JP2009533426A - チオキサンチン誘導体およびそれらのmpo阻害剤としての用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規のチオキサンチン誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物、およびそれらの治療上の使用に関する。
ミエロペルオキシダーゼ(MPO)は、主に多形核白血球(PMN)に見られるヘム含有酵素である。MPOは、好酸球ペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジンHシンターゼ等を含む哺乳動物ペルオキシダーゼの多種タンパク質ファミリーの一員である。その成熟型酵素は同一の半分子からなる二量体である。各々の半分子は共有結合によりヘムを含み、これがMPOの特徴的な緑色の原因となる独特のスペクトル特性を示す。MPOの二つの半分子をつなぐジスルフィド架橋を切断すると半酵素(hemi−enzyme)を生じるが、そのスペクトル特性および触媒特性はインタクトな酵素のそれらと見分けがつかない。この酵素は、過酸化水素を利用して塩化物を酸化し次亜塩素酸を生成する。他のハロゲン化物および偽ハロゲン化物(pseudohalides)(チオシアナート等)もまた、MPOの生理学的基質である。
PMNは特に感染防御において重要な細胞である。これらの細胞はMPOを含み、その殺菌作用は十分に実証されている。PMNは、貪食作用により非特異的に微生物を飲み込み、それらを食胞と呼ばれる小胞に取り込み、それらにミエロペルオキシダーゼを含有する顆粒が融合してファゴリソソームを形成する。ファゴリソソーム内では、ミエロペルオキシダーゼの酵素活性により強殺菌性化合物である次亜塩素酸が形成される。次亜塩素酸はそれ自体が酸化剤であり、チオールおよびチオエーテルと最も反応し易いが、それだけでなくアミンをクロラミンに変換し、芳香族アミノ酸を塩素化する。マクロファージは大型の食細胞であり、PMNと同様、微生物を食することができる。マクロファージは過酸化水素を生成することができ、活性化時にはミエロペルオキシダーゼも産生する。MPOおよび過酸化水素はまた、細胞外に放出され、そこで塩化物と反応することで隣接組織に対して損傷を与えることもできる。
ミエロペルオキシダーゼ活性と疾患の関係は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および脳卒中を含む神経炎症反応を伴う神経学的疾患ならびに喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アテローム硬化症、虚血性心疾患、心不全、炎症性腸疾患、腎糸球体障害、および関節リウマチ等の他の炎症疾患または炎症状態において指摘されている。肺癌もまた、高いMPOレベルを伴うことが示唆されている。
多発性硬化症(MS)
MPO陽性細胞は、循環中および炎症を起こした組織に多く存在する。より具体的には、MPOを含有するマクロファージおよびミクログリアが、疾患時のCNSにおいて確認されている;多発性硬化症(Nagra RM,et al.Journal of Neuroimmunology 1997;78(1−2):97−107)、パーキンソン病(Choi D−K.et al.J.Neurosci.2005;25(28):6594−600)、およびアルツハイマー病(Green PS.et al.Journal of Neurochemistry.2004;90(3):724−33)。慢性進行性の炎症のいくつかの局面では壊滅的な破壊が引き起こされるが、そこでMPO反応産物が重要な役割を果たしていると考えられている。
MPO陽性細胞は、循環中および炎症を起こした組織に多く存在する。より具体的には、MPOを含有するマクロファージおよびミクログリアが、疾患時のCNSにおいて確認されている;多発性硬化症(Nagra RM,et al.Journal of Neuroimmunology 1997;78(1−2):97−107)、パーキンソン病(Choi D−K.et al.J.Neurosci.2005;25(28):6594−600)、およびアルツハイマー病(Green PS.et al.Journal of Neurochemistry.2004;90(3):724−33)。慢性進行性の炎症のいくつかの局面では壊滅的な破壊が引き起こされるが、そこでMPO反応産物が重要な役割を果たしていると考えられている。
この酵素は、細胞外および好中球のファゴリソソームの両方に放出される(Hampton MB,Kettle AJ,Winterbourn CC.Blood 1998;92(9):3007−17)。MPO活性の前提条件は過酸化水素の存在であり、これはNADPHオキシダーゼおよびその後のスーパーオキシド不均化により生成される。その酸化型酵素は多くの異なる基質を利用することができるが、その中でも塩化物が最も認識される。この反応から強い非ラジカル性の酸化剤 − 次亜塩素酸(HOCl) − が形成される。HOClは、システインおよびメチオニン等の含硫アミノ酸を非常に効率良く酸化する(Peskin AV,Winterbourn CC.Free Radical Biology and Medicine 2001;30(5):572−9)。これはまた、タンパク質およびその他の生体分子の両方においてアミノ基を有するクロラミンを形成する(Peskin AV.et al.Free Radical Biology and Medicine 2004;37(10):1622−30)。これはフェノール(チロシン等)(Hazen SL.et al.Mass Free Radical Biology and Medicine 1997;23(6):909−16)および脂質の不飽和結合(Albert CJ.et al.J.Biol.Chem.2001;276(26):23733−41)を塩素化し、鉄中心核(iron centers)を酸化し(Rosen H,Klebanoff SJ.Journal of Biological Chemistry 1982;257(22):13731−354)、タンパク質を架橋する(Fu X,Mueller DM,Heinecke JW.Biochemistry 2002;41(4):1293−301)。
タンパク質分解カスケードは、BBBを通じた細胞浸潤ならびにBBB、ミエリン、および神経細胞の破壊の両方に関与する(Cuzner ML,Opdenakker G.Journal of Neuroimmunology 1999;94(1−2):1−14;Yong VW.et al.Nature Reviews Neuroscience 2001;2(7):502−11)。マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化は、カスケードにおける上流のプロテアーゼの作用およびジスルフィド架橋の酸化を通じて達成され得る(Fu X.et al.J.Biol.Chem.2001;276(44):41279−87;Gu Z.et al.Science 2002;297(5584):1186−90)。この酸化は、ニトロシル化またはHOClが媒介する酸化のいずれかであり得る。両方の反応は、MPO活性の結果であり得る。いくつかの報告は、MSおよびEAEの両方における細胞浸潤および組織損傷(BBB破壊および脱髄)への関与というMMP全般および特にMMP−9の役割を示唆している(概説についてはYong VW.et al,前出を参照のこと)。これらのMSにおける特定種のメカニズムの重要性は、MSの脳組織およびCSFにおいてプロテアーゼの活性および存在量の亢進を確認した研究からきている。MSの病理に関与する疑いのあるプロテアーゼのいくつかを欠損するマウスを用いたEAE研究の実施または薬理学的アプローチの利用によって、それを支持するデータも得られている。
脱髄は、細胞傷害性T細胞および活性化型貪食細胞により生成される毒性産物に依存すると考えられている(Lassmann H.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(6):695−7)。従って軸索消失は、プロテアーゼおよび反応性酸素および窒素中間体の影響を受ける。MPOが存在する場合、それはプロテアーゼを活性化(直接的およびプロテアーゼ阻害因子への働きかけによる抑制解除を通じて)することができかつ反応性種を生成することができることが明らかであろう。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、完全に可逆的ではない気流制限により特徴付けられる疾患状態である。気流制限は通常、進行性でありかつ肺における有害粒子またはガスに対する異常な炎症反応を伴う。COPDは、公衆衛生上の大きな問題である。米国においては四番目に大きな慢性的罹患・死亡原因であり、全世界の疾患例でみれば2020年度には第五位にランクされると予想される。英国におけるCOPDの有病率は、男性が1.7%、女性が1.4%である。COPDは、重症度が軽度(mild)から最重度(very severe)まであり、その治療費は重症度の上昇に伴い急激に高騰する。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、完全に可逆的ではない気流制限により特徴付けられる疾患状態である。気流制限は通常、進行性でありかつ肺における有害粒子またはガスに対する異常な炎症反応を伴う。COPDは、公衆衛生上の大きな問題である。米国においては四番目に大きな慢性的罹患・死亡原因であり、全世界の疾患例でみれば2020年度には第五位にランクされると予想される。英国におけるCOPDの有病率は、男性が1.7%、女性が1.4%である。COPDは、重症度が軽度(mild)から最重度(very severe)まであり、その治療費は重症度の上昇に伴い急激に高騰する。
痰およびBAL中のMPOレベルは、正常な非喫煙コントロールよりもCOPD患者においてずっと高い(Keatings V.M.,Barnes P.J.Am J Respir Crit Care Med 1997;155:449−453;Pesci,A.et al.Eur Respir J 1998;12:380−386)。MPOレベルは、この疾患の悪化によりさらに上昇する(Fiorini G.et al.Biomedicine & Pharmacotherapy 2000;54:274−278;Crooks S.W.et al.European Respiratory Journal.15(2):274−80,2000)。MPOの役割は、COPDの悪化に重要であると考えられている(Sharon S.D.et al.Am J Respir Crit Care Med.2001;163:349−355)。
MPOは、その破壊的能力に加えて、血管疾患との臨床的関係も強い(Baldus S.et al.Circulation 2003;108:1440−5)。MPOの機能障害性多型は、冠動脈疾患による死亡の危険を低下させ(Nikpoor B.et al.Am Heart J 2001;142:336)、MPOの血清レベルが高い患者は急性冠症候群の危険も高い。血管疾患に対するMPOの影響は、肺血管が喫煙者の肺における最初の関与部位の一つであるという強い証拠があるため、COPDにも及ぶと考えられる。喫煙との間で用量相関を示す肺動脈の内膜における大きな変化が報告されている(Hale K.A.,Niewoehner D.E.,Cosio M.G.Am Rev Resp Dis 1980;122:273−8)。MPOの生理学的機能は、自然宿主防御に関わるものである。しかし、この役割は、MPO欠損患者の大部分が比較的良性の症状を示すことから重要なものではない(Parry M.F.et al.Ann Int Med.1981;95:293−301,Yang,K.D.,Hill,H.R.Pediatr Infect Dis J.2001;20:889−900)。まとめると、COPDにおけるMPOレベルの上昇はいくつかのメカニズムを通じてこの疾患に寄与する可能性があるという注目すべき証拠がある。従ってMPOの選択的な阻害は、COPDの急性および慢性の両方の炎症的局面を軽減し、気腫の発症を減らすことが期待される。
アテローム硬化症
MPO阻害剤は、アテローム硬化度(atherosclerotic burden)および/または既存のアテローム硬化病変部(atherosclerotic lesions)の脆弱性を下げ、それによって急性心筋梗塞、不安定狭心症、または脳卒中の危険を減らし、急性冠症候群および虚血性脳血管現象の際の虚血/再灌流傷害を軽減すると考えられる。いくつかのデータ群が、アテローム硬化症におけるMPOの役割を支持している。MPOは、ヒトアテローム硬化病変部の肩領域(shoulder regions)および壊死中心核(necrotic core)において発現され、活性型の酵素がヒト病変部の剖検材料から単離されている(Daugherty,A.et al.(1994)J Clin Invest 94(1):437−44)。浸食され破裂したヒト病変部においては、脂肪線条と比較して、MPO発現マクロファージ数の増加が実証されており、このことは急性冠症候群におけるMPOの一定の役割を示唆している(Sugiyama,S.et al.(2001)Am J Pathol 158(3):879−91)。冠動脈疾患を発症した患者は、健常者コントロールよりも血漿および白血球のMPOレベルが高い(Zhang,R.et al.(2001)Jama 286(17):2136−42)。さらに、二つの大規模な予測研究(prospective studies)において、MPOの血漿レベルはさらなる冠動脈事故の危険または血管再生を予測した(Baldus,S.et al.(2003)Circulation 108(12):1440−5;Brennan,M.et al.(2003)N Engl J Med 349(17):1595−604)。ヒトにおける完全MPO欠損症は、2000〜4000人に一人の有病率である。これらの個体は基本的に健常のようであるが、重度のカンジダ感染の症例がいくつか報告されている。興味深いことに、MPO欠損者は、正常なMPOレベルを有するコントロールよりも心血管疾患に罹患する可能性が低い(Kutter,D.et al.(2000)Acta Haematol 104(1))。MPOプロモーターにおける多型が発現に影響し、高MPO発現者および低MPO発現者を発生させる。三つの別の研究において、高発現遺伝子型が心血管疾患の危険の増加と関連付けられた(Nikpoor,B.et al.(2001)Am Heart J 142(2):336−9;Makela,R.,P.J.Karhunen,et al.(2003)Lab Invest 83(7):919−25;Asselbergs,F.W.,et al.(2004)Am J Med 116(6):429−30)。この10年の間に蓄積されたデータは、MPOのアテローム発生促進作用には、リポタンパク質の酸化、一酸化窒素の消費を通じた内皮の機能障害の誘導、およびプロテアーゼの活性化によるアテローム硬化病変部の不安定化が含まれることを示している(Nicholls,S.J.and S.L.Hazen(2005)Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6):1102−11)。最近、いくつかの研究が、LDLおよびHDLリポタンパク質のニトロおよびクロロチロシン修飾に着目した。インビボでのクロロチロシン修飾はMPOにより生成される次亜塩素酸によってのみなされ得るので、これらの修飾はMPO活性の特異的マーカーであるとみなされる(Hazen,S.L.and J.W.Heinecke(1997)J Clin Invest 99(9):2075−81)。インビトロでMPOに曝されたLDL粒子は凝集し、これによりマクロファージのスカベンジャー受容体を通じた取り込みおよび泡沫細胞の形成が促進された(Hazell,L.J.and R.Stocker(1993)Biochem J 290(Pt 1):165−72)。HDLコレステロールの主要なアポリポタンパク質であるapoA1のクロロチロシン修飾は、コレステロールのアクセプター機能を損なわせた(Bergt,C.,S.et al.(2004)Proc Natl Acad Sci USA;Zheng,L.et al.(2004)J Clin Invest 114(4):529−41)。これらのメカニズムの体系的な研究は、MPOが血漿中のapoA1に結合しこれと共に移動することを示した。さらに、MPOは、マクロファージからのコレステロール流出の際にマクロファージのABCA1カセットトランスポーターと物理的に相互作用するapoA1のチロシン残基を特異的に標的化する(Bergt,C.et al.(2004)J Biol Chem 279(9):7856−66;Shao,B.et al.(2005)J Biol Chem 280(7):5983−93;Zheng et al.(2005)J Biol Chem 280(1):38−47)。従って、MPOは、アテローム硬化病変部において二つの悪役、すなわちLDL粒子の凝集を通じた脂質の蓄積の増加およびHDLタンパク質apoA1に対する攻撃を通じたコレステロールの逆輸送の減少、を有するようである。
MPO阻害剤は、アテローム硬化度(atherosclerotic burden)および/または既存のアテローム硬化病変部(atherosclerotic lesions)の脆弱性を下げ、それによって急性心筋梗塞、不安定狭心症、または脳卒中の危険を減らし、急性冠症候群および虚血性脳血管現象の際の虚血/再灌流傷害を軽減すると考えられる。いくつかのデータ群が、アテローム硬化症におけるMPOの役割を支持している。MPOは、ヒトアテローム硬化病変部の肩領域(shoulder regions)および壊死中心核(necrotic core)において発現され、活性型の酵素がヒト病変部の剖検材料から単離されている(Daugherty,A.et al.(1994)J Clin Invest 94(1):437−44)。浸食され破裂したヒト病変部においては、脂肪線条と比較して、MPO発現マクロファージ数の増加が実証されており、このことは急性冠症候群におけるMPOの一定の役割を示唆している(Sugiyama,S.et al.(2001)Am J Pathol 158(3):879−91)。冠動脈疾患を発症した患者は、健常者コントロールよりも血漿および白血球のMPOレベルが高い(Zhang,R.et al.(2001)Jama 286(17):2136−42)。さらに、二つの大規模な予測研究(prospective studies)において、MPOの血漿レベルはさらなる冠動脈事故の危険または血管再生を予測した(Baldus,S.et al.(2003)Circulation 108(12):1440−5;Brennan,M.et al.(2003)N Engl J Med 349(17):1595−604)。ヒトにおける完全MPO欠損症は、2000〜4000人に一人の有病率である。これらの個体は基本的に健常のようであるが、重度のカンジダ感染の症例がいくつか報告されている。興味深いことに、MPO欠損者は、正常なMPOレベルを有するコントロールよりも心血管疾患に罹患する可能性が低い(Kutter,D.et al.(2000)Acta Haematol 104(1))。MPOプロモーターにおける多型が発現に影響し、高MPO発現者および低MPO発現者を発生させる。三つの別の研究において、高発現遺伝子型が心血管疾患の危険の増加と関連付けられた(Nikpoor,B.et al.(2001)Am Heart J 142(2):336−9;Makela,R.,P.J.Karhunen,et al.(2003)Lab Invest 83(7):919−25;Asselbergs,F.W.,et al.(2004)Am J Med 116(6):429−30)。この10年の間に蓄積されたデータは、MPOのアテローム発生促進作用には、リポタンパク質の酸化、一酸化窒素の消費を通じた内皮の機能障害の誘導、およびプロテアーゼの活性化によるアテローム硬化病変部の不安定化が含まれることを示している(Nicholls,S.J.and S.L.Hazen(2005)Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6):1102−11)。最近、いくつかの研究が、LDLおよびHDLリポタンパク質のニトロおよびクロロチロシン修飾に着目した。インビボでのクロロチロシン修飾はMPOにより生成される次亜塩素酸によってのみなされ得るので、これらの修飾はMPO活性の特異的マーカーであるとみなされる(Hazen,S.L.and J.W.Heinecke(1997)J Clin Invest 99(9):2075−81)。インビトロでMPOに曝されたLDL粒子は凝集し、これによりマクロファージのスカベンジャー受容体を通じた取り込みおよび泡沫細胞の形成が促進された(Hazell,L.J.and R.Stocker(1993)Biochem J 290(Pt 1):165−72)。HDLコレステロールの主要なアポリポタンパク質であるapoA1のクロロチロシン修飾は、コレステロールのアクセプター機能を損なわせた(Bergt,C.,S.et al.(2004)Proc Natl Acad Sci USA;Zheng,L.et al.(2004)J Clin Invest 114(4):529−41)。これらのメカニズムの体系的な研究は、MPOが血漿中のapoA1に結合しこれと共に移動することを示した。さらに、MPOは、マクロファージからのコレステロール流出の際にマクロファージのABCA1カセットトランスポーターと物理的に相互作用するapoA1のチロシン残基を特異的に標的化する(Bergt,C.et al.(2004)J Biol Chem 279(9):7856−66;Shao,B.et al.(2005)J Biol Chem 280(7):5983−93;Zheng et al.(2005)J Biol Chem 280(1):38−47)。従って、MPOは、アテローム硬化病変部において二つの悪役、すなわちLDL粒子の凝集を通じた脂質の蓄積の増加およびHDLタンパク質apoA1に対する攻撃を通じたコレステロールの逆輸送の減少、を有するようである。
本発明は、意外にも酵素MPOの阻害剤として有用な特性を示す新規のチオキサンチンを開示する。さらに、本発明の新規化合物は、公知のチオキサンチンと比較して、以下のいずれか一つ又はそれ以上を示す:(i)改善されたTPO選択性;(ii)予想外に高いMPO阻害活性;(iii)改善された脳浸透性;(iv)改善された溶解性、および/または(v)改善された半減期。このようなチオキサンチンは、例えばWO 03/089430およびWO 05/037835に開示されている。
本発明に従い、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての、式(I)の化合物
[式中、
XおよびYの少なくとも一方はSを表し、他方はOまたはSを表し;
R1は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、またはN、O、もしくはSから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香族複素環から選択される芳香族環系を表し、5員または6員の芳香族複素環は、場合により、C、N、O、またはSから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む5員または6員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合されており、この環系(5員もしくは6員の芳香族複素環単独または5員もしくは6員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和環と縮合された5員もしくは6員の芳香族複素環)は、場合により、ハロゲン、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、S(O)n、OH、OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CN、CONR4R5、NR4COR5、およびCOR5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており;アルコキシは場合によりC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルキルまたはアルコキシは場合により酸素の隣にまたはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含む;但し、
R1がフェニルの場合、フェニルは、ハロゲン、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CN、CONR4R5、NR4COR5、およびCOR5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていなければならず;アルコキシは場合によりC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルキルまたはアルコキシは場合により酸素の隣にまたはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含み;
各々の場合において、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシを表し、アルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりハロゲン、C1〜6アルコキシ、CHO、C2〜6アルカノイル、OH、CONR6R7、およびNR6COR7でさらに置換されるか;
