KR102643180B1

KR102643180B1 - Fgfr4 억제제로서의 이환계 헤테로환

Info

Publication number: KR102643180B1
Application number: KR1020177025084A
Authority: KR
Inventors: 량 루; 량싱 우; 딩-취엔 첸; 웬칭 야오
Original assignee: 인사이트 홀딩스 코포레이션
Priority date: 2015-02-20
Filing date: 2016-02-19
Publication date: 2024-03-06
Also published as: EA201791867A1; CN107438608B; US20160244448A1; MA41551A; CL2017002122A1; PE20180050A1; BR112017017727A8; US20190241560A1; US10214528B2; SG11201706495RA; CN113024547A; MX2021006443A; US20220009921A1; US10738048B2; TW201639839A; WO2016134314A1; MY187265A; JP2018507214A; BR112017017727A2; TWI817189B

Abstract

본 발명은 FGFR4 효소의 억제제이며 암과 같은 FGFR4-관련 질환의 치료에 유용한 이환계 헤테로환 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

FGFR4 억제제로서의 이환계 헤테로환

본 발명은 효소 FGFR4의 억제제이며 암과 같은 FGFR4-관련 질환의 치료에 유용한 이환계 헤테로환 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 섬유아세포 성장 인자(FGF) 리간드에 결합하는 수용체 티로신 키나아제이다. 리간드에 결합할 수 있고, 조직 발달, 혈관형성, 상처 치유 및 대사 조절을 포함하는 다수의 생리학적 과정의 조절에 관여하는 4개의 FGFR 단백질(FGFR1-4)이 존재한다. 리간드 결합시, 수용체는 이량체화 및 인산화를 수행하여 단백질 키나아제 활성의 자극 및 많은 세포내 도킹 단백질의 모집을 유도한다. 이러한 상호작용은 세포 성장, 증식 및 생존에 중요한 Ras-MAPK, AKT-PI3K, 및 포스포리파아제 C를 포함하는 세포내 신호전달 경로의 어레이의 활성화를 촉진시킨다(문헌(참조: Eswarakumar et al.)에서 검토됨). Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005). FGF 리간드 또는 FGFR의 과발현 또는 FGFR의 돌연변이의 활성화를 통해 이 경로의 비정상적인 활성화는 종양 발생, 진행 및 통상적인 암 치료법에 대한 내성을 유도할 수 있다. 인간 암에서, 유전자 증폭, 염색체 전좌 및 리간드-독립적 수용체 활성화를 유도하는 체세포 돌연변이를 포함하는 유전적 변형이 기재되어 있다. 수천 개의 종양 샘플의 대규모 DNA 서열분석은 FGFR 경로의 구성 요소가 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이된 것임을 나타냈다. 이러한 활성화 돌연변이 중 다수는 골격 이형성 증후군을 유도하는 생식세포계 돌연변이와 동일하다. 인간 질환에서 비정상적인 리간드-의존성 신호전달을 유도하는 기전은 FGF의 과발현 및 보다 무작위적인 리간드 결합 능력을 갖는 수용체를 유도하는 FGFR 스플라이싱의 변화를 포함한다(Reviewed in Knights and Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010). 따라서, FGFR을 표적화하는 억제제의 개발은 상승된 FGF 또는 FGFR 활성을 갖는 질환의 임상적 치료에 유용할 수 있다.

FGF/FGFR이 관련되는 암 유형은 암종(예: 방광, 유방, 자궁, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 난소, 전립선); 조혈 악성 암종(예: 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 골수증식성 신생물 및 발덴스트룀 거대글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglubulinemia)); 및 기타 신생물(예: 교아세포종, 흑색종 및 횡문근육종)을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 발암성 신생물에서의 역할 이외에, FGFR 활성화는 또한 연골무형성증(achrondroplasia) 및 두개골 유합증 증후군(craniosynostosis syndromes)을 포함하나 이에 국한되지 않는 골격 및 연골세포 장애에 관여하고 있다.

FGFR4-FGF19 신호전달 축은 구체적으로 간세포 암종을 포함하는 다수의 암의 병인에 관련되어 있다(참조: Heinzle et al., Cur. Pharm. Des. 2014, 20:2881). 유전자 도입 마우스에서 FGF19의 이소성 발현은 간에서 종양 형성을 유도하는 것으로 나타났고, FGF19에 대한 중화 항체는 마우스에서 종양 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 또한, FGFR4의 과발현은 간세포 암종, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 폐암 및 갑상선암을 포함하는 다중 종양 유형에서 관찰되었다. 또한, FGFR4에서 활성화 돌연변이는 횡문근육종에서 보고되었다(참조: Taylor et al. JCI 2009,119:3395). 따라서, 선택적 소분자 억제제에 의한 FGFR4의 표적화는 특정 암을 치료하는데 유리한 것으로 입증될 수 있다.

암 및 기타 질환의 치료를 위한 새로운 약물의 개발이 지속적으로 필요하고, 본원에 기재된 FGFR4 억제제는 이 요구를 해결하는데 도움이 된다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 FGFR4 억제제에 관한 것이다:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 구성분 변수는 본원에 규정되어 있다.

본 개시내용은 추가로, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 추가로, FGFR4 효소를 억제하는 방법에 관한 것이며, 이는 상기 효소를 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 개시내용은 추가로, FGFR4 효소의 비정상 활성 또는 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 추가로 FGFR4 효소의 비정상적인 활성 또는 과발현과 관련되는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 개시내용은 추가로, FGFR4 효소, 또는 이의 돌연변이체에 의하여 매개된 장애를 이를 필요로 하는 환자에서 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 개시내용은 추가로, FGFR4 효소, 또는 이의 돌연변이체에 의하여 매개된 장애를 이를 필요로 하는 환자에서 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본원에 기술된 또 다른 요법 또는 치료제와 조합된, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 추가로 치료법에 사용하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이기다.

화합물

일 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서:

X¹ 은 CR¹⁰R¹¹ 또는 NR⁷ 이며;

X 는 N 또는 CR⁶이며;

R¹ 은 C_1-3 알킬, 또는 C_1-3 할로알킬이며;

R² 는 H, 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, CN, 또는 C_1-3 알콕시이며;

R³ 은 H, 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, CN, 또는 C_1-3 알콕시이며;

R⁴ 는 C_1-3 알킬, 또는 C_1-3 할로알킬이며;

R⁵ 는 H, 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, CN, 또는 C_1-3 알콕시이며;

R⁶ 및 R⁷ 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되며:H, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)NR^c4R^d4, OC(O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, S(O)₂NR^c4R^d4, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐) 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R⁶ 및 R⁷의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 R^10A 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

L 는 -(CR¹³R¹⁴)_n- 이며, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 비독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴 또는 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3의 R¹⁷ 기로 임의로 치환되며; 또는 R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 C_3-6 사이클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며; 여기서 C_3-6 사이클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 3의 R¹⁷ 구성원으로 임의로 치환되며; 하첨자 n은 1, 2 또는 3이며; 일부 구현예에서, 하첨자 n은 1 또는 2이다.

R⁸ 은 하기로 임의로 치환된 C_1-4 알킬이며: H, 할로, CN, OR^a9, C(O)NR^c9R^d9, NR^c9R^d9, NR^c9C(O)R^b9, NR^c9C(O)OR^a9, NR^c9C(O)NR^c9R^d9, NR^c9S(O)R^b9, NR^c9S(O)₂R^b9, NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9, S(O)R^b9, S(O)NR^c9R^d9, S(O)₂R^b9, S(O)₂NR^c9R^d9, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R⁸ 의 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 1 또는 2의 R¹⁹ 로 임의로 치환되며;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되며: H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R¹⁰ 및 R¹¹의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 1, 2, 3, 또는 4의 R^10A 로 임의로 치환되며;

R^10A 는, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: 할로, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, S(O)₂NR^c4R^d4, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R^10A 의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각, R¹⁹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

R^a4, R^b4, R^c4, 및 R^d4 는, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: H, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R^a4, R^b4, R^c4, 및 R^d4 의 C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R¹⁹ 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

대안적으로, R^c4 및 R^d4 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며, 이는 R¹⁹ 로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

각 R^e4 는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이며,

대안적으로, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 기 또는 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고; 여기서 상기 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 기 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4의 R^10A 로 임의로 치환되며;

R¹²는 H 또는 R¹⁷ 에 의해 임의로 치환되는 C_1-4 알킬이며;

R¹⁷ 은, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: 할로, CN, NO₂, OR^a7, SR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, OC(O)R^b7, OC(O)NR^c7R^d7, C(=NR^e7)NR^c7R^d7, NR^c7C(=NR^e7)NR^c7R^d7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7, NR^c7C(O)OR^a7, NR^c7C(O)NR^c7R^d7, NR^c7S(O)R^b7, NR^c7S(O)₂R^b7, NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7, S(O)R^b7, S(O)NR^c7R^d7, S(O)₂R^b7, S(O)₂NR^c7R^d7, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R¹⁷ 의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각, R¹⁹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

R^a7, R^b7, R^c7, 및 R^d7 는, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: H, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R^a7, R^b7, R^c7, 및 R^d7 의 C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R¹⁹ 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

대안적으로, R^c7 및 R^d7 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며, 이는 R¹⁹ 로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

R^e7 는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이며;

R¹⁹ 는, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: 할로, CN, NO₂, OR^a9, SR^a9, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, C(O)OR^a9, OC(O)R^b9, OC(O)NR^c9R^d9, NR^c9R^d9, NR^c9C(O)R^b9, NR^c9C(O)OR^a9, NR^c9C(O)NR^c9R^d9, NR^c9S(O)R^b9, NR^c9S(O)₂R^b9, NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9, S(O)R^b9, S(O)NR^c9R^d9, S(O)₂R^b9, S(O)₂NR^c9R^d9, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, 및 C_1-4 할로알킬;

R^a9, R^c9, 및 R^d9 는 각각 H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고

R^b9 는, 각 경우에, 독립적으로 C_1-4 알킬이다. 일 구현예에서, Y는 0이다. 또 다른 구현예에서, Y는 NR⁸ 이다.

일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기이다:

X¹ 은 CR¹⁰R¹¹ 또는 NR⁷ 이며;

X 는 N 또는 CR⁶이며;

R¹ 은 C_1-3 알킬, 또는 C_1-3 할로알킬이며;

R⁴ 는 C_1-3 알킬, 또는 C_1-3 할로알킬이며;

R⁶ 은 하기로부터 선택되며: H, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)NR^c4R^d4, OC(O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, S(O)₂NR^c4R^d4, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐) 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R⁶ 의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R^10A 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

R⁷ 은, 하기로부터 선택되며: H, C(O)NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, S(O)₂NR^c4R^d4, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R⁷ 의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R^10A 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

L 은 -(CR¹³R¹⁴)_n- 이며, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴 또는 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬이며, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴 또는 4 내지 7 원 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3의 R¹⁷기로 임의로 치환되며;

하첨자 n은 1 또는 2이며;

R^e4 는, 각 경우에, H 또는 C_1-4 알킬이며;

R¹²는 H 또는 R¹⁷ 에 의해 임의로 치환되는 C_1-4 알킬이며;

R^e7 는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이며;

R^b9 는, 각 경우에, 독립적으로 C_1-4 알킬이다.

화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R⁷ 은, 하기로부터 선택되며: H, C(O)NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, S(O)₂NR^c4R^d4, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R⁷ 의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R^10A 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물인 FGFR4의 억제제를 제공한다:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서:

X 는 N 또는 CR⁶이며;

R¹ 은 C_1-3 알킬, 또는 C_1-3 할로알킬이며;

R⁴ 는 C_1-3 알킬, 또는 C_1-3 할로알킬이며;

R⁶ 은 하기이며: H, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)NR^c4R^d4, OC(O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, S(O)₂NR^c4R^d4, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐) 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R⁶ 의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R^10A 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

L 은 -(CR¹³R¹⁴)_n- 이며, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴 또는 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬이며, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴 또는 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3의 R¹⁷기로 임의로 치환되며; 여기서 각 R¹⁷ 구성원은 1-3의 R¹⁹ 구성원으로 임의로 치환되며; 하첨자 n은 1, 2, 또는 3이며;

R¹⁰ 은 하기로부터 선택되며: C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐); 여기서 R¹⁰ 의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 1, 2, 3, 또는 4의 R^10A 로 임의로 치환되며;

R^e4 는 H 또는 C_1-4 알킬이며,

R¹¹ 은 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되며; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, 및 C_2-6 알킨일은 각각 R¹⁹ 로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

R¹²는 H 또는 R¹⁷ 에 의해 임의로 치환되는 C_1-4 알킬이며;

R^e7 는, 각 경우에, H 또는 C_1-4 알킬이며;

R^b9 는, 각 경우에, C_1-4 알킬이다.

화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 본 개시내용은 FGFR4 억제제이며 하기 화학식 (III)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

변수 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², X 및 L은 화학식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.

화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 본 개시내용은 FGFR4 억제제이며 하기 화학식 (IV)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

변수 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², X 및 n은 화학식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.

화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 본 개시내용은 FGFR4 억제성 활성을 갖는, 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 1 또는 2의 R^10A 기로 임의로 치환된, C_3-6 사이클로알킬을 형성한다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 기를 형성한다. 일 구현예에서, X는 CH이다. 또 다른 구현예에서, X는 N이다.

