroetila, benzila, 3-fluorobenzila, piridin-3-ilmetila, (1-metil-1H- pirazol-4-il)metila, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metil ou (tetera-hidrofuranil-3- il)metila. Em uma modalidade, X é CH. Em outra modalidade, X é N.

[00105] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece inibidores de FGFR4 tendo a Fórmula (Ia):

[00106] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00107] R2 é F ou Cl;

[00108] R5 é F ou Cl;

[00109] L é -(CR13R14)n-, em que R13 e R14 são, cada um, indepen-dentemente H, alquila C1-6ou arila C6-10, em que a alquila C1-6 ou arila C6-10 é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos R17; ou R13 e R14 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados e formam a cicloalquila C3-6 ou grupo heterocicloal- quila com 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-6 ou o grupo hete- rocicloalquila com 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 R17;

[00110] R8 é H ou metila;

[00111] R10 é selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, uma parte de hetero- arila com 5 a 10 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e a com 4 a 10 membros parte de heterocicloalquila tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5 a 10 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 10 membros de R10 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 R10A;

[00112] R10A, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- a4 a4 b4 c4 d4 a4 do de halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b4 c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c4 d4 c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 b4 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, al- quinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de hete- roarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de hetero- cicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, hete- roarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R10a são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[00113] Ra4, Rb4, Rc4 e Rd4, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ha- loalquila C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros compreendendo carbono e 1, 2 ou 3 heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, fenila, cicloalquila C3-6, hete- roarila com 5 a 6 membros e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[00114] alternativamente, Rc4 e Rd4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19;

[00115] Re4, em cada ocorrência, é independentemente H ou alquila C1-4;

[00116] R11 é selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6 e haloalquila C1-6;

[00117] alternativamente, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros; em que o referido grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros e grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 R10A;

[00118] R17, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de OH, CN, amino, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4, alquila- mino C1-4, di(alquila C1-4)amino, haloalquila C1-4 e haloalcóxi C1-4;

[00119] R19, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a9 a9 b9 c9 d9 a9 de halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b9 c9 d9 c9 d9 c9 b9 c9 a9 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c9 c9 d9 c9 b9 c9 b9 c9 c9 d9 NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, b9 c9 d9 b9 c9 d9 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 e haloalquila C1-4;

[00120] Ra9, Rc9, e Rd9, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H e alquila C1-4; e

[00121] Rb9, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-4.

[00122] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula (Ia) conforme descrito acima, L é -(CR13R14)n-, em que R13 e R14 são, cada um, independentemente H, alquila C1-6 e arila C6-10, em que a alquila C1-6 e arila C6-10 é opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos R17 in-dependentemente selecionados.

[00123] Em algumas modalidades, X é N.

[00124] Em algumas modalidades, X é CR6.

[00125] Em algumas modalidades, R6é H, halo, CN ou alquila C1-6. Em algumas modalidades, R6 é H. Em algumas modalidades, R6 é alquila C1-6. Em algumas modalidades, R6 é metila. Em algumas modalidades, R6 é halo. Em algumas modalidades, R6 é CN.

[00126] Em algumas modalidades, R1 é alquila C1-3. Em algumas modalidades, R1 é metila.

[00127] Em algumas modalidades, R2 é halo. Em algumas modalidades, R2 é flúor. Em algumas modalidades, R2 é cloro.

[00128] Em algumas modalidades, R3 é H.

[00129] Em algumas modalidades, R4 é alquila C1-3. Em algumas modalidades, R4 é metila.

[00130] Em algumas modalidades, R5 é halo. Em algumas modalidades, R5 é fluoro. Em algumas modalidades, R5 é cloro.

[00131] Em algumas modalidades, R2 é flúor e R5 é flúor. Em algumas modalidades, R2 é cloro e R5 é cloro.

[00132] Em algumas modalidades, R7 é alquila C1-6, fenila, hetero- arila com 5 a 6 membros, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que cada um é opcionalmente substituído por 1 a 2 membros selecionados de halo, alquila C1-4, CN, haloalquila C1-4, alcó- xi C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros ou hete- rocicloalquila com 4 a 6 membros.

[00133] Em algumas modalidades, R7 é metila, etila, propila, isopro- pila, n-butila, cianometila, 2,2,2-trifluoroetila, fenila, 3-piridila, 1-metil- 1H-pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, 3,3- difluorociclobutila, 2-metoxietila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 2,2- difluoroetila, benzila, 3-fluorobenzila, piridin-3-ilmetila, (1-metil-1H- pirazol-4-il)metila, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metila, (tetera-hidrofuranil-3- il)metila, 2-fluoroetila, 4-piridila, (piperidin-4-il)metila, (1-metilpiperidin- 4-il)metila, (1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)metila, (1-metilsulfonilpiperidin-4-il)metila, tetra-hidropiran-4-ila, ciclobutila, ciclo- pentila, isobutila, 1-(ciclobutilmetil) ou 4-metil-N-isopropilpiperidina-1- carboxamida.

[00134] Em algumas modalidades, R7 é metila, etila, propila, isopro- pila, n-butila, cianometila, 2,2,2-trifluoroetila, fenila, 3-piridila, 1-metil- 1H-pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, 3,3- difluorociclobutila, 2-metoxietila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 2,2- difluoroetila, benzila, 3-fluorobenzila, piridin-3-ilmetila, (1-metil-1H- pirazol-4-il)metila, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metil ou (tetera-hidrofuranil-3- il)metila.

[00135] Em algumas modalidades, R7 é etila, propila, isopropila, ci- anometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, fenila, 3-piridila, 1-metil- 1H-pirazol-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, 3,3-difluorociclobutila, 2- metoxietila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 3-fluorobenzila, piridin-3- ilmetila, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metila ou (tetera-hidrofuranil-3-il)metila.

[00136] Em algumas modalidades, R7 é 2-fluoroetila, 4-piridila, (pi- peridin-4-il)metila, (1-metilpiperidin-4-il)metila, (1-metoxicarbonilpiperidin-4-il)metila, (1-metilsulfonilpiperidin-4-il)metila, tetra-hidropiran-4-ila, ciclobutila, ciclopentila, isobutila, 1- (ciclobutilmetila) ou 4-metil-N-isopropilpiperidina-1-carboxamida.

[00137] Em algumas modalidades, R1 é alquila C1-3; R2 é halo; R3 é H; R4 é alquila C1-3; e R5 é halo.

[00138] Em algumas modalidades, R1 é alquila C1-3; R2 é F; R3 é H; R4 é alquila C1-3; e R5 é F.

[00139] Em algumas modalidades, R1 é metila; R2 é F; R3 é H; R4 é metila; e R5 é F.

[00140] Em algumas modalidades, R1 é alquila C1-3; R2 é Cl; R3 é H; R4 é alquila C1-3; e R5 é Cl.

[00141] Em algumas modalidades, R1 é metila; R2 é Cl; R3 é H; R4 é metila; e R5 é Cl.

[00142] Em algumas modalidades, R10 é alquila C1-6. Em algumas modalidades, R10 é metila.

[00143] Em algumas modalidades, R11 é alquila C1-6. Em algumas modalidades, R11 é metila.

[00144] Em algumas modalidades, R10 é R11 são, cada um, alquila C1-6. Em algumas modalidades, R10 e R11 são, cada um, metila.

[00145] Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo cicloal- quila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um com grupo cicloalquila 3, 4 ou 5 membros.

[00146] Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclopro- pila. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclobutila. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclopentila. Em al-gumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclo-hexila. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclo-heptila.

[00147] Em algumas modalidades, R10 e R11 juntos com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclopro- pila opcionalmente substituído por 1 ou 2 R10A. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclobutila opcionalmente substituído por 1 ou 2 R10A. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclopen- tila opcionalmente substituído por 1 ou 2 R10A. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclo-hexila opcionalmente substituído por 1 ou 2 R10A.

[00148] Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[00149] Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclopen- tila ou ciclopropila.

[00150] Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo heteroci- cloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros.

[00151] Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo tetra- hidropiranila (por exemplo, 2-tetra-hidropiranila, 3-tetra-hidropiranila ou 4-tetra-hidropiranila), um grupo tetra-hidrofuranila (por exemplo, 2- tetra-hidrofuranila ou 3-tetra-hidrofuranila), grupo tetra-hidrotiofenila (por exemplo, 2-tetra-hidrotiofenila ou 3-tetra-hidrotiofenila), um grupo pirrolidinila (por exemplo, 2-pirrolidinila ou 3-pirrolidinila), um grupo pi- peridinila (por exemplo, 2-piperidinila, 3-piperidinila ou 4- piperidinil), 2- morfolinila ou 3-morfolinila, cada uma das mesmas é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R10A. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo tetra-hidropiranila. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo tetra-hidropiranila opcionalmente substituído por 1 ou 2 R10A. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo tetra- hidrofuranila. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo tetra- hidrofuranila opcionalmente substituído por R10A. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo azetidinila. Em algumas modalidades, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo azetidinila opcionalmente substituído por R10A.

[00152] Em algumas modalidades, L é -(CR13R14)n-, em que R13 e R14 são, cada um, independentemente H, alquila C1-6, arila C6-10, hete- roarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos R17; e n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, L é -(CR13R14)n-, em que R13 e R14 são, cada um, independentemente H, alquila C1-6, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 10 membros.

[00153] Em algumas modalidades, L é -(CR13R14)n-, em que R13 e R14 são, cada um, independentemente H ou R13 e R14 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo cicloalquila com 3 a 6 membros ou grupo heteroci- cloalquila com 4 a 7 membros, quando o grupo cicloalquila com 3 a 6 membros ou o grupo heterocicloalquila com 4 a 7 membros é opcio-nalmente substituído por 1 ou 2 grupos R17. Em algumas modalidades, L é -(CR13R14)n-, em que R13 e R14 são, cada um, independentemente H ou R13 e R14 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo cicloalquila com 3 a 6 membros ou grupo heterocicloalquila com 4 a 7 membros.

[00154] Em algumas modalidades, L é -CH2C(R13)(R14)- ou - C(R13)(R14)CH2-, em que R13 e R14 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam grupo ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, em que cada uma é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R17. Em algumas modalidades, L é -CH2C(R13)(R14)- ou -C(R13)(R14)CH2-, em que R13 e R14 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[00155] Em algumas modalidades, L é -CH2C(R13)(R14)- ou - C(R13)(R14)CH2-, em que R13 e R14 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo tetra- hidropiranila (por exemplo, 2-tetra-hidropiranila, 3-tetra-hidropiranila ou 4-tetra-hidropiranila), um grupo tetra-hidrofuranila (por exemplo, 2- tetra-hidrofuranila ou 3-tetra-hidrofuranila), um grupo tetra- hidrotiofenila (por exemplo, 2-tetra-hidrotiofenila ou 3-tetra- hidrotiofenila), um grupo pirrolidinila (por exemplo, 2-pirrolidinila ou 3- pirrolidinila), um grupo piperidinila (por exemplo, 2-piperidinila, 3- piperidinila ou 4-piperidinila), 2-morfolinila ou 3-morfolinila, em que cada uma é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R17. Em algumas modalidades, L é -CH2C(R13)(R14)- ou -C(R13)(R14)CH2-, em que R13 e R14 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo tetra-hidropiranila (por exem- plo, 2-tetra-hidropiranila, 3-tetra-hidropiranila ou 4-tetra-hidropiranila), um grupo tetra-hidrofuranila (por exemplo, 2-tetra-hidrofuranila ou 3- tetra-hidrofuranila), grupo tetra-hidrotiofenila (por exemplo, 2-tetra- hidrotiofenila ou 3-tetra-hidrotiofenila), um grupo pirrolidinila (por exemplo, 2-pirrolidinila ou 3-pirrolidinila), um grupo piperidinila (por exemplo, 2-piperidinila, 3-piperidinila ou 4- piperidinila), 2-morfolinila ou 3-morfolinila.

[00156] Em algumas modalidades, L é -(CH2)n-, em que n é 1, 2 ou 3. Em uma modalidade, L é CH2.

[00157] Em algumas modalidades, L é -(CH2)n-, em que n é 1 ou 2.

[00158] Em uma modalidade preferencial, R8 é H. Em outra modalidade preferencial, R12é H. Em outra modalidade preferencial, X é CH. Em outra modalidade preferencial, X é N.

[00159] Em algumas modalidades, R17 é metila.

[00160] Em algumas modalidades, R8 é H ou alquila C1-4. Em algumas modalidades, R8 é H ou metila. Em algumas modalidades, R8 é H. Em algumas modalidades, R8 é metila.

[00161] Em algumas modalidades, R12 é H ou alquila C1-4 que é op-cionalmente substituída por R17; em que R17, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halo, CN, ORa7, C(O)Rb7, c7 d7 a7 b7 c7 d7 c7 d7 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c7 b7 c7 a7 c7 c7 d7 c7 b7 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c7 b7 c7 c7 d7 b7 c7 d7 b7 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 e haloalquila C1-4.

[00162] Em algumas modalidades, Ra7, Rc7 e Rd7, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H e alquila C1-4; e cada Rb7 é independentemente alquila C1-4.