またはNR4R5基およびNR2R3基が、各々独立して、場合によりO、S、およびNR8から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1〜6アルコキシ、CHO、C2〜6アルカノイル、OH、CONR6R7、およびNR6COR7でさらに置換される、5〜7員の飽和アザ環式環を表し;
各々の場合において、R6、R7、およびR8は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはNR6R7基が、場合によりO、S、およびNR8から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の飽和アザ環式環を表し;
nは0、1、または2の整数である]を提供する。
XおよびYの少なくとも一方はSを表し、他方はOまたはSを表し;
R1は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、またはN、O、もしくはSから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香族複素環から選択される芳香族環系を表し、5員または6員の芳香族複素環は、場合により、C、N、O、またはSから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む5員または6員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合されており、この環系(5員もしくは6員の芳香族複素環単独または5員もしくは6員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和環と縮合された5員もしくは6員の芳香族複素環)は、場合により、ハロゲン、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、S(O)n、OH、OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CN、CONR4R5、NR4COR5、およびCOR5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており;アルコキシは場合によりC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルキルまたはアルコキシは場合により酸素の隣にまたはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含む;但し、
R1がフェニルの場合、フェニルは、ハロゲン、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CN、CONR4R5、NR4COR5、およびCOR5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていなければならず;アルコキシは場合によりC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルキルまたはアルコキシは場合により酸素の隣にまたはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含み;
各々の場合において、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシを表し、アルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりハロゲン、C1〜6アルコキシ、CHO、C2〜6アルカノイル、OH、CONR6R7、およびNR6COR7でさらに置換されるか;
またはNR4R5基およびNR2R3基が、各々独立して、場合によりO、S、およびNR8から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1〜6アルコキシ、CHO、C2〜6アルカノイル、OH、CONR6R7、およびNR6COR7でさらに置換される、5〜7員の飽和アザ環式環を表し;
各々の場合において、R6、R7、およびR8は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはNR6R7基が、場合によりO、S、およびNR8から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の飽和アザ環式環を表し;
nは0、1、または2の整数である]を提供する。
本発明の一つの局面においては、XがSを表しYがOを表す、式(I)の化合物を提供する。
本発明の別の局面においては、R1が、ハロゲン、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CN、CONR4R5、NR4COR5、およびCOR5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである、式(I)の化合物を提供する。
本発明のさらに別の局面においては、R1が、OCF3、CN、ハロゲン、メトキシ、およびC1〜6アルキルから選択される一つまたは二つの置換基で置換されたフェニルである、式(I)の化合物を提供する。
本発明のさらに別の局面においては、R1が、場合によりハロゲン、CF3、OCF3、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されるピリジルを表す、式(I)の化合物を提供する。
本発明のさらに別の局面においては、3−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−チオキソ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)ベンゾニトリル;
3−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−キノリン−3−イル−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−チオキソ−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン、および
3−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
である、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての式(I)の化合物を提供する。
3−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−チオキソ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)ベンゾニトリル;
3−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−キノリン−3−イル−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−チオキソ−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン、および
3−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
である、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての式(I)の化合物を提供する。
式(I)の化合物は、鏡像異性形態で存在し得る。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、およびそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれることを理解されたい。
式(I)の化合物は、互変異性形態で存在し得る。全てのこのような互変異性体および互変異性体の混合物が、本発明の範囲に含まれる。
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「C1〜6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、1−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。用語「C1〜7アルキル」も同様に解釈されるべきである。
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「C1〜6アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシ、tert−ブトキシ、およびペントキシが含まれる。用語「C1〜7アルコキシ」も同様に解釈されるべきである。
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「C2〜6アルカノイル」は、1〜5個の炭素原子を有し、アルキル基の任意の位置にカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例には、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが含まれる。
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
「N、O、またはSから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員または6員の芳香族複素環」の例には、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、フラザン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンが含まれるがこれらに限定されない。
「C、N、O、またはSから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む5員または6員の飽和、部分飽和、または不飽和環」の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンタノン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジノン、およびピペリジノンが含まれるがこれらに限定されない。
「C、N、O、またはSから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む5員または6員の飽和、部分飽和、または不飽和環」と縮合された場合の「N、O、またはSから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員または6員の芳香族複素環」の例には、インドール、イソインドール、およびベンズイミダゾールが含まれるがこれらに限定されない。
場合によりO、S、およびNR11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の飽和アザ環式環(azacyclic ring)の例には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリンが含まれる。
本発明のさらなる局面は、医薬としての式(I)の新規化合物の使用である。
本発明のさらなる局面は、酵素MPOの阻害が有益である疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
本発明のさらなる局面は、神経炎症障害、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患ならびに呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。本発明において、COPDは、感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症、または嚢胞性線維症を含むことが意図される。
本発明の別のさらなる局面は、多発性硬化症の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。処置には疾患の進行の鈍化が含まれ得る。
本発明の別のさらなる局面は、パーキンソン病の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。処置には疾患の進行の鈍化が含まれ得る。
本発明の別のさらなる局面は、新たなアテローム硬化病変もしくはプラークの形成を予防および/もしくは減少させることによるならびに/または既存の病変およびプラークの進行を予防もしくは鈍化させることによるアテローム硬化症の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別のさらなる局面は、プラークの組成を変化させてプラーク破裂およびアテローム血栓性現象の危険を低下させることによるアテローム硬化症の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別のさらなる局面は、呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。処置には疾患の進行の鈍化が含まれ得る。
本発明により、酵素MPOの阻害が有益な疾患または状態を処置するまたはその危険を低下させる方法であって、この疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
さらに、神経炎症障害、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患または心不全または呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)に罹患したまたはその危険のある者においてこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
さらに、多発性硬化症に罹患したまたはその危険のある者においてこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
さらに、パーキンソン病に罹患したまたはその危険のある者においてこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
アテローム硬化症に罹患したまたはその危険のある者において新たなアテローム硬化病変もしくはプラークの形成を予防および/もしくは減少させることによりならびに/または既存の病変およびプラークの進行を予防もしくは鈍化させることによりこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
アテローム硬化症に罹患したまたはその危険のある者においてプラークの組成を変化させてプラーク破裂およびアテローム血栓性現象の危険を低下させることによりこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
別の局面において、本発明は、酵素MPOの阻害が有益である疾患または状態の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
さらなる局面において、本発明は、神経炎症障害の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
さらなる局面において、本発明は、多発性硬化症、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患ならびに心不全ならびに呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
別の局面において、本発明は、新たなアテローム硬化病変および/もしくはプラークの形成を予防および減少させることによるならびに/または既存の病変およびプラークの進行を予防もしくは鈍化させることによるアテローム硬化症の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
別の局面において、本発明は、プラークの組成を変化させてプラーク破裂およびアテローム血栓性現象の危険を低下させることによるアテローム硬化症の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
本発明はさらに:
多発性硬化症(MS)、パーキンソン病、多系統萎縮症(MSA)、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ギラン・バレー症候群(GBS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)を含むがこれらに限定されない神経炎症障害の処置のための治療法に関する。多発性硬化症(MS)には、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、二次進行型多発性硬化症(SPMS)、および一次進行型多発性硬化症(PPMS)が含まれる。
多発性硬化症(MS)、パーキンソン病、多系統萎縮症(MSA)、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ギラン・バレー症候群(GBS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)を含むがこれらに限定されない神経炎症障害の処置のための治療法に関する。多発性硬化症(MS)には、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、二次進行型多発性硬化症(SPMS)、および一次進行型多発性硬化症(PPMS)が含まれる。
本発明はさらに:
a)アルツハイマー病(AD)、ダウン症候群、血管性痴呆、パーキンソン病(PD)、脳炎後パーキンソン症候群、レヴィー小体痴呆、HIV痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、前頭側頭型痴呆パーキンソン型(FTDP)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、ニーマン・ピック病、皮質基底核変性症、外傷性脳損傷(TBI)、ボクサー痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病、およびプリオン病を含むがこれらに限定されない痴呆;
b)統合失調症認知機能障害(Cognitive Defict in Schizophrenia)(CDS);
c)軽度認知障害(MCI);
d)加齢性記憶障害(AAMI);
e)加齢性認知機能低下(ARCD);
f)非痴呆性認知障害(Cognitive Impairement No Dementia)(CIND)
を含むがこれらに限定されない認知障害
の処置のための治療法に関する。
a)アルツハイマー病(AD)、ダウン症候群、血管性痴呆、パーキンソン病(PD)、脳炎後パーキンソン症候群、レヴィー小体痴呆、HIV痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、前頭側頭型痴呆パーキンソン型(FTDP)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、ニーマン・ピック病、皮質基底核変性症、外傷性脳損傷(TBI)、ボクサー痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病、およびプリオン病を含むがこれらに限定されない痴呆;
b)統合失調症認知機能障害(Cognitive Defict in Schizophrenia)(CDS);
c)軽度認知障害(MCI);
d)加齢性記憶障害(AAMI);
e)加齢性認知機能低下(ARCD);
f)非痴呆性認知障害(Cognitive Impairement No Dementia)(CIND)
を含むがこれらに限定されない認知障害
の処置のための治療法に関する。
本発明はさらに:
注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、および情動障害を含むがこれらに限定されない注意欠陥および破壊行動障害(Disruptive Behavior Disorder)
の処置のための治療法に関する。
注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、および情動障害を含むがこれらに限定されない注意欠陥および破壊行動障害(Disruptive Behavior Disorder)
の処置のための治療法に関する。
本発明はまた、以下の本発明の化合物で処置され得る疾患および状態の処置に関する:呼吸器:間欠性および持続性の両方ならびに全ての重症度の、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発型喘息、薬物誘発型喘息(アスピリンおよびNSAID誘発型を含む)、ならびに塵埃誘発型喘息を含む喘息を含む気道の閉塞疾患、ならびにその他の気道過敏症の原因;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染を悪化させる線維症を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧;気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳の処置を含む鎮咳作用、ならびに医原性咳;薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ症;感冒ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)、およびアデノウイルス感染を含む急性ウイルス感染;
骨および関節:原発性および例えば発育的股関節形成異常からの続発性の両方の、変形性関節症(osteoarthritis/osteoarthrosis)に関連するまたは含む関節炎;頚椎症および腰椎症、ならびに腰痛および頸痛;関節リウマチおよびスティル病;強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分類の脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症;化膿性関節炎およびその他の感染性関節症ならびに骨障害、例えばポット病およびポンセ症候群(Poncet's syndrome)を含む結核;尿酸塩痛風(urate gout)、カルシウムピロリン酸沈着症、ならびにカルシウムアパタイト系腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜炎症(bursal and synovial inflammation)を含む、急性および慢性の結晶誘発性滑膜炎;ベーチェット病;原発性および続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局性強皮症;全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および未分類の結合組織疾患;皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患;リウマチ性多発筋痛症;あらゆる関節分布および関連症候群の突発性炎症性関節炎、ならびにリウマチ熱およびその全身性合併症を含む若年性関節炎;巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎(microscopic polyarteritis)を含む脈管炎ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインに関連する脈管炎;腰痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性ハイバーニアン熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病;薬物性関節痛、腱炎、および筋疾患。
骨および関節:原発性および例えば発育的股関節形成異常からの続発性の両方の、変形性関節症(osteoarthritis/osteoarthrosis)に関連するまたは含む関節炎;頚椎症および腰椎症、ならびに腰痛および頸痛;関節リウマチおよびスティル病;強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分類の脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症;化膿性関節炎およびその他の感染性関節症ならびに骨障害、例えばポット病およびポンセ症候群(Poncet's syndrome)を含む結核;尿酸塩痛風(urate gout)、カルシウムピロリン酸沈着症、ならびにカルシウムアパタイト系腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜炎症(bursal and synovial inflammation)を含む、急性および慢性の結晶誘発性滑膜炎;ベーチェット病;原発性および続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局性強皮症;全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および未分類の結合組織疾患;皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患;リウマチ性多発筋痛症;あらゆる関節分布および関連症候群の突発性炎症性関節炎、ならびにリウマチ熱およびその全身性合併症を含む若年性関節炎;巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎(microscopic polyarteritis)を含む脈管炎ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインに関連する脈管炎;腰痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性ハイバーニアン熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病;薬物性関節痛、腱炎、および筋疾患。