화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 본 개시내용은 FGFR4 억제성 활성을 갖는, 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

화학식 (VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R⁷은 C_1-6 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C_1-4 알킬, CN, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 구성원으로 임의로 치환된다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 구현예에서, R⁷ 은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 시아노메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 3-피리딜, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필메틸, 2,2-디플루오로에틸, 벤질, 3-플루오로벤질, 피리딘-3-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸 또는 (테트라하이드로푸란일-3-일)메틸이다. 일 구현예에서, X는 CH이다. 또 다른 구현예에서, X는 N이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 Ia의 FGFR4의 억제제를 제공한다:

R² 는 F 또는 Cl이며;

R⁵ 는 F 또는 Cl이며;

L 는 -(CR¹³R¹⁴)_n- 이며, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 비독립적으로 H, C_1-6 알킬, 또는 C_6-10 아릴이며, 여기서 C_1-6 알킬, 또는 C_6-10 아릴은 1 내지 3의 R¹⁷ 기로 임의로 치환되며; 또는 R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 C_3-6 사이클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며; 여기서 C_3-6 사이클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 3의 R¹⁷ 로 임의로 치환되며;

R⁸ 는 H 또는 메틸이며;

R^a4, R^b4, R^c4, 및 R^d4 는, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: H, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐), 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 포함함); 여기서 R^a4, R^b4, R^c4, 및 R^d4 의 C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R¹⁹ 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환되며;

R^e4 는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이며;

R¹¹ 은 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되며;

대안적으로, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 기 또는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고; 여기서 상기 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 기 및 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4의 R^10A 로 임의로 치환되며;

R¹⁷ 은, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택되며: OH, CN, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, 디(C_1-4 알킬)아미노, C_1-4 할로알킬, 및 C_1-4 할로알콕시;

R^b9 는, 각 경우에, 독립적으로 C_1-4 알킬이다.

상기한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 -(CR¹³R¹⁴)_n-이고, 여기서, R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬 및 C_6-10 아릴이고, 상기 C_1-6 알킬 및 C_6-10 아릴은 R¹⁷ 기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개로 임의로 치환된다.

일부 구현예에서, X는 N이다.

일부 구현예에서, X는 CR⁶ 이다.

일부 구현예에서, R⁶ 은 H, 할로, CN, 또는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁶ 은 H이다. 일부 구현예에서, R⁶ 은 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁶은 메틸이다. 일부 구현예에서, R⁶은 할로이다. 일부 구현예에서, R⁶은 CN이다.

일부 구현예에서, R¹은 C_1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R¹은 메틸이다.

일부 구현예에서, R²은 할로이다. 일부 구현예에서, R²은 플루오로이다. 일부 구현예에서, R²은 클로로이다.

일부 구현예에서, R³ 는 H이다.

일부 구현예에서, R⁴은 C_1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁴은 메틸이다.

일부 구현예에서, R⁵은 할로이다. 일부 구현예에서, R⁵은 플루오로이다. 일부 구현예에서, R⁵은 클로로이다.

일부 구현예에서, R² 은 플루오로이고, 그리고 R⁵ 은 플루오로이다. 일부 구현예에서, R² 은 클로로이고, 그리고 R⁵ 은 클로로이다.

일부 구현예에서, R⁷은 C_1-6 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C_1-4 알킬, CN, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 구성원으로 임의로 치환된다.

일부 구현예에서, R⁷ 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 시아노메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 3-피리딜, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2,2-디플루오로에틸, 벤질, 3-플루오로벤질, 피리딘-3-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, (테트라하이드로푸란일-3-일)메틸, 2-플루오로에틸, 4-피리딜, (피페리딘-4-일)메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, (1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸, (1-메틸설폰일피페리딘-4-일)메틸, 테트라하이드로피란-4-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 이소부틸, 1-(사이클로부틸메틸), 또는 4-메틸-N-이소프로필피페리딘-1-카르복스아미드이다.

일부 구현예에서, R⁷ 은 메틸, 프로필, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 시아노메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 3-피리딜, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2,2-디플루오로에틸, 벤질, 3-플루오로벤질, 피리딘-3-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸 또는 (테트라하이드로푸란일-3-일)메틸이다.

일부 구현예에서, R⁷ 은 에틸, 프로필, 이소프로필, 시아노메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 페닐, 3-피리딜, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 3-플루오로벤질, 피리딘-3-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 또는 (테트라하이드로푸란일-3-일)메틸이다.

일부 구현예에서, R⁷ 은 2-플루오로에틸, 4-피리딜, (피페리딘-4-일)메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, (1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸, (1-메틸설폰일피페리딘-4-일)메틸, 테트라하이드로피란-4-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 이소부틸, 1-(사이클로부틸메틸) 또는 4-메틸-N-이소프로필피페리딘-1-카르복스아미드이다.

일부 구현예에서, R¹ 은 C_1-3 알킬이며; R² 는 할로이며; R³ 은 H이며; R⁴ 는 C_1-3 알킬이며; 그리고 R⁵ 는 할로이다.

일부 구현예에서, R¹ 은 C_1-3 알킬이며; R² 는 F이며; R³ 은 H이며; R⁴ 는 C_1-3 알킬이며; 그리고 R⁵ 는 F이다.

일부 구현예에서, R¹ 은 메틸이며; R² 는 F이며; R³ 은 H이며; R⁴ 는 메틸이며; 그리고 R⁵ 는 F이다.

일부 구현예에서, R¹ 은 C_1-3 알킬이며; R² 는 Cl이며; R³ 은 H이며; R⁴ 는 C_1-3 알킬이며; 그리고 R⁵ 는 Cl이다.

일부 구현예에서, R¹ 은 메틸이며; R² 는 Cl이며; R³ 은 H이며; R⁴ 는 메틸이며; 그리고 R⁵ 는 Cl이다.

일부 구현예에서, R¹⁰은 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R¹⁰은 메틸이다.

일부 구현예에서, R¹¹은 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R¹¹은 메틸이다.

일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 는 각각 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 각각 메틸이다.

일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 또는 5-원 사이클로알킬 기를 형성한다.

일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로헵틸 기를 형성한다.

일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 또는 2개의 R^10A 로 임의로 치환된 사이클로프로필 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 또는 2개의 R^10A 로 임의로 치환된 사이클로부틸 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 또는 2개의 R^10A 로 임의로 치환된 사이클로펜틸 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 또는 2개의 R^10A 로 임의로 치환된 사이클로헥실 기를 형성한다.

일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 기를 형성한다.

일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸 기를 형성한다.

일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.

일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 테트라하이드로피라닐 기 (예컨대, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐 또는 4-테트라하이드로피라닐), 테트라하이드로푸란일 기 (예컨대, 2-테트라하이드로푸란일 또는 3-테트라하이드로푸란일), 테트라하이드로티오페닐 기 (예컨대, 2-테트라하이드로티오페닐 또는 3-테트라하이드로티오페닐), 피롤리딘일 기 (예컨대, 2-피롤리딘일 또는 3-피롤리딘일), 피페리딘일 기 (예컨대, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일 또는 4- 피페리딘일), 2-모르포린일 또는 3-모르포린일을 형성하고, 이의 각각은 1 또는 2개의 R^10A 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 테트라하이드로피라닐 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 또는 2개의 R^10A 로 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 테트라하이드로푸란일 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 R^10A 로 임의로 치환된 테트라하이드로푸란일 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 아제티딘일 기를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 R^10A 로 임의로 치환된 아제티딘일 기를 형성한다.

일부 구현예에서, L 은 -(CR¹³R¹⁴)_n- 이며, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이며, 이의 각각은 1-3의 R¹⁷ 기로 임의로 치환되며; 그리고 n 은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, L 은 -(CR¹³R¹⁴)_n- 이며, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 구현예에서, L은 -(CR¹³R¹⁴)_n-이며, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 3 내지 6 원 사이클로알킬 기 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 여기서 3 내지 6 원 사이클로알킬 기 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 기는 1 또는 2의 R¹⁷ 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, L은 -(CR¹³R¹⁴)_n-이고, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 H이거나, R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬 기 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.

일부 구현예에서, L은 -CH₂C(R¹³)(R¹⁴)- 또는 -C(R¹³)(R¹⁴)CH₂-이고, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 기를 형성하고, 이의 각각은 1 또는 2개의 R¹⁷ 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, L은 -CH₂C(R¹³)(R¹⁴)- 또는 -C(R¹³)(R¹⁴)CH₂-이고, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 기를 형성한다.

일부 구현예에서, L은 CH₂C(R¹³)(R¹⁴)- 또는 -C(R¹³)(R¹⁴)CH₂- 이며, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 테트라하이드로피라닐 기 (예컨대, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐 또는 4-테트라하이드로피라닐), 테트라하이드로푸란일 기 (예컨대, 2-테트라하이드로푸란일 또는 3-테트라하이드로푸란일), 테트라하이드로티오페닐 기 (예컨대, 2-테트라하이드로티오페닐 또는 3-테트라하이드로티오페닐), 피롤리딘일 기 (예컨대, 2-피롤리딘일 또는 3-피롤리딘일), 피페리딘일 기 (예컨대, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일 또는 4- 피페리딘일), 2-모르포린일 또는 3-모르포린일을 형성하고, 이의 각각은 1 또는 2개의 R¹⁷ 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, L은 CH₂C(R¹³)(R¹⁴)- 또는 -C(R¹³)(R¹⁴)CH₂- 이며, 여기서 R¹³ 및 R¹⁴ 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 테트라하이드로피라닐 기 (예컨대, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐 또는 4-테트라하이드로피라닐), 테트라하이드로푸란일 기 (예컨대, 2-테트라하이드로푸란일 또는 3-테트라하이드로푸란일), 테트라하이드로티오페닐 기 (예컨대, 2-테트라하이드로티오페닐 또는 3-테트라하이드로티오페닐), 피롤리딘일 기 (예컨대, 2-피롤리딘일 또는 3-피롤리딘일), 피페리딘일 기 (예컨대, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일 또는 4- 피페리딘일), 2-모르포린일 또는 3-모르포린일을 형성한다.

일부 구현예에서, L 은 -(CH₂)_n-이며, 여기서 n 은 1, 2 또는 3이다. 일 구현예에서, L 은 CH₂ 이다.

일부 구현예에서, L 은 -(CH₂)_n-이며, 여기서 n 은 1 또는 2이다.

바람직한 구현예에서, R⁸ 은 H이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R¹² 는 H이다. 또 다른 바람직한 구현예, X 는 CH이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, X는 N이다.

일부 구현예에서, R¹⁷은 메틸이다.

일부 구현예에서, R⁸은 H 또는 C_1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁸은 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R⁸ 은 H이다. 일부 구현예에서, R⁸ 은 메틸이다.

일부 구현예에서, R¹² 는 R¹⁷ 로 임의로 치환된, H 또는 C_1-4 알킬이며; 여기서 R¹⁷ 은, 각 경우에, 독립적으로 하기로부터 선택된다: 할로, CN, OR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, OC(O)R^b7, OC(O)NR^c7R^d7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7, NR^c7C(O)OR^a7, NR^c7C(O)NR^c7R^d7, NR^c7S(O)R^b7, NR^c7S(O)₂R^b7, NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7, S(O)R^b7, S(O)NR^c7R^d7, S(O)₂R^b7, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, 및 C_1-4 할로알킬.

일부 구현예에서, R^a7, R^c7, 및 R^d7 는, 각 경우에, H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 각 R^b7 은 독립적으로 C_1-4 알킬이다.

일부 구현예에서, R¹²은 H 또는 C_1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, R¹²은 C_1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, R¹²는 -N(CH₃)₂ 로 치환된 C_1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, R¹²는 -CH₂-N(CH₃)₂ 이다. 일부 구현예에서, R¹²은 메틸이다. 일부 구현예에서, R¹²는 피페리딘-1-일로 치환된 C_1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, R¹²는 CH₂(피페리딘-1-일)이다.

일부 구현예에서, R¹² 는 H이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (Ib)를 갖는 화합물인 FGFR4의 억제제를 제공한다:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 X, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹² 는 본원에서 정의된 바와 같고; R^12a 는 H이고; R^12b 는 H이다.

일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ic를 갖는 화합물인 FGFR4의 억제제이다:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 L, R², R⁵, R⁸, R¹⁰, R¹¹, 및 R¹² 는 본원에서 정의된 바와 같고; R^12a는 H이고; R^12b 는 H이다.

일부 구현예에서, R^12a 은 H, F, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.

일부 구현예에서, R^12b은 H, F, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.

명쾌함을 위해, 별개의 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 어떤 특징은 단일 구현예와 조합하여 또한 제공될 수 있다는 것이 추가로 인정된다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 적당한 하위조합에서 또한 제공될 수 있다.

본 명세서의 여러 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 개시되어 있다. 본 발명은 그러한 그룹 및 범위의 구성원들의 각각 및 모든 개별적 서브조합을 포함하는 것이 특히 의도된다. 예를 들면, 용어 "C_1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬 및 C₆ 알킬을 개별적으로 개시하고자 하는 것이다.

본 명세서의 다양한 위치에서, 다양한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 환이 기재된다. 다르게 구체화되지 않는 한, 이러한 환은 원자가에 의해 허용되는 임의의 환 구성원에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들면, 용어 "피리딘 환" 또는 "피리딘일"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 환을 의미할 수 있다.

n이 정수인 용어 "n-원"은, 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 전형적으로 기재한다. 예를 들면, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸일은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬 기의 예이다.

변수가 한번 이상 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각 변수는 변수를 정의하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들면, 동일 화합물 상에 동시에 존재하는 두 개의 R 기를 갖는 구조가 기재되는 경우, 두 개의 R 기는 R에 대해 정의된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.