[00163] Em algumas modalidades, R12 é H ou alquila C1-4. Em algumas modalidades, R12 é alquila C1-4. Em algumas modalidades, R12 é alquila C1-4 substituída por -N(CH3)2. Em algumas modalidades, R12 é -CH2-N(CH3)2. Em algumas modalidades, R12 é metila. Em algumas modalidades, R12 é alquila C1-4 substituída por piperidin-1-ila. Em algumas modalidades, R12 é -CH2(piperidin-1-ila).

[00164] Em algumas modalidades, R12 é H.

[00165] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um inibidor de FGFR4 que é um composto tendo a Fórmula (Ib):

[00166] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que 1 2 3 4 5 8 10 11 12 X, L, R , R , R , R , R , R , R , R e R são conforme definido no presente documento; R12a é H; e R12b é H.

[00167] Em algumas modalidades, a presente invenção é um inibidor de FGFR4 que é um composto tendo a Fórmula (Ic):

[00168] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L, R2, R5, R8, R10, R11, e R12 são conforme definido no presente documento; R12a é H; e R12b é H.

[00169] Em algumas modalidades, R12a é H, F, metila ou trifluoro- metila.

[00170] Em algumas modalidades, R12b é H, F, metila ou trifluoro- metila.

[00171] É apreciado que certas características da invenção, que são, para fins de clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Em contrapartida, várias características da invenção que são, por brevidade, descridas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer sub- combinação.

[00172] Em vários locais no presente relatório descritivo, substituin- tes de compostos da invenção são divulgados em grupos ou em faixas. É previsto especificamente que a invenção inclua todo e qualquer subcombinação individual dos membros dos referidos grupos e faixas. Por exemplo, o termo "alquila C1-6" é previsto especificamente para divulgar individualmente metila, etila, alquila C3, alquila C4, alquila C5, e alquila C6.

[00173] Em vários locais no presente relatório descritivo, são descritos vários anéis de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila. Exceto quando especificado em contrário, estes anéis podem ser fixados ao restante da molécula em qualquer membro de anel conforme permitido por valência. Por exemplo, o termo "um anel de piridina" ou "piridinila" pode se referir a um anel de piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piri- din-4-ila.

[00174] O termo "com n membros" quando n for um número inteiro tipicamente descreve o número de átomos de formação de anel em uma parte em que o número de átomos de formação de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel de heterocicloalquila com 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel de heteroarila com 5 membros, piridila é um exemplo de um anel de heteroarila com 6 membros e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila com 10 membros.

[00175] Para compostos da invenção em que uma variável aparece mais de uma vez, cada variável pode ser uma parte diferente indepen-dentemente selecionada do grupo definindo a variável. Por exemplo, quando uma estrutura é descrita tendo dois grupos R que estão simul-taneamente presentes no mesmo composto, os dois grupos R podem representar diferentes partes independentemente selecionadas do grupo definido para R.

DEFINIÇÕES

[00176] Conforme usado no presente documento, a expressão "op-cionalmente substituído(a)" significa não substituído(a) ou substituí- do(a).

[00177] Conforme usado no presente documento, o termo "substitu- ído(a)" significa que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo não hidrogênio. Deve-se entender que a substituição em um dado átomo é limitada por valência.

[00178] Conforme usado no presente documento, o termo "Ci-j, " quando i e j são números inteiros, empregado em combinação com um grupo químico, designa uma faixa do número de átomos de carbono no grupo químico com i-j definindo a faixa. Por exemplo, alquila C1-6 se refere a um grupo alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.

[00179] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de partes de alquila incluem, sem limitação, grupos químicos como metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-metil-1- butila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila e similares. Em algumas modalidades, o grupo alquila é metila, etila ou propila.

[00180] Conforme usado no presente documento, o termo "alquile- no Ci-j ", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, significa um grupo de hidrocarboneto de ligação divalente saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificado, tendo i a j carbonos. Em algumas modalidades, o grupo alquileno contém de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono ou de 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de alquileno partes incluem, sem limitação, grupos químicos como metileno, etileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,2- propileno, 1,1-propileno, isopropileno e similares.

[00181] Conforme usado no presente documento, "alquenila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Em algumas modalidades, a parte alquenila contém 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, sem limitação, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e similares.

[00182] Conforme usado no presente documento, "alquinila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Em algumas modalidades, a parte de alquinila contém 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, sem limitação, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e similares.

[00183] Conforme usado no presente documento, "halo" ou "halo- gênio", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Em algumas modalidades, halo é F ou Cl. Em algumas modalidades, halo é F.

[00184] Conforme usado no presente documento, o termo "haloal- quila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquila tendo até a valência total de substituintes de átomo de halogênio, que pode ou ser igual ou diferente. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são átomos de flúor. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 e similares.

[00185] Conforme usado no presente documento, o termo "alcóxi", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -O-alquila. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e similares. Em algumas modalidades, alcóxi é metóxi.

[00186] Conforme usado no presente documento, "haloalcóxi", em-pregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -O-(haloalquila). Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. Um exemplo de grupo haloalcóxi é -OCF3.

[00187] Conforme usado no presente documento, "amino", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a NH2.

[00188] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila- mino", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -NH(alquila). Em algumas modalidades, o grupo tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilamino incluem metilamino, etilamino, propilamino (por exemplo, n-propilamino e isopropilamino) e similares.

[00189] Conforme usado no presente documento, o termo "dialqui- lamino", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -N(alquila)2. Exemplos de grupos dialqui- lamino incluem dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (por exemplo, di(n-propil)amino e di(isopropil)amino) e similares. Em algumas moda-lidades, cada grupo alquila independentemente tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.

[00190] Conforme usado no presente documento, o termo "alquil- tio", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -S-alquila. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.

[00191] Conforme usado no presente documento, o termo "cicloal- quila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um hidrocarboneto cíclico não aromático incluindo grupos alquila e alquenila ciclizada. Os grupos cicloalquila podem incluir sistemas de anéis mono ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3, ou 4 anéis fundidos, ligados por ponte ou espiro). Também incluídas na definição de cicloalquila se encontram partes que têm um ou mais anéis aromáticos (por exemplo, anéis de arila ou heteroarila) fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquila, por exemplo, derivados de benzo de ciclopentano, ciclo-hexeno, ciclo-hexano e similares, ou derivados de pirido de ciclopentano ou ciclo-hexano. Átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo. Grupos cicloalquila também incluem cicloalquilidenos. O termo "cicloalquila" também inclui grupos ciclo- alquila com cabeça de ponte (por exemplo, partes de hidrocarboneto cíclico não aromático contendo pelo menos um carbono com cabeça de ponte, tal como admantan-1-ila) e grupo espirocicloalquila (por exemplo, partes de hidrocarboneto não aromático contendo pelo menos dois anéis fundidos em um único átomo de carbono, tal como espi- ro[2.5]octano e similares). Em algumas modalidades, o grupo cicloal- quila tem 3 a 10 membros de anel, ou 3 a 7 membros de anel, ou 3 a 6 membros de anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalqui- la é monocíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é um grupo cicloalquila monocíclico C3-7. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila, nor- bornila, norpinila, norcarnila, tetra-hidronaftalenila, octa- hidronaftalenila, indanila e similares. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[00192] Conforme usado no presente documento, o termo "hetero- cicloalquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um anel não aromático ou sistema de anel, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno ou alquinileno como parte da estrutura de anel, que tem pelo menos um membro de anel de heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre, oxigênio e fósforo. Grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anel mono ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos, ligados em ponte ou espiro). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico ou bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Também incluídas na definição de hete- rocicloalquila são partes que têm um ou mais anéis aromáticos (por exemplo, anéis de arila ou heteroarila) fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel não aromático de heterocicloalquila, por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina e similares. Grupos heteroci- cloalquila também podem incluir grupos heterocicloalquila com cabeça de ponte (por exemplo, uma parte de heterocicloalquila contendo pelo menos um átomo com cabeça de ponte, tal como azaadmantan-1-ila e similares) e grupos espiro-heterocicloalquila (por exemplo, uma parte de heterocicloalquila contendo pelo menos dois anéis fundidos em um único átomo, tal como [1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan-N-ila] e similares). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 3 a 10 átomos de formação de anel, 4 a 10 átomos de formação de anel, ou 3 a 8 anel átomos de formação. Em algumas modalidades, o grupo hete- rocicloalquila tem 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 hete- roátomos, ou 1 a 2 heteroátomos. Os átomos de carbono ou heteroá- tomos no anel (ou anéis) do grupo heterocicloalquila podem ser oxidados para formar uma carbonila, um N-óxido, ou um grupo sulfonila (ou outra ligação oxidada) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaterni- zado. Em algumas modalidades, a porção de heterocicloalquila é um grupo heterocicloalquila monocíclico C2-7. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um anel de morfolina, anel de pirrolidina, anel de piperazina, anel de piperidina, anel de di-hidropirano, anel de tetra-hidropirano, anel de tetra-hidropiridina, anel de azetidina ou anel de tetra-hidrofurano. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é parte de heterociclo- alquila com 4 a 10 membros tendo carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S.

[00193] Conforme usado no presente documento, o termo "arila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a uma parte de hidrocarboneto aromático monocíclica ou policíclica (por exemplo, tendo 2 anéis fundidos), tal como, sem limitação, fenila, 1- naftila, 2-naftila e similares. Em algumas modalidades, grupos arila têm de 6 a 10 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo arila é um grupo monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila ou naftila.

[00194] Conforme usado no presente documento, o termo "hetero- arila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a uma parte de hidrocarboneto aromático monocíclica ou policí- clica (por exemplo, tendo 2 ou 3 anéis fundidos), tendo um ou mais membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é um grupo monocíclico ou bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piri- dila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, tienila, imidazoli- la, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, ben- ztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4- tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, pirrolila, azolila, quinolinila, isoquinolinila, benzisoxazolila, imidazo[1,2- b]tiazolila ou similares. Os átomos de carbono ou heteroátomos no anel (ou anéis) do grupo heteroarila podem ser oxidados para formar uma carbonila, um N-óxido, ou um grupo sulfonila (ou outra ligação oxidada) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado, desde que a natureza aromática do anel seja preservada. Em uma modalidade, o grupo heteroarila é um com grupo heteroarila 5 a 10 membros. Em uma outra modalidade, o grupo heteroarila é um grupo heteroarila com 5 a 6 membros. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2 ou 3 heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O e S. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila com 5 a 10 membros parte tendo carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S.

[00195] Os compostos descritos no presente documento podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são previstos exceto se indicado de outro modo. Compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Métodos sobre como preparar formas opticamente ativas de materiais de partida opticamente inativos são conhecidos na técnica, tais como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N e similares também podem estar presentes nos compostos descritos no presente documento, e todos os referidos isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.

[00196] A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser executada por métodos conhecidos na técnica. Um exemplo de método inclui a recristalização fracional usando um ácido de resolução qui- ral que é um ácido orgânico de formação de sal opticamente ativo. Agentes de resolução adequados para os métodos de recristalização fracional são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tal como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoil- tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos. Outros agentes de resolução adequados para métodos de cristalização fracional incluem formas es- tereoisomericamente puras de metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diaestereomericamente puras), 2-fenilglicinol, nore- fedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2- diaminociclo-hexano e similares.

[00197] A resolução de misturas racêmicas também pode ser executada pela eluição em uma coluna empacotada com um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Uma composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por um versado na técnica.

[00198] Compostos da invenção também incluem formas tautoméri- cas. Formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. Formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isomérica tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem pares de cetona - enol, pares de amida - ácido imídico, pares de lactama - lactima, pares de enamina - imina, e formas anulares em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol e 1H- e 2H-pirazol. Formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente travadas em uma forma por substituição apropriada.

[00199] Compostos da invenção também incluem todos os isótopos de átomos ocorrendo nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.

[00200] O termo, "composto", conforme usado no presente documento deve incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas representadas.

[00201] Todos os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser encontrados junto com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, sob a forma de hidratos e solvatos) ou podem ser isolados.

[00202] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ou sais dos mesmos, são substancialmente isolados. Entende-se por "substancialmente isolado" que o composto é pelo menos parcial ou substancialmente separados do ambiente no qual o mesmo foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos da invenção, ou um sal dos mesmos. Métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.

[00203] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada no presente documento para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão contidas no escopo do julgamento médico do parecer, adequados para o uso em contato com os tecidos de indivíduos humanos e indivíduos animais sem excesso de toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão benefício/risco razoável.

[00204] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento. Conforme usado no presente documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a derivados dos compostos divulgados em que o composto pa-rental é modificado convertendo uma parte base ou ácida existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis in-cluem, sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos do com-posto parental formado, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto parental que contém uma parte básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, os referidos sais podem ser preparados reagindo as formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequio- métrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; em geral, meios não aquosos como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, iso-propanol, ou butanol) ou acetonitrila (ACN) são preferenciais. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sci-ences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1.418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uma das quais estando aqui incorporada, a título de referência, em sua totalidade.