製造法
本発明者らはさらに、本発明により、R1、X、およびYが式(I)の通りに定義される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはラセミ体の製造プロセスを提供する。
本発明者らはさらに、本発明により、R1、X、およびYが式(I)の通りに定義される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはラセミ体の製造プロセスを提供する。
以下のこのようなプロセスの説明を通して、適宜、適当な保護基が、有機合成分野の当業者に容易に理解される様式で様々な反応物質および中間体に加えられその後に除去され得ることを理解されたい。このような保護基を使用するための従来的な手法および適当な保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley−Interscience,New York,(1999)に記載されている。化学的操作によるある1つの基または置換基から別の基または置換基への変換が、最終生成物につづく合成経路において任意の中間体または最終生成物に対してなされ得、その変換が可能なタイプは、変換の際に利用する条件または試薬に対するその段階のその分子により保持される他の官能基の固有の不適合性によってのみ制限されることも理解されたい。そのような固有の不適合性ならびに適当な変換および合成工程を適当な順で実行することによるそれらの回避方法は、有機合成分野の当業者に容易に理解されるところであろう。以下に変換の例を示すが、記載される変換は、変換が例証された一般基または置換基のみに限定されないことを理解されたい。他の適当な変換についての参照および解説は、“Comprehensive Organic Transformations − A Guide to Functional Group Preparations” R.C.Larock,VHC Publishers,Inc.(1989)に記載されている。他の適当な反応の参照および解説は、有機化学の教科書、例えば、“Advanced Organic Chemistry”,March 4th ed.McGraw Hill(1992)、または“Organic Synthesis”,Smith,McGraw Hill,(1994)に記載されている。中間体および最終生成物の精製技術には、例えば、カラムまたは回転プレートにおける順相および逆相クロマトグラフィ、再結晶化、蒸留、ならびに液体・液体および固体・液体抽出が含まれ、これらは当業者に容易に理解されるところであろう。置換基および基の定義は、別途定義される場合を除いて式(I)の通りである。用語「室温」および「外界温度」は、そうでないことが明記されない限り、16〜25℃の温度を意味する。使用された溶媒に関する用語「還流」は、そうでないことが明記されない限り、名指しされた溶媒の沸点またはそれよりわずかに高い温度を用いることを意味する。反応混合物の加熱にはマイクロ波を使用できることが理解されよう。用語「フラッシュクロマトグラフィ」または「フラッシュカラムクロマトグラフィ」は、移動相として有機溶媒またはその混合物を用いる、シリカ上での分取クロマトグラフィを意味する。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、および(VI)の化合物は、R1が式(I)の通りに定義される式(I)の化合物の製造における有用な中間体である。式II〜VIの化合物は市販されているかまたは市販もしくは文献記載の化合物のいずれかから製造することができるかのいずれかである(Ouwerkerk et al.Eur.J.Org.Chem.2002,14,2356)。
a)シアノ酢酸エチル(II)と式(III)のチオ尿素[R1は式(I)の通りに定義される]の反応。このプロセスにおいては、シアノ酢酸エチル(II)および適当なチオ尿素(III)を適当なアルコール、例えばエタノール中に溶解または懸濁し、アルコキシド、例えばナトリウムエトキシドを加える。温度は典型的には70℃から反応混合物の還流温度である。
b)酸性溶液中での、式(IV)のチオウラシル[R1は上記の通りに定義される]と亜硝酸ナトリウムの反応。このプロセスにおいては、チオウラシル(IV)を溶媒、例えば酢酸(10〜100%)または塩酸(aq.1M)中に懸濁し、0〜85℃の間の適当な温度で10〜20分間撹拌した後、水に溶解させた亜硝酸ナトリウムを滴下する。
c)式(V)のニトロソ化合物[R1は上記の通りに定義される]の還元。このプロセスにおいては、ニトロソ化合物(V)の還元を、適当な還元剤、例えば亜ジチオン酸ナトリウムを用いて、適当な溶媒混合物、例えば水・アンモニア溶液または水酸化ナトリウム(aq.1N)中、室温〜75℃の間の温度範囲で30分間〜24時間行う。あるいは、亜ジチオン酸ナトリウムを、工程bにおいて使用した条件に直接加えることもできる。
d)式(VI)のジアミン[R1は上記の通りに定義される]とi)ギ酸、ii)酢酸ホルムアミジン、またはiii)トリアルキルオルトエステルとの反応を以下に示す:
(i)このプロセス(d)においては、ジアミン(VI)を、外界温度から反応混合物の還流温度の間の適当な温度下、ギ酸(98%)で処理する。このプロセスを適当な時間、典型的には20〜30分間継続する。ギ酸を除去した後に、適当な塩基性水溶液、例えば10%水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、式(I)の化合物が得られる。塩基処理は、適当な温度下で適当な時間、例えば外界温度から反応混合物の還流温度の間の温度下で約30分〜90分間行う。あるいは、この反応を、溶媒、例えばギ酸および硫酸を加えた水中で行うこともできる。この反応物を還流下で一晩加熱し、これを中和した後、式(I)の化合物を得た。
(ii)プロセス(d)において、ジアミン(VI)を、溶媒、例えばDMSO中、適当な温度、例えば70℃で、反応が完了するまで、典型的には1〜3時間、酢酸ホルムアミジンで処理する。
(iii)プロセス(d)において、ジアミン(VI)を、適当な温度下で、場合により適当な溶媒、例えばアルコールの存在下で、反応が完了するまで、過剰の適当なオルトエステル、例えばオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリプロピルで処理する。温度は典型的には反応混合物の還流温度以下であり、反応時間は概ね30分間〜一晩である。
(i)このプロセス(d)においては、ジアミン(VI)を、外界温度から反応混合物の還流温度の間の適当な温度下、ギ酸(98%)で処理する。このプロセスを適当な時間、典型的には20〜30分間継続する。ギ酸を除去した後に、適当な塩基性水溶液、例えば10%水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、式(I)の化合物が得られる。塩基処理は、適当な温度下で適当な時間、例えば外界温度から反応混合物の還流温度の間の温度下で約30分〜90分間行う。あるいは、この反応を、溶媒、例えばギ酸および硫酸を加えた水中で行うこともできる。この反応物を還流下で一晩加熱し、これを中和した後、式(I)の化合物を得た。
(ii)プロセス(d)において、ジアミン(VI)を、溶媒、例えばDMSO中、適当な温度、例えば70℃で、反応が完了するまで、典型的には1〜3時間、酢酸ホルムアミジンで処理する。
(iii)プロセス(d)において、ジアミン(VI)を、適当な温度下で、場合により適当な溶媒、例えばアルコールの存在下で、反応が完了するまで、過剰の適当なオルトエステル、例えばオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリプロピルで処理する。温度は典型的には反応混合物の還流温度以下であり、反応時間は概ね30分間〜一晩である。
他の式(VI)のジアミンから式(I)の化合物への変換方法は文献に記載されており、当業者の容易に知るところであろう。
2.R1が式(I)の通りに定義され、XがOまたはSを表し、YがSを表す式(I)の化合物の製造プロセス:
i)適当な無水有機溶媒、例えばベンゼン、ピリジン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはジオキサン中、30℃〜溶媒の還流温度の間の温度下での、(スキーム1に記載される)R1が式(I)の通りに定義され、XがSであり、YがOである式(I)の化合物と硫化化合物、例えばローソン試薬または五硫化リンの反応により、XおよびYがSである式(I)の化合物が得られる(Mueller et al.J.Med Chem.2002,45,3440)。
ii)適当な無水有機溶媒、例えばベンゼン、ピリジン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはジオキサン中、30℃〜溶媒の還流温度の間の温度下での、R1が式(I)の通りに定義され、XがOであり、YがOである式(I)の化合物(この出発物質は、スキーム1に従い、工程(a)のチオ尿素の代わりに出発物質として尿素を用いることで製造することができる)と硫化化合物、例えばローソン試薬または五硫化リンの反応により、XがOでありYがSである式(I)の化合物が得られる(Mueller et al.J.Med Chem.2002,45,3440;Merlos et al.Eur.J.Med.Chem.1990,25,653)。
i)適当な無水有機溶媒、例えばベンゼン、ピリジン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはジオキサン中、30℃〜溶媒の還流温度の間の温度下での、(スキーム1に記載される)R1が式(I)の通りに定義され、XがSであり、YがOである式(I)の化合物と硫化化合物、例えばローソン試薬または五硫化リンの反応により、XおよびYがSである式(I)の化合物が得られる(Mueller et al.J.Med Chem.2002,45,3440)。
ii)適当な無水有機溶媒、例えばベンゼン、ピリジン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはジオキサン中、30℃〜溶媒の還流温度の間の温度下での、R1が式(I)の通りに定義され、XがOであり、YがOである式(I)の化合物(この出発物質は、スキーム1に従い、工程(a)のチオ尿素の代わりに出発物質として尿素を用いることで製造することができる)と硫化化合物、例えばローソン試薬または五硫化リンの反応により、XがOでありYがSである式(I)の化合物が得られる(Mueller et al.J.Med Chem.2002,45,3440;Merlos et al.Eur.J.Med.Chem.1990,25,653)。
得られた式(I)の化合物またはその別の塩は、必要に応じて、その薬学的に許容できる塩に;または得られた式(I)の化合物を式(I)のそれ以外の化合物に変換することができ;かつ所望の場合は得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換することができる。
本発明は、塩の形態の式(I)の化合物を包含する。適当な塩には、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基により形成される塩が含まれる。このような塩は通常薬学的に許容できるものであろうが、薬学的に許容できない酸または塩基の塩も対象化合物の製造および精製において有用であり得る。従って、酸付加塩には特に、塩酸から形成される塩が含まれる。塩基付加塩には、特に陽イオンがナトリウムまたはカリウムである塩が含まれる。
本発明の化合物およびその中間体は、標準的な技術を用いてそれらの反応混合物から単離され、必要な場合にはさらに精製され得る。
式(I)の化合物は、鏡像異性形態で存在し得る。従って、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、およびそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。様々な光学異性体が、従来的な技術、例えば分別結晶またはHPLCを用いる、その化合物のラセミ混合物の分離により単離され得る。あるいは、様々な光学異性体は、光学的に活性な出発物質を用いることで直接的に製造され得る。
中間化合物もまた鏡像異性形態で存在し得、精製された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物として使用され得る。
中間化合物はまた互変異性形態で存在し得、精製された互変異性体または混合物として使用され得る。
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、酵素MPOの阻害剤としての薬理学的活性を有するために有用である。
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、酵素ミエロペルオキシダーゼ(MPO)の活性の調節が望まれる疾患または状態の処置または予防において使用することが意図される。特に、MPO活性と疾患との関連性が、神経炎症疾患において認められている。従って、本発明の化合物は特に、ヒトを含む哺乳動物における神経炎症状態または障害の処置において使用することが意図される。この化合物はまた、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患または心不全の処置においても有用であることが示されている。この化合物はまた、呼吸器障害、例えば呼吸器の障害:間欠性および持続性の両方ならびに全ての重症度の、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発型喘息、薬物誘発型喘息(アスピリンおよびNSAID誘発型を含む)、ならびに塵埃誘発型喘息を含む喘息を含む気道の閉塞疾患、ならびにその他の気道過敏症の原因;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染を悪化させる線維症を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧;気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳の処置を含む鎮咳作用、ならびに医原性咳;薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ症;感冒ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)、およびアデノウイルス感染を含む急性ウイルス感染の処置においても有用であることが示されている。このような状態または障害は、当業者に容易に理解されよう。
具体的に言及され得る状態または障害には、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中、ならびにその他の炎症疾患または状態、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、急性呼吸促迫症候群、静脈洞炎、鼻炎、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、歯肉炎、アテローム硬化症、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、再狭窄、炎症性腸疾患、腎糸球体損傷、肝線維症、敗血症、直腸炎、関節リウマチ、ならびに再灌流傷害、脊髄傷害、および組織損傷/瘢痕化/癒着/拒絶に関連する炎症が含まれる。肺癌もまた、高いMPOレベルを伴うことが示唆されている。この化合物はまた、疼痛の処置においても有用であると考えられる。
予防は特に、対象の疾患または状態の過去のエピソードに苦しむ者またはそれ以外ではその危険が高いと考えられる者の処置に関係すると考えられる。一般的に、特定の疾患または状態を発症する危険がある者には、その疾患もしくは状態の家族歴を有する者、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによってその疾患もしくは状態を特に発症しやすいと診断された者が含まれる。
上記の治療適応に関する投与用量は、当然、使用する化合物、投与様式、および望まれる処置によって変わるであろう。しかし、一般的に、満足のいく結果は、その化合物を一日あたり固体形態で1mg〜2000mgの用量で投与する場合に得られる。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容できる誘導体は、それら自体を、またはその化合物もしくは誘導体が薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合されている適当な医薬組成物の形態で使用され得る。従って、本発明の別の局面は、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として、式(I)の新規化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。投与は、経腸(経口、舌下、または直腸を含む)、鼻腔内、吸入、静脈内、局所、または他の非経口経路によるものであり得るがこれらに限定されない。適当な医薬製剤の選択および製造についての従来的な手法は、例えば、“Pharmaceuticals − The Science of Dosage Form Designs”,M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988に記載されている。医薬組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、好ましくは80%未満、より好ましくは50%未満含む。
各成分を混合することからなるこのような医薬組成物の製造プロセスもまた提供する。
本発明はさらに、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または式(I)の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患ならびに心不全のいずれか一つの処置のための治療および/または薬剤と同時にまたは逐次的に投与する併用療法に関する。
特に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下の群の一つまたはそれ以上の化合物に関連して投与され得る:
1)消炎薬、例えば、
a)NSAID(例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン);
b)ロイコトリエン合成阻害剤(5−LO阻害剤、例えばAZD4407、ジレウトン、リコフェロン(licofelone)、CJ13610、CJ13454;FLAP阻害剤、例えばBAY−Y−1015、DG−031、MK591、MK886、A81834;LTA4ヒドロラーゼ阻害剤、例えばSC56938、SC57461A);
c)ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えばCP195543、アメルバント、LY293111、アコレート、MK571);
2)降圧薬、例えば、
a)β遮断薬(例えば、メトプロロール、アテノロール、ソタロール);
b)アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えばカプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル);
c)カルシウムチャネル遮断薬(例えばベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン);
d)アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えばイルベサルタン、カンデサルタン、テレミサルタン(telemisartan)、ロサルタン);
3)抗凝固剤、例えば、
a)トロンビン阻害剤(例えばキシメラガトラン)、ヘパリン、第Xa因子阻害剤;
b)血小板凝集阻害剤(例えば、クロピドログレル(clopidrogrel)、チクロピジン、プラスゲル(prasugel)、AZ4160);
4)脂質代謝調節剤、例えば、
a)インスリン感受性改善薬、例えばPPARアゴニスト(例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ガリダ(Galida)、ムラグリタザール(muraglitazaar)、ゲフェムロジル(gefemrozil)、フェノフィブラート);
b)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、スタチン(例えばシンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン);
c)コレステロール吸収阻害剤(例えばエゼチミベ);
d)IBAT阻害剤(例えばAZD−7806);
e)LXRアゴニスト(例えばGW−683965A、T−0901317);
f)FXR受容体調節剤;
g)ホスホリパーゼ阻害剤;
5)抗狭心症薬、例えば硝酸塩および亜硝酸塩;
6)酸化ストレス調節剤、例えば抗酸化剤(プロブコール)。
1)消炎薬、例えば、
a)NSAID(例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン);
b)ロイコトリエン合成阻害剤(5−LO阻害剤、例えばAZD4407、ジレウトン、リコフェロン(licofelone)、CJ13610、CJ13454;FLAP阻害剤、例えばBAY−Y−1015、DG−031、MK591、MK886、A81834;LTA4ヒドロラーゼ阻害剤、例えばSC56938、SC57461A);
c)ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えばCP195543、アメルバント、LY293111、アコレート、MK571);
2)降圧薬、例えば、
a)β遮断薬(例えば、メトプロロール、アテノロール、ソタロール);
b)アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えばカプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル);
c)カルシウムチャネル遮断薬(例えばベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン);
d)アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えばイルベサルタン、カンデサルタン、テレミサルタン(telemisartan)、ロサルタン);
3)抗凝固剤、例えば、
a)トロンビン阻害剤(例えばキシメラガトラン)、ヘパリン、第Xa因子阻害剤;
b)血小板凝集阻害剤(例えば、クロピドログレル(clopidrogrel)、チクロピジン、プラスゲル(prasugel)、AZ4160);
4)脂質代謝調節剤、例えば、
a)インスリン感受性改善薬、例えばPPARアゴニスト(例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ガリダ(Galida)、ムラグリタザール(muraglitazaar)、ゲフェムロジル(gefemrozil)、フェノフィブラート);
b)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、スタチン(例えばシンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン);
c)コレステロール吸収阻害剤(例えばエゼチミベ);
d)IBAT阻害剤(例えばAZD−7806);
e)LXRアゴニスト(例えばGW−683965A、T−0901317);
f)FXR受容体調節剤;
g)ホスホリパーゼ阻害剤;
5)抗狭心症薬、例えば硝酸塩および亜硝酸塩;
6)酸化ストレス調節剤、例えば抗酸化剤(プロブコール)。
本発明は、以下の実施例によって例証されるがこれらに限定されるわけではない:
一般的方法
使用した全ての溶媒は分析グレードのものであり、通常通り市販の無水溶媒を反応に使用した。反応は、典型的には、窒素またはアルゴンの不活性条件下で行った。
1Hおよび13C NMRスペクトルは、Z軸グラジエント型の5mm BBOプローブヘッドを装備するVarian Unity+ 400 NMR分光計またはZ軸グラジエント型の60μlデュアルインバースフロープローブヘッドを装備するBruker Avance 400 NMR分光計、またはZ軸グラジエント型の4探針プローブヘッドを装備するBruker DPX400 NMR分光計のいずれかにより、プロトンについては400MHz、炭素13については100MHzで記録した。実施例においては特に言及されない限り、スペクトルは、プロトンについては400MHz、炭素13については100MHzで記録した。以下の基準シグナルを使用した:DMSO−d6の中心線 δ2.50(1H)、δ39.51(13C);CD3ODの中心線 δ3.31(1H)またはδ49.15(13C);アセトン−d6 2.04(1H)、206.5(13C);およびCDCl3 δ7.26(1H)、CDCl3の中心線 δ77.16(13C)(そうでないことが明記されない限り)。
一般的方法
使用した全ての溶媒は分析グレードのものであり、通常通り市販の無水溶媒を反応に使用した。反応は、典型的には、窒素またはアルゴンの不活性条件下で行った。