정의

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "임의로 치환된"은 비치환 또는 치환된 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은, 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 가수에 의해 제한된다는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 화학적 그룹과 함께 사용된 용어 "C_i _- _j” (여기서, i 및 j는 정수이다)는 범위를 정의하는 i-j를 갖는 화학적 그룹에서 탄소 원자의 수의 범위를 나타낸다. 예를 들면, C_1-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되고, 직쇄 또는 분지될 수 있고, 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 화학적 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 등. 일부 구현예에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C_i _-j 알킬렌"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되고, 직쇄 또는 분지될 수 있고, i 내지 j 개의 탄소를 갖는 포화된 2가 연결 탄화수소 기를 의미한다. 일부 구현예에서, 알킬렌 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자, 1 내지 3 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬렌 잔기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌 , 1,3-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,1-프로필렌, 이소프로필렌 등과 같은 화학적 기를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 "알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 기를 의미한다. 일부 구현예에서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6, 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알켄일 기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부텐일, sec-부텐일, 등.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 "알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 기를 의미한다. 일부 구현예에서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6, 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킨일 기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 등.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. 일부 구현예에서, 할로는 F 또는 Cl이다. 일부 구현예에서, 할로는 F이다.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자 치환체의 완전 원자가까지 갖는 알킬 기를 의미한다. 일부 구현예에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 할로알킬 기는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅, 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되고, 식 -O-알킬의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 알콕시는 메톡시이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알콕시"는, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되고, 화학식 -O-(할로알킬)의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알콕시 기의 예시는 -OCF₃ 이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "아미노"는, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되고, NH₂ 를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬아미노"는, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되고, 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬아미노 기는 1 내지 6, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노 기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노(예: n-프로필아미노 및 이소프로필아미노) 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "디알킬아미노"는, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되고, 화학식 -N(알킬)₂ 의 기를 지칭한다. 디알킬아미노 기의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노(예: 디(n-프로필)아미노 및 디(이소프로필)아미노 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 기 독립적으로 1 내지 6, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오"는, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되고, 화학식 -S-알킬의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되고, 환화된 알킬 및 알켄일 기를 포함하는 비-방향족 환계 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 (예를 들면, 2, 3 또는 4 융합, 가교된, 또는 스피로 환을 갖는) 단환계- 또는 다환계 기 및 환계를 포함할 수 있다. 사이클로알킬 고리, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로헥센, 사이클로헥산, 등의 벤조 유도체, 또는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산의 피리도 유도체에 융합된 (즉 그 유도체와 함께 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리 (예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴 환)를 갖는 모이어티가 사이클로알킬의 정의에 또한 포함된다. 사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 브릿지헤드 사이클로알킬 기(예: 애드만탄-1-일과 같은 적어도 하나의 브릿지헤드 탄소를 함유하는 비방향족 환계 탄화수소 모이어티) 및 스피로사이클로알킬 기(예: 스피로[2.5]옥탄 등과 같은 단일 탄소 원자에서 융합된 적어도 2개의 환을 함유하는 비방향족 탄화수소 모이어티)을 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 10개 환 구성원, 3 내지 7개 환 구성원, 또는 3 내지 6개 환 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 단환계 또는 이환계이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 단환계이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 C_3-7 단환계 사이클로알킬 기이다. 사이클로알킬 기의 예는 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥센일, 사이클로헥사디엔일, 사이클로헵타트리엔일, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 테트라하이드로나프탈렌일, 옥타하이드로나프탈렌일, 인다닐, 등. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 환 구성원을 갖는 환 구조의 일부로서 하나 이상의 알켄일렌 또는 알킨일렌을 임의로 함유할 수 있는 비방향족 환 또는 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 기는 (예를 들면, 2, 3 또는 4 융합, 가교된, 또는 스피로 환을 갖는) 단환계- 또는 다환계 기 및 환계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 헤테로원자를 갖는 단환계 또는 이환계 기이다. 헤테로사이클로알킬 고리, 예를 들면, 비-방향족 헤테로사이클로알킬 환, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등에 융합된 (즉 그 유도체와 함께 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리 (예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴 환)를 갖는 모이어티가 사이클로알킬의 정의에 또한 포함된다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한 브릿지헤드 헤테로사이클로알킬 기(예: 아자애드만탄-1-일 등과 같은 적어도 하나의 브릿지헤드 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티) 및 스피로헤테로사이클로알킬 기(예: [1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-N-일] 등과 같은 단일 원자에서 융합된 적어도 두 개의 환을 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티)를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 3 내지 10개 환-형성 원자, 4 내지 10개 환-형성 원자, 또는 3 내지 8개 환-형성 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 5개 헤테로원자, 1 내지 4개 헤테로원자, 1 내지 3개 헤테로원자, 또는 1 내지 2개 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬 기의 환(들) 중 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카르보닐, N-옥사이드 또는 설폰일 그룹 (또는 다른 산화된 결합)을 형성할 수 있거나, 질소 원자는 4급화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C_2-7 단환계 헤테로사이클로알킬 기가다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 모르폴린 환, 피롤리딘 환, 피페라진 환, 피페리딘 환, 디하이드로피란 환, 테트라하이드로피란 환, 테트라하이드로피리딘, 아제티딘 환 또는 테트라하이드로푸란 환이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티이다 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐). 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 는 4-10 원 헤테로사이클로알킬 모이어티이다 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐).

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는 단환계 또는 다환계(예: 2개의 융합 환을 갖는) 방향족 탄화수소 모이어티를 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 6 내지 10개 탄소 원자, 또는 6개 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 단환계 또는 이환계 기이다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 환 구성원을 갖는 단환계 또는 다환계(예: 2 또는 3개의 융합 환을 갖는) 방향족 탄화수소 모이어티를 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 헤테로원자를 갖는 단환계 또는 이환계 기이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트리아진일, 푸릴, 티에닐, 이미다졸일, 티아졸일, 인돌일, 피릴, 옥사졸일, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티에닐, 벤즈티아졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 인다졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 이소티아졸일, 퓨린일, 카바졸일, 벤즈이미다졸일, 인돌린일, 피롤일, 아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이속사졸일, 이미다조[1,2-b]티아졸일 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 헤테로아릴 기의 환(들) 중 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카르보닐, N-옥사이드 또는 설폰일 그룹 (또는 다른 산화된 결합)을 형성할 수 있거나, 질소 원자는 4급화될 수 있다 (환의 방향족 특성이 보존될 경우). 일 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10 원 헤테로아릴 기이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 6 원 헤테로아릴 기이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5-6 원 헤테로아릴 모이어티이다 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐). 일부 구현예에서, 헤테로아릴 는 5-10 원 헤테로아릴 모이어티이다 (독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 및 탄소를 가짐).

본원에서 기재된 화합물은 (예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체들 및 부분입체이성질체는, 달리 지적되지 않으면, 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성 개시 물질로부터 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지에 관한 방법은, 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의해 당해분야에서 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합의 많은 기하 이성질체 등은 본원에서 기재된 화합물에서 또한 존재할 수 있고, 모든 그와 같은 안정한 아이소머가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 아이소머 형태로서 단리될 수 있다.

화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당해분야에서 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 방법의 예는 광학 활성인 키랄 분할 산, 염 형성 유기산을 사용하는 분별 재결정을 포함한다. 분별 재결정화 방법에 대한 적당한 분할제는, 예를 들면, 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산의 D 및 L 형태이다. 분별 결정 방법에 적당한 다른 분할제는 입체이성질체적으로 순수한 형태의 메틸벤질아민 (예를 들면, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산, 등을 포함한다.

라세미 혼합물의 분할은 광학 활성 분할제 (예를 들면, 디나이트로벤조일페닐글리신)로 충전된 칼럼 상에서 용출에 의해 또한 수행될 수 있다. 적당한 용출 용매 조성물은 당해분야의 숙련가에의해 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 호변체 형태를 포함한다. 호변체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 단일결합을 인접한 이중 결합으로 교체하여 생긴다. 호변체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 아이소머 양성자첨가 상태인 양성자성 호변체를 포함한다. 양성자성 호변체의 예는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 에나민 - 이민 쌍, 및 환상 형태를 포함하고, 여기서 양성자는 헤테로환계 시스템, 예를 들면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있다. 호변체 형태는 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로부터 입체적으로 잠겨질 수 있다.

본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 또한 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.

용어, "화합물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.

모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다른 물질 예컨대 물 및 용매 (예를 들면 수화물 및 용매화물의 형태로)와 함께 발견될 수 있거나 단리될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 이의 형성 또는 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적 분리는 본 발명의 화합물 내 농축된, 예를 들면, 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물, 또는 이의 염의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99중량 %를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당해분야에서 일상적인 것이다.

용어 "약제학적으로 허용가능한"은 본원에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 합당한 이득/위험 비율에 맞는 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 완전한 의학적 판단의 범위내에 있는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.

본 발명은 또한 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 의미하고, 여기서 모 화합물은 현존하는 산 또는 염기 모이어티를 그것의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로, 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기산염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기염 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 화학양론 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (ACN)이 바람직하다. 적절한 염의 목록은 하기에서 발견된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) (이의 각각은 그 전체가 참고로써 본원에 통합되어 있음).

다음의 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다: AcOH (아세트산); Ac₂O (아세트산 무수물); aq. (수성); atm. (대기(들)); Boc (t-부톡시카르보닐); br (넓음); Cbz (카르복시벤질); calc. (산출); d (이중항); dd (이중항의 이중항); DCM (디클로로메탄); DEAD (디에틸 아조디카르복실레이트); DIAD (N,N '-디이소프로필 아지도디카르복실레이트); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DMF (N,N-디메틸포름아미드); Et (에틸); EtOAc (에틸 아세테이트); g (그램((들)); h (시간((들)); HATU (N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl (염산); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); Hz (헤르츠); J (커플링 상수); LCMS (액체 크로마토그래피 - 질량 분광측정); m (다중항); M (몰); mCPBA (3-클로로페록시벤조산 산); MgSO₄ (황산마그네슘); MS (질량 분광측정); Me (메틸); MeCN (아세토니트릴); MeOH (메탄올);　mg (밀리그램(들)); min. (분(들)); mL (밀리리터((들)); mmol (밀리몰((들)); N (노르말); NaHCO₃ (중탄산나트륨); NaOH (수산화나트륨); Na₂SO₄ (황산나트륨); NH₄Cl (암모늄 클로라이드); NH₄OH (암모늄 수산화물); nM (나노몰); NMR (핵 자기 공명 분광법); OTf (트리플루오로메탄설포네이트); Pd (팔라듐); Ph (페닐); pM (피코몰); PMB (파라-메톡시벤질), POCl₃ (포스포릴 클로라이드); RP-HPLC (역상 고성능 액체 크로마토그래피); s (단일항); t (삼중항 또는 3차); TBS (tert-부틸디메틸실릴); tert (3차); tt (삼중항의 삼중항); t-Bu (tert-부틸); TFA (트리플루오로아세트산); THF (테트라하이드로푸란); μg (마이크로그램((들)); μL (마이크로리터((들)); μM (마이크로몰); wt% (중량 퍼센트).

합성

염을 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여, 그리고 다양한 가능한 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 실질적으로 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 동결 온도에서부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 생성물과 비반응성일 수 있다. 제시된 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 숙련가에 의해 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요, 및 적절한 보호 기의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호 기의 화학은 예를 들면 하기에서 발견될 수 있다: T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999) (이의 전체 내용은 본원에 참조로 편입됨).

반응은 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링 할 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광측정 수단, 예를 들어, 핵 자기 공명 분광측정기(예를 들어, ¹H 또는 ¹³C) 적외선 분광측정기, 분광광도측정기(예를 들어, UV-가시광), 또는 질량 분광측정기와 같은 분광측정 수단, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.

표면, "주위 온도", "실온", 및 "r.t."는, 본원에서 사용된 바와 같이, 당해기술에서 이해되고 일반적으로 온도, 예를 들면 반응 온도, 즉 반응이 수행되는 룸(room)의 대략적인 온도, 예를 들면, 약 20 내지 약 30 의 온도를 의미한다.

본 발명의 화합물은 문헌에 공지된 제조 경로에 따라서 당업자에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적 방법이 하기 도식에 제공된다.

화학식 4의 화합물은 도식 1에 개요된 바와 같은 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 사용하는 에스테르 1의 환원은 상응하는 알데하이드 2를 수득할 수 있다. 아세트산 또는 트리플루오로아세트산(TFA)와 같은 산의 존재하에 나트륨 ㅌ트리아세톡시보로하이드라이드[Na(OAc)₃BH]와 같은 적합한 환원제를 사용하는 아닐린 3에 의한 알데하이드 2의 환원성 아민화는 화학식 4의 아민을 수득할 수 있다.

화학식 8의 치환된 디클로로피리미딘은 도식 2에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 포스포릴 클로라이드(POCl₃)에 의한 시판되는 5-(클로로메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(5)의 처리는 화학식 6의 트리클로라이드 피리미딘을 수득할 수 있다. 화합물 6은 요오드화나트륨(NaI), 테트라부틸암모늄 아이오다이드(Bu₄NI) 또는 등가의 아이오다이드 시약을 사용하여 화학식 7의 아이오다이드로 전환시킬 수 있다. 화합물 7은 디이소프로필에틸아민( ⁱ Pr₂NEt), 탄산세슘(Cs₂CO₃) 또는 수소화나트륨(NaH)과 같은 적합한 염기의 존재하여 아닐린 3과 커플링시켜 화학식 8의 디클로로피리미딘을 수득할 수 있다.

도식 2

화합물 14의 합성은 도식 3에서 개괄된다. 화합물 9는 THF 중의 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 및 NaH로 처리하여 아미드 10을 제공할 수 있다. 락탐 11은 DMF 중의 NaH 또는 Cs₂CO₃와 같은 강염기에 이어, HCl과 같은 산 매개 탈카르복실화로 화합물 10을 처리하여 제조할 수 있다. α-치환된 락탐 12는 화합물 11을 DMF 또는 아세토니트릴 중의 NaH 또는 Cs₂CO₃와 같은 강염기에 이어 할라이드 R¹⁰X 및/또는 R¹¹X(X는 할로, 예를 들면, Cl, Br 또는 I이다)를 첨가하여 처리함으로써 수득할 수 있다. 클로라이드 12는 DMF 중의 Zn(CN)₂ / Pd(dppf)₂Cl₂ 로 처리될 때 화합물 13으로 전환될 수 있다. DIBAL-H에 의한 화합물 13의 환원은 상응하는 아민을 수득할 수 있고, iPr₂NEt와 같은 염기의 존재하에 아크릴로일 클로라이드에 의한 이의 아크릴로일화는 아미드 14를 수득할 수 있다.