[00205] As abreviações a seguir podem ser usadas no presente do-cumento: AcOH (ácido acético); Ac2O (anidrido acético); aq. (aquoso); atm. (atmosfera(s)); Boc (t-butoxicarbonila); br (amplo); Cbz (carboxi- benzil); calc. (calculado); d (dupleto); dd (dupleto ou dupletos); DCM (diclorometano); DEAD (dietil azodicarboxilato); DIAD (azidodicarboxi- lato de N,N'-di-isopropila); DIPEA (N,N-di-isopropiletilamina); DMF (N,N-dimetilformamida); Et (etila); EtOAc (acetato de etila); g (gra- ma(s)); h (hora(s)); HATU (hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1-il)urônio); HCl (ácido clorídrico); HPLC (cromato- grafia líquida de alta eficiência); Hz (hertz); J (constante de acoplamento); LCMS (cromatografia líquida - espectrometria de massa); m (multipleto); M (molar); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); MgSO4 (sulfato de magnésio); MS (espectrometria de massa); Me (metila); MeCN (acetonitrila); MeOH (metanol); mg (miligrama(s)); min. (minu- to(s)); ml (millitro(s)); mmol (milimol(es)); N (normal); NaHCO3 (bicarbonato de sódio); NaOH (hidróxido de sódio); Na2SO4 (sulfato de sódio); NH4Cl (cloreto de amônio); NH4OH (hidróxido de amônio); nM (nanomolar); RMN a (espectroscopia por ressonância magnética nuclear); OTf (trifluorometanossulfonato); Pd (paládio); Ph (fenila); pM (picomolar); PMB (para-metoxibenzila), POCl3 (cloreto de fosforila); RP-HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência de fase inversa); s (singleto); t (tripleto ou terciário); TBS (terc-butildimetilsilila); terc (terciário); tt (tripleto de tripletos); t-Bu (terc-butila); TFA (ácido trifluoroacé- tico); THF (tetra-hidrofurano); μg (micrograma(s)); μl (microlitro(s)); μM (micromolar); % em peso (por cento em peso).

Síntese

[00206] Compostos da invenção, incluindo sais dos mesmos, podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica conhecidas e de acordo com várias rotas sintéticas possíveis.

[00207] As reações para preparar compostos da invenção podem ser executadas em solventes adequados que podem ser prontamente selecionadas por um versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos a temperaturas nas quais as reações são executadas, por exemplo, temperaturas que podem se situar na faixa da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser executada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo versado.

[00208] A preparação de compostos da invenção pode envolver a proteção e a desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova York, EUA (1999), que é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.

[00209] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia por ressonância magnética nuclear (por exem- plo, 1H ou 13C), espectroscopia infravermelha, espectrofotometria (por exemplo, UV visível), ou espectrometria de massa, ou por cromatogra- fia, tal como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou croma- tografia de camada fina.

[00210] As expressões "temperatura do ambiente", "temperatura ambiente" e "t.a.", conforme usado no presente documento, são en-tendidas na técnica e se referem, em geral, a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que é cerca da temperatura do ambiente no qual a reação é executada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 30 °C.

[00211] Compostos da invenção podem ser preparados por um versado na técnica de acordo com rotas preparatórias conhecidas na literatura. Exemplos de métodos sintéticos para preparar compostos da invenção são fornecidos nos Esquemas abaixo.

[00212] Compostos de fórmula 4 podem ser sintetizados usando procedimentos conforme descrito no Esquema 1. A redução de éster 1 usando hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL-H) pode render o aldeído correspondente 2. A aminação redutora de aldeído 2 com anilina 3 usando um agente redutor adequado, tal como triacetoxiborohidreto de sódio [Na(OAc)3BH], na presença de um ácido, tal como ácido acético ou ácido trifluoroacético (TFA), pode render a amina de fórmula 4.ESQUEMA 1

[00213] A dicloropirimidina substituída de fórmula 8 pode ser preparada pelo método descrito no Esquema 2. O tratamento da 5- (clorometil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona comercialmente disponível, 5, com cloreto de fosforila (POCl3) pode render a tricloreto pirimidina de fórmula 6. O composto 6 pode ser convertido no iodeto de fórmula 7 usando iodeto de sódio (NaI), iodeto de tetrabutilamônio (Bu4NI), ou um reagente de iodeto equivalente. O composto 7 pode ser acoplado à anilina 3 na presença de uma base adequada, tal como di- isopropiletilamina (iPr2NEt), carbonato de césio (Cs2CO3) ou hidreto de césio (NaH), para render a dicloropirimidina de fórmula 8.ESQUEMA 2

[00214] A síntese de composto 14 é descrita no Esquema 3. O composto 9 pode ser tratado com 3-cloro-3-oxopropanoato de etila e NaH em THF fornecer amida 10. Lactama 11 pode ser preparada pelo tratamento de compostos 10 com uma base forte, tal como NaH ou Cs2CO3 em DMF, e seguido de um ácido, tal como HCl, mediado por descarboxilação. Lactama a-substituída 12 pode ser obtida tratando o composto 11 com uma base, tal como NaH ou Cs2CO3 em DMF ou acetonitrila, e seguido da adição de haletos R10X e/ou R11X (X é halo, tal como Cl, Br, ou I). Cloreto 12 pode ser convertido no composto 13 quando tratado com Zn(CN)2 / Pd(dppf)2Cl2 em DMF. A redução do composto 13 com DIBAL-H pode render a amina correspondente, a acriloilação do mesmo com cloreto de acriloíla na presença de uma base, tal como iPr2NEt, pode render amida 14.ESQUEMA 3

[00215] Alceno 17 pode ser sintetizado seguindo o procedimento mostrado no Esquema 4. Portanto, o composto 9 é primeiro tratado com trifosgênio na presença de uma base, tal como piridina, e, então, com amina R7NH2 na presença de outra base (por exemplo, DIPEA) para proporcionar ureia 15. Mediante o tratamento com uma base apropriada (por exemplo, Cs2CO3), a ciclização de 15 ocorre para gerar ureia cíclica 16, que pode, então, ser convertida no composto 17 usando condições de Suzuki padrão na presença de 4,4,5,5-tetrametil- 2-vinil-1,3,2-dioxaborolano.ESQUEMA 4

[00216] Alceno 17 pode ser preparado por um procedimento alter-nativo descrito no Esquema 5. O acoplamento de Suzuki entre o com-posto 9 e 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano pode fornecer alceno 18, que pode ser convertido na amina correspondente 19 sob condições de aminação de Buchwald-Hartwig padrão usando reagentes, tais como, por exemplo, Pd(OAc)2/Xantphos/Cs2CO3 ou Pd2(dba)3/BINAP/NaOtBu, etc. O tratamento da amina 19 com trifos- gênio na presença de uma base, tal como Et3N ou DIPEA, pode render o composto 17.ESQUEMA 5

[00217] O composto 23 pode ser sintetizado pelo método descrito no Esquema 6. A clivagem oxidante do alceno 17 usando OsO4/NaIO4 pode fornecer o aldeído 20. O composto 20 é, então, convertido na amina correspondente 21 através de aminação redutora. A reação de acoplamento entre a amina 21 e o cloreto de ácido 22 pode ocorrer na presença de uma base, tal como iPr2NEt ou Et3N para proporcionar a amida 23.ESQUEMA 6

MÉTODOS DE USO

[00218] Compostos da invenção podem inibir a atividade da enzima de FGFR4. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados para inibir a atividade de uma enzima de FGFR4 em uma célula ou em um indivíduo ou paciente que precisa de inibição da enzima administrando uma quantidade inibidora de um composto da invenção à célula, indivíduo ou paciente.

[00219] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são seletivos para a enzima de FGFR4 em relação a uma ou mais dentre FGFR1, FGFR2 e/ou FGFR3. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são seletivos para a enzima de FGFR4 em relação a FGFR1, FGFR2 e FGFR3. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são seletivos para a enzima de FGFR4 em relação a VEGFR2. Em algumas modalidades, a seletividade é 2 vezes ou mais, 3 vezes ou mais, 5 vezes ou mais, 10 vezes ou mais, 25 vezes ou mais, 50 vezes ou mais ou 100 vezes ou mais.

[00220] Como inibidores de FGFR4, os compostos da invenção são úteis no tratamento de várias doenças associadas à expressão ou atividade anormal da enzima de FGFR4 ou ligantes de FGFR. Compostos que inibem FGFR serão úteis no fornecimento de um meio para evitar o crescimento ou induzir a apoptose em tumores, particularmente inibindo a angiogênese. Por conseguinte, é previsto que os compostos se provarão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios prolife- rativos, tais como cânceres. Em particular, tumores com mutantes de ativação de receptor tirosina quinases ou regulação ascendente de receptor tirosina quinases podem ser particularmente sensíveis aos inibidores.

[00221] Em certas modalidades, a atividade de FGFR4, ou um mutante do mesmo, é inibida irreversivelmente. Em certas modalidades, a atividade de FGFR4, ou um mutante do mesmo, é inibida irreversivelmente modificando covalentemente Cys 552 de FGFR4.

[00222] Em certas modalidades, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por FGFR4 em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente um composto de acordo com a invenção, ou uma composição far- maceuticamente aceitável do mesmo.

[00223] Por exemplo, os compostos da invenção são úteis no tratamento de câncer. Exemplos de cânceres incluem câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer do intestino delgado, câncer do cólon, câncer retal, câncer do ânus, câncer endo- métrico, câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço (por exemplo, cânceres da laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, lábios e boca), câncer do rim, câncer do fígado (por exemplo, carcinoma hepato- celular, carcinoma colangiocelular), câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer de pulmão de célula pequena e carcinomas pulmonares de célula não pequena, carcinoma parvicelular e não par- vicelular, carcinoma bronquial, adenoma bronquial, blastoma pleuro- pulmonar), câncer do ovário, câncer de próstata, câncer do testículo, câncer uterino, câncer esofágico, câncer da vesícula biliar, câncer pancreático (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), câncer do estômago, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer de pele (por exemplo, carcinoma celular escamoso, sarcoma de Kaposi, câncer de pele de célula de Merkel) e câncer do cérebro (por exemplo, astrocitoma, meduloblastoma, ependimoma, tumores neuroectodérmi- cos, tumores pineais).

[00224] Exemplos adicionais de cânceres incluem malignidade he- matopoiéticas, tais como leucemia ou linfoma, mieloma múltiplo, linfo- ma linfocítico crônico, leucemia de célula T em adultos, linfoma de célula B, linfoma de célula T cutâneo, leucemia mielógena aguda, linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin, neoplasmas mieloproliferativos (por exemplo, policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária), Macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de célula cabeluda, linfoma mielogênica crônica, linfoma linfoblástico agudo, linfomas relacionados a AIDS e linfoma de Burkitt.

[00225] Outros cânceres tratáveis com os compostos da invenção incluem tumores do olho, glioblastoma, melanoma, rabdossarcoma, linfossarcoma e osteossarcoma.

[00226] Os compostos da invenção também podem ser úteis na inibição de metástase de tumor.

[00227] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar carcinoma hepatocelular em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo uma etapa de administração ao referido paciente de um composto de acordo com a invenção, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00228] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar rabdomiossarcoma, câncer esofágico, câncer de mama, ou câncer de cabeça ou pescoço, em um paciente que precisa do mesmo, compreendendo uma etapa de administração ao referido paciente de um composto de acordo com a invenção, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00229] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer, em que o câncer é selecionado de câncer hepatocelular, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer co- lorretal, melanoma, mesotelioma, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer do testículo, câncer da tireoide, carcinoma celular escamoso, glioblastoma, neuroblastoma, câncer uterino e rabdossarcoma.

[00230] Conforme usado no presente documento, o termo "célula" deve fazer referência a uma célula que é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido excisada de um organismo, tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura celular. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula que vive em um organismo, tal como um mamífero.

[00231] Conforme usado no presente documento, o termo "colocar em contato" se refere à ligação em ponte junto de partes indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "colocar" a enzima de FGFR4 em contato com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, tendo FGFR, bem como, por exemplo, a introdução de um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a enzima de FGFR4.

[00232] Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" ou "paciente", usado de forma intercambiável, se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência, camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelha, cavalos, ou primatas e, com mais preferência, seres humanos.

[00233] Conforme usado no presente documento, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de com- posto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que é está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

[00234] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar" ou "tratamento" se refere a 1) evitar a doença; por exemplo, evitar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experienciou ou exibiu a patologia ou sintomatologia da doença; 2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experienciando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, impedindo o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), ou 3) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experienciando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).

TERAPIA DE COMBINAÇÃO

[00235] Um ou mais agentes farmacêuticos ou métodos de tratamento adicionais, tais como, por exemplo, agentes antivirais, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer, intensificadores imu- nológicos, imunossupressores, radiação, vacinas antitumorais ou anti- vacinas, terapia de citoquina (por exemplo, IL2, GM-CSF, etc.), e/ou inibidores de tirosina quinase podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas a FGFR. Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única, ou os agentes podem ser administrados simultânea ou sequen-cialmente como formas de dosagem separada.

[00236] Os agentes antivirais adequados contemplados para uso em combinação com os compostos da presente invenção podem com-preender inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo e nucleo- tídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de protease e outros fármacos antivirais.

[00237] Exemplos de NRTIs adequados incluem zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobu- cavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (também chamado de beta-L-D4C e nomeado beta-L-2', 3'-dicleóxi-5- fluor-citideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); e lo- denosina (FddA). NNRTIs adequados típicos incluem nevirapina (BI- RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU- 142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona); e (+)-calanolida A (NSC- 675451) e B. Inibidores de protease adequados típicos incluem saqui-navir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; e AG-1 549. Outros agentes antivirais incluem hidroxiureia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida e Yissum Projeto n° 11607.