1Hおよび13C NMRスペクトルは、Z軸グラジエント型の5mm BBOプローブヘッドを装備するVarian Unity+ 400 NMR分光計またはZ軸グラジエント型の60μlデュアルインバースフロープローブヘッドを装備するBruker Avance 400 NMR分光計、またはZ軸グラジエント型の4探針プローブヘッドを装備するBruker DPX400 NMR分光計のいずれかにより、プロトンについては400MHz、炭素13については100MHzで記録した。実施例においては特に言及されない限り、スペクトルは、プロトンについては400MHz、炭素13については100MHzで記録した。以下の基準シグナルを使用した:DMSO−d6の中心線 δ2.50(1H)、δ39.51(13C);CD3ODの中心線 δ3.31(1H)またはδ49.15(13C);アセトン−d6 2.04(1H)、206.5(13C);およびCDCl3 δ7.26(1H)、CDCl3の中心線 δ77.16(13C)(そうでないことが明記されない限り)。
質量スペクトルは、Alliance 2795(LC)、Waters PDA 2996、およびELS検出器(Sedex 75)、ならびにZMDシングル四重極質量分析計からなるWaters LCMSにより記録した。この質量分析計は、陽イオンモードまたは陰イオンモードで操作できるエレクトロスプレーイオン源(ES)を備えるものであった。キャピラリー電圧は3kVでありコーン電圧は30Vであった。この質量分析計は、m/z100〜600の間を走査時間0.7秒で走査させた。カラム温度は40℃に設定した。ダイオードアレイ検出器は200〜400nmを走査させた。ELS検出器の温度を40℃に調整し、圧を1.9barに設定した。LC分離においては、100%A(A:5% MeCN中10mM NH4OAc)から始まり4分後に100%B(B:MeCN)で終わる直線勾配を適用した。使用したカラムはX−Terra MS C8,3.0×50;3.5μm(Waters)でありこれを1.0mL/分で流した。
HPLC分析は、G1379Aマイクロバキュームデガッサー、G1312Aバイナリポンプ、G1367Aウェルプレートオートサンプラー、G1316Aサーモスタット式カラムコンパートメント、およびG1315Bダイオードアレイ検出器からなるAgilent HP1100システムにおいて行った。カラム:X−Terra MS、Waters、3.0×100mm、3.5μm。カラム温度は40℃に設定し、流速は1.0ml/分に設定した。ダイオードアレイ検出器は210〜300nmを走査させ、ステップおよびピーク幅をそれぞれ2nmおよび0.05分に設定した。100%A(A:5% MeCN中10mM NH4OAc)から始まり100%B(B:MeCN)で終わる6分間の直線勾配を適用した。
分取クロマトグラフィは、ダイオードアレイ検出器を備えるWatersオートピューリフィケーションHPLCにより行った。カラム:XTerra MS C8、19×300mm、10μm。MeCN/(95:5 0.1M NH4OAc:MeCN)の小幅の勾配を流速20ml/分で使用した。あるいは、別のカラムを使用した:Atlantis C18 19×100mm、5μmカラム。アセトニトリル/5%アセトニトリル(MilliQ水使用)中0.1M酢酸アンモニウムの勾配を、0%から35〜50%アセトニトリルまで、15分間流した。流速15ml/分。あるいは、精製を、Waters Symmetry(登録商標)カラム(C18、5μm、100mm×19mm)を装備するShimadzu SPD−10A UV−vis.−検出器を備える準分取型Shimadzu LC−8A HPLCにおいて行った。MeCN/MilliQ水0.1%トリフルオロ酢酸の小幅の勾配を流速10ml/分で使用した。
以下の省略表記を使用した:
aq. 水性;
DMSO ジメチルスルホキシド;
r.t. 室温。
aq. 水性;
DMSO ジメチルスルホキシド;
r.t. 室温。
使用した出発物質は、業者から入手可能なものかまたは文献手順に従い製造したもののいずれかであり、これらは報告と合致する実験データを有した。
以下の非限定的な実施例により本発明をさらに例証する。
実施例1 3−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−1−(3−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(Ganapathi et al.,Proceedings A.,Chemical Sciences,1953,37A,652−9)(1.1g、4.4mmol)を酢酸(10% aq.、15mL)に溶解し75℃で20分間加熱した。水(1.5mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.34g、4.9mmol)を加え、さらに85分間加熱を続けた。r.t.まで冷ました後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物(1.2g、92%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.03−12.82(m,2H),8.10(br s,1H),7.61−7.55(m,3H),7.42−7.40(m,1H);MS(ESI) m/z 283(M+1)
(a) 6−アミノ−1−(3−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(Ganapathi et al.,Proceedings A.,Chemical Sciences,1953,37A,652−9)(1.1g、4.4mmol)を酢酸(10% aq.、15mL)に溶解し75℃で20分間加熱した。水(1.5mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.34g、4.9mmol)を加え、さらに85分間加熱を続けた。r.t.まで冷ました後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物(1.2g、92%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.03−12.82(m,2H),8.10(br s,1H),7.61−7.55(m,3H),7.42−7.40(m,1H);MS(ESI) m/z 283(M+1)
(b) 5,6−ジアミノ−1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(3−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(1.2g、4.1mmol、実施例1(a)で得たもの)を水(10mL)に懸濁し、アンモニア(32% aq.、10mL)を加えた。この反応混合物を75℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(1.8g、10.2mmol)を加え、撹拌を75℃で20分間続け、その後にr.t.で45分間撹拌した。1M塩酸でこの溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.92g、85%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR DMSO−d6) δ ppm 12.07(br s,1H),7.55−7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.29−7.24(m,1H),5.52(s,2H),3.49(s,2H);MS(ESI) m/z 269(M+1)
6−アミノ−1−(3−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(1.2g、4.1mmol、実施例1(a)で得たもの)を水(10mL)に懸濁し、アンモニア(32% aq.、10mL)を加えた。この反応混合物を75℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(1.8g、10.2mmol)を加え、撹拌を75℃で20分間続け、その後にr.t.で45分間撹拌した。1M塩酸でこの溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.92g、85%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR DMSO−d6) δ ppm 12.07(br s,1H),7.55−7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.29−7.24(m,1H),5.52(s,2H),3.49(s,2H);MS(ESI) m/z 269(M+1)
(c) 3−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.92g、3.4mmol、実施例1(b)で得たもの)を、ギ酸(3.5mL)中、70℃で30分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、7mL)を加え、この反応混合物を70℃で85分間加熱した。この混合物を水で希釈し、1M塩酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、エタノール/水(80mL/5mL)から再結晶化させ、その後に分取HPLCを行うことで精製し、固形物として表題化合物(0.32g、34%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.86(br s,1H),12.65(br s,1H),8.01(s,1H),7.56−7.55(m,3H),7.40−7.36(m,1H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 174.9,152.9,150.1,141.0,139.7,133.0,130.6,129.2,128.8,128.1,110.6;MS(ESI) m/z 279(M+1)
5,6−ジアミノ−1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.92g、3.4mmol、実施例1(b)で得たもの)を、ギ酸(3.5mL)中、70℃で30分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、7mL)を加え、この反応混合物を70℃で85分間加熱した。この混合物を水で希釈し、1M塩酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、エタノール/水(80mL/5mL)から再結晶化させ、その後に分取HPLCを行うことで精製し、固形物として表題化合物(0.32g、34%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.86(br s,1H),12.65(br s,1H),8.01(s,1H),7.56−7.55(m,3H),7.40−7.36(m,1H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 174.9,152.9,150.1,141.0,139.7,133.0,130.6,129.2,128.8,128.1,110.6;MS(ESI) m/z 279(M+1)
実施例2 3−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) N−(3−エチルフェニル)チオ尿素
イソチオシアン酸3−エチルフェニル(1.5g、9.2mmol)を、r.t.にてメタノール(7mL)中7Mアンモニアに滴下した。この反応混合物を40℃で90分間撹拌した。r.t.まで冷ました後、溶媒を減圧下で除去した。水を加え、しばらく撹拌した後、沈殿した固形物を回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(1.4g、87%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 9.61(s,1H),7.37(br s,2H),7.25−7.21(m,3H),6.98−6.96(m,1H),2.58(q,J=7.8Hz,2H),1.17(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI) m/z 181(M+1)
(a) N−(3−エチルフェニル)チオ尿素
イソチオシアン酸3−エチルフェニル(1.5g、9.2mmol)を、r.t.にてメタノール(7mL)中7Mアンモニアに滴下した。この反応混合物を40℃で90分間撹拌した。r.t.まで冷ました後、溶媒を減圧下で除去した。水を加え、しばらく撹拌した後、沈殿した固形物を回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(1.4g、87%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 9.61(s,1H),7.37(br s,2H),7.25−7.21(m,3H),6.98−6.96(m,1H),2.58(q,J=7.8Hz,2H),1.17(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI) m/z 181(M+1)
(b) 6−アミノ−1−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
ナトリウムエトキシド(エタノール中21wt%、9mL)を、N−(3−エチルフェニル)チオ尿素(1.4g、7.7mmol、実施例2(a)で得たもの)のエタノール(9mL)中懸濁物に加えた。シアノ酢酸エチル(0.65g、5.8mmol)を加え、得られた混合物を還流下で撹拌した。追加のシアノ酢酸エチル(計1.6g、14.1mmol)を、反応が完了するまで、6.5時間かけて少量ずつ加えた。r.t.まで冷ました後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、2M硫酸で中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(1.1g、57%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.89(br s,1H),7.45−7.41(m,1H),7.33−7.31(m,1H),7.11−7.07(m,2H),6.15(br s,2H),4.97(s,1H),2.66(q,J=7.6Hz,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI) m/z 248(M+1)
ナトリウムエトキシド(エタノール中21wt%、9mL)を、N−(3−エチルフェニル)チオ尿素(1.4g、7.7mmol、実施例2(a)で得たもの)のエタノール(9mL)中懸濁物に加えた。シアノ酢酸エチル(0.65g、5.8mmol)を加え、得られた混合物を還流下で撹拌した。追加のシアノ酢酸エチル(計1.6g、14.1mmol)を、反応が完了するまで、6.5時間かけて少量ずつ加えた。r.t.まで冷ました後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、2M硫酸で中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(1.1g、57%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.89(br s,1H),7.45−7.41(m,1H),7.33−7.31(m,1H),7.11−7.07(m,2H),6.15(br s,2H),4.97(s,1H),2.66(q,J=7.6Hz,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI) m/z 248(M+1)
(c) 6−アミノ−1−(3−エチルフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.50g、2.0mmol、実施例2(b)で得たもの)を酢酸(50% aq.)に溶解し、65℃で加熱した。水(1mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.15g、2.2mmol)を滴下した。加熱をさらに15分間を続けた。r.t.まで冷ました後、反応混合物を水(20mL)で希釈した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.38g、68%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.88(br s,2H),7.71(br s,1H),7.50−7.46(m,1H),7.39−7.37(m,1H),7.25(s,1H),7.22−7.20(m,1H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI) m/z 277(M+1)
6−アミノ−1−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.50g、2.0mmol、実施例2(b)で得たもの)を酢酸(50% aq.)に溶解し、65℃で加熱した。水(1mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.15g、2.2mmol)を滴下した。加熱をさらに15分間を続けた。r.t.まで冷ました後、反応混合物を水(20mL)で希釈した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.38g、68%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.88(br s,2H),7.71(br s,1H),7.50−7.46(m,1H),7.39−7.37(m,1H),7.25(s,1H),7.22−7.20(m,1H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI) m/z 277(M+1)
(d) 5,6−ジアミノ−1−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(3−エチルフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.38g、1.4mmol、実施例2(c)で得たもの)を水(4mL)に懸濁し、アンモニア(32% aq.、4mL)を加えた。亜ジチオン酸ナトリウム(0.60g、3.45mmol)を加えた。この反応混合物をr.t.で1時間撹拌した。2M硫酸でこの溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.25g、70%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 7.47−7.42(m,1H),7.34−7.32(m,1H),7.10−7.06(m,2H),5.31(s,2H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI) m/z 263(M+1)
6−アミノ−1−(3−エチルフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.38g、1.4mmol、実施例2(c)で得たもの)を水(4mL)に懸濁し、アンモニア(32% aq.、4mL)を加えた。亜ジチオン酸ナトリウム(0.60g、3.45mmol)を加えた。この反応混合物をr.t.で1時間撹拌した。2M硫酸でこの溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.25g、70%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 7.47−7.42(m,1H),7.34−7.32(m,1H),7.10−7.06(m,2H),5.31(s,2H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI) m/z 263(M+1)
(e) 3−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.25g、0.92mmol、実施例2(d)で得たもの)を、ギ酸(2mL)中、70℃で30分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、2mL)を加え、この反応混合物を70℃で50分間加熱した。この混合物を水(10mL)で希釈し、2M硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.068g、27%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.84(s,1H),12.60(s,1H),7.99(s,1H),7.44−7.40(m,1H),7.32−7.30(m,1H),7.18−7.14(m,2H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 174.9,152.9,150.4,144.8,141.9,138.6,129.0,128.0,126.1,110.9,27.8,15.2;MS(ESI) m/z 273(M +1)
5,6−ジアミノ−1−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.25g、0.92mmol、実施例2(d)で得たもの)を、ギ酸(2mL)中、70℃で30分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、2mL)を加え、この反応混合物を70℃で50分間加熱した。この混合物を水(10mL)で希釈し、2M硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.068g、27%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.84(s,1H),12.60(s,1H),7.99(s,1H),7.44−7.40(m,1H),7.32−7.30(m,1H),7.18−7.14(m,2H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 174.9,152.9,150.4,144.8,141.9,138.6,129.0,128.0,126.1,110.9,27.8,15.2;MS(ESI) m/z 273(M +1)
実施例3 2−チオキソ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
ナトリウムエトキシド(エタノール中21wt%、5mL)およびシアノ酢酸エチル(0.69g、6.1mmol)を、N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素(Jimonet,P.et al,J.Med.Chem.1999,15,2828−2843)(1.2g、5.1mmol)の無水エタノール(5mL)溶液に加えた。この混合物を還流下で撹拌した。追加のシアノ酢酸エチル(計0.51g、4.5mmol)を、反応が完了するまで、4時間かけて少量ずつ加えた。r.t.まで冷ました後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、2M硫酸で中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(1.3g、82%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.0(s,1H),7.66−7.62(m,1H),7.49−7.46(m,1H),7.43(m,1H),7.35−7.33(m,1H),6.34(s,2H),4.97(s,1H);MS(ESI)
m/z 304(M+1)
(a) 6−アミノ−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
ナトリウムエトキシド(エタノール中21wt%、5mL)およびシアノ酢酸エチル(0.69g、6.1mmol)を、N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素(Jimonet,P.et al,J.Med.Chem.1999,15,2828−2843)(1.2g、5.1mmol)の無水エタノール(5mL)溶液に加えた。この混合物を還流下で撹拌した。追加のシアノ酢酸エチル(計0.51g、4.5mmol)を、反応が完了するまで、4時間かけて少量ずつ加えた。r.t.まで冷ました後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、2M硫酸で中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(1.3g、82%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.0(s,1H),7.66−7.62(m,1H),7.49−7.46(m,1H),7.43(m,1H),7.35−7.33(m,1H),6.34(s,2H),4.97(s,1H);MS(ESI)
m/z 304(M+1)
(b) 6−アミノ−5−ニトロソ−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.60g、2.0mmol、実施例3(a)で得たもの)を酢酸(50% aq.、6mL)に懸濁し、75℃で加熱した。水(1mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.15g、2.2mmol)を滴下した。加熱をさらに30分間継続した。この反応混合物を水(20mL)で希釈し、その混合物をr.t.で1時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.48g、73%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.94(br s,2H),8.10(br s,1H),7.72−7.68(m,1H),7.56−7.53(m,2H),7.48−7.46(m,1H);MS(ESI) m/z 333(M+1)