알켄 17은 도식 4에 제시된 절차에 따라 합성될 수 있다. 따라서, 화합물 9는 먼저 피리딘과 같은 염기의 존재하에 트리포스겐에 이어, 또 다른 염기(예: DIPEA)의 존재하에 아민 R⁷NH₂ 으로 처리하여 우레아 15를 수득한다. 적절한 염기(예: Cs₂CO₃)로 처리시, 화합물 15의 환화가 발생하여 환계 우레아 16을 생성하고, 이는 이어서 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란의 존재하에 표준 스즈키 조건을 사용하여 화합물 17로 전환시킬 수 있다.

알켄 17은 도식 5에 개요된 대안의 절차에 의해 제조할 수 있다. 화합물 9와 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 사이의 스즈키 커플링은 알켄 18을 제공할 수 있고, 이는, 예를 들면, Pd(OAc)₂/Xantphos/Cs₂CO₃ 또는 Pd₂(dba)₃/BINAP/NaOtBu 등과 같은 시약을 사용하는 표준 부크발트-하트빅 아민화 조건(Buchwald-Hartwig amination condition)하에 상응하는 아민 19으로 전환될 수 있다. Et₃N 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 트리포스겐에 의한 아민 19의 처리는 화합물 17을 수득할 수 있다.

화합물 23은 도식 6에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. OsO₄/NaIO₄ 를 사용하는 알켄 17의 산화적 절단은 알데하이드 20을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 20을 환원전 아민화를 통해 상응하는 아민 21로 전환된다. 아민 21과 산 클로라이드 22 사이의 커플링 반응이 iPr₂NEt 또는 Et₃N과 같은 염기의 존재하에 발생하여 아미드 23을 수득할 수 있다.

사용 방법

본 발명의 화합물은 FGFR4 효소의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 효소의 억제가 필요한 개체 또는 환자에서 세포, 개체, 또는 환자에게 억제량의 본 발명의 화합물을 투여함에 의하여 FGFR4 효소의 활성을 억제하기 위하여 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 FGFR1, FGFR2, 및/또는 FGFR3 중 하나 이상 보다, 효소 FGFR4에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR3 보다, 효소 FGFR4에 대해 선택성이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 VEGFR2 보다, 효소 FGFR4에 대해 선택성이다. 일부 구현예에서, 선택도는 2배 이상, 3배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 25배 이상, 50배 이상 또는 100배 이상이다.

FGFR4 억제제로서, 본 발명의 화합물은 FGFR4 효소 또는 FGFR 리간드의 비정상적 발현 또는 활성과 관련되는 다양한 질환을 치료하는 데 유용하다. FGFR을 억제하는 화합물은, 특히 혈관형성을 억제함으로써 종양의 성장을 방지하거나 종양의 세포사멸를 유도하는 수단을 제공하는 데 유용할 것이다. 따라서, 화합물이 암과 같은 증식성 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다고 입증될 것으로 예상된다. 특히, 수용체 티로신 키나아제의 활성화 돌연변이체 또는 수용체 티로신 키나아제의 상향조절을 갖는 종양은 억제제에 특히 민감할 수 있다.

특정 구현예에서, FGFR4, 또는 이의 돌연변이체 활성은 비가역적으로 억제된다. 특정 구현예에서, FGFR4, 또는 이의 돌연변이체 활성은 FGFR4의 Cys 552를 공유적으로 변형시킴에 의하여 비가역적으로 억제된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 FGFR4-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용하다. 암의 예는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 소장암, 결장암, 직장암, 항문암, 자궁내막암, 위암, 두경부암(예: 후두암, 하인두암, 비인두암, 구강 인두암, 구순암 및 구강암), 신장암, 간암(예: 간세포 암종, 담관세포 암종), 폐암(예: 선암종, 소세포 폐암 및 소세포 폐 암종, 소세포 및 비소세포 암종, 기관지암종, 기관지 선종, 흉막과 폐 모세포종), 난소암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 식도암, 담낭암, 췌장암(예: 외분비 췌장 암종), 위암, 갑상선암, 부갑상선암, 피부암(예: 편평 세포 암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부암) 및 뇌암(예: 성상세포종, 수모세포종, 상피 종양, 신경 외배엽 종양, 송과 종양)을 포함한다.

추가의 암의 예는 백혈병 또는 림프종과 같은 조혈계 악성 종양, 다발성 골수종, 만성 림프구 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 골수증식성 신생물(예: 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증 및 원발성 골수섬유증), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 모양 세포 림프종, 만성 골수성 림프종, 급성 림프구성 림프종, AIDS 관련 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다.

본 발명의 화합물로 치료가능한 다른 암은 눈의 종양, 교아세포종, 흑색종, 횡문근육종, 림프육종 및 골육종을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 종양 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 간세포 암종을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 횡문근육종, 식도암, 유방암, 또는 두경부암을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 상기 암은 간세포암, 유방암, 방광암, 결장직장암, 흑색종, 중피종, 폐암, 전립선암, 췌장암, 고환암, 갑상선암, 편평 세포 암종, 교아세포종, 신경아세포종, 자궁암 및 횡문근육종으로부터 선택된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 존재하는 세포를 의미한다. 일부 구현예에서, 생체외 세포는 포유동물과 같은 유기체로부터 절단된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 구현예에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 생체내 세포는 유기체, 예컨대, 포유동물에서의 살아있는 세포이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는 것"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 제시된 모이어티들을 합치는 것을 지칭한다. 예를 들면, FGFR4 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는 것"은, FGFR를 갖는, 인간과 같은, 개인 또는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것 뿐만 아니라, 예를 들면, FGFR4 효소를 함유하는 세포 제제 또는 정제 제제를 함유하는 샘플 내로 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포함한다.

번갈아가면서 사용된 본원에서 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는, 임의 동물, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 인간에서 추구되고 있는 생물학적 또는 약효 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는 것" 또는 "치료"는 1) 질환을 예방하는 것; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 소인이 있으나 상기 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 개인에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것; 2) 질환을 억제하는 것; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개인에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병리학 및/또는 징후의 추가 발달을 저지하는 것); 및 3) 질환을 완화하는 것; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개인에서 질환, 병태 또는 장애를 완화하는 것(즉, 병리학 및/또는 징후를 되돌리는 것)을 지칭한다.

병용 요법

예를 들면, 항바이러스제, 화학치료제 또는 다른 항암제, 면역 증강제, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 사이토카인 요법(예: IL2, GM-CSF 등), 및/또는 티로신 키나아제 억제제와 같은 하나 이상의 추가의 약제학적 제제 또는 치료 방법이 FGFR-관련 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 상기 제제들은 단일 복용 형태로 본 화합물과 병용될 수 있거나, 상기 제제들은 별개의 복용 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사 효소 억제제(NRTI), 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTI), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.

적합한 NRTI의 예는 지도부딘(AZT); 디다노신(ddl); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 라미부딘(3TC); 아바카비르(1592U89); 아데포비르 디피복실[비스(POM)-PMEA]; 로부카비르(BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 베타-L-FD4(베타-L-D4C로 칭명되기도 하고, 베타-L-2', 3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 로데노신(FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀(BI-RG-587); 델라비라딘(BHAP, U-90152); 에파비렌츠(DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀리드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르(Ro 31-8959); 리토나비르(ABT-538); 인디나비르(MK-639); 넬프나비르(AG-1343); 암프레나비르(141W94); 라시나비르(BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이숨 프로젝트(Yissum Project) No.11607을 포함한다.

암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 제제는 화학치료제, 표적화 암 요법, 면역요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유방암 및 다른 종양을 치료하기 위한 항호르몬제와 함께 유효할 수 있다. 적합한 예는 타목시펜 및 토레미펜을 포함하나, 이에 국한되지 않는 항에스트로겐제, 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑세메스탄을 포함하나, 이에 국한되지 않는 아로마타제 억제제, 아드레노코르티코스테로이드(예: 프레드니손), 프로게스틴(예: 메가스트롤 아세테이트), 및 에스트로겐 수용체 길항제(예: 풀베스트란트)이다. 전립선암 및 다른 암의 치료에 사용된 적합한 항호르몬제는 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 이들은 풀타미드, 비칼루타미드 및 닐루타미드를 포함하나, 이에 국한되지 않는 항-안드로겐, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린 및 히스트렐린을 포함하는 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체, LHRH 길항제(예: 데가렐릭스), 안드로겐 수용체 차단제(예: 엔잘루타미드) 및 안드로겐 생산을 억제하는 제제(예: 아비라테론)를 포함한다.

본 발명의 화합물은 표적 치료에 대한 1차 또는 후천적 내성이 발병된 환자에 대해 특히 막 수용체 키나아제에 대한 다른 약제와 조합되거나 또는 이들과 순차적으로 조합될 수 있다. 이러한 치료제는 EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1 또는 Flt-3에 대한 억제제 또는 항체 및 Bcr-Abl 및 EML4-Alk와 같은 암 관련 융합 단백질 키나아제에 대한 억제제 또는 항체를 포함한다. EGFR에 대한 억제제는 게피티닙 및 에를로티닙을 포함하고, EGFR/Her2에 대한 억제제는 다코미티닙, 아파티닙, 라피티닙 및 네라티닙을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. EGFR에 대한 항체는 세툭시맙, 파니투무맙 및 넥시투무맙을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. c-Met의 억제제는 FGFR 억제제와 함께 사용될 수 있다. 이들은 오나르툼주맙, 티반트닙 및 INC-280을 포함한다. Abl (또는 Bcr-Abl)에 대한 제제는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙 및 포나티닙을 포함하고, Alk (또는 EML4-ALK)에 대한 것들은 크리조티닙을 포함한다.

혈관형성 억제제는 일부 종양에 있어서 FGFR 억제제와 함께 유효할 수 있다. 이들은 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR의 키나아제 억제제를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료적 단백질은 베바시주맙 및 아플리베르셉트를 포함한다. VEGFR 키나아제의 억제제 및 다른 항-혈관형성 억제제는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙 및 반데타닙을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

세포내 신호전달 경로의 활성화는 암에 있어서 빈번하고, 이들 경로의 구성성분을 표적화하는 제제는 수용체 표적화 제제와 조합되어 효능을 향상시키고 내성을 감소시켰다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 제제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 억제제, Raf-MAPK 경로의 억제제, JAK-STAT 경로의 억제제 및 단백질 샤페론 및 세포 주기 진행의 억제제를 포함한다.

PI3 키나아제에 대한 제제는 토필라랄리십, 아이델라리십, 부파르리십을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. mTOR의 억제제, 예를 들면, 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스는 FGFR 억제제와 함께 조합될 수 있다. 다른 적합한 예는 베무라페닙 및 다브라페닙(Raf 억제제) 및 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973(MEK 억제제)를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 하나 이상의 JAK(예: 룩솔리티닙, 바리시티입, 토파시티닙), Hsp90(예: 타네스피마이신), 환계 의존 키나아제(예: 팔보시클립), HDAC(예: 파노비노스타트), PARP(예: 올라파립) 및 프로테아솜(예: 보르테조미브, 카르필조미브)의 억제제는 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, JAK 억제제는 JAK2 및 JAK3보다 JAK1에 대해 선택적이다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 다른 적합한 제제는 화학요법 조합물, 예를 들면, 폐암 및 다른 고형 종양에 사용된 백금계 이중선(시스플라틴 또는 카르보플라틴 + 겜시타빈; 시스플라틴 또는 카르보플라틴 + 도세탁셀; 시스플라틴 또는카르보플라틴 + 파클리탁셀; 시스플라틴 또는 카르보플라핀 + 페메트렉세드) 또는 겜시타빈 + 파클리탁셀 결합 입자(Abraxane®)를 포함한다.

적합한 화학치료제 또는 다른 항암제는, 예를 들면, 알킬화제(제한 없이, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알칼 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠), 예를 들면, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드(Cytoxan^TM), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진 및 테모졸로미드를 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 기타 적합한 제제는 하기를 포함한다: 임의로, 다른 화합요법 약물, 예를 들면, 카무스틴(BCNU) 및 시스플라틴과 함께 다카바진(DTIC); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어진 "다트머스 레지멘(Dartmouth regimen)"; 시스플라틴, 빈블라스틴 및 DTIC의 조합; 또는 테모졸로미드. 본 발명에 따르는 화합물은 또한 인터페론 알파, 인터류킨 2 및 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 사이토카인을 포함하는 면역요법 약물과 조합될 수 있다.

적합한 화학치료제 또는 다른 항암제는, 예를 들면, 항대사물질(제한 없이, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제를 포함), 예를 들면, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함한다.

적합한 화학치료제 또는 다른 항암제는 추가로, 예를 들면, 특정 천연 생성물 및 이들의 유도체(예를 들면, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필록톡신), 예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀(TAXOL^TM), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히, IFN-a), 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다.

다른 세포독성제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 리록사핀, 사이클로포스파미드, 이포스아미드 및 드로록사핀을 포함한다.

에피도필록톡신과 같은 세포독성제; 항종양성 효소; 토포아이소머라제 억제제; 프로카바진; 미토크산트론; 백금 배위 착물, 예를 들면, 시스-플라틴 및 카르보플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈 성장 인자도 또한 적합하다.