[00238] Agentes adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de câncer incluem agentes quimioterapêuticos, terapia de câncer direcionadas, imunote- rapias ou terapia de radiação. Compostos desta invenção podem ser eficazes em combinação com agentes anti-hormonais para o tratamento de câncer de mama e outros tumores. Exemplos adequados são agentes antiestrogênio incluindo, sem limitação, tamoxifen e toremife- no, inibidores de aromatase incluindo, sem limitação, letrozol, anastro- zol e exemestano, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, acetato de megastrol) e antagonista do re ceptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant). Agentes anti-hormônio adequados usados para o tratamento de câncer de próstata e de outros cânceres podem também ser combinados com compostos da presente invenção. Estes incluem antiandrogênios incluindo, sem limitação, flutamida, bicalutamida e nilutamida, hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH) análogos incluindo leuprolida, goserelin, triptorelin e histrelina, antagonistas de LHRH (por exemplo, degarelix), bloqueadores do receptor de androgênio (por exemplo, enzalutamida) e agentes que inibem a produção de androgênio (por exemplo, abirate- rona).

[00239] Compostos da presente invenção podem ser combinados com ou em sequência com outros agentes contra quinases de receptor de membrana especialmente para pacientes que desenvolveram resistência primária ou adquirida à terapia direcionada. Estes agentes terapêuticos incluem inibidores ou anticorpos contra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, ou Flt-3 e contra quinases de proteína de fusão associadas ao câncer, tais como Bcr-Abl e EML4-Alk. Inibidores contra EGFR incluem gefitinib e erlotinib, e inibidores contra EGFR/Her2 incluem, sem limitação, dacomitinib, afatinib, lapitinib e neratinib. Anticorpos contra o EGFR incluem, sem limitação, cetuximab, panitumu- mab e necitumumab. Inibidores de c-Met podem ser usados em combinação com inibidores de FGFR. Estes incluem onartumzumab, tivan- tnib e INC-280. Agentes contra Abl (ou Bcr-Abl) incluem imatinib, dasa- tinib, nilotinib, e ponatinib e aqueles contra Alk (ou EML4-ALK) incluem crizotinib.

[00240] Inibidores de angiogênese podem ser eficazes em alguns tumores em combinação com inibidores de FGFR. Estes incluem anti-corpos contra VEGF ou VEGFR ou inibidores de quinase de VEGFR. Anticorpos ou outras proteínas terapêuticas contra VEGF incluem be- vacizumab e aflibercept. Inibidores de quinases de VEGFR e outros inibidores de antiangiogênese incluem, sem limitação, sunitinib, sora-fenib, axitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib e vandetanib.

[00241] A ativação de rotas de sinalização intracelular é frequente em câncer, e agentes que direcionam componentes destas rotas foram combinados com agentes de direcionamento de receptor para intensificar a eficácia e reduzir a resistência. Exemplos de agentes que podem ser combinados com compostos da presente invenção incluem inibidores da rota de PI3K-AKT-mTOR, inibidores da rota de Raf- MAPK, inibidores da rota de JAK-STAT e inibidores de progressão de ciclo celular e chaperonas de proteína.

[00242] Agentes contra a quinase de PI3 incluem, sem limitação, topilaralisib, idelalisib, buparlisib. Inibidores de mTOR, tal como rapa- micina, sirolimus, temsirolimus e everolimus podem ser combinados com inibidores de FGFR. Outros exemplos adequados incluem, sem limitação, vemurafenib e dabrafenib (inibidores de Raf) e trametinib, selumetinib e GDC-0973 (inibidores de MEK). Inibidores de um ou mais JAKs (por exemplo, ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib), Hsp90 (por exemplo, tanespimicina), quinases dependentes de ciclina (por exemplo, palbociclib), HDACs (por exemplo, panobinostat), PARP (por exemplo, olaparib), e proteassomas (por exemplo, bortezomib, carfil- zomib) também podem ser combinados com compostos da presente invenção. Em algumas modalidades, o inibidor de JAK é seletivo para JAK1 em relação a JAK2 e JAK3.

[00243] Outros agentes adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem combinações de quimioterapia, tais como dupletos à base de platina usados em câncer de pulmão e outros tumores sólidos (cisplatina ou carboplatina mais gemcitabina; cisplatina ou carboplatina mais docetaxel; cisplatina ou carboplatina mais paclitaxel; cisplatina ou carboplatina mais peme- trexed) ou gemcitabina mais partículas ligadas de paclitaxel (Abraxa-ne®).

[00244] Agentes quimioterapêuticos adequados ou outros agentes anticâncer incluem, por exemplo, agentes de alquilação (incluindo, sem limitação, mostardas de nitrogênio, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquila, nitrosoureias e triazenos), tais como mostarda de uracila, clormetina, ciclofosfamida (CytoxanTM), ifosfamida, melfalan, clorambucila, pipobroman, trietileno-melamina, trietilenotiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina dacarbazina e te- mozolomida.

[00245] Outros agentes adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem: dacarbazina (DTIC), op-cionalmente, junto com outros fármacos de quimioterapia, tais como carmustina (BCNU) e cisplatina; o "regime de Dartmouth", que consiste em DTIC, BCNU, cisplatina e tamoxifeno; uma combinação de cisplatina, vinblastina e DTIC; ou temozolomida. Compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com fármacos de imunote- rapia, incluindo citoquinas, tais como interferon alfa, interleucina 2, e fator de necrose tumoral (TNF).

[00246] Agentes quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer adequados incluem, por exemplo, antimetabólitos (incluindo, sem limi-tação, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores de adenosina desaminase), tais como metotre- xato, 5-fluorouracila, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6- tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina e gemcitabina.

[00247] Agentes quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer adequados incluem, por exemplo, certos produtos naturais e seus de-rivados (por exemplo, vinca alcaloides, antibióticos antitumorais, enzi-mas, linfoquinas e epipodofilotoxinas), tais como vinblastina, vincristi- na, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOLTM), mitramicina, de- soxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferons (especia- mente IFN-a), etoposida e teniposida.

[00248] Outros agentes citóxicos incluem navelbeno, CPT-11, anas- trazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida e droloxafina.

[00249] Também adequados são agentes citotóxicos, tais como epidofillotoxina; uma enzima antineoplástica; um inibidor de topoiso-merase; procarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina, tais como cis-platina e carboplatina; modificadores de resposta biológica; inibidores de crescimento; agentes terapêuticos anti- hormonais; leucovorina; tegafur; e fatores de crescimento hematopoié- ticos.

[00250] Outro agente anticâncer (ou agentes) inclui terapêuticos de anticorpo, tais como trastuzumab (Herceptin), anticorpos a moléculas coestimuladoras, tais como CTLA-4, 4-1BB e PD-1, ou anticorpos a citoquinas (IL-10, TGF-b, etc.).

[00251] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que bloqueiam migração de célula imune, tais como antagonistas a recep-tores de quimiquina, incluindo CCR2 e CCR4.

[00252] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que aumentam o sistema imunológico, tais como adjuvantes ou transferência de célula T adotiva.

[00253] Vacinas anticâncer incluem células dendríticas, peptídeos sintéticos, vacinas de DNA e vírus recombinantes.

[00254] Métodos para a administração segura e eficaz da maioria destes agentes quimioterapêuticos são conhecidos pelos versados na técnica. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuti- cos é descrita em "Physicians' Desk Reference" (PDR, por exemplo, edição de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ, EUA), cuja divulgação está aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM

[00255] Quando empregados como farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrados sob a forma de composições farmacêuticas que se refere a uma combinação de um composto da invenção, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser preparadas de maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e podem ser administradas por uma variedade de rotas, dependendo se é desejado tratamento local ou sistêmico e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e para membranas mucosas incluindo aplicação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica e transdérmica), ocular, oral ou parenteral. Métodos para aplicação ocular podem incluir administração tópica (colírios), injeção subconjuntiva, periocular ou intravítrea ou introdução por cateter de balão ou insertos oftálmicos cirurgicamente colocados no saco conjuntivo. A administração parenteral inclui administração injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, intra-arterial ou intravenosa; ou intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode ser sob a forma de uma única dose de bolus ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições e formulações farmacêuticas para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, borrifadores, líquidos e pós. Os veículos farmacêuticos convencionais, à base de água, pó ou óleo, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis.

[00256] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuti- camente aceitáveis. Na produção das composições da invenção, o in-grediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou confinado no interior de tal veículo sob a forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, o mesmo pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, veículo ou meio para o ingrediente ativo. Desta forma, as composições podem ser sob a forma de tabletes, pílulas, pós, losangos, sachês, tablete em formato de cápsula, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10 % em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[00257] Preparando uma formulação, o composto ativo pode ser triturado fornecer o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolúvel, o mesmo pode ser triturado em um tamanho de partícula menor que 200 mesh. Se o composto ativo é substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por trituração para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.

[00258] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubri-ficantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes de preservação, tal como metila e propilhidróxi-benzoatos; agentes ado-çantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente empregando procedimentos conhecidos na técnica.

[00259] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 100 mg, mais normalmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

[00260] O composto ativo pode ser eficaz em uma ampla faixa de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceu- ticamente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrado será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rota de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e a resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e similares.

[00261] Para preparar composições sólidas, tais como tabletes, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Com refe-rência a estas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente na composição de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes como tabletes, pílulas e cápsulas. A pré-formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

[00262] Os tabletes ou pílulas da presente invenção podem ser re-vestidos ou de outra forma formulados para fornecer uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o tablete ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, sendo que o segundo está sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno, ou até seja liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada nestas camadas ou revestimentos entéricos, como os materiais incluindo inúmeros ácidos poli- méricos e misturas de ácidos poliméricos com estes materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[00263] As formas líquidas nas quais os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser incorporados para a administração oral ou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.

[00264] Composições para inalação e insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela rota respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas di-retamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebuliza- ção pode ser fixado a uma câmara de máscaras faciais, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas oral ou nasalmente de dispositivos que aplicam a formulação de maneira apropriada.

[00265] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, do propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração e similares. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou acabar, pelo menos parcialmente, com os sintomas da doença e suas complicações. Doses eficazes irão depender da condição da doença sendo tratada bem como pelo julgamento do médico atendente dependendo de fatores, tais como a severidade da doença, a idade, o peso e a condição geral do paciente e similares.

[00266] As composições administradas a um paciente podem estar sob a forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais ou podem ser filtradas até esterilização. Soluções aquosas podem ser embaladas para uso como são ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações de composto tipicamente será entre 3 e 11, com mais preferência, de 5 a 9 e com máxima preferência, de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos excipien- tes, veículos ou estabilizadores anteriores irão resultar na formação de sais farmacêuticos.

[00267] A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que prescreve. A proporção ou a concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de inúmeros fatores incluindo dosagem, característica químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e da rota de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/v do composto para administração parenteral. Algumas faixas dose típicas são de cerca de 1 mg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem dependa de tais variáveis como tipo e a extensão de progressão da doença ou distúrbio, da situação geral de saúde do paciente particular, da eficácia relativa do composto do composto selecionado, da formulação do excipiente e sua rota de administração. As dosagens eficazes podem ser extrapoladas destas curvas de resposta à dosagem derivadas dos sistemas de teste de modelo de animal ou in vitro.

[00268] Os compostos da invenção também podem ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais que podem incluir qualquer agente farmacêutico, tal como agentes antivi- rais, vacinas, anticorpos, intensificadores imunológicos, imunossu- pressores, agentes anti-inflamatórios e similares.

COMPOSTOS ETIQUETADOS E MÉTODOS DE ENSAIO

[00269] Um outro aspecto da presente invenção se refere a corante fluorescente, etiqueta spin, compostos de metal pesado ou radioeti- quetados da invenção que seriam úteis não apenas no imageamento, mas também em ensaios, tanto in vitro como in vivo, para localizar e quantificar a enzima de FGFR em amostras de tecido, incluindo humana, e para identificar ligantes de enzima de FGFR por ligação por inibi- ção de um composto etiquetado. Consequentemente, a presente in-venção inclui ensaios de enzima de FGFR que contêm tais compostos etiquetados.

[00270] A presente invenção inclui adicionalmente compostos iso- topicamente etiquetados da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "radioetiquetado" é um composto da invenção em que um ou mais átomos são repostos ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, sem limitação, 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11 13 14 13 15 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77C, C, C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radioetiquetados irá depender da aplicação específica daquele composto radioetiquetado. Por exemplo, para ensaios de etique- tagem e competição de enzima de FGFR in vitro, compostos que in- 3 14 82 125 131 35 corporam H, C, Br, I, I ou S serão geralmente mais úteis. 1 18 125 123 124 131 75 ara ap caç es e ra o mag noog a, C, F, I, I, I, I, Br, 76Br ou 77Br serão geralmente mais úteis.

[00271] Entende-se que um composto "radioetiquetado" ou "etiquetado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionucle- otídeo. Em algumas modalidades, o radionucleotídeo é selecionado do grupo consistindo em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.

[00272] Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são bem conhecidos na técnica.