6−アミノ−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.60g、2.0mmol、実施例3(a)で得たもの)を酢酸(50% aq.、6mL)に懸濁し、75℃で加熱した。水(1mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.15g、2.2mmol)を滴下した。加熱をさらに30分間継続した。この反応混合物を水(20mL)で希釈し、その混合物をr.t.で1時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.48g、73%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.94(br s,2H),8.10(br s,1H),7.72−7.68(m,1H),7.56−7.53(m,2H),7.48−7.46(m,1H);MS(ESI) m/z 333(M+1)
(c) 5,6−ジアミノ−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
亜ジチオン酸ナトリウム(0.73g、4.2mmol)を、6−アミノ−5−ニトロソ−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.47g、1.4mmol、実施例3(b)で得たもの)の水(4mL)およびアンモニア(32% aq.、4mL)中懸濁物に加えた。この反応混合物をr.t.で2時間撹拌した。2M硫酸でこの溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.35g、78%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 7.67−7.63(m,1H),7.49−7.47(m,2H),7.39(m,1H),7.34−7.32(m,1H),5.52(s,2H);MS(ESI) m/z 319(M+1)
亜ジチオン酸ナトリウム(0.73g、4.2mmol)を、6−アミノ−5−ニトロソ−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.47g、1.4mmol、実施例3(b)で得たもの)の水(4mL)およびアンモニア(32% aq.、4mL)中懸濁物に加えた。この反応混合物をr.t.で2時間撹拌した。2M硫酸でこの溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.35g、78%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 7.67−7.63(m,1H),7.49−7.47(m,2H),7.39(m,1H),7.34−7.32(m,1H),5.52(s,2H);MS(ESI) m/z 319(M+1)
(d) 2−チオキソ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.35g、1.1mmol、実施例3(c)で得たもの)を、ギ酸(aq.、3mL)中、70℃で25分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、3mL)を加え、この反応混合物を70℃で1時間加熱した。この混合物を水(10mL)で希釈し、2M硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.043g、12%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.89(s,1H),12.69(s,1H),8.02(s,1H),7.68−7.64(m,1H),7.51−7.44(m,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.0,152.9,150.2,148.5,141.1,139.8,130.7,128.6,122.3,121.4,118.7,110.6;MS(ESI) m/z 329(M+1)
5,6−ジアミノ−2−チオキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.35g、1.1mmol、実施例3(c)で得たもの)を、ギ酸(aq.、3mL)中、70℃で25分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、3mL)を加え、この反応混合物を70℃で1時間加熱した。この混合物を水(10mL)で希釈し、2M硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.043g、12%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.89(s,1H),12.69(s,1H),8.02(s,1H),7.68−7.64(m,1H),7.51−7.44(m,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.0,152.9,150.2,148.5,141.1,139.8,130.7,128.6,122.3,121.4,118.7,110.6;MS(ESI) m/z 329(M+1)
実施例4 3−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−4(1H)−ピリミジノン(Ganapathi et al.,Proceedings A.,Chemical Sciences,1953,37A,652−9)(0.60g、2.4mmol)を酢酸(10% aq.、5mL)に懸濁し、75℃で加熱した後、水(5mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.24g、3.6mmol)を15分間かけて滴下した。撹拌しやすいように追加の水(2mL)を加え、加熱を1時間継続した。この反応混合物を水(20mL)で希釈し、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物(0.60g、89%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.88(br s,2H),8.04(br s,1H),7.65−7.61(m,2H),7.46−7.43(m,2H);MS(ESI) m/z 283(M+1)
(a) 6−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−4(1H)−ピリミジノン(Ganapathi et al.,Proceedings A.,Chemical Sciences,1953,37A,652−9)(0.60g、2.4mmol)を酢酸(10% aq.、5mL)に懸濁し、75℃で加熱した後、水(5mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.24g、3.6mmol)を15分間かけて滴下した。撹拌しやすいように追加の水(2mL)を加え、加熱を1時間継続した。この反応混合物を水(20mL)で希釈し、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物(0.60g、89%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.88(br s,2H),8.04(br s,1H),7.65−7.61(m,2H),7.46−7.43(m,2H);MS(ESI) m/z 283(M+1)
(b) 5,6−ジアミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.60g、2.1mmol、実施例4(a)で得たもの)を、水(8mL)およびアンモニア(32% aq.、8mL)中に懸濁した。亜ジチオン酸ナトリウム(1.1g、6.3mmol)を加えた。得られた懸濁物をr.t.で1時間撹拌した。この反応混合物を2M硫酸を用いて中和した。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、黄色固形物として表題化合物(0.46g、82%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.79(br s,1H),7.60−7.56(m,2H),7.33−7.29(m,2H),5.53 (s,2H),3.49(s,2H);MS(ESI) m/z 269(M+1)
6−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.60g、2.1mmol、実施例4(a)で得たもの)を、水(8mL)およびアンモニア(32% aq.、8mL)中に懸濁した。亜ジチオン酸ナトリウム(1.1g、6.3mmol)を加えた。得られた懸濁物をr.t.で1時間撹拌した。この反応混合物を2M硫酸を用いて中和した。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、黄色固形物として表題化合物(0.46g、82%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.79(br s,1H),7.60−7.56(m,2H),7.33−7.29(m,2H),5.53 (s,2H),3.49(s,2H);MS(ESI) m/z 269(M+1)
(c) 3−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.46g、1.7mmol、実施例4(b)で得たもの)を、ギ酸(3mL)中、70℃で30分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、6mL)を加え、この反応混合物を70℃で2時間加熱した。この反応混合物を水(10mL)で希釈した後、2M硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.26g、55%)を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.87(br s,1H),12.67(s,1H),8.01(s,1H),7.61−7.57(m,2H),7.44−7.39(m,2H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.0,152.9,150.2,141.1,137.5,133.3,131.0,129.2,110.6;MS(ESI) m/z 279(M+1)
5,6−ジアミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.46g、1.7mmol、実施例4(b)で得たもの)を、ギ酸(3mL)中、70℃で30分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、6mL)を加え、この反応混合物を70℃で2時間加熱した。この反応混合物を水(10mL)で希釈した後、2M硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.26g、55%)を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.87(br s,1H),12.67(s,1H),8.01(s,1H),7.61−7.57(m,2H),7.44−7.39(m,2H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.0,152.9,150.2,141.1,137.5,133.3,131.0,129.2,110.6;MS(ESI) m/z 279(M+1)
実施例5 3−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
3,5−ジクロロフェニルチオ尿素(1.5g、6.8mmol)の無水エタノール(5mL)およびナトリウムエトキシド(エタノール中21wt%、5mL)中懸濁物を還流下で加熱した。エタノール(5mL)に溶解させたシアノ酢酸エチル(1.5g、13.6mmol)を30分かけて加えた。1時間加熱を継続した。追加のエタノール(1mL)中シアノ酢酸エチル(0.5g)を加え、さらに1時間加熱を継続した。r.t.まで冷ました後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、2M硫酸を用いて中和した。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(1.5g、75%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.98(br s,1H),7.70(t,J=1.8Hz,1H),7.46(m,2H),6.27(br s,2H),4.92(s,1H),MS(ESI) m/z 289(M+1)
(a) 6−アミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
3,5−ジクロロフェニルチオ尿素(1.5g、6.8mmol)の無水エタノール(5mL)およびナトリウムエトキシド(エタノール中21wt%、5mL)中懸濁物を還流下で加熱した。エタノール(5mL)に溶解させたシアノ酢酸エチル(1.5g、13.6mmol)を30分かけて加えた。1時間加熱を継続した。追加のエタノール(1mL)中シアノ酢酸エチル(0.5g)を加え、さらに1時間加熱を継続した。r.t.まで冷ました後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、2M硫酸を用いて中和した。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(1.5g、75%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.98(br s,1H),7.70(t,J=1.8Hz,1H),7.46(m,2H),6.27(br s,2H),4.92(s,1H),MS(ESI) m/z 289(M+1)
(b) 6−アミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.60g、2.1mmol、実施例5(a)で得たもの)の酢酸(4mL)中懸濁物を75℃で5分間加熱した。水(4mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.22g、3.1mmol)を10分かけて滴下した。1時間加熱を継続した。その反応混合物を水(30mL)で希釈し、r.t.まで冷ました。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.54g、82%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.0(s,1H),12.87(s,1H),8.30(s,1H),7.82(s,1H),7.62(s,2H);MS(ESI) m/z 318(M+1)
6−アミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.60g、2.1mmol、実施例5(a)で得たもの)の酢酸(4mL)中懸濁物を75℃で5分間加熱した。水(4mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.22g、3.1mmol)を10分かけて滴下した。1時間加熱を継続した。その反応混合物を水(30mL)で希釈し、r.t.まで冷ました。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.54g、82%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.0(s,1H),12.87(s,1H),8.30(s,1H),7.82(s,1H),7.62(s,2H);MS(ESI) m/z 318(M+1)
(c) 5,6−ジアミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
亜ジチオン酸ナトリウム(0.74g、4.3mmol)を、6−アミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.54g、1.7mmol、実施例5(b)で得たもの)の水(6mL)およびアンモニア(32% aq.、6mL)中懸濁物に加えた。得られた懸濁物をr.t.で3時間撹拌した。その反応混合物を水(15mL)で希釈し、次いで2M硫酸を用いて中和した。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、黄色固形物として表題化合物(0.45g、86%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 7.73(t,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,2H),5.67(s,3H),3.51(br s,2H);MS(ESI) m/z 304(M+1)
亜ジチオン酸ナトリウム(0.74g、4.3mmol)を、6−アミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.54g、1.7mmol、実施例5(b)で得たもの)の水(6mL)およびアンモニア(32% aq.、6mL)中懸濁物に加えた。得られた懸濁物をr.t.で3時間撹拌した。その反応混合物を水(15mL)で希釈し、次いで2M硫酸を用いて中和した。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、黄色固形物として表題化合物(0.45g、86%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 7.73(t,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,2H),5.67(s,3H),3.51(br s,2H);MS(ESI) m/z 304(M+1)
(d) 3−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.44g、1.5mmol、実施例5(c)で得たもの)を、ギ酸(3mL)中、70℃で20分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、4mL)を加え、この反応混合物を70℃で1.5時間加熱した。水(10mL)で希釈した後、この反応混合物を濾過して不溶物を除去した。その濾液を2M硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.21g、47%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.90(br s,1H),12.73(br s,1H),8.03(s,1H),7.78(t,J=1.9Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,2H),13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 174.8,152.9,150.0,141.1,140.6,134.1,128.7,128.6,110.6;MS(ESI) m/z 314(M+1)
5,6−ジアミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.44g、1.5mmol、実施例5(c)で得たもの)を、ギ酸(3mL)中、70℃で20分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、4mL)を加え、この反応混合物を70℃で1.5時間加熱した。水(10mL)で希釈した後、この反応混合物を濾過して不溶物を除去した。その濾液を2M硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.21g、47%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.90(br s,1H),12.73(br s,1H),8.03(s,1H),7.78(t,J=1.9Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,2H),13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 174.8,152.9,150.0,141.1,140.6,134.1,128.7,128.6,110.6;MS(ESI) m/z 314(M+1)
実施例6 3−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)ベンゾニトリル
(a) 3−(6−アミノ−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル
N−(3−シアノフェニル)チオ尿素(Dyson,G.M.et al,J.Chem.Soc.1927,436−445)(1.0g、5.6mmol)の無水エタノール(5mL)中懸濁物を75℃で加熱した。エタノール(6mL)に溶解させたシアノ酢酸エチル(1.3g、11.3mmol)およびナトリウムエトキシド(エタノール中1M、7.3mL)を1時間かけて加えた。1.5時間加熱を継続した。その反応混合物を水(100mL)中に注ぎ、2M硫酸を用いて中和した。その混合物を0.5時間撹拌し、沈殿物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.56g、40%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.08(s,1H),7.97−7.94(m,2H),7.73−7.66(m,2H),6.41(s,2H),4.97(d,J=1.8Hz,1H);MS(ESI) m/z 245(M+1)
(a) 3−(6−アミノ−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル
N−(3−シアノフェニル)チオ尿素(Dyson,G.M.et al,J.Chem.Soc.1927,436−445)(1.0g、5.6mmol)の無水エタノール(5mL)中懸濁物を75℃で加熱した。エタノール(6mL)に溶解させたシアノ酢酸エチル(1.3g、11.3mmol)およびナトリウムエトキシド(エタノール中1M、7.3mL)を1時間かけて加えた。1.5時間加熱を継続した。その反応混合物を水(100mL)中に注ぎ、2M硫酸を用いて中和した。その混合物を0.5時間撹拌し、沈殿物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.56g、40%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.08(s,1H),7.97−7.94(m,2H),7.73−7.66(m,2H),6.41(s,2H),4.97(d,J=1.8Hz,1H);MS(ESI) m/z 245(M+1)
(b) 3−(6−アミノ−5−ニトロソ−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル
3−(6−アミノ−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル(0.47g、1.9mmol、実施例6(a)で得たもの)の酢酸(50%、3mL)中懸濁物に亜硝酸ナトリウム(0.16g、2.3mmol)を加えた。得られたスラリーをr.t.で3時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)で希釈した後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.49g、93%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.03(s,1H),12.86(s,1H),8.19(br s,1H),8.04−8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.81−7.78(m,2H);MS(ESI) m/z 274(M+1)
3−(6−アミノ−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル(0.47g、1.9mmol、実施例6(a)で得たもの)の酢酸(50%、3mL)中懸濁物に亜硝酸ナトリウム(0.16g、2.3mmol)を加えた。得られたスラリーをr.t.で3時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)で希釈した後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.49g、93%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.03(s,1H),12.86(s,1H),8.19(br s,1H),8.04−8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.81−7.78(m,2H);MS(ESI) m/z 274(M+1)