다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예를 들면, 트라스투주맙(Herceptin), CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1과 같은 공자극 분자에 대한 항체 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체를 포함한다.

다른 항암제는 또한 면역 세포 이동을 차단하는 것들, 예컨대, 케모카인 수용체, 예컨대, CCR2 및 CCR4에 대한 길항제를 포함한다.

다른 항암제는 또한 아쥬반트 또는 양자 T 세포 전이제와 같은 면역계를 강화시키는 것들을 포함한다.

항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩티드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.

이러한 화학치료제의 대부분의 안전한 및 효과적인 투여 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 다수의 화학치료제의 투여는 문헌(참조: the "Physicians' Desk Reference" (PDR, 예: 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)에 기재되어 있고, 이의 개시는 그 전체가 설명된 것처럼 본원에 참조로 인용된다.

약제학적 제형 및 투여 형태

약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체의 조합을 의미하는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 기술에서 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 요망되는 지 및 치료할 부분에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (예컨대 눈, 및 점막으로, 예컨대 비강 내, 질 및 직장 전달), 폐 (예를 들면, 네뷸라이저에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입; 기관내, 비강내, 표피 및 경피), 안내, 경구 또는 비경구일 수 있다. 안구 전달 방법은 국소 투여(점안제), 결막하, 눈 주위 또는 유리체내 주사 또는 결막낭에 외과적으로 배치된 벌룬 카테터 또는 안과용 삽입물에 의한 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 척수강내 또는 심실내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 일시 투여 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의해서일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 액적, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된, 상기 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 활성 성분으로서 함유하는, 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조 시에, 상기 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 예를 들면, 캡슐, 샤세트, 종이, 또는 다른 용기 형태로 그와 같은 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로 제공되는 경우에, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매체로 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 내에), 예를 들면, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.

제형을 제조하는 경우에, 활성 화합물은 다른 성분과 조합되기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에, 이것은 200 메시(mesh) 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우에, 입자 크기는 제형 내에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록, 예를 들면 약 40 메시로, 분쇄에 의해 조정될 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형은 추가적으로 하기를 포함할 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 풍미제. 본 발명의 조성물은 당해 기술에 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

조성물은 단위 복용 형태로 제형화될 수 있고, 각 복용량은 약 5 내지 약 100 mg, 보다 일반적으로 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여로서 적합한 물리적 구분된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 연합하여 목적하는 치료학적 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 물질의 소정의 양을 함유한다.

상기 활성 화합물은 넓은 투여 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양은 대개 관련된 상황, 예컨대 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 중증도 등에 따라서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이러한 사전제형 조성물이 균질한 것으로 지칭되는 경우에, 활성 성분은 전형적으로 이 조성물을 통하여 균일하게 분포되어 상기 조성물이 동등한 유효 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다. 이 고체 사전제형은 이후, 예를 들면, 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 복용 형태로 세분화된다.

본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 그렇지 않은 경우 혼합되어 연장된 작용의 이점을 제공하는 복용 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 알약은 내부 복용량 및 외부 복용량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 위에 외피의 형태이다. 상기 두 개의 성분은, 위에서의 붕해에 저항하여 내부 성분이 온전한 형태로 십이지장으로 이동되게 하거나 방출이 지연되게 작용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 상기 장용 층 또는 코팅물을 위해 사용될 수 있고, 상기 물질은 수많은 폴리머성 산 그리고 폴리머성 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 상기 물질과의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여용으로 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 풍미를 갖는 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일과 같은 식용유와의 풍미를 갖는 유화액 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.

흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 용액 및 서스펜션, 그리고 분말을 포함한다. 상기 액체 또는 고체 조성물은 상기 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 코 호흡기 경로로 투여된다. 조성물은 비활성 가스를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

환자에게 투여된 화합물 또는 조성물의 양은 무엇이 투여되는 지, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 가변될 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환 및 그것의 합병증의 증상을 치유 또는 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양으로 상기 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 용량은 인자, 예컨대 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 전반적인 상태 등에 따라 주치 임상의의 판단에 의해서 뿐만 아니라 치료할 질환 상태에 따를 것이다.

환자에게 투여된 조성물은 상기 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 종래의 멸균 기술로 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용을 위해 포장되거나 동결건조될 수 있는데, 동결건조된 제제는 투여 전 멸균의 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술된 부형제, 담체, 또는 안정제의 특정한 사용에 의해 약제학적 염이 형성되게 될 것임이 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 치료 용량은, 예를 들면, 치료가 행해지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방의의 판단에 따라 가변될 수 있다. 약제학적 조성물 내 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 수많은 인자, 예컨대 투여량, 화학적 특성 (예를 들면, 소수성), 및 투여 경로에 따라 가변될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 하루당 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 구현예에서, 상기 용량 범위는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중/일이다. 상기 용량은 아마도 질환 또는 장애의 진행 정도 및 유형, 특정한 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형화, 및 그것의 투여 경로와 같은 변수에 따를 것이다. 유효 용량은 시험관 내에서 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

본 발명의 화합물은 항바이러스제, 백신, 항체, 면역 증강제, 면역 억제제, 항염증제 등과 같은 임의의 약제학적 제제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 제형화될 수 있다.

표지된 화합물 및 분석법

본 발명의 또 다른 양태는, 인간을 포함한 조직 샘플 내 FGFR 효소를 국소화하고 정량화하기 위하여, 그리고 표지된 화합물의 결합 억제에 의하여 FGFR 효소 리간드를 식별하기 위하여, 시험관내 및 생체내 둘 모두로, 이미지화에서뿐만 아니라 검정에서도 유용할 것인, 본 발명의 형광 염료, 스핀 표지, 중금속 또는 방사성-표지된 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 그러한 표지된 화합물을 함유하는 FGFR 효소 검정을 포함한다.

본 발명은 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소성" 또는 "방사선-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 전형적으로 자연계에서 발견되는(즉, 자연 발생적인) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물 내 편입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 비제한적으로 하기를 포함한다: ²H (또한 중수소에 대해 D로 기재), ³H (또한 삼중수소에 대해 T로 기재), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I. 본 발명의 방사선-표지된 화합물에 혼입되는 방사성핵종은 상기 방사선-표지된 화합물의 특정한 응용에 좌우될 것이다. 예를 들면, 시험관내 FGFR 효소 표지 및 경쟁 검정을 위해, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I , ¹³¹I, 또는 ³⁵S를 도입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-이미지화 적용을 위하여, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br 은 일반적으로 가장 유용할 것이다.

"방사선-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종을 혼입한 화합물인 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 방사성핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I , ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방사성 동위원소를 유기 화합물에 도입하기 위한 합성 방법을 본 발명의 화합물에 적용 가능하고, 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다.

본 발명의 방사성-표지된 화합물은 화합물을 확인/평가하는 선별 분석에 사용될 수 있다. 일반적으로, 새로 합성되거나 동정된 화합물(즉, 시험 화합물)은 본 발명의 방사성 표지된 화합물의 FGFR4 효소에 대한 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, FGFR4 효소에 결합하기 위하여 방사성-표지된 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화도와 직접 관련된다.

키트

본 발명은 또한, 본원에 언급된 FGFR-연관된 질환 또는 장애, 비만, 당뇨병 및 기타 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하고, 이는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 그러한 키트는, 당해분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 원한다면, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 갖는 용기, 첨가적 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여 설명서, 및/또는 성분을 혼합하기 위한 설명서를 표시하는, 삽입물로서 또는 표지로서의 설명서가 또한 상기 키트에 포함될 수 있다.

본 발명은 특정 실시예에 의해 더 상세히 설명될 것이다. 하기 예는 예시 목적을 위해 제공된 것이며, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하도록 의도되지 않는다. 당해분야의 숙련가는 본질적으로 동일한 결과를 생성할 수 있도록 변화되거나 변형될 다양한 비-임계적 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 이하 기재된 바와 같은 하나 이상의 FGFR의 억제제인 것으로 밝혀졌다.

실시예

본 발명의 화합물의 실험 절차는 이하 제공된다. 모든 출발 물질은 시판되거나 당해 기술 분야에 공지된 절차에 따라서 용이하게 합성된다. 제조된 화합물 중 일부의 예비 LC-MS 정제는 워터스(Waters) 질량 지시된 분획화 시스템에서 수행했다.　 이러한 시스템의 작동을 위한 기본 장비 설정, 프로토콜 및 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 기재되어 있다. 예를 들어, 참고: “Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”, K. Blom, J. Combi . Chem., 4, 295 (2002); “Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi . Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi . Chem., 6, 874-883 (2004). 분리된 화합물은 전형적으로 다음 조건하에서 순도 체크를 위한 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS)에 제공했다: 기구; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 칼럼: Waters Sunfire^TM C₁₈ 5㎛ 입자 크기, 2.1 x 5.0 mm, 완충제: 이동상 A: 물 중 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴; 2.0mL/분의 유속으로 3분 동안 B의 구배 2% 내지 80%.

분리된 화합물의 일부를 또한 실시예에서 지시된 바와 같이 MS 검출기가 장착된 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 분취 스케일 상에서 분리시켰다. 전형적인 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 칼럼 조건은 다음과 같다:

pH = 2 정제: Waters Sunfire^TM C₁₈ 5㎛ 입자 크기, 19 x 100 mm 칼럼 (이동상 A로 용출됨): 물 중 0.1% TFA(트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유속은 30mL/분이었고, 분리 구배는 문헌에 기재된 바와 같이 화합물 특정 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화했다 [참고: "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004)]. 전형적으로, 30 x 100 mm 칼럼으로 사용된 유속은 60mL/분이었다.

pH = 10 정제: Waters XBridge C₁₈ 5㎛ 입자 크기, 19 x 100 mm 칼럼 (이동상 A로 용출됨): 물 중 0.15% NH₄OH(트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유속은 30mL/분이었고, 분리 구배는 문헌에 기재된 바와 같이 화합물 특정 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화했다 [참고: "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004)]. 전형적으로, 30 x 100 mm 칼럼으로 사용된 유속은 60mL/분이었다.

실시예 1

N-{[2'-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-3'-옥소-2',3'- 디하이드로 - 1'H - 스피로 [사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일]메틸}아크릴아미드

단계 1: 4 ,6- 디클로로니코틴알데하이드

염화메틸렌(100.0mL) 중의 2,4-디클로로-5-카브에톡시피리딘(10.0g, 45.4mmol)의 교반된 용액에, 염화메틸렌 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(50.0mL, 1.0M, 50.0mmol)를 -78℃에서 적가했다. 2시간 후, 반응물을 로셀 염(Rochelle's salt)의 포화 용액으로 퀀칭하였다. 12시간 동안 교반 후, 수성 용액을 DCM (3 × 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조생성물 알데하이드 (7.51 g, 42.9 mmol)를 얻었고, 추가 정제를 위하여 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₆H₄Cl₂NO [M+H]⁺ m/z: 176.0; 실측치 176.0.

단계 2: N-[(4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린

2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린(9.03g, 47.7mmol), 염화메틸렌(60mL)/트리플루오로아세트산(30mL) 중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(38.0g, 180mmol)의 교반 용액에, 4,6-디클로로니코틴알데하이드(8.00g, 45.5mmol)를 실온에서 소량씩 첨가했다. 1시간 후, 휘발물을 진공하에 제거하고, 포화된 수성 NaHCO₃ (200mL)를 첨가했다. 수득한 혼합물을 DCM (3×150 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0 내지 0-40% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 얻었다 (15.0 g). LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₄H₁₃Cl₂F₂N₂O₂ [M+H]⁺ m/z: 349.0; 실측치 349.1.

단계 3: 에틸 3-[[(4,6- 디클로로피리딘 -3-일) 메틸 ](2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )아미노]-3-옥소프로파노에이트

테트라하이드로푸란(20mL) 중의 N-[(4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린(3.50g, 10.0.mmol)의 교반 용액에 NaH(광유 중 60% w/w, 421mg, 10.5mmol)를 실온에서 첨가했다. 10분 후, 에틸 말로닐 클로라이드(1.92mL, 15.0mmol)를 적가했다. 추가로 1시간 후, 반응물을 포화된 수성 NH₄Cl 로 퀀칭하고, DCM(3x100mL)으로 추출시켰다. 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0 내지 0-35% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 얻었다 (4.20 g, 9.1 mmol). LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₉H₁₉Cl₂F₂N₂O₅ [M+H]⁺ m/z: 463.1; 실측치 463.1.

단계 4: 에틸 6- 클로로 -2-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-3-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -2,7-나프티리딘-4-카르복실레이트

DMF (15. mL) 중 에틸 3-[[(4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸](2,6-디플루오로-3,5- 디메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로파노에이트 (1.50 g, 3.24 mmol)의 교반 용액에 NaH(광유 중 60% w/w, 337 mg, 8.42 mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 이후 110 °C까지 가온시켰다. 5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 NH₄Cl (50 mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 여과 후, 고체를 진공하에 건조시켜 조악한 환형 생성물(0.95g, 2.23mmol)을 수득했다. LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₉H₁₈ClF₂N₂O₅ [M+H]⁺ m/z: 427.1; 실측치 427.0.

단계 5: 6 - 클로로 -2-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1,2- 디하이드로 -2,7- 나프티리딘 -3(4H)-온

1,4-디옥산(5mL) 중의 에틸 6-클로로-2-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-카르복실레이트(0.95g, 2.23mmol)의 교반된 용액에 염화수소(디옥산 중 4.0M, 2mL, 8mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 이후 100 °C까지 가온시켰다. 4시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO₃ 로 퀀칭시키고, DCM(3x100mL)으로 추출시켰다. 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 (DCM 중 0 내지 0-30% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 얻었다 (0.75 g, 2.12 mmol). LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₆H₁₄ClF₂N₂O₃ [M+H]⁺ m/z: 355.1; 실측치 355.1.