[00273] Um composto radioetiquetado da invenção pode ser usado em um ensaio de triagem para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (is- to é, composto de teste) pode ser avaliado para sua capacidade de reduzir a ligação do composto radioetiquetado da invenção à enzima de FGFR4. Consequentemente, a capacidade de um composto de teste competir com o composto radioetiquetado para ligação à enzima de FGFR4 está diretamente correlacionada a sua afinidade de ligação.

KITS

[00274] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados a FGFR, obesidade, diabetes e outras doenças referidas no presente documento que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto da invenção. Tais kits podem incluir, ainda, se for desejado, um ou mais de vários componentes convencionais de kit farmacêutico, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., conforme ficará prontamente evidente para os versados na técnica. Instruções, ou como insertos ou como etiquetas, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, diretrizes para administração, e/ou diretrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.

[00275] A invenção será descrita com mais detalhes a título de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos de ilustração e não se destinam a limitar a invenção de maneira alguma. Os versados na técnica irão reconhecer prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser mudados ou modificados para render essencialmente os mesmos resultados. Foi constatado que os compostos dos Exemplos são inibidores de um ou mais FGFRs conforme descrito abaixo.

EXEMPLOS

[00276] Procedimentos experimentais para compostos da invenção são fornecidos abaixo. Todos os materiais de partida estão comercial-mente disponíveis ou prontamente sintetizados de acordo com proce-dimentos conhecidos na técnica. Purificações de LC-MS preparatória de alguns dos compostos preparados foram realizadas em sistemas de fracionamento direcionado de massa Waters. A configuração de equipamento básico, protocolos, e software de controle para a operação destes sistemas foram descritos com mais detalhes na literatura. Consulte, por exemplo, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Op-timizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); e "Preparative LC- MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874 a 883 (2004). Os compostos separados foram tipicamente submetidos à cromatografia líquida / espectrometria de massa analítica (LCMS) para verificação de pureza sob as seguintes condições: Instrumento; Agilent série 1100, LC/MSD, Coluna: Waters SunfireTM C18 5 μm tamanho de partícula, 2,1 x 5,0 mm, Tampões: fase móvel: A: 0,025% de TFA em água e fase móvel B: acetonitrila; gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos com taxa de fluxo 2,0 ml/minuto.

[00277] Alguns dos compostos preparados foram também separados em uma escala preparatória por cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa (RP-HPLC) com detector de MS ou cromatogra- fia flash (gel de sílica) conforme indicado nos Exemplos. As condições de coluna de cromatografia líquida de alta eficiência preparatória de fase reversa típica (RP-HPLC) são da seguinte forma:

[00278] pH = 2 purificações: Waters SunfireTM C18 5 μm tamanho de partícula, coluna de 19 x 100 mm, eluição com fase móvel A: 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) em água e fase móvel B: acetonitrila; a ta- xa de fluxo era 30 ml/minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Específico de Composto conforme descrito na literatura [consulte "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874 a 883 (2004)]. Tipicamente, a taxa de fluxo usada com a coluna de 30 x 100 mm foi 60 ml/minuto.

[00279] pH = 10 purificações: Waters XBridge C18 5 μm tamanho de partícula, coluna de 19 x 100 mm, eluição com fase móvel A: 0,15% de NH4OH em água e fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo era 30 ml/minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Específico de Composto conforme descrito na literatura [Consulte "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874 a 883 (2004)]. Tipicamente, a taxa de fluxo usada com coluna de 30 x 100 mm foi 60 ml/minuto.EXEMPLO 1 N-{[2'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-3'-OXO-2',3'-DI-HIDRO- 1'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDIN]-6'-IL]METIL}ACRILAMIDAETAPA 1: 4,6-DICLORONICOTINALDEÍDO

[00280] A uma solução agitada de 2,4-dicloro-5-carbetoxipiridina (10,0 g, 45,4 mmoles) em cloreto de metileno (100, ml), hidreto de di- isobutilalumínio em cloreto de metileno (50, ml, 1,0 M, 50,0 mmoles) foi adicionada por gotejamento a -78°C. Após 2 hora s, a reação foi bruscamente arrefecida com uma solução saturada de sal de Rochelle. Após agitação por 12 horas, a solução aquosa foi extraída com DCM (3x150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas in vacuo para proporcionar o aldeído cru (7,51 g, 42,9 mmoles), que foi usado diretamente na próxima etapa sem pu-rificação adicional. LC-MS calculada para C6H4Cl2NO [M+H]+ m/z: 176,0; encontrado 176,0.ETAPA 2: N-[(4,6-DICLOROPIRIDIN-3-IL)METIL]-2,6-DIFLUORO- 3,5-DIMETOXIANILINA

[00281] A uma solução agitada de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (9,03 g, 47,7 mmoles), triacetoxiborohidreto de sódio (38,0 g, 180 mmoles) em cloreto de metileno (60 ml) / ácido trifluoroacético (30 ml), 4,6-dicloronicotinaldeído (8,00 g, 45,5 mmoles) foi adicionado em pequenas porções à temperatura ambiente. Após 1 hora, os voláteis foram removidos in vacuo e NaHCO3 aquoso saturado (200 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com DCM (3x150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4e concentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto desejado (15.0 g). LC-MS calculada para C14H13Cl2F2N2O2 [M+H]+ m/z: 349,0; encontrado 349,1.ETAPA 3: 3-[[(4,6-DICLOROPIRIDIN-3-IL)METIL](2,6-DIFLUORO- 3,5-DIMETOXIFENIL)AMINO]-3-OXOPROPANOATO DE ETILA

[00282] A uma solução agitada de N-[(4,6-dicloropiridin-3-il)metil]- 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (3,50 g, 10,0 mmoles) em tetra- hidrofurano (20 ml), NaH (60% em peso em óleo mineral, 421 mg, 10,5 mmoles) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 10 minutos, cloreto de etil malonila (1,92 ml, 15,0 mmoles) foi adicionado por goteja- mento. Após outra 1 hora, a reação foi bruscamente arrefecida com NH4CI aquoso saturado e extraída com DCM (3x100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4e concentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 0 a 35% de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto desejado (4,20 g, 9,1 mmoles). LC-MS calculada para C19H19Cl2F2N2O5 [M+H]+ m/z: 463,1; encontrado 463,1.ETAPA 4: 6-CLORO-2-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-3- OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDRO-2,7-NAFTIRIDINA-4-CARBOXILATO DE ETILA

[00283] A uma solução agitada de 3-[[(4,6-dicloropiridin-3- il)metil](2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato de etila (1,50 g, 3,24 mmoles) em DMF (15 ml), NaH (60% em peso em óleo mineral, 337 mg, 8,42 mmoles) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura resultante foi, então, aquecida até 110 °C. Após 5 horas, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, NH4Cl aquoso saturado (50 ml) foi adicionado para formar precipitado. Após a filtração, o sólido foi seco in vacuo para render produto ciclizado cru (0,95 g, 2,23 mmoles). LC-MS calculada para C19H18ClF2N2O5 [M+H]+ m/z: 427,1; encontrado 427,0.ETAPA 5: 6-CLORO-2-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1,2-DI- HIDRO-2,7-NAFTIRIDIN-3(4H)-ONA

[00284] A uma solução agitada de 6-cloro-2-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-2,7- naftiridina-4-carboxilato de etila (0,95 g, 2,23 mmoles) em 1,4-dioxano (5 ml), cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 2 ml, 8 mmoles) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida até 100 °C. Após 4 horas, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (3x100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4e concentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 0 a 30% de EtOAc em DCM) para proporcionar o produto desejado (0,75 g, 2,12 mmoles). LC-MS calculada para C16H14ClF2N2O3 [M+H]+ m/z: 355,1; encontrado 355,1.ETAPA 6: 6'-CLORO-2'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1',2'- DI-HIDRO-3'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDIN]-3'- ONA

[00285] A uma solução agitada de 6-cloro-2-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-1,4-di-hidro-2,7-naftiridin-3(2H)-ona (1,50 g, 4,23 mmoles) em DMF (10 ml), carbonato de césio (3,03 g, 9,30 mmoles) e 1- bromo-2-cloro-etano (701 μl, 8,46 mmoles) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente. Após 5 horas, a reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado e extraída com DCM (3x75 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4e concentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica (elui- ção com 0 a 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto desejado (1,20 g, 3,15 mmoles). LC-MS calculada para C18H16ClF2N2O3 [M+H]+ m/z: 381,1; encontrado 381,1.ETAPA 7: 2'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-3'-OXO-2',3'-DI- HIDRO-1'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDINA]-6'- CARBONITRILA

[00286] A mistura de reação de 6'-cloro-2'-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-1',2'-di-hidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]- 3'-ona (0,40 g, 1,0 mmol), cianeto de zinco (0,12 g, 1,0 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) complexado com dicloro- metano (1:1) (86 mg, 0,10 mmol) em N,N-dimetilformamida (6,9 ml) foi agitada a 130°C sob uma atmosfera de N 2 por 6 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 0 a 20% de EtOAc em DCM) para proporcionar o produto desejado (0,28 g). LC-MS calculada para C19H16F2N3O3 [M+H]+ m/z: 372,1; encontrado 372,1.ETAPA 8: 6'-(AMINOMETIL)-2'-(2,6-DIFLUORO-3,5- DIMETOXIFE- NIL)-1',2'-DI-HIDRO-3'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDIN]-3'-ONA

[00287] A uma solução agitada de 2'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 3'-oxo-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridina]-6'- carbonitrila (99.9 mg, 0,269 mmol) em THF (5 ml), hidreto de di- isobutilalumínio (1,0 M em tolueno, 0,54 ml, 0,54 mmol) foi adicionado a -78°C. Após 2 horas, a mistura de reação foi brus camente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em HPLC preparatória (pH = 2, acetonitri- la/água+TFA) para render o produto desejado (15 mg) como seu sal de TFA. LC-MS calculada para C19H20F2N3O3 [M+H]+ m/z: 376,2; encontrado 376,1.ETAPA 9: N-{[2'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-3'-OXO-2',3'- DI-HIDRO-1'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDIN]-6'- IL]METIL}ACRILAMIDA

[00288] A uma solução agitada de 6'-(aminometil)-2'-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifenil)-1',2'-di-hidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'- [2,7]naftiridin]-3'-ona (25.5 mg, 0,068 mmol) em cloreto de metileno (4, ml), N,N-di-isopropiletilamina (46 μl, 0,27 mmol) e cloreto de 2- propenoíla (5,8 μl, 0,072 mmol) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente. Após 3 minutos, a reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado e extraída com cloreto de metileno.As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado em HPLC preparatória (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para render o produto desejado (15 mg) como seu sal de TFA. LCMS calculada para C22H22F2N3O4 [M+H]+ m/z: 430,2; Encontrado: 430,1. RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): Δ 8,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,31 (dd, J = 17,1, 10,2 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 17,1, 2,1 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 1,76 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 4,0 Hz, 2H).EXEMPLO 2 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ETIL-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDAETAPA 1: 7-CLORO-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ETIL-3,4-DI-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA

[00289] A uma solução de trifosgênio (344 mg, 1,16 mmol) em CH2Cl2 (12 ml, 190 mmoles) a 0 °C foi primeiro adicionada piridina (0,250 ml, 3,09 mmoles). A mistura de reação foi, então, agitada a 0 °C por 10 minutos, seguido da adição de uma solução de N-[(4,6- dicloropiridin-3-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (preparado co- mo no Exemplo 1, Etapa 2, 900 mg, 2,58 mmoles) em CH2Cl2 (8, ml). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora, tempo após o qual etilamina em THF (2,0 M, 6,4 ml, 13 mmoles) foi adicionada à mistura de reação, seguido da adição de N, N-di-isopropiletilamina (920 μl, 5,3 mmoles). A mistura resultante foi, então, aquecida à temperatura am-biente, agitada de um dia para o outro, bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado (solução aquosa) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e con-centradas para render o intermediário cru 1-((4,6-dicloropiridin-3- il)metil)-1-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-etilureia. O intermediário cru foi primeiro dissolvido em DMF (20 ml), seguido da adição de Cs2CO3 (1,70 g, 5,2 mmoles). A mistura de reação foi, então, agitada a 95 °C por 5 horas até completação, resfriada à temperatura ambiente, bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. O material resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (25% a 55% de EtOAc em hexanos) para render o produto como um sólido ligeiramente amarelo. LC-MS calculada para C17H17ClF2N3O3 [M+H]+ m/z: 384,1; encontrado 384,1.ETAPA 2: 3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ETIL-7-VINIL- 3,4-DI-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA

[00290] A mistura de 7-cloro-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil- 3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (460 mg, 1,20 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (240 Μl, 1,4 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,08 g, 0,07 mmol) e carbonato de potássio (0,66 g, 4,8 mmoles) em 1,4-dioxano (12 ml) e água (4,3 ml) foi agi- tada a 120 °C de um dia para o outro. A reação foi bruscamente arre-fecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculada para C19H20F2N3O3 [M+H]+ m/z: 376,1; encontrado 376,1.ETAPA 3: 3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ETIL-2-OXO- 1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDINA-7-CARBALDEÍDO

[00291] A uma solução de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7- vinil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,32 g, 0,85 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (5 ml) foi adicionado tetraóxido de ósmio (0,81 ml, 4% em peso, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos, então, periodato de sódio (0,547 g, 2,56 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, então diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.ETAPA 4: (E)-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ETIL-2- OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDINA-7- CARBALDEÍDO OXIMA