(c) 3−(5,6−ジアミノ−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル
アンモニア(32% aq.、3mL)を、水(3mL)中の3−(6−アミノ−5−ニトロソ−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル(0.48g、1.8mmol、実施例6(b)で得たもの)に加えた。亜ジチオン酸ナトリウム(0.76g、4.4mmol)を5分間かけて加えた。得られた懸濁物をr.t.で1時間撹拌した。2M硫酸を用いて中和した後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、オレンジ色の固形物として表題化合物(0.34g、75%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.24(br s,1H),7.96−7.92(m,2H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),7.66−7.64(m,1H),5.60(s,2H),3.54(br s,2H);MS(ESI) m/z 260(M+1)
アンモニア(32% aq.、3mL)を、水(3mL)中の3−(6−アミノ−5−ニトロソ−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル(0.48g、1.8mmol、実施例6(b)で得たもの)に加えた。亜ジチオン酸ナトリウム(0.76g、4.4mmol)を5分間かけて加えた。得られた懸濁物をr.t.で1時間撹拌した。2M硫酸を用いて中和した後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、オレンジ色の固形物として表題化合物(0.34g、75%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.24(br s,1H),7.96−7.92(m,2H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),7.66−7.64(m,1H),5.60(s,2H),3.54(br s,2H);MS(ESI) m/z 260(M+1)
(d) 3−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)ベンゾニトリル
3−(5,6−ジアミノ−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル(0.34g、1.3mmol、実施例6(c)で得たもの)および酢酸ホルムアミジン(0.22g、2.1mmol)のDMSO(2mL)中混合物を70℃で1時間加熱した。DMSO中の粗生成物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.11g、32%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.92(s,1H),12.76(s,1H),8.04(s,1H),8.02(t,J=1.8Hz,1H),7.99−7.96(m,1H),7.81−7.74(m,2H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.0,152.9,150.1,141.1,139.3,134.7,133.2,132.7,130.6,118.0,112.0,110.7;MS(ESI) m/z 270(M+1)
3−(5,6−ジアミノ−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル(0.34g、1.3mmol、実施例6(c)で得たもの)および酢酸ホルムアミジン(0.22g、2.1mmol)のDMSO(2mL)中混合物を70℃で1時間加熱した。DMSO中の粗生成物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.11g、32%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.92(s,1H),12.76(s,1H),8.04(s,1H),8.02(t,J=1.8Hz,1H),7.99−7.96(m,1H),7.81−7.74(m,2H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.0,152.9,150.1,141.1,139.3,134.7,133.2,132.7,130.6,118.0,112.0,110.7;MS(ESI) m/z 270(M+1)
実施例7 3−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(Ganapathi et al.,Proceedings A.,Chemical Sciences,1953,37A,652−9)(0.50g、2.0mmol)を、ギ酸(10% aq.、12mL)中、85℃で10分間加熱した。水(1mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.15g、2.2mmol)を10分間かけて滴下した。40分間、激しく撹拌しながら加熱を続けた。この反応混合物を水(15mL)で希釈し、r.t.まで冷ました。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物(0.47g、84%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.87−12.85(m,2H),7.82(s,1H),7.33−7.29(m,2H),7.12−7.08(m,2H),3.82(s,3H);MS(ESI) m/z 279(M+1)
(a) 6−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(Ganapathi et al.,Proceedings A.,Chemical Sciences,1953,37A,652−9)(0.50g、2.0mmol)を、ギ酸(10% aq.、12mL)中、85℃で10分間加熱した。水(1mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.15g、2.2mmol)を10分間かけて滴下した。40分間、激しく撹拌しながら加熱を続けた。この反応混合物を水(15mL)で希釈し、r.t.まで冷ました。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物(0.47g、84%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.87−12.85(m,2H),7.82(s,1H),7.33−7.29(m,2H),7.12−7.08(m,2H),3.82(s,3H);MS(ESI) m/z 279(M+1)
(b) 5,6−ジアミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
アンモニア(32% aq.、5mL)を、6−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.47g、1.7mmol、実施例7(a)で得たもの)の水(5ml)中懸濁物に加え、得られた混合物を75℃で加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム(0.73g、4.2mmol)を3分間かけて少量ずつ加えた。加熱をさらに15分間続け、次いでその反応混合物をr.t.で45分間撹拌した。1M塩酸で中和した後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物(0.37g、83%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.85(br s,1H),7.19−7.15(m,2H),7.08−7.04(m,2H),5.40(s,2H),4.36(s,2H),3.82(s,3H);MS(ESI) m/z 265(M+1)
アンモニア(32% aq.、5mL)を、6−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.47g、1.7mmol、実施例7(a)で得たもの)の水(5ml)中懸濁物に加え、得られた混合物を75℃で加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム(0.73g、4.2mmol)を3分間かけて少量ずつ加えた。加熱をさらに15分間続け、次いでその反応混合物をr.t.で45分間撹拌した。1M塩酸で中和した後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物(0.37g、83%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.85(br s,1H),7.19−7.15(m,2H),7.08−7.04(m,2H),5.40(s,2H),4.36(s,2H),3.82(s,3H);MS(ESI) m/z 265(M+1)
(c) 3−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.37g、1.4mmol、実施例7(b)で得たもの)を、ギ酸(1mL)中、70℃で20分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、3mL)を加え、この反応混合物を70℃で70分間加熱した。水(10mL)で希釈した後、この反応混合物を1M塩酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.062g、16%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.79(br s,1H),12.55(s,1H),7.98(s,1H),7.27−7.23(m,2H),7.06−7.02(m,2H),3.82(s,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.3,159.0,152.8,141.0,131.3,129.9,114.2,55.3;MS(ESI) m/z 275(M+1)
5,6−ジアミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.37g、1.4mmol、実施例7(b)で得たもの)を、ギ酸(1mL)中、70℃で20分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、3mL)を加え、この反応混合物を70℃で70分間加熱した。水(10mL)で希釈した後、この反応混合物を1M塩酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.062g、16%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.79(br s,1H),12.55(s,1H),7.98(s,1H),7.27−7.23(m,2H),7.06−7.02(m,2H),3.82(s,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.3,159.0,152.8,141.0,131.3,129.9,114.2,55.3;MS(ESI) m/z 275(M+1)
実施例8 3−キノリン−3−イル−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−1−キノリン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
N−(3−キノリニル)チオ尿素(2.0g,9.8mmol)を無水エタノール(5mL)に懸濁し、ナトリウムエトキシド(エタノール中21wt%、5mL)を加え、続いてシアノ酢酸エチル(1.3g、11.8mmol)を加えた。この反応混合物を還流下で加熱し、撹拌しやすくするために追加のエタノール(5mL)を加えた。追加のシアノ酢酸エチル(計3.1g)およびナトリウムエトキシド(エタノール中21wt%、7.5mL)を、反応が完了するまで、24時間かけて加えた。この反応混合物をr.t.まで冷まし、水(20mL)で希釈し、2M硫酸を用いて中和した。沈殿物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物(1.8g、66%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.14(s,1H),8.74(d,J=2.6 Hz,1H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),7.88−7.84(m,1H),7.71−7.66(m,1H),6.58(s,2H),5.03(d,J=1.5Hz,1H);MS(ESI) m/z 271(M+1).
(a) 6−アミノ−1−キノリン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
N−(3−キノリニル)チオ尿素(2.0g,9.8mmol)を無水エタノール(5mL)に懸濁し、ナトリウムエトキシド(エタノール中21wt%、5mL)を加え、続いてシアノ酢酸エチル(1.3g、11.8mmol)を加えた。この反応混合物を還流下で加熱し、撹拌しやすくするために追加のエタノール(5mL)を加えた。追加のシアノ酢酸エチル(計3.1g)およびナトリウムエトキシド(エタノール中21wt%、7.5mL)を、反応が完了するまで、24時間かけて加えた。この反応混合物をr.t.まで冷まし、水(20mL)で希釈し、2M硫酸を用いて中和した。沈殿物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物(1.8g、66%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.14(s,1H),8.74(d,J=2.6 Hz,1H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),7.88−7.84(m,1H),7.71−7.66(m,1H),6.58(s,2H),5.03(d,J=1.5Hz,1H);MS(ESI) m/z 271(M+1).
(b) 6−アミノ−5−ニトロソ−1−キノリン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−キノリン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.75g、2.8mmol、実施例8(a)で得たもの)を酢酸(90% aq.、15mL)に溶解し、60℃で5分間加熱した。水(1mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.21g、3.1mmol)を滴下し、加熱を10分間続けた。撹拌しやすくするために追加の水(2+2mL)を加え、追加の水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.060g)も加えた。1時間後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、固形物を濾過により回収し、r.t.で一晩乾燥させた。次いでこの固形物を酢酸(90%、7mL)中に懸濁し、60℃で加熱した後、水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.15g)を加えた。40分間加熱した後、反応混合物をr.t.まで冷まし、水(30mL)で希釈し、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物(0.54g、65%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.08(s,1H),12.87(s,1H),8.84(s,J=2.3Hz,1H),8.48(m,1H),8.43(s,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.92−7.88(m,1H),7.71(t,J=7.6Hz,1H);MS(ESI) m/z 300(M+1)
6−アミノ−1−キノリン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.75g、2.8mmol、実施例8(a)で得たもの)を酢酸(90% aq.、15mL)に溶解し、60℃で5分間加熱した。水(1mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.21g、3.1mmol)を滴下し、加熱を10分間続けた。撹拌しやすくするために追加の水(2+2mL)を加え、追加の水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.060g)も加えた。1時間後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、固形物を濾過により回収し、r.t.で一晩乾燥させた。次いでこの固形物を酢酸(90%、7mL)中に懸濁し、60℃で加熱した後、水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.15g)を加えた。40分間加熱した後、反応混合物をr.t.まで冷まし、水(30mL)で希釈し、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物(0.54g、65%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.08(s,1H),12.87(s,1H),8.84(s,J=2.3Hz,1H),8.48(m,1H),8.43(s,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.92−7.88(m,1H),7.71(t,J=7.6Hz,1H);MS(ESI) m/z 300(M+1)
(c) 5,6−ジアミノ−1−キノリン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−5−ニトロソ−1−キノリン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.75g、4.3mmol、実施例8(b)で得たもの)のアンモニア(32% aq.、5mL)中懸濁物を水(5mL)で希釈し、その混合物を60℃で加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム(0.75g、4.3mmol)を2分間かけて少量ずつ加え、さらに15分間加熱を続け、その後に反応混合物をr.t.で1時間撹拌した。2M硫酸により中和した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物(0.37g、72%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 8.72(d,J=2.5Hz,1H),8.38(d,J=2.5Hz,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),8.06(d,J=7.5Hz,1H),7.88−7.84(m,1H),7.70−7.66(m,1H),5.78(s,2H);MS(ESI) m/z 286(M+1)
6−アミノ−5−ニトロソ−1−キノリン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.75g、4.3mmol、実施例8(b)で得たもの)のアンモニア(32% aq.、5mL)中懸濁物を水(5mL)で希釈し、その混合物を60℃で加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム(0.75g、4.3mmol)を2分間かけて少量ずつ加え、さらに15分間加熱を続け、その後に反応混合物をr.t.で1時間撹拌した。2M硫酸により中和した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物(0.37g、72%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 8.72(d,J=2.5Hz,1H),8.38(d,J=2.5Hz,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),8.06(d,J=7.5Hz,1H),7.88−7.84(m,1H),7.70−7.66(m,1H),5.78(s,2H);MS(ESI) m/z 286(M+1)
(d) 3−キノリン−3−イル−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−キノリン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.37g、1.3mmol、実施例8(c)で得たもの)を、ギ酸(3mL)中、60℃で25分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、10mL)を加え、この反応混合物を60℃で3時間加熱した。水(10mL)で希釈した後、この反応混合物を2M硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、分取HPLCにより精製し、黄色固形物として表題化合物(0.025g、7%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.97(s,1H),12.84(s,1H),8.89(d,J=2.5Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.90−7.86(m,1H),7.73−7.69(m,1H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.4,152.9,150.8,150.3,146.7,141.2,135.5,132.2,130.5,128.7,128.4,127.6,127.3,110.8;MS(ESI) m/z 296(M+1)
5,6−ジアミノ−1−キノリン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.37g、1.3mmol、実施例8(c)で得たもの)を、ギ酸(3mL)中、60℃で25分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム(10% aq.、10mL)を加え、この反応混合物を60℃で3時間加熱した。水(10mL)で希釈した後、この反応混合物を2M硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、分取HPLCにより精製し、黄色固形物として表題化合物(0.025g、7%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.97(s,1H),12.84(s,1H),8.89(d,J=2.5Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.90−7.86(m,1H),7.73−7.69(m,1H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.4,152.9,150.8,150.3,146.7,141.2,135.5,132.2,130.5,128.7,128.4,127.6,127.3,110.8;MS(ESI) m/z 296(M+1)
実施例9 3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオ尿素(0.27g、2.8mmol)のエタノール(5mL)溶液を80℃で加熱した。ナトリウムエトキシド(21wt%、2.1mL、5.5mmol)およびシアノ酢酸エチル(0.59mL、5.5mmol)のエタノール(2mL)溶液を45分間かけて滴下した。この混合物を、絶えず加熱しながら1.5時間、次いでr.t.で一晩撹拌した。追加のナトリウムエトキシド(21wt%、1mL)およびシアノ酢酸エチル(0.29mL、1mLエタノール中)を1時間かけて加え、反応を80℃で3時間維持した。r.t.まで冷ました後、反応物を部分濃縮した。水(100mL)を加えた後、2M硫酸により反応物を酸性にし、冷蔵庫に一晩静置した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、オレンジ色の固形物として表題化合物(0.56g、80%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.41(s,1H),7.52−7.44(m,3H),6.60(s,2H),4.97(s,1H);MS(ESI) m/z 256(M+1)
(a) 6−アミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオ尿素(0.27g、2.8mmol)のエタノール(5mL)溶液を80℃で加熱した。ナトリウムエトキシド(21wt%、2.1mL、5.5mmol)およびシアノ酢酸エチル(0.59mL、5.5mmol)のエタノール(2mL)溶液を45分間かけて滴下した。この混合物を、絶えず加熱しながら1.5時間、次いでr.t.で一晩撹拌した。追加のナトリウムエトキシド(21wt%、1mL)およびシアノ酢酸エチル(0.29mL、1mLエタノール中)を1時間かけて加え、反応を80℃で3時間維持した。r.t.まで冷ました後、反応物を部分濃縮した。水(100mL)を加えた後、2M硫酸により反応物を酸性にし、冷蔵庫に一晩静置した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、オレンジ色の固形物として表題化合物(0.56g、80%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.41(s,1H),7.52−7.44(m,3H),6.60(s,2H),4.97(s,1H);MS(ESI) m/z 256(M+1)