단계 6: 6 '- 클로로 -2'-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1',2'- 디하이드로 - 3'H -스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온

DMF(10mL) 중의 6-클로로-2-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온(1.50g, 4.23mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘(3.03g, 9.30mmol) 및 1-브로모-2-클로로-에탄(701μL, 8.46mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가했다. 5시간 후, 반응물을 포화된 수성 NH₄Cl 로 퀀칭하고, DCM(3x75mL)으로 추출시켰다. 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0 내지 0-50% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 얻었다 (1.20 g, 3.15 mmol). LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₈H₁₆ClF₂N₂O₃ [M+H]⁺ m/z: 381.1; 실측치 381.1.

단계 7: 2 '-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-3'-옥소-2',3'- 디하이드로 - 1'H - 스피로 [사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-카르보니트릴

N,N-디메틸포름아미드(6.9mL) 중의 6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1',2'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온(0.40g, 1.0mmol), 아연 시아나이드(0.12g, 1.0mmol) 및 디클로로메탄(1:1)과 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (86 mg, 0.10 mmol)의 반응 혼합물을 6시간 동안 N₂의 분위기 하에 130℃에서 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ 으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 (DCM 중 0 내지 0-20% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 얻었다 (0.28 g). LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₉H₁₆F₂N₃O₃ [M+H]⁺ m/z: 372.1; 실측치 372.1.

단계 8: 6 '-( 아미노메틸 )-2'-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1',2'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온

THF(5mL) 중의 2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-카르보니트릴(99.9mg, 0.269mmol)의 교반된 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1.0M, 0.54mL, 0.54mmol)를 -78℃에서 첨가했다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(3x 20mL)로 추출시켰다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA) 상에서 정제하여 목적하는 생성물(15mg)을 이의 TFA 염으로서 수득했다. LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₉H₂₀F₂N₃O₃ [M+H]⁺ m/z: 376.2; 실측치 376.1.

단계 9: N-{[2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일]메틸}아크릴아미드

염화메틸렌(4.0mL) 중의 6'-(아미노메틸)-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1',2'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온(25.5mg, 0.068mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(46μL, 0.27mmol) 및 2-프로페노일 클로라이드(5.8μL, 0.072mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가했다. 3분 후, 반응물을 포화된 수성 NH₄Cl로 퀀칭시키고, 염화메틸렌으로 추출시켰다. 조합된 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 건조될때까지 농축시켰다. 조생성물을 prep-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA) 상에서 정제하여 목적하는 생성물(15mg)을 이의 TFA 염으로서 수득했다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₂H₂₂F₂N₃O₄ [M+H]⁺ m/z: 430.2; 실측치: 430.1.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.76 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 4.0 Hz, 2H).

실시예 2

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

단계 1: 7 - 클로로 -3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-3,4- 디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -2(1H)-온

0℃에서 CH₂Cl₂ (12mL, 190　mmol) 중의 트리포스겐(344mg, 1.16mmol)의 용액에 피리딘(0.250mL, 3.09　mmol)을 먼저 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, CH₂Cl₂ (8.0mL) 중의 N-[(4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린(실시예 1의 단계 2에서와 같이 제조됨, 900　mg, 2.58mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 후 THF 중의 에틸아민(2.0M, 6.4mL, 13　mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(920μL, 5.3　mmol)을 첨가했다. 이어서, 생성되는 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 포화된 NaHCO₃ (수용액)으로 퀀칭시키고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조악한 중간체 1-((4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸)-1-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3-에틸우레아를 수득했다. 조생성물 중간체를 먼저 DMF (20 mL)에 용해시킨 다음, Cs₂CO₃ (1.70 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 완료될 때까지 95℃에서 5시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출시켰다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 생성되는 물질을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 25% 내지 55% EtOAc)를 통해 정제하여 생성물을 담황색 고체로서 수득했다. LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₇H₁₇ClF₂N₃O₃ [M+H]⁺ m/z: 384.1; 실측치 384.1.

단계 2: 3 -(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-7-비닐-3,4- 디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -2(1H)-온

1,4-디옥산(12mL) 및 물(4.3mL) 중의 7-클로로-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(460mg, 1.20mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(240μL, 1.4mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.08g, 0.07mmol) 및 탄산칼륨(0.66g, 4.8mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ 으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다.　잔류물을 (헥산 중 0 내지 0-40% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 얻었다.　LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₉H₂₀F₂N₃O₃ [M+H]⁺ m/z: 376.1; 실측치 376.1.

단계 3: 3 -(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-카브알데하이드

1,4-디옥산(10mL) 및 물(5mL) 중의 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-비닐-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(0.32g, 0.85mmol)의 용액에 사산화오스뮴(0.81mL, 4% w/w, 0.13mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고. 이후 나트륨 과아이오딘산염 (0.547 g, 2.56 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 물로 희석하고, 그리고 EtOAc로 추출했다. 조합된 추출물을 물과 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

단계 4: (E)-3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-카브알데하이드 옥심

하이드록실아민하이드로클로라이드(0.21g, 3.0mmol)를 실온에서 메탄올(6mL) 중의 조악한 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-카브알데하이드(0.31g, 0.80mmol) 및 탄산칼륨(0.12g, 0.85mmol)의 슬러리에 첨가했다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 70°C에서 교반하였다. 휘발물을 제거하고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액, 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다.　LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₈H₁₉F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 393.1; 실측치 393.1.

단계 5: 7 -( 아미노메틸 )-3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-3,4- 디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -2(1H)-온

아연(440mg, 6.8mmol)을 실온에서 아세트산(3mL) 중의 조악한 (E)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-카브알데하이드 옥심(0.30g, 0.76mmol)의 용액에 다수 분량으로 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다.　반응물을 포화 수성 NaHCO₃ 으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 염화수소(0.54mL, 1,4-디옥산 중 4.0M, 2.2mmol)를 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물 (0.30 g)을 이의 HCl 염으로서 얻었다.　LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₈H₂₁F₂N₄O₃ [M+H]⁺ m/z: 379.2; 실측치 379.1. 　

단계 6: N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

아세토니트릴(5mL) 중의 조악한 7-(아미노메틸)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(0.28, 0.74mmol) 및 트리에틸아민(350μL, 2.5mmol)의 교반된 용액에 2-프로페노일 클로라이드(70μL, 0.86mmol)를 실온에서 첨가했다. 30분 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, RP-HPLC(pH = 2)로 정제하여 목적하는 생성물을 이의 TFA 염으로서 수득했다. LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₂₁H₂₃F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 433.2; 실측치 433.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 3

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

단계 1: N-((4- 클로로 -6- 비닐피리딘 -3-일) 메틸 )-2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시아닐린

1,4-디옥산(10mL) 및 물(2.0.mL) 중의 N-[(4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린(실시예 1의 단계 2에서와 같이 제조됨, 2.00g, 5.73mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(0.98mL, 5.8mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.4g, 0.3mmol) 및 탄산칼륨(3.2g, 23mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 (헥산 중 0 내지 0-25% EtOAc로 용출하는) 실리카겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 얻었다 (1.3 g).　LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₁₆H₁₆ClF₂N₂O₂ [M+H]⁺ m/z: 341.1; 실측치 341.1.

단계 2: 3 -(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-(피리딘-3-일)-7-비닐-3,4- 디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -2(1H)-온

1,4-디옥산(6mL, 80mmol) 중의 N-[(4-클로로-6-비닐피리딘-3-일)메틸]-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린(100.0mg, 0.2935mmol), 팔라듐 아세테이트(6.6mg, 0.029mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(18mg, 0.029mmol) 및 탄산세슘(290mg, 0.89mmol)의 교반된 용액에 3-피리딘아민(39mg, 0.41mmol)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 N₂ 의 분위기 하에 130℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조악한 N-(5-(((2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)아미노)메틸)-2-비닐피리딘-4-일)피리딘-3-아민을 추가의 정제 없이 사용했다.　LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₂₁H₂₁F₂N₄O₂ [M+H]⁺ m/z: 399.2; 실측치 399.2.

트리포스겐(87mg, 0.29mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 조악한 N-(5-(((2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)아미노)메틸)-2-비닐피리딘-4-일)피리딘-3-아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민(310μL, 1.8mmol)의 용액에 첨가했다. 15분 후, 반응물을 포화된 수성 NaHCO₃ 로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축하여 목적 생성물을 얻었고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. LC-MS (하기에 대해 산출됨: C₂₂H₁₉F₂N₄O₃ [M+H]⁺ m/z: 425.2; 실측치 425.2.

단계 3: N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2, 단계 3 내지 6에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 3에서의 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-7-비닐-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 대체하는 3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일)-7-비닐-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₄H₂₂F₂N₅O₄ [M+H]⁺ m/z: 482.2; 실측치: 482.2.

실시예 4

N-((6'-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-7'-옥소-6',7'- 디하이드로 - 5'H - 스피로 [사이클로프로판-1,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-2'-일)메틸)아크릴아미드

단계 1: 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘

포스포릴 클로라이드(25mL, 270mmol) 및 톨루엔(6.0mL) 중의 5-(하이드록시메틸)우라실(5.0g, 35mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(26mL, 150mmol)을 실온에서 적가했다. 생성된 용액을 110 °C에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1N HCl(100mL) 및 물(200mL)로 희석시키고, DCM으로 추출시켰다. 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 (DCM 중 0-40% EtOAc로 용출됨) 실리카겔 상에서 정제하여 6.4 g의 목적 생성물을 얻었다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₅H₄Cl₃N₂ [M+H]⁺ m/z: 196.9; 실측치: 197.0.

단계 2: 2,4-디클로로-5-(아이오도메틸)피리미딘

아세톤(10mL) 중의 2,4-디클로로-5-(클로로메틸)피리미딘(1.50g, 7.60mmol)의 교반된 용액에 요오드화나트륨(1.20g, 7.98mmol)을 실온에서 첨가했다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤으로 세정했다. 여과물 및 세정 용액을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0-40% EtOAc로 용출됨) 실리카겔 상에서 정제하여 1.5 g의 목적 생성물을 얻었다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₅H₄Cl₂IN₂ [M+H]⁺ m/z: 288.9; 실측치: 288.8.

단계 3: N-[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸]-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린

N,N-디이소프로필에틸아민 (4 mL) 내 2,4-디클로로-5-(아이오도메틸)피리미딘 (1.50 g, 5.19 mmol), 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린 (1.08 g, 5.71 mmol)의 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (DCM 중 0-40% EtOAc로 용출됨) 실리카겔 상에서 정제하여 1.70 g의 목적 생성물을 얻었다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₃H₁₂Cl₂F₂N₃O₂ [M+H]⁺ m/z: 350.0; 실측치: 350.0.

단계 4: 에틸 3-(((2,4- 디클로로피리미딘 -5-일) 메틸 )(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )아미노)-3-옥소프로파노에이트

표제 화합물을, N-[(4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 대체하여 N-[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸]-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1의 단계 3에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₈H₁₈Cl₂F₂N₃O₅ [M+H]⁺ m/z: 464.1; 실측치: 464.0.

단계 5: 에틸 2- 클로로 -6-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-7-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -8-카르복실레이트

염화메틸렌(6mL) 중의 에틸 3-[[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸](2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로파노에이트(1.2g, 2.6mmol) 및 2-(tert-부틸이미노)-N,N-디에틸-1,3-디메틸-1,3,2λ(5)-디아자포스피난-2-아민(1.5mL, 5.17mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상(DCM 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출시킴)에서 정제하여 0.88g의 목적하는 생성물을 수득했다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₈H₁₇ClF₂N₃O₅ [M+H]⁺ m/z: 428.1; 실측치: 428.0.

단계 6: 2 - 클로로 -6-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-5,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온

표제 화합물을, 실시예 1, 단계 5에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 6-클로로-2-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-카르복실레이트를 대체하는 에틸 2-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르복실레이트로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₅H₁₃ClF₂N₃O₃ [M+H]⁺ m/z: 356.1; 실측치: 356.1.

단계 7: 2 '- 클로로 -6'-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-5',6'- 디하이드로 - 7'H -스피로[사이클로프로판-1,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-7'-온

표제 화합물을, 실시예 1, 단계 6에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 6-클로로-2-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온을 대체하는 2-클로로-6-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-5,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₇H₁₅ClF₂N₃O₃ [M+H]⁺ m/z: 382.1; 실측치: 382.0.

단계 8: N-((6'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-7'-옥소-6',7'-디하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-2'-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2, 단계 2 내지 6에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 7-클로로-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 대체하는 2'-클로로-6'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-5',6'-디하이드로-7'H-스피로[사이클로프로판-1,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-7'-온으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₁H₂₁F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 431.2; 실측치: 431.1.

실시예 5

N-((2'-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-3'-옥소-2',3'- 디하이드로 - 1'H - 스피로 [사이클로펜탄-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)메틸)아크릴아미드

단계 1: 6 '- 클로로 -2'-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )- 1'H - 스피로 [ 사이클로펜탄 -1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온

표제 화합물을, 실시예 1, 단계 6에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 1-브로모-2-클로로-에탄을 대체하는 1,4-디브로모부탄으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₀H₂₀ClF₂N₂O₃ [M+H]⁺ m/z: 409.1; 실측치: 409.1.

단계 2: N-((2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2, 단계 2 내지 6에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 7-클로로-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 대체하는 6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₄H₂₆F₂N₃O₄ [M+H]⁺ m/z: 458.2; 실측치: 458.2. ¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 2.38 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 12.3, 6.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 4H).

실시예 6

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-페닐-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드;

표제 화합물을, 실시예 3에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 3-피리딘아민을 대체하는 아닐린으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₅H₂₃F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 481.2; 실측치: 481.2.