[00292] Cloridrato de hidroxilamina (0,21 g, 3,0 mmoles) foi adicionado a uma pasta aquosa de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-7-carbaldeído cru (0,31 g, 0,80 mmol) e carbonato de potássio (0,12 g, 0,85 mmol) em metanol (6 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 70 °C por 1 hora. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi diluído com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi usado diretamente na próxima etapa. LC-MS calculada para C18H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 393,1; encontrado 393,1.ETAPA 5: 7-(AMINOMETIL)-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ETIL-3,4-DI-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN- 2(1H)-ONA

[00293] Zinco (440 mg, 6,8 mmoles) foi adicionado em diversas porções a uma solução de (E)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-7-carbaldeído oxima cru (0,30 g, 0,76 mmol) em ácido acético (3 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Cloreto de hidrogênio (0,54 ml, 4,0 M em 1,4-dioxano, 2,2 mmoles) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi concentrada em vácuo para proporcionar o produto cru (0,30 g) como seu sal de HCl. LC-MS calculada para C18H21F2N4O3 [M+H]+ m/z: 379,2; encontrado 379,1.ETAPA 6: N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ETIL-2- OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00294] A uma solução agitada de 7-(aminometil)-3-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona crua (0,28, 0,74 mmol) e trietilamina (350 μl, 2,5 mmoles) em acetonitrila (5 ml), cloreto de 2-propenoíla (70 μl, 0,86 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi diluída com MeOH e foi purificada por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar o produto desejado como seu sal de TFA. LC-MS calculada para C21H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 433,2; encontrado 433,1. RMN a 1H (500 MHz, DMSO-d6): Δ 8,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 17,1, 10,2 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 17,1, 2,0 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EXEMPLO 3 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1-(PIRIDIN-3-IL)- 1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDAETAPA 1: N-((4-CLORO-6-VINILPIRIDIN-3-IL)METIL)-2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIANILINA

[00295] A mistura de N-[(4,6-dicloropiridin-3-il)metil]-2,6-difluoro-3,5- dimetoxianilina (preparado como no Exemplo 1, Etapa 2, 2,00 g, 5,73 mmoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,98 ml, 5,8 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,4 g, 0,3 mmol) e carbonato de potássio (3,2 g, 23 mmoles) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (2,0 ml) foi agitada a 120 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3*100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 0 a 25% de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto desejado (1.3 g). LC-MS calculada para C16H16ClF2N2O2 [M+H]+ m/z: 341,1; encontrado 341,1.ETAPA 2: 3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-(PIRIDIN-3-IL)- 7-VINIL-3,4-DI-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA

[00296] A uma solução agitada de N-[(4-cloro-6-vinilpiridin-3- il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (100,0 Mg, 0,2935 mmol), acetato de paládio (6,6 mg, 0,029 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftil (18 mg, 0,029 mmol), e carbonato de césio (290 mg, 0,89 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml, 80 mmoles) foi adicionada 3-piridinamina (39 mg, 0,41 mmol). A mistura resultante foi agitada a 130 °C de um dia para o outro sob a atmosfera de N2. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A N-(5-(((2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)amino)metil)-2-vinilpiridin-4-il)piridin-3-amina crua foi usada sem purificação adicional. LC-MS calculada para C21H21F2N4O2 [M+H]+ m/z: 399,2; encontrado 399,2.

[00297] Trifosgênio (87 mg, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução da N-(5-(((2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino)metil)-2-vinilpiridin- 4-il)piridin-3-amina crua e N,N-di-isopropiletilamina (310 μl, 1,8 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 0 °C. Após 15 minutos , a reação foi brus-camente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado, diluída com EtO- Ac. A camada orgânica foi separada e lavada com água, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o produto desejado, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculada para C22H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 425,2; encontrado 425,2.ETAPA 3: N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1- (PIRIDIN-3-IL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)METIL)ACRILAMIDA

[00298] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, Etapas 3 a 6, com 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-3-il)-7-vinil-3,4-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona substituindo 3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-1-etil-7-vinil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona na etapa 3. LCMS calculada para C24H22F2N5O4 [M+H]+ m/z: 482,2; Encontrado: 482,2.EXEMPLO 4 N-((6'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-7'-OXO-6',7'-DI-HIDRO-5'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,8'-PIRIDO[4,3-D]PIRIMIDINA]-2'- IL)METIL)ACRILAMIDAETAPA 1: 2,4-DICLORO-5-(CLOROMETIL)PIRIMIDINA

[00299] A uma solução agitada de 5-(hidroximetil)uracila (5,0 g, 35 mmoles) em cloreto de fosforila (25 ml, 270 mmoles) e tolueno (6 ml), N,N-di-isopropiletilamina (26 ml, 150 mmoles) foi adicionado por gote- jamento à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 110 °C de um dia para o outro. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com HCl a 1N (100 ml) e água (200 ml) e foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 40% de EtOAc em DCM) para render 6,4 g do produto desejado. LCMS calculada para C5H4Cl3N2 [M+H]+ m/z: 196,9; Encontrado: 197,0.ETAPA 2: 2,4-DICLORO-5-(IODOMETIL)PIRIMIDINA

[00300] A uma solução agitada de 2,4-dicloro-5- (clorometil)pirimidina (1,50 g, 7,60 mmoles) em acetona (10 ml), iodeto de sódio (1,20 g, 7,98 mmoles) foi adicionado à temperatura ambiente.Após agitação por 5 horas, a mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com acetona. O filtrado e a solução lavada foram combinados e concentrados. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para render 1,5 g do produto desejado. LCMS calculada para C5H4Cl2IN2 [M+H]+ m/z: 288,9; Encontrado: 288,8.ETAPA 3: N-[(2,4-DICLOROPIRIMIDIN-5-IL)METIL]-2,6-DIFLUORO- 3,5-DIMETOXIANILINA

[00301] A mistura de 2,4-dicloro-5-(iodometil)pirimidina (1,50 g, 5,19 mmoles), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (1,08 g, 5,71 mmoles) em N,N-di-isopropiletilamina (4 ml) foi agitada a 80 °C por 2 horas. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 40% de EtOAc em DCM) para render 1,70 g do produto desejado. LCMS calculada para C13H12Cl2F2N3O2 [M+H]+ m/z: 350,0; Encontrado: 350,0.ETAPA 4: 3-(((2,4-DICLOROPIRIMIDIN-5-IL)METIL)(2,6-DIFLUORO- 3,5-DIMETOXIFENIL)AMINO)-3-OXOPROPANOATO DE ETILA

[00302] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1, Etapa 3, com N-[(2,4-dicloropirimidin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina substituindo N-[(4,6-dicloropiridin-3-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina. LCMS calculado para C18H18Cl2F2N3O5 [M+H]+ m/z: 464,1; Encontrado: 464,0. ETAPA 5: 2-CLORO-6-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-7- OXO-5,6,7,8-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDINA-8- CARBOXILATO DE ETILA

[00303] A mistura de 3-[[(2,4-dicloropirimidin-5-il)metil](2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato de etila (1,2 g, 2,6 mmoles) e 2-(terc-butilimino)-N,N-dietil-1,3-dimetil-1,3,2À(5)-diazafosfinan-2- amina (1,5 ml, 5,17 mmoles) em cloreto de metileno (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 40% de EtOAc em DCM) para render 0,88 g do produto desejado. LCMS calculada para C18H17ClF2N3O5 [M+H]+ m/z: 428,1; Encontrado: 428,0.ETAPA 6: 2-CLORO-6-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-5,8-DI- HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7(6H)-ONA

[00304] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1, Etapa 5, com 2-cloro-6- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxilato de etila substituindo 6-cloro-2-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifenil)-3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-2,7-naftiridina-4-carboxilato. LCMS calculada para C15H13ClF2N3O3 [M+H]+ m/z: 356,1; Encontrado: 356,1.ETAPA 7: 2'-CLORO-6'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-5',6'- DI-HIDRO-7'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,8'-PIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN]-7'-ONA

[00305] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1, Etapa 6, com 2-cloro-6- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-5,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7(6H)- ona substituindo 6-cloro-2-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,4-di-hidro- 2,7-naftiridin-3(2H)-ona. LCMS calculada para C17H15ClF2N3O3 [M+H]+ m/z: 382,1; Encontrado: 382,0.ETAPA 8: N-((6'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-7'-OXO-6',7'- DI-HIDRO-5'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,8'-PIRIDO[4,3- D]PIRIMIDINA]-2'-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00306] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, Etapas 2 a 6, com 2'- cloro-6'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-5',6'-di-hidro-7'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[4,3-d]pirimidin]-7'-ona substituindo 7- cloro-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-di-hidropirido[4,3- d]pirimidin-2(1H)-ona na etapa 2. LCMS calculada para C21H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 431,2; Encontrado: 431,1.EXEMPLO 5 N-((2'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-3'-OXO-2',3'-DI-HIDRO-1'H-ESPIRO[CICLOPENTANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDINA]-6'-IL)METIL)ACRILAMIDAETAPA 1: 6'-CLORO-2'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1'H-ESPIRO[CICLOPENTANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDIN]-3'(2'H)-ONA

[00307] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1, Etapa 6, com 1,4- dibromobutano substituindo 1-bromo-2-cloro-etano. LCMS calculada para C20H20ClF2N2O3 [M+H]+ m/z: 409,1; Encontrado: 409,1.ETAPA 2: N-((2'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-3'-OXO-2',3'- DI-HIDRO-1'H-ESPIRO[CICLOPENTANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDINA]-6'- IL)METIL)ACRILAMIDA

[00308] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, Etapas 2 a 6, com 6'- cloro-2'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'- [2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona substituindo 7-cloro-3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-1-etil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona na etapa 2. LCMS calculada para C24H26F2N3O4 [M+H]+ m/z: 458,2; Encontrado: 458,2. RMN a 1H (600 MHz, DMSO) Δ 8,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 17,1, 10,3 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 17,1, 2,0 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 10,3, 2,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,51 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 6H), 2,38 (dt, J = 14,4, 7,4 Hz, 2H), 1,98 (dt, J = 12,3, 6,4 Hz, 2H), 1,87 e 1,73 (m, 4H).EXEMPLO 6 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00309] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 3, com anilina substituindo 3-piridinamina na Etapa 2. LCMS calculada para C25H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 481,2; Encontrado: 481,2.EXEMPLO 7 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-(1-METIL-1H- PIRAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00310] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 3, com 1-metil-1H-pirazol- 3-amina substituindo 3-piridinamina na Etapa 2. LCMS calculada para C23H23F2N6O4 [M+H]+ m/z: 485,2; Encontrado: 485,2.EXEMPLO 8 (S)-N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1-(TETRA- HIDROFURAN-3-IL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN- 7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00311] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 3, com (S)-tetra- hidrofuran-3-amina substituindo 3-piridinamina na Etapa 2. LCMS calculada para C23H25F2N4O5 [M+H]+ m/z: 475,2; Encontrado: 475,1.EXEMPLO 9 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-(3,3- DIFLUOROCI- CLOBUTIL)-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN- 7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00312] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 3, com 3,3- difluorociclobutanamina substituindo 3-piridinamina na Etapa 2. LCMS calculada para C23H23F4N4O4 [M+H]+ m/z: 495,2; Encontrado: 495,2. EXEMPLO 10 N-((1-CICLOPROPIL-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2- OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)METIL)ACRILAMIDA

[00313] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com ciclopropanamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C22H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 445,2; Encontrado: 445,2.EXEMPLO 11 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-(2-METOXIETIL)-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00314] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com 2-metoxietanamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C22H25F2N4O5 [M+H]+ m/z: 463,2; Encontrado: 463,2. RMN a 1H (500 MHz, DMSO- d6): Δ 8,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 17,1, 10,2 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 17,1, 2,0 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H).EXEMPLO 12 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1-PROPIL- 1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00315] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com propan-1-amina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C22H25F2N4O4 [M+H]+ m/z: 447,2; Encontrado: 447,2.EXEMPLO 13 N-((1-(CICLOPROPILMETIL)-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00316] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com ciclopropilmetana- mina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C23H25F2N4O4 [M+H]+ m/z: 459,2; Encontrado: 459,1.EXEMPLO 14 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-(2,2-DIFLUOROETIL)- 2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)METIL)ACRILAMIDA

[00317] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com 2,2- difluoroetanamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C21H21F4N4O4 [M+H]+ m/z: 469,2; Encontrado: 469,1.EXEMPLO 15 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ISOPROPIL-2-OXO- 1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00318] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com propan-2-amina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C22H25F2N4O4 [M+H]+ m/z: 447,2; Encontrado: 447,2 EXEMPLO 16 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-(3-FLUOROBENZIL)- 2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00319] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com (3- fluorofenil)metanamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calcu-lada para C26H24F3N4O4 [M+H]+ m/z: 513,2; Encontrado: 513,2 EXEMPLO 17 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1-(PIRIDIN-3- ILMETIL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)METIL)ACRILAMIDA