(b) 5,6−ジアミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.68g、2.7mmol、実施例9(a)で得たもの)の酢酸(5mL)溶液に、水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.20g、3.0mmol)を、5分間かけて滴下した。20分間撹拌した後、亜ジチオン酸ナトリウム(1.4g、8.0mmol)を加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、その残留物に水(50mL)を加えた。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物(0.28g、39%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.39(s,1H),7.50−7.43(m,3H),5.78(s,2H),3.57(s,2H);MS(ESI) m/z 271(M+1)
6−アミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.68g、2.7mmol、実施例9(a)で得たもの)の酢酸(5mL)溶液に、水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.20g、3.0mmol)を、5分間かけて滴下した。20分間撹拌した後、亜ジチオン酸ナトリウム(1.4g、8.0mmol)を加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、その残留物に水(50mL)を加えた。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物(0.28g、39%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.39(s,1H),7.50−7.43(m,3H),5.78(s,2H),3.57(s,2H);MS(ESI) m/z 271(M+1)
(c) 3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.31g、1.1mmol、実施例9(b)で得たもの)および酢酸ホルムアミジン(0.18g、1.7mmol)のDMSO(2mL)溶液を70℃で2時間加熱した。r.t.まで冷ました後、その混合物をアセトニトリル(2mL)で希釈し、生成物の混合物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.16g、50%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.90(s,1H),12.76(s,1H),7.99(s,1H),7.51−7.36(m,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ 175.2,153.1,150.0,141.8,110.6;MS(ESI) m/z 281(M+1)
5,6−ジアミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.31g、1.1mmol、実施例9(b)で得たもの)および酢酸ホルムアミジン(0.18g、1.7mmol)のDMSO(2mL)溶液を70℃で2時間加熱した。r.t.まで冷ました後、その混合物をアセトニトリル(2mL)で希釈し、生成物の混合物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.16g、50%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.90(s,1H),12.76(s,1H),7.99(s,1H),7.51−7.36(m,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ 175.2,153.1,150.0,141.8,110.6;MS(ESI) m/z 281(M+1)
実施例10 3−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
N−(3−フルオロフェニル)チオ尿素(1.0g、5.9mmol)およびナトリウムエトキシド(1M、8.8mL、8.8mmol)の無水エタノール(3mL)溶液を90℃で加熱した。シアノ酢酸エチル(1.3mL、12mmol)のエタノール(5mL)溶液を45分間かけて滴下した。その混合物を絶えず加熱しながら3時間撹拌した。r.t.まで冷ました後、その反応物を、量が半減するまで濃縮した。水(20mL)を加え、その混合物を2M硫酸で中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、白色固形物として表題化合物(1.23g、88%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.94(s,1H),7.58−7.52(m,1H),7.35−7.28(m,2H),7.16−7.12(m,1H),6.32(s,2H),4.96(s,1H);MS(ESI) m/z 238(M+1)
(a) 6−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
N−(3−フルオロフェニル)チオ尿素(1.0g、5.9mmol)およびナトリウムエトキシド(1M、8.8mL、8.8mmol)の無水エタノール(3mL)溶液を90℃で加熱した。シアノ酢酸エチル(1.3mL、12mmol)のエタノール(5mL)溶液を45分間かけて滴下した。その混合物を絶えず加熱しながら3時間撹拌した。r.t.まで冷ました後、その反応物を、量が半減するまで濃縮した。水(20mL)を加え、その混合物を2M硫酸で中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、白色固形物として表題化合物(1.23g、88%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.94(s,1H),7.58−7.52(m,1H),7.35−7.28(m,2H),7.16−7.12(m,1H),6.32(s,2H),4.96(s,1H);MS(ESI) m/z 238(M+1)
(b) 6−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.60g、2.5mmol、実施例10(a)で得たもの)の酢酸(50% aq.、4mL)中スラリーを75℃で5分間加熱した。水(1mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.19g、2.8mmol)を10分間かけて加え、さらに4時間加熱を続けた。r.t.まで冷ました後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物(0.57g、85%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.93−12.91(m,2H),8.02(s,1H),7.64−7.59(m,1H),7.42−7.38(m,2H),7.30−7.28(d,1H);MS(ESI) m/z 267(M+1)
6−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.60g、2.5mmol、実施例10(a)で得たもの)の酢酸(50% aq.、4mL)中スラリーを75℃で5分間加熱した。水(1mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.19g、2.8mmol)を10分間かけて加え、さらに4時間加熱を続けた。r.t.まで冷ました後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物(0.57g、85%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.93−12.91(m,2H),8.02(s,1H),7.64−7.59(m,1H),7.42−7.38(m,2H),7.30−7.28(d,1H);MS(ESI) m/z 267(M+1)
(c) 5,6−ジアミノ−1−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.57g、2.1mmol、実施例10(b)で得たもの)を水(8mL)に懸濁し、アンモニア(28% aq.、5mL)を加えた。その反応混合物を75℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(0.93g、5.4mmol)を少量ずつ加え、75℃で15分間撹拌を続け、次いでr.t.で1.5時間撹拌した。2M硫酸により溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.42g、78%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.99(s,1H),7.59−7.54(m,1H),7.36−7.31(m,1H),7.29−7.25(m,1H),7.14−7.12(m,1H),5.50(s,2H),3.48(s,2H);MS(ESI) m/z 253(M+1)
6−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.57g、2.1mmol、実施例10(b)で得たもの)を水(8mL)に懸濁し、アンモニア(28% aq.、5mL)を加えた。その反応混合物を75℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(0.93g、5.4mmol)を少量ずつ加え、75℃で15分間撹拌を続け、次いでr.t.で1.5時間撹拌した。2M硫酸により溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.42g、78%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.99(s,1H),7.59−7.54(m,1H),7.36−7.31(m,1H),7.29−7.25(m,1H),7.14−7.12(m,1H),5.50(s,2H),3.48(s,2H);MS(ESI) m/z 253(M+1)
(d) 3−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.41g、1.6mmol、実施例10(c)で得たもの)および酢酸ホルムアミジン(0.34g、3.3mmol)のDMSO(2mL)溶液を70℃で2時間加熱した。その粗生成物の混合物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.30g、71%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.88(br s,1H),12.67(br s,1H),8.01(s,1H),7.60−7.54(m,1H),7.36−7.32(m,2H),7.25−7.23(m,1H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 174.9,162.1(d),152.9,150.2,141.1,139.9(d),130.7,125.5,116.6(d),115.8(d),110.6;MS(ESI) m/z 263(M+1)
5,6−ジアミノ−1−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.41g、1.6mmol、実施例10(c)で得たもの)および酢酸ホルムアミジン(0.34g、3.3mmol)のDMSO(2mL)溶液を70℃で2時間加熱した。その粗生成物の混合物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.30g、71%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.88(br s,1H),12.67(br s,1H),8.01(s,1H),7.60−7.54(m,1H),7.36−7.32(m,2H),7.25−7.23(m,1H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 174.9,162.1(d),152.9,150.2,141.1,139.9(d),130.7,125.5,116.6(d),115.8(d),110.6;MS(ESI) m/z 263(M+1)
実施例11 3−(2−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(Ganapathi et al.,Proceedings A.,Chemical Sciences,1953,37A,652−9)(0.81g、3.2mmol)を酢酸(40% aq.、13mL)中に懸濁し、これを75℃で5分間加熱した。水(3mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.33g、4.8mmol)を1時間かけて加え、さらに0.5時間加熱を続けた。追加の亜硝酸ナトリウム(計0.88g、水8mLに溶解)を、反応が完了するまで、8時間かけて加えた。最後の3時間の間、温度を90℃に上昇させた。この反応混合物を氷中に注ぎ、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、紫色固形物として表題化合物(0.39g、43%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.10(br s,1H),12.78(br s,1H),8.35(br s,1H),7.71−7.69(m,1H),7.61−7.53(m,3H);MS(ESI) m/z 283(M+1)
(a) 6−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(Ganapathi et al.,Proceedings A.,Chemical Sciences,1953,37A,652−9)(0.81g、3.2mmol)を酢酸(40% aq.、13mL)中に懸濁し、これを75℃で5分間加熱した。水(3mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.33g、4.8mmol)を1時間かけて加え、さらに0.5時間加熱を続けた。追加の亜硝酸ナトリウム(計0.88g、水8mLに溶解)を、反応が完了するまで、8時間かけて加えた。最後の3時間の間、温度を90℃に上昇させた。この反応混合物を氷中に注ぎ、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、紫色固形物として表題化合物(0.39g、43%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.10(br s,1H),12.78(br s,1H),8.35(br s,1H),7.71−7.69(m,1H),7.61−7.53(m,3H);MS(ESI) m/z 283(M+1)
(b) 5,6−ジアミノ−1−(2−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.39g、1.4mmol、実施例11(a)で得たもの)を水(4mL)に懸濁し、アンモニア(28% aq.、4mL)を加えた。この反応混合物を75℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(0.60g、3.5mmol)を加え、75℃で15分間撹拌を続け、次いでr.t.で1時間撹拌した。2M硫酸により溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.30g、81%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.16(br s,1H),7.66−7.63(m,1H),7.54−7.43(m,3H),5.55(s,2H),3.50(s,2H);MS(ESI) m/z 269(M+1)
6−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.39g、1.4mmol、実施例11(a)で得たもの)を水(4mL)に懸濁し、アンモニア(28% aq.、4mL)を加えた。この反応混合物を75℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(0.60g、3.5mmol)を加え、75℃で15分間撹拌を続け、次いでr.t.で1時間撹拌した。2M硫酸により溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.30g、81%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.16(br s,1H),7.66−7.63(m,1H),7.54−7.43(m,3H),5.55(s,2H),3.50(s,2H);MS(ESI) m/z 269(M+1)
(c) 3−(2−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.30g、1.1mmol)および酢酸ホルムアミジン(0.23g、2.2mmol、実施例11(b)で得たもの)のDMSO(2mL)溶液を70℃で2時間加熱した。その粗生成物の混合物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.17g、55%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.96(br s,1H),12.74(br s,1H),8.02(s,1H),7.68−7.65(m,1H),7.55−7.49(m,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 174.5,152.8,149.7,141.4,135.8,131.9,131.3,130.72,130.0,128.3,110.2;MS(ESI) m/z 279(M+1)
5,6−ジアミノ−1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.30g、1.1mmol)および酢酸ホルムアミジン(0.23g、2.2mmol、実施例11(b)で得たもの)のDMSO(2mL)溶液を70℃で2時間加熱した。その粗生成物の混合物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.17g、55%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.96(br s,1H),12.74(br s,1H),8.02(s,1H),7.68−7.65(m,1H),7.55−7.49(m,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 174.5,152.8,149.7,141.4,135.8,131.9,131.3,130.72,130.0,128.3,110.2;MS(ESI) m/z 279(M+1)
実施例12 3−(2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−1−(2−メトキシフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(Ganapathi et al.,Proceedings A.,Chemical Sciences,1953,37A,652−9)(0.84g、3.4mmol)を酢酸(10% aq.、7mL)中に懸濁し、75℃で5分間加熱した。水(2mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.33g、4.8mmol)を5分間かけて加え、さらに1時間加熱を続けた。追加の亜硝酸ナトリウム(計0.30g、水3mLに溶解)を、この反応が完了するまで、3時間をかけて加えた。その反応混合物を水(10mL)で希釈し、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、紫色固形物として表題化合物(0.70g、75%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.96(br s,1H),12.71(br s,1H),8.05(br s,1H),7.56−7.52(m,1H),7.37−7.34(m,1H),7.25(d,1H),7.14−7.10(m,1H);3.76(s,3H) MS(ESI) m/z 279(M+1)
(a) 6−アミノ−1−(2−メトキシフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(Ganapathi et al.,Proceedings A.,Chemical Sciences,1953,37A,652−9)(0.84g、3.4mmol)を酢酸(10% aq.、7mL)中に懸濁し、75℃で5分間加熱した。水(2mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.33g、4.8mmol)を5分間かけて加え、さらに1時間加熱を続けた。追加の亜硝酸ナトリウム(計0.30g、水3mLに溶解)を、この反応が完了するまで、3時間をかけて加えた。その反応混合物を水(10mL)で希釈し、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、紫色固形物として表題化合物(0.70g、75%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.96(br s,1H),12.71(br s,1H),8.05(br s,1H),7.56−7.52(m,1H),7.37−7.34(m,1H),7.25(d,1H),7.14−7.10(m,1H);3.76(s,3H) MS(ESI) m/z 279(M+1)
(b) 5,6−ジアミノ−1−(2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−(2−メトキシフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.70g、2.5mmol、実施例12(a)で得たもの)を水(5mL)に懸濁し、アンモニア(28% aq.、5mL)を加えた。その反応混合物を75℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(1.1g、6.3mmol)を加え、75℃で15分間撹拌を続け、次いでr.t.で0.5時間撹拌した。2M硫酸によりこの溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.54g、80%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.95(br s,1H),7.49−7.45(m,1H),7.21−7.18(m,2H),7.09−7.05(m,1H),5.37(s,2H),3.76(s,3H),3.43(s,2H);MS(ESI) m/z 265(M+1)
6−アミノ−1−(2−メトキシフェニル)−5−ニトロソ−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.70g、2.5mmol、実施例12(a)で得たもの)を水(5mL)に懸濁し、アンモニア(28% aq.、5mL)を加えた。その反応混合物を75℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(1.1g、6.3mmol)を加え、75℃で15分間撹拌を続け、次いでr.t.で0.5時間撹拌した。2M硫酸によりこの溶液を中性pHに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物(0.54g、80%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 11.95(br s,1H),7.49−7.45(m,1H),7.21−7.18(m,2H),7.09−7.05(m,1H),5.37(s,2H),3.76(s,3H),3.43(s,2H);MS(ESI) m/z 265(M+1)
(c) 3−(2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