실시예 7

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 3에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 3-피리딘아민을 대체하는 1-메틸-1H-피라졸-3-아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₃H₂₃F₂N₆O₄ [M+H]⁺ m/z: 485.2; 실측치: 485.2.

실시예 8

(S)-N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-( 테트라하이드로푸란 -3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 3에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 3-피리딘아민을 대체하는 (S)-테트라하이드로푸란-3-아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₃H₂₅F₂N₄O₅ [M+H]⁺ m/z: 475.2; 실측치: 475.1.

실시예 9

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 3에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 3-피리딘아민을 대체하는 3,3-디플루오로사이클로부탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₃H₂₃F₄N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 495.2; 실측치: 495.2.

실시예 10

N-((1- 사이클로프로필 -3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 사이클로프로판아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₂H₂₃F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 445.2; 실측치: 445.2.

실시예 11

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 2-메톡시에탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₂H₂₅F₂N₄O₅ [M+H]⁺ m/z: 463.2; 실측치: 463.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H).

실시예 12

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 프로판-1-아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₂H₂₅F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 447.2; 실측치: 447.2.

실시예 13

N-((1-( 사이클로프로필메틸 )-3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 사이클로프로필메탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₃H₂₅F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 459.2; 실측치: 459.1.

실시예 14

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-(2,2- 디플루오로에틸 )-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 2,2-디플루오로에탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₁H₂₁F₄N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 469.2; 실측치: 469.1.

실시예 15

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 프로판-2-아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₂H₂₅F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 447.2; 실측치: 447.2

실시예 16

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-(3- 플루오로벤질 )-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 (3-플루오로페닐)메탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₆H₂₄F₃N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 513.2; 실측치: 513.2

실시예 17

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-(피리딘-3- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 피리딘-3-일메탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₅H₂₄F₂N₅O₄ [M+H]⁺ m/z: 496.2; 실측치: 496.2

실시예 18

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 )-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 피리딘-3-일메탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₄H₂₅F₂N₆O₄ [M+H]⁺ m/z: 499.2; 실측치: 499.2

실시예 19

(R)-N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-( 테트라하이드로푸란 -3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 (R)-(테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₄H₂₇F₂N₄O₅ [M+H]⁺ m/z: 489.2; 실측치: 489.2

실시예 20

N-((1-( 시아노메틸 )-3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 2-아미노아세토니트릴로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₁H₂₀F₂N₅O₄ [M+H]⁺ m/z: 444.2; 실측치: 444.2

실시예 21

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 2,2-트리플루오로에탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₁H₂₀F₅N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 487.1; 실측치: 487.1

실시예 22

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 메탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₀H₂₁F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 419.2; 실측치: 419.1

실시예 23

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 테트라하이드로-2H-피란-4-아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₄H₂₇F₂N₄O₅ [M+H]⁺ m/z: 489.2; 실측치: 489.2

실시예 24

N-((7-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-5,5-디메틸-6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -2,7-나프티리딘-3-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 1에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 6에서의 1-브로모-2-클로로-에탄을 대체하는 메틸 아이오다이드로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₂H₂₄F₂N₃O₄ [M+H]⁺ m/z: 432.2; 실측치: 432.2

실시예 25

N-((1- 사이클로부틸 -3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 사이클로부틸아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₃H₂₅F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 459.2; 실측치: 459.1. ¹H NMR (500 MHz, dmso) δ 8.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 2.49 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H).

실시예 26

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-(피리딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 3에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 3-피리딘아민을 대체하는 4-아미노피리딘으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₄H₂₂F₂N₅O₄ [M+H]⁺ m/z: 482.2; 실측치: 482.1

실시예 27

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-(2- 플루오로에틸 )-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₁H₂₂F₃N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 451.2; 실측치: 451.1

실시예 28

N-((1- 사이클로펜틸 -3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 3에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 3-피리딘아민을 대체하는 사이클로펜틸아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₄H₂₇F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 473.2; 실측치: 473.1

실시예 29

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 2-메틸프로판-1-아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₃H₂₇F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 461.2; 실측치: 461.2

실시예 30

N-((1-( 사이클로부틸메틸 )-3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 사이클로부틸메탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₄H₂₇F₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 473.2; 실측치: 473.2

실시예 31

(S)-N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-( 테트라하이드로푸란 -3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 에틸아민을 대체하는 (S)-(테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₄H₂₇F₂N₄O₅ [M+H]⁺ m/z: 489.2; 실측치: 489.2

실시예 32

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

단계 1: 4 - 클로로 -5-((2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 메틸 ) 피콜리노니트릴

N,N-디메틸포름아미드(50mL) 중의 N-[(4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린(실시예 1의 단계 2에서와 같이 제조됨, 3.50g, 10.0mmol), 아연 시아나이드(0.79g, 6.7mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.92g, 1.0mmol) 및 디클로로메탄(1:1)과 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.82g, 1.0mmol)의 교반된 혼합물을 N₂ 의 분위기 하에 1.5시간 동안 125 내지 130℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 으로 퀀칭하고, 그리고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 (헥산 중 0-25% EtOAc로 용출됨) 실리카겔 상에서 정제하여 2.57 g의 목적 생성물을 얻었다.　LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₅H₁₃ClF₂N₃O₂[M+H]⁺ m/z: 340.1; 실측치: 340.0

단계 2: tert -부틸 4-{[7- 시아노 -3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트

1,4-디옥산(10mL) 중의 4-클로로-5-{[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)아미노]메틸}피리딘-2-카르보니트릴(200mg, 0.6mmol), tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘카르복실레이트(170μL, 0.82mmol), 팔라듐 아세테이트(13mg, 0.059mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(37mg, 0.059mmol) 및 탄산세슘(580mg, 1.8mmol)의 교반된 혼합물을 N₂ 의 분위기 하에 5시간 동안 110℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 그리고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.

테트라하이드로푸란(8mL) 중의 상기 잔류물의 교반된 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(620μL, 3.5mmol) 및 트리포스겐(170mg, 0.59mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가했다. 30분 후, NaOH(물 중 2N, 2mL)를 첨가했다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 30°C에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ 으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다.　잔류물을 (헥산 중 0-45% EtOAc로 용출됨) 실리카겔 상에서 정제하여 0.20 g의 목적 생성물을 얻었다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₇H₃₁F₂N₅NaO₅[M+Na]⁺ m/z: 566.2; 실측치: 566.2

단계 3: tert -부틸 4-((7-(아미노메틸)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르실레이트

메탄올(5.0mL) 중의 tert-부틸 4-{[7-시아노-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(200mg, 0.4mmol)의 용액에, HCl(물 중 1.0M, 680μL, 0.68mmol) 및 Pd/C(10% w/w, 20mg)를 실온에서 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 H₂ 의 대기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조악한 생성물을 이의 HCl 염으로서 수득했다.　LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₇H₃₆F₂N₅O₅[M+H]⁺ m/z: 548.3; 실측치: 548.3.

단계 4: tert -부틸 4-((7-(아크릴아미도메틸)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

아세토니트릴(2mL) 중의 tert-부틸 4-((7-(아미노메틸)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(186mg, 0.34mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(160μL, 1.1mmol) 및 2-프로페노일 클로라이드(27μL, 0.34mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가했다. 30분 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ 으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (DCM 중 0-100% EtOAc로 용출됨) 실리카겔 상에서 정제하여 0.09 g의 목적 생성물을 얻었다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₃₀H₃₈F₂N₅O₆[M+H]⁺ m/z: 602.3; 실측치: 602.2.

단계 5: N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-1-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 4-((7-(아크릴아미도메틸)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(90 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가했다. 1시간 후, 휘발물을 감압 하에 제거하여 목적하는 생성물을 이의 TFA 염으로서 수득했다.　LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₅H₃₀F₂N₅O₄ [M+H]⁺ m/z: 502.2; 실측치: 502.2.

단계 6: N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

테트라하이드로푸란(1mL) 중의 N-{[3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일]메틸}아크릴아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트(15mg, 0.030mmol)의 교반된 용액에 포름알데하이드(물 중 10.0M, 6.2μL, 0.062mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(14μL, 0.082mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가했다. 5분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(13mg, 0.062mmol)를 첨가했다. 다른 2시간 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, RP-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH₄OH)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득했다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₆H₃₂F₂N₅O₄[M+H]⁺ m/z: 516.2; 실측치: 516.2.

실시예 33

메틸 4-((7-( 아크릴아미도메틸 )-3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

테트라하이드로푸란 (1.0 mL) 중 N-{[3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일]메틸}아크릴아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (예시 32, 단계 5에 제조된 바와 같음, 15 mg, 0.030 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (14 μL, 0.082 mmol)　및 메틸 클로로포르메이트 (2.4 μL, 0.031 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가했다.　30분 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, RP-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH₄OH)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득했다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₇H₃₂F₂N₅O₆[M+H]⁺ m/z: 560.2; 실측치: 560.3.

실시예 34

4-((7-( 아크릴아미도메틸 )-3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-2-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)-N-이소프로필피페리딘-1-카르복스아미드

표제 화합물을, 실시예 33에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 메틸 클로로포르메이트를 대체하는 2-이소시아나토프로판으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₉H₃₇F₂N₆O₅ [M+H]⁺ m/z: 587.3; 실측치: 587.2

실시예 35

N-((3-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일)메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 33에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 메틸 클로로포르메이트를 대체하는 메탄설폰일 클로라이드로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₆H₃₂F₂N₅O₆S [M+H]⁺ m/z: 580.2; 실측치: 580.1

실시예 36

N-((3-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

단계 1: N-(3,5- 디메톡시페닐 )아세트아미드

톨루엔 (200 mL) 중 3,5-디메톡시아닐린 (15.0 g, 97.9 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물(10.2 mL, 108 mmol)을 적가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 100mL 헥산으로 희석시키고, 여과하고, 고체를 톨루엔/헥산(2:1, 30mL)에 이어, 헥산으로 세정했다. 고체를 감압 하에 건조시켜 목적하는 화합물(18.9g)을 수득했다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₀H₁₄NO₃ [M+H]⁺ m/z: 196.1; 실측치: 196.2.

단계 2: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아세트아미드

아세토니트릴(200mL) 중의 N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드(16.0g, 82.0mmol)의 교반된 현탁액에 설푸릴 클로라이드(13.0mL, 160mmol)를 0℃에서 5분 동안 적가했다. 30분 후, 반응물을 포화된 수성 NaHCO₃ (125mL)로 퀀칭시키고, 여과하고, 고체를 물 및 헥산으로 세정하여 목적하는 생성물(8.5g)을 수득했다. 여과물을 100mL의 포화된 수성 NaHCO₃ 로 희석시킨 다음, EtOAc로 추출시켰다. 유기층을 조합하고, 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0-40% EtOAc로 용출됨) 실리카겔 상에서 정제하여 추가 10.0 g의 목적 생성물을 얻었다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₀H₁₂Cl₂NO₃[M+H]⁺ m/z: 264.0; 실측치: 263.9.

.

단계 3: 2 ,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시아닐린

N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아세트아미드(8.5g, 32mmol)를 에탄올(160mL)에 용해시킨 다음, 물(80mL) 중의 수산화칼륨(9.0g, 160mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 가열 환류하고 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 백색 침전물을 여과를 통해 수집하고, 냉수로 세정한 다음, 건조시켜 목적하는 생성물(6.0g)을 수득했다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₈H₁₀Cl₂NO₂[M+H]⁺ m/z: 222.0; 실측치: 221.9.

단계 4: 2 ,6- 디클로로 -N-((4,6- 디클로로피리딘 -3-일) 메틸 )-3,5- 디메톡시아닐린

표제 화합물을, 실시예 1, 단계 2에 대해 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 대체하는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₄H₁₃Cl₄N₂O₂ [M+H]⁺ m/z: 381.0; 실측치: 381.0

단계 5: N-((3-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 )-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -7-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 1에서의 2,6-디플루오로-N-((4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메톡시아닐린을 대체하는 2,6-디클로로-N-((4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메톡시아닐린 (단계 4)로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₁H₂₃Cl₂N₄O₄ [M+H]⁺ m/z: 465.1; 실측치: 465.1.

실시예 37

N-((2'-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-5'- 메틸 -3'-옥소-2',3'- 디하이드로 -1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)메틸)아크릴아미드

단계 1: (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

염화메틸렌 (100 mL) 중 에틸 4,6-디클로로-5-메틸니코티네이트 (6.70 g, 28.6 mmol)의 교반 용액에, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 중 1.0 M, 60. mL, 60. mmol)를 -78°C에서 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 칼륨 나트륨 타르타르산염 (7 mL)으로 퀀칭하고, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 수성 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물 (5.46 g)을 얻었다.　LCMS (하기에 대해 산출됨: C₇H₈Cl₂NO [M+H]⁺ m/z: 192.0; 실측치: 192.0

단계 2: N-((4,6- 디클로로 -5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시아닐린

염화메틸렌(100mL) 중의 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)메탄올(5.46g, 28.4mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(9.90mL, 56.9mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(2.9mL, 37mmol)를 0℃에서 순차적으로 첨가했다. 추가 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 로 퀀칭하고, 그리고 DCM (3x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린(7.5g, 40.mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민(24mL, 140mmol) 중의 상기 잔류물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 으로 퀀칭하고, 그리고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 (헥산 중 0-25% EtOAc로 용출됨) 실리카겔 상에서 정제하여 추가 7.5 g의 목적 생성물을 얻었다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₅H₁₅Cl₂F₂N₂O₂ [M+H]⁺ m/z: 363.0; 실측치: 363.0

단계 3: 6 '- 클로로 -2'-(2,6- 디플루오로 -3,5- 디메톡시페닐 )-5'- 메틸 - 1'H - 스피로 [사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온

표제 화합물을, 실시예 1의 단계 3 내지 6에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 3에서의 N-((4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸)-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 대체하는 N-((4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,6-디플루오로-3,5-디메톡시아닐린 (단계 2)로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₁₉H₁₈ClF₂N₂O₃ [M+H]⁺ m/z: 395.1; 실측치: 395.1.