[00320] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com piridin-3- ilmetanamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C25H24F2N5O4 [M+H]+ m/z: 496,2; Encontrado: 496,2 EXEMPLO 18 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-((1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)METIL)-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00321] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com piridin-3- ilmetanamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C24H25F2N6O4 [M+H]+ m/z: 499,2; Encontrado: 499,2 EXEMPLO 19 (R)-N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1-((TETRA- HIDROFURAN-3-IL)METIL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00322] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com (R)-(tetra- hidrofuran-3-il)metanamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C24H27F2N4O5 [M+H]+ m/z: 489,2; Encontrado: 489,2 EXEMPLO 20 N-((1-(CIANOMETIL)-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00323] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com 2-aminoacetonitrila substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C21H20F2N5O4 [M+H]+ m/z: 444,2; Encontrado: 444,2EXEMPLO 21 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)METIL)ACRILAMIDA

[00324] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com 2,2,2- trifluoroethanamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C21H20F5N4O4 [M+H]+ m/z: 487,1; Encontrado: 487,1 EXEMPLO 22 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-METIL-2-OXO-1,2,3,4- TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00325] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com metilamina substi-tuindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C20H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 419,2; Encontrado: 419,1 EXEMPLO 23 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1-(TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-4-IL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00326] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com tetra-hidro-2H- piran-4-amina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C24H27F2N4O5 [M+H]+ m/z: 489,2; Encontrado: 489,2 EXEMPLO 24 N-((7-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-5,5-DIMETIL-6-OXO-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2,7-NAFTIRIDIN-3-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00327] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1, com iodeto de metila substituindo 1-bromo-2-cloro-etano na Etapa 6. LCMS calculada para C22H24F2N3O4 [M+H]+ m/z: 432,2; Encontrado: 432,2 EXEMPLO 25 N-((1-CICLOBUTIL-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO- 1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00328] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com ciclobutilamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C23H25F2N4O4 [M+H]+ m/z: 459,2; Encontrado: 459,1. RMN a 1H (500 MHz, dmso) Δ 8,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 17,1, 10,2 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 17,1, 2,0 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,45 e 4,38 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 2,49 (m, 2H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 1,77 e 1,69 (m, 2H). EXEMPLO 26 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1-(PIRIDIN-4-IL)- 1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)METIL)ACRILAMIDA

[00329] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 3, com 4-aminopiridina substituindo 3-piridinamina na Etapa 2. LCMS calculada para C24H22F2N5O4 [M+H]+ m/z: 482,2; Encontrado: 482,1 EXEMPLO 27 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-(2-FLUOROETIL)-2- OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)METIL)ACRILAMIDA

[00330] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com cloridrato de 2- fluoroetilamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C21H22F3N4O4 [M+H]+ m/z: 451,2; Encontrado: 451,1 EXEMPLO 28 N-((1-CICLOPENTIL-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7- IL)METIL)ACRILAMIDA

[00331] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 3, com ciclopentilamina substituindo 3-piridinamina na Etapa 2. LCMS calculada para C24H27F2N4O4 [M+H]+ m/z: 473,2; Encontrado: 473,1 EXEMPLO 29 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ISOBUTIL-2-OXO- 1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00332] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com 2-metilpropan-1- amina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C23H27F2N4O4 [M+H]+ m/z: 461,2; Encontrado: 461,2 EXEMPLO 30 N-((1-(CICLOBUTILMETIL)-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)- 2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00333] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com ciclobutilmetana- mina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C24H27F2N4O4 [M+H]+ m/z: 473,2; Encontrado: 473,2 EXEMPLO 31 (S)-N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1-((TETRA- HIDROFURAN-3-IL)METIL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00334] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com (S)-(tetra- hidrofuran-3-il)metanamina substituindo etilamina na Etapa 1. LCMS calculada para C24H27F2N4O5 [M+H]+ m/z: 489,2; Encontrado: 489,2 EXEMPLO 32 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-((1-METILPIPERIDIN- 4-IL)METIL)-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN- 7-IL)METIL)ACRILAMIDAETAPA 1: 4-CLORO-5-((2,6-DIFLUORO-3,5- DIMETOXIFENILAMI-NO)METIL)PICOLINONITRILA

[00335] Uma mistura agitada de N-[(4,6-dicloropiridin-3-il)metil]-2,6- difluoro-3,5-dimetoxianilina (preparada como no Exemplo 1, Etapa 2, 3,50 g, 10,0 mmoles), cianeto de zinco (0,79 g, 6,7 mmoles), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,92 g, 1,0 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) complexado com dicloro- metano (1:1) (0,82 g, 1,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi aquecida a 125 a 130°C sob uma atmosfera de N 2 por 1,5 hora. A mis-tura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 25% de EtOAc em hexanos) para render 2,57 g do produto desejado. LCMS calculada para C15H13ClF2N3O2 [M+H]+ m/z: 340,1; Encontrado: 340,0ETAPA 2: 4-{[7-CIANO-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2- OXO-3,4-DI-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-1(2H)-IL]METIL}PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00336] Uma mistura agitada de 4-cloro-5-{[(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)amino]metil}piridina-2-carbonitrila (200 mg, 0,6 mmol), 4- (aminometil)piperidinacarboxilato de terc-butila (170 μl, 0,82 mmol), acetato de paládio (13 mg, 0,059 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftila (37 mg, 0,059 mmol), e carbonato de césio (580 mg, 1.8 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi aquecida a 110°C s ob uma atmosfera de N2 por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00337] A uma solução agitada do resíduo acima em tetra- hidrofurano (8 ml), N,N-di-isopropiletilamina (620 Μl, 3,5 mmoles) e tri- fosgênio (170 mg, 0,59 mmol) foi adicionado sequencialmente à temperatura ambiente. Após 30 minutos, NaOH (2 N em água, 2 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 30 °C por 1 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 45% de EtOAc em hexanos) para render 0,20 g do produto desejado. LCMS calculada para C27H31F2N5NaO5 [M+Na]+ m/z: 566,2; Encontrado: 566,2 ETAPA 3: 4-((7-(AMINOMETIL)-3-(2,6-DIFLUORO-3,5- DIMETOXI- FENIL)-2-OXO-3,4-DI-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-1(2H)-IL) ME-TIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00338] A uma solução de 4-{[7-ciano-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il]metil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,4 mmol) em metanol (5, ml), HCl (1,0 M em água, 680 μl, 0,68 mmol) e Pd/C (10 % em peso, 20 mg) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto cru como seu sal de HCl. LCMS calculada para C27H36F2N5O5 [M+H]+ m/z: 548,3; Encontrado: 548,3.ETAPA 4: 4-((7-(ACRILAMIDOMETIL)-3-(2,6-DIFLUORO-3,5- DIME- TOXIFENIL)-2-OXO-3,4-DI-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-1(2H)- IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00339] A uma solução agitada de 4-((7-(aminometil)-3-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (186 mg, 0,34 mmol) em acetonitrila (2 ml), trietilamina (160 μl, 1,1 mmol) e cloreto de 2- propenoíla (27 μl, 0,34 mmol) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi bruscamente ar-refecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 100% de EtOAc em DCM) para render 0,09 g do produto desejado. LCMS calculada para C30H38F2N5O6 [M+H]+ m/z: 602,3; Encontrado: 602,2.ETAPA 5: N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-2-OXO-1- (PIPERIDIN-4-ILMETIL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00340] A uma solução agitada de 4-((7-(acrilamidometil)-3-(2,6- difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin- 1(2H)-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,15 mmol) em DCM (1 ml), TFA (1 ml) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 1 hora, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para render produto desejado como seu sal de TFA. LCMS calculada para C25H30F2N5O4 [M+H]+ m/z: 502,2; Encontrado: 502,2.ETAPA 6: N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-((1- METIL- PIPERIDIN-4-IL)METIL)-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00341] A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroacetato de N-{[3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-(piperidin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il]metil}acrilamida (15 mg, 0,030 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml), formaldeído (10,0 M em água, 6,2 μl, 0,062 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (14 μl, 0,082 mmol) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente. Após 5 minutos, triacetoxiborohidreto de sódio (13 mg, 0,062 mmol) foi adicionado. Após outras 2 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por RP-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para C26H32F2N5O4 [M+H]+ m/z: 516,2; Encontrado: 516,2.EXEMPLO 33 4-((7-(ACRILAMIDOMETIL)-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)- 2-OXO-3,4-DI-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-1(2H)- IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE METILA

[00342] A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroacetato de N-{[3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-(piperidin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il]metil}acrilamida (preparado como no Exemplo 32, Etapa 5, 15 mg, 0,030 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml), N,N-di-isopropiletilamina (14 Μl, 0,082 mmol) e cloroformato de metila (2,4 Μl, 0,031 mmol) foram adicionados sequencialmente à tem- peratura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação diluída com MeOH e purificada por RP-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para C27H32F2N5O6 [M+H]+ m/z: 560,2; Encontrado: 560,3.EXEMPLO 34 4-((7-(ACRILAMIDOMETIL)-3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)- 2-OXO-3,4-DI-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-1(2H)-IL)METIL)-N- ISOPROPILPIPERIDINA-1-CARBOXAMIDA

[00343] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 33, com 2- isocianatopropano substituindo cloroformato de metila. LCMS calculada para C29H37F2N6O5 [M+H]+ m/z: 587,3; Encontrado: 587,2 EXEMPLO 35 N-((3-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-((1-(METILSULFONIL) PIPERIDIN-4-IL)METIL)-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3- D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00344] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 33, com cloreto de meta- nossulfonila substituindo cloroformato de metila. LCMS calculada para C26H32F2N5O6S [M+H]+ m/z: 580,2; Encontrado: 580,1 EXEMPLO 36 N-((3-(2,6-DICLORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ETIL-2-OXO-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDAETAPA 1: N-(3,5-DIMETOXIFENIL)ACETAMIDA

[00345] A uma solução agitada de 3,5-dimetoxianilina (15,0 g, 97,9 mmol) em tolueno (200 ml) foi adicionado anidrido acético (10,2 ml, 108 mmoles) por gotejamento. Após 3 horas, a mistura de reação foi diluída com 100 ml de hexanos, filtrada e o sólido foi lavado com tolu- eno/hexano(2:1, 30 ml), então, hexanos. O sólido foi seco sob pressão reduzida para render o composto desejado (18,9 g). LCMS calculada para C10H14NO3 [M+H]+ m/z: 196,1; Encontrado: 196,2.ETAPA 2: N-(2,6-DICLORO-3,5-DIMETOXIFENIL)ACETAMIDA

[00346] A uma suspensão agitada de N-(3,5- dimetoxifenil)acetamida (16,0 g, 82,0 mmol) em acetonitrila (200 ml), cloreto de sulfurila (13 ml, 160 mmoles) foi adicionado por gotejamento ao longo de 5 minutos a 0 °C. Após 30 minutos, a re ação foi brusca-mente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (125 ml), filtrada e o sólido foi lavado com água e hexanos para proporcionar o produto de-sejado, (8,5 g). O filtrado foi diluído com 100 ml de NaHCO3 aquoso saturado, então extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar outras 10,0 g do produto desejado. LCMS calculada para C10H12Cl2NO3 [M+H]+ m/z: 264,0; Encontrado: 263,9.ETAPA 3: 2,6-DICLORO-3,5-DIMETOXIANILINA

[00347] N-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)acetamida (8,5 g, 32 mmoles) foi dissolvido em etanol (160 ml), então uma solução de hidróxido de potássio (9,0 g, 160 mmoles) em água (80 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida até refluxo e agitada por 48 horas. Após a reação ser resfriada à temperatura ambiente, o precipitado branco foi coletado através de filtração e lavado com água fria, então seco para obter pro-duto desejado (6,0 g). LCMS calculada para C8H10Cl2NO2 [M+H]+ m/z: 222,0; Encontrado: 221,9.ETAPA 4: 2,6-DICLORO-N-((4,6-DICLOROPIRIDIN-3-IL)METIL)-3,5- DIMETOXIANILINA

[00348] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1, Etapa 2 com 2,6- dicloro-3,5-dimetoxianilina substituindo 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina. LCMS calculada para C14H13Cl4N2O2 [M+H]+ m/z: 381,0; Encontrado: 381,0ETAPA 5: N-((3-(2,6-DICLORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-1-ETIL-2-OXO- 1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-7-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00349] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, com 2,6-dicloro-N-((4,6- dicloropiridin-3-il)metil)-3,5-dimetoxianilina (Etapa 4) substituindo 2,6- difluoro-N-((4,6-dicloropiridin-3-il)metil)-3,5-dimetoxianilina na Etapa 1. LCMS calculada para C21H23Cl2N4O4 [M+H]+ m/z: 465,1; Encontrado: 465,1.EXEMPLO 37 N-((2'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-5'-METIL-3'-OXO-2',3'- DI-HIDRO-1'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDINA]-6'- IL)METIL)ACRILAMIDAETAPA 1: (4,6-DICLORO-5-METILPIRIDIN-3-IL)METANOL

[00350] A uma solução agitada de 4,6-dicloro-5-metilnicotinato de etila (6,70 g, 28,6 mmoles) em cloreto de metileno (100 ml), hidreto de di-isobutilalumínio (1,0 M em tolueno, 60 ml, 60 mmoles) foi adicionado por gotejamento a -78°C. Após 1 hora, a mistura de reação foi brus- camente arrefecida com tartarato de potássio/sódio aquoso saturado (7 ml), então agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o produto cru (5.46 g). LCMS calculada para C7H8Cl2NO [M+H]+ m/z: 192,0; Encontrado: 192,0 ETAPA 2: N-((4,6-DICLORO-5-METILPIRIDIN-3-IL)METIL)-2,6- DIFLUORO-3,5-DIMETOXIANILINA