5,6−ジアミノ−1−(3−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.54g、2.0mmol、実施例12(b)で得たもの)および酢酸ホルムアミジン(0.32g、3.1mmol)のDMSO(3mL)溶液を70℃で2.5時間加熱した。その粗生成物の混合物を分取HPLCにより精製し、次いでEtOHから再結晶化させて、固形物として表題化合物(0.19g、35%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.81(br s,1H),12.58(br s,1H),7.97(s,1H),7.48−7.43(m,1H),7.28−7.26(m,1H),7.20−7.19(m,1H),7.08−7.04(m,1H),3.70(s,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.0,154.7,152.9,150.3,141.2,130.4,130.1,126.9,120.6,112.7,110.2,55.73;MS(ESI) m/z 275(M+1)
5,6−ジアミノ−1−(3−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.54g、2.0mmol、実施例12(b)で得たもの)および酢酸ホルムアミジン(0.32g、3.1mmol)のDMSO(3mL)溶液を70℃で2.5時間加熱した。その粗生成物の混合物を分取HPLCにより精製し、次いでEtOHから再結晶化させて、固形物として表題化合物(0.19g、35%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.81(br s,1H),12.58(br s,1H),7.97(s,1H),7.48−7.43(m,1H),7.28−7.26(m,1H),7.20−7.19(m,1H),7.08−7.04(m,1H),3.70(s,3H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.0,154.7,152.9,150.3,141.2,130.4,130.1,126.9,120.6,112.7,110.2,55.73;MS(ESI) m/z 275(M+1)
実施例13 2−チオキソ−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−2−チオキソ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]チオ尿素(Love et al.PCT Int.Appl.(2001),WO2001064674)(0.94g、4.3mmol)のエタノール(10mL)溶液に、ナトリウムエトキシド(21% w/w、8.0mL、21.4mmol)およびシアノ酢酸エチル(2.3mL、21.4mmol)のエタノール(8mL)溶液を、80℃で反応物を撹拌しながら9時間かけて少量ずつ滴下した。r.t.まで冷ました後、水(100mL)を加え、その後に2M硫酸により反応混合物を中和し、粘着質の油状物として沈殿物を得た。その水相をデカントし、ジクロロメタン(30mL)を加え、形成された固形物を濾過により回収し、表題化合物(0.39g、31%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.19(s,1H),8.75(d,1H),8.16−8.07(m,2H),6.58(br s,2H),5.01(s,1H);MS(ESI) m/z 289(M+1)
(a) 6−アミノ−2−チオキソ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]チオ尿素(Love et al.PCT Int.Appl.(2001),WO2001064674)(0.94g、4.3mmol)のエタノール(10mL)溶液に、ナトリウムエトキシド(21% w/w、8.0mL、21.4mmol)およびシアノ酢酸エチル(2.3mL、21.4mmol)のエタノール(8mL)溶液を、80℃で反応物を撹拌しながら9時間かけて少量ずつ滴下した。r.t.まで冷ました後、水(100mL)を加え、その後に2M硫酸により反応混合物を中和し、粘着質の油状物として沈殿物を得た。その水相をデカントし、ジクロロメタン(30mL)を加え、形成された固形物を濾過により回収し、表題化合物(0.39g、31%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.19(s,1H),8.75(d,1H),8.16−8.07(m,2H),6.58(br s,2H),5.01(s,1H);MS(ESI) m/z 289(M+1)
(b) 2−チオキソ−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
6−アミノ−2−チオキソ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.33g、1.1mmol、実施例13(a)で得たもの)の酢酸(3mL)および水(0.5mL)中懸濁物を75℃で加熱した。水(0.5ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.30g、1.7mmol)を滴下し、その反応混合物をr.t.で20分間撹拌した。亜ジチオン酸ナトリウム(0.30g、1.7mmol)を加え、0.5時間後に溶媒を減圧下で蒸発させ、その後に追加したトルエンを蒸発させた。その残留物にDMSO(3mL)および酢酸ホルムアミジン(0.18g、1.7mmol)を加え、その反応混合物を75℃で1.5時間加熱した。その粗生成物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.072g、20%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.98(br s,1H),12.86(br s,1H),8.87(d,1H),8.27(dd,1H),8.16(d,1H),8.06(s,1H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.8,153.5,151.5,150.6,146.5(q),141.9,140.1,138.9,122.2,122.1(q),111.4;MS(ESI) m/z 312(M−1)
6−アミノ−2−チオキソ−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.33g、1.1mmol、実施例13(a)で得たもの)の酢酸(3mL)および水(0.5mL)中懸濁物を75℃で加熱した。水(0.5ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.30g、1.7mmol)を滴下し、その反応混合物をr.t.で20分間撹拌した。亜ジチオン酸ナトリウム(0.30g、1.7mmol)を加え、0.5時間後に溶媒を減圧下で蒸発させ、その後に追加したトルエンを蒸発させた。その残留物にDMSO(3mL)および酢酸ホルムアミジン(0.18g、1.7mmol)を加え、その反応混合物を75℃で1.5時間加熱した。その粗生成物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.072g、20%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.98(br s,1H),12.86(br s,1H),8.87(d,1H),8.27(dd,1H),8.16(d,1H),8.06(s,1H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.8,153.5,151.5,150.6,146.5(q),141.9,140.1,138.9,122.2,122.1(q),111.4;MS(ESI) m/z 312(M−1)
実施例14 3−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
(a) 6−アミノ−1−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
N−ピリジン−3−イルチオ尿素(1.2g、8.0mmol)のエタノール(10mL)中懸濁物に、ナトリウムエトキシド(21% w/w、18mL、48.0mmol)およびシアノ酢酸エチル(5.1mL、48.0mmol)のエタノール(10mL)溶液を、80℃で反応物を撹拌しながら8時間かけて少量ずつ滴下した。r.t.まで冷ました後、エタノールを減圧下で除去した。水(100mL)を加え、2M硫酸でその溶液を中和した。形成された固形物を濾過により回収し、水洗いして、表題化合物(1.2g、70%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.07(s,1H),8.66(dd,1H),8.50(d,1H),7.80(dd,1H),7.56(dd,1H),6.44(s,2H),5.00(s,1H);MS(ESI) m/z 221(M+1)
(a) 6−アミノ−1−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
N−ピリジン−3−イルチオ尿素(1.2g、8.0mmol)のエタノール(10mL)中懸濁物に、ナトリウムエトキシド(21% w/w、18mL、48.0mmol)およびシアノ酢酸エチル(5.1mL、48.0mmol)のエタノール(10mL)溶液を、80℃で反応物を撹拌しながら8時間かけて少量ずつ滴下した。r.t.まで冷ました後、エタノールを減圧下で除去した。水(100mL)を加え、2M硫酸でその溶液を中和した。形成された固形物を濾過により回収し、水洗いして、表題化合物(1.2g、70%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.07(s,1H),8.66(dd,1H),8.50(d,1H),7.80(dd,1H),7.56(dd,1H),6.44(s,2H),5.00(s,1H);MS(ESI) m/z 221(M+1)
(b) 6−アミノ−5−ニトロソ−1−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
6−アミノ−1−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.66g、3.0mmol、実施例14(a)で得たもの)の酢酸(5mL)中懸濁物を80℃で加熱した。水(1ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.23g、3.3mmol)を滴下し、その反応混合物をr.t.で1.5時間撹拌した。水(0.5mL)中の追加の亜硝酸ナトリウム(0.10g、1.5mmol)を滴下し、20分間撹拌を続けた。次いで酢酸(5mL)を加え、固形物を濾過により除去した。濾液に水(50mL)を加えて固形物を得、これを濾過により回収し、表題化合物(0.16g、21%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.02(s,1H),12.93(s,1H),8.73(d,1H),8.61(s,1H),8.28(s,1H),7.89(d,1H),7.63(dd,1H);MS(ESI) m/z 250(M+1)
6−アミノ−1−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.66g、3.0mmol、実施例14(a)で得たもの)の酢酸(5mL)中懸濁物を80℃で加熱した。水(1ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.23g、3.3mmol)を滴下し、その反応混合物をr.t.で1.5時間撹拌した。水(0.5mL)中の追加の亜硝酸ナトリウム(0.10g、1.5mmol)を滴下し、20分間撹拌を続けた。次いで酢酸(5mL)を加え、固形物を濾過により除去した。濾液に水(50mL)を加えて固形物を得、これを濾過により回収し、表題化合物(0.16g、21%)を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 13.02(s,1H),12.93(s,1H),8.73(d,1H),8.61(s,1H),8.28(s,1H),7.89(d,1H),7.63(dd,1H);MS(ESI) m/z 250(M+1)
(c) 3−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン
6−アミノ−5−ニトロソ−1−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.16g、0.64mmol、実施例14(b)で得たもの)の水(1mL)中懸濁物に水酸化アンモニウム(濃縮、2mL)を加えた。反応混合物を75℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(0.22g、1.28mmol)を少量ずつ加え、次いでさらに0.5時間加熱を続けた。r.t.まで冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その後に追加したトルエンを蒸発させた。その残留物にDMSO(2mL)および酢酸ホルムアミジン(0.13g、1.28mmol)を加え、その反応混合物を75℃で1.5時間加熱した。その粗生成物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.031g、20%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.09(br s,2H),8.58(dd,1H),8.52(d,1H),7.89(s,1H),7.82(dd,1H),7.52(dd,1H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.4,153.5,150.7,150.1,149.7,141.9,137.3,136.0,124.4,111.7;MS(ESI) m/z 246(M+1)
6−アミノ−5−ニトロソ−1−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(0.16g、0.64mmol、実施例14(b)で得たもの)の水(1mL)中懸濁物に水酸化アンモニウム(濃縮、2mL)を加えた。反応混合物を75℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(0.22g、1.28mmol)を少量ずつ加え、次いでさらに0.5時間加熱を続けた。r.t.まで冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その後に追加したトルエンを蒸発させた。その残留物にDMSO(2mL)および酢酸ホルムアミジン(0.13g、1.28mmol)を加え、その反応混合物を75℃で1.5時間加熱した。その粗生成物を分取HPLCにより精製し、固形物として表題化合物(0.031g、20%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ ppm 12.09(br s,2H),8.58(dd,1H),8.52(d,1H),7.89(s,1H),7.82(dd,1H),7.52(dd,1H);13C NMR(DMSO−d6) δ ppm 175.4,153.5,150.7,150.1,149.7,141.9,137.3,136.0,124.4,111.7;MS(ESI) m/z 246(M+1)
スクリーニング
MPO阻害活性の測定方法は、特許出願WO 02/090575に開示されている。本発明に従う化合物の薬理学的活性は、化合物を単独でまたは追加のチロシンの存在下のいずれかで試験する以下のスクリーニングによって試験した:
アッセイ緩衝液:10mMタウリンおよび100mM NaClを含む20mMリン酸ナトリウム/カリウム緩衝液pH6.5
検出試薬:2mM 3,3',5,5'−テトラメチルベンジジン(TMB)、200μM KI、20% DMFを含有する200mM酢酸緩衝液pH5.4。
MPO阻害活性の測定方法は、特許出願WO 02/090575に開示されている。本発明に従う化合物の薬理学的活性は、化合物を単独でまたは追加のチロシンの存在下のいずれかで試験する以下のスクリーニングによって試験した:
アッセイ緩衝液:10mMタウリンおよび100mM NaClを含む20mMリン酸ナトリウム/カリウム緩衝液pH6.5
検出試薬:2mM 3,3',5,5'−テトラメチルベンジジン(TMB)、200μM KI、20% DMFを含有する200mM酢酸緩衝液pH5.4。
アッセイ緩衝液で希釈した化合物10μlに、ヒトMPO 40μl(終濃度2.5nM)を、20μMチロシンと共にまたはそれを伴わずに(存在する場合、終濃度8μM)加え、その混合物を大気温度で10分間インキュベートした。次いで、H2O2(終濃度100μM)またはコントロールとしてのアッセイ緩衝液のみ50μlを加えた。大気温度で10分間インキュベートした後、0.2mg/mlカタラーゼ 10μl(終濃度18μg/ml)を加えることによって反応を停止させた。この反応混合物をさらに5分間静置した後、TMB検出試薬100μlを加えた。次いで約5分後に、形成された酸化型3,3',5,5'−テトラメチルベンジジンの量を、約650nMで吸光度分光法を用いて測定した。次いで、標準的手法を用いてIC50値を決定した。
Claims (24)
- 式(I):
XおよびYの少なくとも一方はSを表し、他方はOまたはSを表し;
R1は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、またはN、O、もしくはSから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香族複素環から選択される芳香族環系を表し、5員または6員の芳香族複素環は、場合により、C、N、O、またはSから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む5員または6員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合されており、そしてここで5員もしくは6員の芳香族複素環単独または5員もしくは6員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和環と縮合された5員もしくは6員の芳香族複素環は、場合により、ハロゲン、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、S(O)n、OH、OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CN、CONR4R5、NR4COR5、およびCOR5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており;アルコキシは場合によりC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルキルまたはアルコキシは場合により酸素の隣にまたはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含み;但し、
R1がフェニルの場合、フェニルは、ハロゲン、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CN、CONR4R5、NR4COR5、およびCOR5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていなければならず;アルコキシは場合によりC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1〜6アルコキシでさらに置換されかつアルキルまたはアルコキシは場合により酸素の隣にまたはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含み;
各々の場合において、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシを表し、アルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりハロゲン、C1〜6アルコキシ、CHO、C2〜6アルカノイル、OH、CONR6R7、およびNR6COR7でさらに置換されるか;
またはNR4R5基およびNR2R3基が、各々独立して、場合によりO、S、およびNR8から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1〜6アルコキシ、CHO、C2〜6アルカノイル、OH、CONR6R7、およびNR6COR7でさらに置換される、5〜7員の飽和アザ環式環を表し;
各々の場合において、R6、R7、およびR8は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはNR6R7基が、場合によりO、S、およびNR8から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の飽和アザ環式環を表し;
nは0、1、または2の整数である]の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。 - XがSを表し、YがOを表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CN、CONR4R5、NR4COR5、およびCOR5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、OCF3、CN、ハロゲン、メトキシ、およびC1〜6アルキルから選択される一つまたは二つの置換基で置換されたフェニルである、請求項3に記載の化合物。
- R1が、場合によりハロゲン、CF3、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されるピリジルを表す、請求項1または2に記載の化合物。
- 3−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(3−エチルフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−チオキソ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(6−オキソ−2−チオキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ−3H−プリン−3−イル)ベンゾニトリル;
3−(4−メトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−キノリン−3−イル−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(3−フルオロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−チオキソ−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン、または
3−ピリジン−3−イル−2−チオキソ−1,2,3,7−テトラヒドロ−6H−プリン−6−オン;
である、化合物、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。 - 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 場合により薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- 酵素MPOの阻害が有益な疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる、該疾患または状態を処置するまたはその危険を低下させる方法。
- 神経炎症障害の疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる、該障害を処置するまたはその危険を低下させる方法。
- 神経炎症障害が多発性硬化症である、請求項10に記載の方法。
- 神経炎症障害がパーキンソン病である、請求項10に記載の方法。
- 心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患ならびに心不全ならびに呼吸器障害の疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる、該障害または疾患を処置するまたはその危険を低下させる方法。
- 疾患または状態がアテローム硬化症である、請求項13に記載の方法。
- 疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項13に記載の方法。
- 疾患または状態が、感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症、または嚢胞性線維症である、請求項13に記載の方法。
- 酵素MPOの阻害が有益である疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 神経炎症障害の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 神経炎症障害が多発性硬化症である、請求項18に記載の使用。
- 神経炎症障害がパーキンソン病である、請求項18に記載の使用。
- 心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患ならびに心不全ならびに呼吸器障害の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 疾患または状態がアテローム硬化症である、請求項21に記載の使用。
- 疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項21に記載の使用。
- 疾患または状態が、感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症、または嚢胞性線維症である、請求項21に記載の使用。
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