단계 4: N-((2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-5'-메틸-3'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)메틸)아크릴아미드

표제 화합물을, 실시예 2의 단계 2 내지 6에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여, 단계 2에서의 7-클로로-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 대체하는 6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-5'-메틸-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온 (단계 3) 으로 제조하였다. LCMS (하기에 대해 산출됨: C₂₃H₂₄F₂N₃O₄[M+H]⁺ m/z: 444.2; 실측치: 444.2.

실시예 A

FGFR 효소 검정

예시된 화합물의 억제제 효능은 생성물 형성을 검출하기 위한 FRET 측정을 사용하여 펩티드 인산화를 측정하는 효소 검정으로 측정했다. 억제제를 DMSO로 연속 희석시키고, 0.5 μL의 용적을 384-웰 플레이트의 웰로 옮겼다. FGFR3의 경우, 검정 완충제(50mM HEPES, 10mM MgCl₂, 1mM EGTA, 0.01% 트윈-20, 5mM DTT, pH 7.5)에서 희석된 10 μL 용적의 FGFR3 효소(Millipore)를 플레이트에 첨가하고, 5 내지 10분과 최대 4시간 사이의 시간 동안 항온처리했다. 적절한 대조군(효소 블랭크 및 억제제 없는 효소)을 플레이트에 포함시켰다. 검정은 검정 완충액 중 비오티닐화 EQEDEPEGDYFEWLE 펩티드 기질(서열 번호: 1) 및 ATP(최종 농도 각각 500nM 및 140 μM)를 함유하는 10 μL 용액을 웰에 첨가하여 개시했다. 플레이트를 25 ℃에서 1 시간 동안 항온처리했다. 반응은 퀀칭 용액(50mM 트리스, 150mM NaCl, 0.5mg/mL BSA, pH 7.8; 3.75nM Eu-항체 PY20 및 180nM APC-스트렙타비딘에서 퍼킨 엘머 랜스 시약(Perkin Elmer Lance Reagent)을 갖는 30mM EDTA) 10 μL/웰의 첨가로 종결시켰다. 플레이트를 PheraStar 플레이트 판독기(BMG Labtech) 상에서 웰을 스캐닝하기 전에 약 1시간 동안 평형화되도록 하였다.

FGFR1, FGFR2 및 FGFR4는 효소 및 ATP 농도의 다음과 같은 변화로 동등한 조건하에 측정한다:　 FGFR1, 각각, 0.02nM 및 210uM, FGFR2, 각각 0.01nM 및 100uM, FGFR4, 각각 0.04nM 및 600uM. 효소는 밀리포어(Millipore) 또는 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 구입했다.

GraphPad prism3을 사용하여 데이터를 분석했다. IC₅₀ 값은 가변 슬로프를 갖는 S자형 용량-반응에 대한 방정식에 데이터를 피팅함으로써 유도되었다. Y= 기저부 + (상부-기저부)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*힐슬로프(HillSlope))) 여기서, X는 농도의 대수이고, Y는 반응이다. 1 μM 이하의 IC₅₀ 을 갖는 화합물은 활성으로 간주한다.

본 발명의 화합물은 FGFR 효소 검정에 따르는 FGFR4의 선택적 억제제인 것으로 밝혀졌다. 표 1은 검정 완충액에서 희석한 후 FGFR 효소 검정에서 검정되고, 플레이트에 첨가하고 4시간 동안 항온처리된 본 발명의 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터를 제공한다. 기호: "+"는 10nM 미만의 IC₅₀ 을 나타내고; "++"는 10nm 이상, 30nM 미만의 IC₅₀ 을 나타내고; "+++"는 30nM 이상, 200nM 미만의 IC₅₀ 을 나타내고; "++++"는 200nM 이상의 IC₅₀ 을 나타낸다.

실시예 번호	FGFR1 IC50 (nM)	FGFR2 IC50 (nM)	FGFR3 IC50 (nM)	FGFR4 IC50 (nM)
1	+++	+++	+++	+
2	++++	++++	++++	+
3	++++	++++	++++	++
4	++++	++++	++++	++
5	++++	++++	++++	+
6	++++	++++	++++	++
7	++++	++++	++++	++
8	++++	++++	++++	+
9	++++	++++	++++	++
10	++++	++++	++++	++
11	++++	++++	++++	+
12	++++	++++	++++	+
13	+++	++++	+++	+
14	++++	++++	++++	+
15	++++	++++	++++	+
16	+++	+++	+++	++
17	++++	++++	++++	++
18	+++	+++	+++	+
19	++++	++++	++++	+
20	++++	++++	++++	+
21	++++	++++	++++	+
22	++++	++++	++++	++
23	++++	+++	++++	++
24	++++	++++	++++	+++
25	++++	++++	++++	++
26	++++	++++	++++	++
27	++++	++++	++++	+
28	+++	+++	+++	+
29	+++	+++	++++	+
30	+++	+++	++++	+
31	++++	++++	++++	+
32	++++	++++	++++	+++
33	++++	++++	+++	+
34	++++	++++	++++	+
35	++++	++++	++++	+
36	++++	++++	++++	+
37	++++	++++	++++	++

표 2는 검정 완충액에서 희석한 후 FGFR 효소 검정에서 검정되고, 플레이트에 첨가하고 5 내지 10분 동안 사전-항온처리된 본 발명의 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터를 제공한다. 기호: "+"는 10nM 미만의 IC₅₀ 을 나타내고; "++"는 10nm 이상, 30nM 미만의 IC₅₀ 을 나타내고; "+++"는 30nM 이상, 200nM 미만의 IC₅₀ 을 나타내고; "++++"는 200nM 이상의 IC₅₀ 을 나타낸다.

실시예 번호	FGFR1 IC50 (nM)	FGFR2 IC50 (nM)	FGFR3 IC50 (nM)	FGFR4 IC50 (nM)
1	+++	++++	++++	+

실시예 B

FGFR4 세포상 및 생체내 검정

예시적인 화합물의 세포, 조직 및/또는 동물에서의 FGFR4 억제 활성은 ㄷ다당해 기술 분야, 예를 들면, 전체가 본원에 참조로 인용된 문헌(참조: French et al. "Targeting FGFR4 Inihibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models," PLoS ONE, May 2012, Vol. 7, Issue 5, e36713)에 기재된 하나 이상의 검정 또는 모델에 따라서 입증될 수 있다.

본원에 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형들은 전술한 명세서로부터 당해분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보들을 포함하는 각각의 참고문헌은 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.

SEQUENCE LISTING <110> INCYTE CORPORATION <120> BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR4 INHIBITORS <130> 20443-0392WO1 <150> US 62/118,699 <151> 2015-02-20 <150> US 62/192,661 <151> 2015-07-15 <160> 1 <170> KopatentIn 3.0 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu 1 5 10 15

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

여기서,
X¹ 은 CR¹⁰R¹¹ 또는 NR⁷ 이며;
X 는 N 또는 CR⁶이며;
R¹ 은 C_1-3 알킬 또는 C_1-3 할로알킬이며;
R² 는 H, 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, CN 또는 C_1-3 알콕시이며;
R³ 은 H, 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, CN 또는 C_1-3 알콕시이며;
R⁴ 는 C_1-3 알킬 또는 C_1-3 할로알킬이며;
R⁵ 는 H, 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, CN 또는 C_1-3 알콕시이며;
R⁶ 은 H, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)NR^c4R^d4, OC(O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, S(O)₂NR^c4R^d4, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 탄소를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 모이어티, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 탄소를 갖는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티로부터 선택되며; 여기서 R⁶ 의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R^10A 로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
R⁷ 은 H, C(O)NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, S(O)₂NR^c4R^d4, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 탄소를 갖는 5-6 원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 탄소를 갖는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티로부터 선택되며; 여기서 R⁷ 의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R^10A 로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
L 은 CH₂이며;
R⁸ 은 H이며;
R¹⁰ 및 R¹¹ 은 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 탄소를 갖는 5-10 원 헤테로아릴 모이어티, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 탄소를 갖는 4-10 원 헤테로사이클로알킬 모이어티로부터 선택되며; 여기서, R¹⁰ 및 R¹¹의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 R^10A 로 임의로 치환되며;
R^10A 는, 각 경우에, 할로, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^e4)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, S(O)₂NR^c4R^d4, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 탄소를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 모이어티, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 탄소를 갖는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R^10A 의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각, R¹⁹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
R^a4, R^b4, R^c4 및 R^d4 는, 각 경우에, H, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 할로알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 탄소를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 모이어티, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및 탄소를 갖는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 모이어티로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, R^a4, R^b4, R^c4, 및 R^d4 의 상기 C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 R¹⁹ 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
대안적으로, R^c4 및 R^d4 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R¹⁹ 로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며;
R^e4 는, 각 경우에, H 또는 C_1-4 알킬이며;
대안적으로, R¹⁰ 및 R¹¹ 은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬 기 또는 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고; 여기서, 상기 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬 기 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 R^10A 로 임의로 치환되며;
R¹²는 H이며;
R¹⁹ 는, 각 경우에, 할로, CN, NO₂, OR^a9, SR^a9, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, C(O)OR^a9, OC(O)R^b9, OC(O)NR^c9R^d9, NR^c9R^d9, NR^c9C(O)R^b9, NR^c9C(O)OR^a9, NR^c9C(O)NR^c9R^d9, NR^c9S(O)R^b9, NR^c9S(O)₂R^b9, NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9, S(O)R^b9, S(O)NR^c9R^d9, S(O)₂R^b9, S(O)₂NR^c9R^d9, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일 및 C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R^a9, R^c9 및 R^d9 는, 각 경우에, H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R^b9 는, 각 경우에, 독립적으로 C_1-4 알킬이다.
청구항 1에 있어서, 화학식 II를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 II]
청구항 1에 있어서, 화학식 III을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 III]
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R² 는 F이고, R⁵는 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 V]
청구항 1에 있어서, 화학식 VI을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 VI]
청구항 1 내지 3 및 6 중 어느 한 항에 있어서, R⁷은 C_1-6 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C_1-4 알킬, CN, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 구성원으로 임의로 치환되는, 화합물.
청구항 1 또는 6에 있어서, R⁷ 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 시아노메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 3-피리딜, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2,2-디플루오로에틸, 벤질, 3-플루오로벤질, 피리딘-3-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, (테트라하이드로푸란일-3-일)메틸, 2-플루오로에틸, 4-피리딜, (피페리딘-4-일)메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, (1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸, (1-메틸설폰일피페리딘-4-일)메틸, 테트라하이드로피란-4-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 이소부틸, 1-(사이클로부틸메틸) 또는 4-메틸-N-이소프로필피페리딘-1-카르복스아미드인, 화합물.
청구항 1 또는 6에 있어서, R⁷ 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 시아노메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 3-피리딜, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2,2-디플루오로에틸, 벤질, 3-플루오로벤질, 피리딘-3-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸 또는 (테트라하이드로푸란일-3-일)메틸인, 화합물.
청구항 1 또는 6에 있어서, R⁷ 은 에틸, 프로필, 이소프로필, 시아노메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 페닐, 3-피리딜, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 3-플루오로벤질, 피리딘-3-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸 또는 (테트라하이드로푸란일-3-일)메틸인, 화합물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 는 C_1-6 알킬이고, R¹¹는 C_1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은 각각 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6, 또는 7-원 사이클로알킬 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹ 은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 테트라하이드로피라닐 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R⁴ 는 C_1-6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R⁴ 는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 및 6 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH 또는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 및 6 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1 내지 3 및 6 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 N-{[2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일]메틸}아크릴아미드인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 N-((6'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-7'-옥소-6',7'-디하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-2'-일)메틸)아크릴아미드인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 N-((2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)메틸)아크릴아미드인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((6'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-7'-옥소-6',7'-디하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-2'-일)메틸)아크릴아미드;
N-((2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
(S)-N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((1-사이클로프로필-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
(R)-N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((1-(시아노메틸)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드; 및
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((7-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-5,5-디메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-3-일)메틸)아크릴아미드;
N-((1-사이클로부틸-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((1-사이클로펜틸-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((1-(사이클로부틸메틸)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
(S)-N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
메틸 4-((7-(아크릴아미도메틸)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-((7-(아크릴아미도메틸)-3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-3,4-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)-N-이소프로필피페리딘-1-카르복스아미드;
N-((3-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-1-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드;
N-((3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)아크릴아미드; 및
N-((2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-5'-메틸-3'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)메틸)아크릴아미드.
FGFR4 효소의 시험관내 억제 방법으로서, 상기 효소를 청구항 1 내지 3, 6 및 24 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, FGFR4 효소의 시험관내 억제 방법.
치료적 유효량의 청구항 1 내지 3, 6 및 24 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 환자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
청구항 32에 있어서, 상기 조성물이 또 다른 요법 또는 치료제와 조합하여 투여되는, 약제학적 조성물.
청구항 32에 있어서, 상기 암은 간세포 암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 모양 세포 림프종(hairy cell lymphoma), 버킷 림프종, 교모세포종, 흑색종 및 횡문근육종으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
청구항 32에 있어서, 상기 암은 간세포암, 유방암, 방광암, 결장직장암, 흑색종, 중피종, 폐암, 전립선암, 췌장암, 고환암, 갑상선암, 편평 세포 암종, 교모세포종, 신경아세포종(neuroblastoma), 자궁암 및 횡문근육종으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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