[00351] A uma solução agitada de (4,6-dicloro-5-metilpiridin-3- il)metanol (5,46 g, 28,4 mmoles) em cloreto de metileno (100 ml), N,N- di-isopropiletilamina (9,90 ml, 56,9 mmoles) e cloreto de metanossul- fonila (2,9 ml, 37 mmoles) foram adicionados sequencialmente a 0 °C. Após outras 2 horas, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (3x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00352] 2,6-Difluoro-3,5-dimetoxianilina (7,5 g, 40 mmoles) foi adicionado ao resíduo acima em N,N-di-isopropiletilamina (24 ml, 140 mmoles). A mistura resultante foi agitada a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (eluição com 0 a 25% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 7,5 g do produto desejado. LCMS calculada para C15H15Cl2F2N2O2 [M+H]+ m/z: 363,0; Encontrado: 363,0 ETAPA 3: 6'-CLORO-2'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-5'- METIL-1'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDIN]-3'(2'H)- ONA

[00353] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 1, Etapas 3 a 6, com N- ((4,6-dicloro-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (Etapa 2) substituindo N-((4,6-dicloropiridin-3-il)metil)-2,6-difluoro-3,5- dimetoxianilina na Etapa 3. LCMS calculada para C19H18ClF2N2O3 [M+H]+ m/z: 395,1; Encontrado: 395,1.ETAPA 4: N-((2'-(2,6-DIFLUORO-3,5-DIMETOXIFENIL)-5'-METIL-3'- OXO-2',3'-DI-HIDRO-1'H-ESPIRO[CICLOPROPANO-1,4'-[2,7]NAFTIRIDINA]-6'-IL)METIL)ACRILAMIDA

[00354] O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo 2, Etapas 2 a 6, com 6'- cloro-2'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-5'-metil-1'H-espiro[ciclopropano- 1,4'-[2,7]naftiridin]-3'(2'H)-ona (Etapa 3) substituindo 7-cloro-3-(2,6- difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)- ona na Etapa 2. LCMS calculada para C23H24F2N3O4[M+H]+ m/z: 444,2; Encontrado: 444,2.

EXEMPLO A ENSAIO ENZIMÁTICO DE FGFR

[00355] A potência de inibidor dos compostos exemplificados foi medida em um ensaio de enzima que mede fosforilação de peptídeo usando medições FRET para detectar a formação de produto. Inibidores foram diluídos em série em DMSO e um volume de 0,5 ml foi transferido para as cavidades de uma placa de 384 cavidades. Para FGFR3, um volume de 10 ml de enzima de FGFR3 (Millipore) diluído em um tampão para ensaios (HEPES a 50 mM, MgCl2 a 10 mM, EGTA a 1 mM, Tween-20 a 0,01%, DTT a 5 mM, pH 7,5) foi adicionado à placa e pré-incubada por um período de tempo entre 5 a 10 minutos e até 4 horas. Controles apropriados (ausência de enzima e enzima sem inibidor) foram incluídos na placa. O ensaio foi iniciado pela adição de uma solução de 10 ml contendo substrato de peptídeo EQE- DEPEGDYFEWLE biotinilado (SEQ ID NO: 1) e ATP (concentrações finais de 500 nM e 140 mM, respectivamente) em tampão para ensaio às cavidades. A placa foi incubada a 25 °C por 1 ho ra. As reações foram finalizadas com a adição de 10 ml/cavidade de solução de arrefecimento brusco (Tris a 50 mM, NaCl a 150 mM, 0,5 mg/ml de BSA, pH 7,8; EDTA a 30 mM com Reagentes Perkin Elmer Lance a Eu- anticorpo PY20 a 3,75 nM e APC-Estreptavidina a 180 nM). Foi permitido que a placa se equilibrasse por ~1 hora antes da triagem das cavidades em um leitor de placa PheraStar (BMG Labtech).

[00356] FGFR1, FGFR2 e FGFR4 são medidos sob condições equivalentes com as seguintes mudanças em concentrações de enzima e ATP: FGFR1, 0,02 nM e 210 uM, respectivamente, FGFR2, 0,01 nM e 100 uM, respectivamente, e FGFR4, 0,04 nM e 600 uM, respectivamente. As enzimas foram adquiridas junto à Millipore ou Invitrogen.

[00357] GraphPad prism3 foi usado para analisar os dados. Os valores IC50 foram derivados adaptado os dados à equação para uma resposta à dosagem sigmoidal com um coeficiente angular variável. Y=Fundo + (Topo-Fundo)/(1+10A((LogIC50-X)*HillSlope)), em que X é o logaritmo da concentração e Y é a resposta. Compostos tendo um IC50 de 1 mM ou menos são considerados ativos.

[00358] Foi constatado que os compostos da invenção eram inibidores seletivos de FGFR4 de acordo com o Ensaio Enzimático de FGFR. A Tabela 1 fornece dados de IC50 para compostos da invenção analisados no Ensaio Enzimático de FGFR após a diluição em tampão para ensaios, adicionado à placa e pré-incubado por 4 horas. O símbolo: "+" indica um IC50 menor que 10 nM; "++" indica um IC50 maior que ou igual a 10 nM, porém menor que 30 nM; "+++" indica um IC50 maior que ou igual a 30 nM, porém menor que 200 nM; e "++++" indica um IC50 maior que ou igual a 200 nM.TABELA 1

[00359] A Tabela 2 fornece dados de IC50 para compostos da invenção analisados no Ensaio Enzimático de FGFR após a diluição em tampão para ensaios, adicionado à placa e pré-incubado por 5 a 10 minutos. O símbolo: "+" indica um IC50 menor que 10 nM; "++" indica um IC50 maior que ou igual a 10 nM, porém menor que 30 nM; "+++" indica um IC50 maior que ou igual a 30 nM, porém menor que 200 nM; e "++++" indica um IC50 maior que ou igual a 200 nM.TABELA 2

EXEMPLO B ENSAIOS CELULAR E IN VIVO DE FGFR4

[00360] A atividade inibitória de FGFR4 dos compostos exemplifi- cadores em células, tecidos e/ou animais pode ser demonstrada de acordo com um ou mais ensaios ou modelos descritos na técnica, tais como, por exemplo, em French et al. "Targeting FGFR4 Inihibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models", PLoS ONE, Maio de 2012, Vol. 7, Edição 5, e36713, que está aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

[00361] Várias modificações da invenção, além daquelas mostradas no presente documento, serão evidentes aos versados na técnica a partir da descrição anteriormente mencionada. Tais modificações pretendem ser abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patente e publicações, citada no presente pedido está aqui incorporada, a título de referência em sua totalidade.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR10R11 ou NR7; X é N ou CR6; R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3; R2 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3; R3 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3; R4 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3; R5 é H, halo, alquila C1-3, haloalquila C1-3, CN ou alcóxi C1-3; R6 é selecionado de H, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10A; R7 é selecionado de H, C(O)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R7 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10A; L é CH2; R8 é H; R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados de H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C610, cicloalquila C3-10, uma parte de heteroarila com 5 a 10 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e a com 4 a 10 membros parte de heterocicloalquila tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5 a 10 membros, e grupos heterocicloalquila com 4 a 10 membros de R10 e R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 R10A; R10A, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupo heterocicloalquila com 4 a 7 membros de R10A são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19; Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, uma parte de heteroarila com 5 a 6 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma parte de heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que a referida alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, e grupo heterocicloalquila com 4 a 7 membros de Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19; alternativamente, Rc4 e Rd4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R19; Re4, em cada ocorrência, é H ou alquila C1-4; alternativamente, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros; em que o referido grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros e grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 R10A; R12 é H; R19, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halo, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 e haloalquila C1-4; Ra9, Rc9, e Rd9, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de H e alquila C1-4; e Rb9, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-4.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (II):ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (III):ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é F e R5 é F.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (V):ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (VI):ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que R7 é alquila C1-6, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída por 1 a 2 membros selecionados de halo, alquila C1-4, CN, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, fenila, cicloalquila C3-6, heteroarila com 5 a 6 membros, ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que R7 é metila, etila, propila, isopropila, n-butila, cianometila, 2,2,2-trifluoroetila, fenila, 3-piridila, 1-metil-1H-pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, 3,3-difluorociclobutila, 2-metoxietila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 2,2-difluoroetila, benzila, 3-fluorobenzila, piridin-3- ilmetila, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metila, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metila, (tetera-hidrofuranil-3-il)metila, 2-fluoroetila, 4-piridila, (piperidin-4- il)metila, (1-metilpiperidin-4-il)metila, (1-metoxicarbonilpiperidin-4- il)metila, (1-metilsulfonilpiperidin-4-il)metila, tetra-hidropiran-4-ila, ciclobutila, ciclopentila, isobutila, 1-(ciclobutilmetila) ou 4-metil-N- isopropilpiperidina-1-carboxamida.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 6 a 8, caracterizado pelo fato de que R7 é metila, etila, propila, isopropila, n-butila, cianometila, 2,2,2-trifluoroetila, fenila, 3-piridila, 1-metil-1H-pirazol-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, tetra- hidrofuran-3-ila, 3,3-difluorociclobutila, 2-metoxietila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 2,2-difluoroetila, benzila, 3-fluorobenzila, piridin-3- ilmetila, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metila, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metila ou (tetera-hidrofuranil-3-il)metila.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 6 a 9, caracterizado pelo fato de que R7 é etila, propila, isopropila, cianometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, fenila, 3-piridila, 1-metil-1H-pirazol-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, 3,3- difluorociclobutila, 2-metoxietila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 3- fluorobenzila, piridin-3-ilmetila, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metila, ou (tetera-hidrofuranil-3-il)metila.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é alquila C1-6 e R11 é alquila C1-6.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 são, cada um, metila.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo cicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam uma ciclopropila ou ciclopentila.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo ciclopropila.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão fixados formam um grupo tetra- hidropiranila.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e 7 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 e R4 são alquila C1-6.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e 7 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 e R4 são metila.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CH ou N.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CH.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é N.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-{[2'-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-3'-oxo-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- [2,7]naftiridin]-6'-il]metil}acrilamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-((3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7- il)metil)acrilamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-((3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-2-oxo-1-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3- d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-((6'-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-7'-oxo-6',7'-di-hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,8'- pirido[4,3-d]pirimidina]-2'-il)metil)acrilamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-((2'-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-3'-oxo-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'- [2,7]naftiridin]-6'-il)metil)acrilamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre: N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-(piridin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((6'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7'-oxo-6',7'-di-hidro- 5'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[4,3-d]pirimidina]-2'- il)metil)acrilamida; N-((2'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3'-oxo-2',3'-di-hidro- 1'H-espiro[ciclopentano-1,4'-[2,7]naftiridin]-6'-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-fenil-1,2,3,4- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; (S)-N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-(tetra- hidrofuran-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7- il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3,3- difluorociclobutil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7- il)metil)acrilamida; N-((1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-propil-1,2,3,4- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((1-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,2-difluoroetil)-2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-isopropil-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorobenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-(piridin-3- ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-((1-metil-1H-pirazol- 4-il)metil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7- il)metil)acrilamida; (R)-N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-((tetra- hidrofuran-3-il)metil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7- il)metil)acrilamida; N-((1-(cianometil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; e N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre: N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7- il)metil)acrilamida; N-((7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-5,5-dimetil-6-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidro-2,7-naftiridin-3-il)metil)acrilamida; N-((1-ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-(piridin-4-il)- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-isobutil-2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((1-(ciclobutilmetil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; (S)-N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-1-((tetra- hidrofuran-3-il)metil)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7- il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-((1-metilpiperidin-4- il)metil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7- il)metil)acrilamida; metil 4-((7-(acrilamidometil)-3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-2-oxo-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il)metil)piperidina-1-carboxilato; 4-((7-(acrilamidometil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2- oxo-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)metil)-N- isopropilpiperidina-1-carboxamida; N-((3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-((1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3- d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; N-((3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)metil)acrilamida; e N-((2'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-5'-metil-3'-oxo-2',3'-di- hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridin]-6'-il)metil)acrilamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

32. Método de inibição de uma enzima de FGFR4, caracterizado pelo fato de que compreende colocar a referida enzima em contato com um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição, como definido na reivindicação 31.

33. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou de uma composição, como definido na reivindicação 31, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição ou medicamento para o tratamento de câncer.

34. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de ser para uso em combinação com outra terapia ou agente terapêutico.

35. Uso, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado de câncer hepatocelular, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer endométrico, câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço, câncer do rim, câncer do fígado, câncer de pulmão, câncer do ovário, câncer de próstata, câncer esofágico, câncer da vesícula biliar, câncer pancreático, câncer da tireoide, câncer de pele, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de célula T em adultos, linfoma de célula B, leucemia mielógena aguda, linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin, Macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de célula cabeluda, linfoma de Burkett, glioblastoma, melanoma e rabdossarcoma.

36. Uso, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado de câncer hepatocelular, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer colorretal, melanoma, mesotelioma, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer do testículo, câncer da tireoide, carcinoma celular escamoso, glioblastoma, neuroblastoma, câncer uterino e rabdossarcoma.