CN101472926A - 硫代黄嘌呤衍生物以及它们作为髓过氧化物酶抑制剂的用途 - Google Patents

硫代黄嘌呤衍生物以及它们作为髓过氧化物酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明披露新的式(I)化合物，其中R1、L、X和Y如说明书中所定义，及其药用盐；以及它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗中的用途。所述化合物是酶MPO的抑制剂，因此特别可用于治疗或预防神经炎性疾病、心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病，以及呼吸系统疾病。

Description

硫代黄嘌呤衍生物以及它们作为髓过氧化物酶抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及新的硫代黄嘌呤衍生物，制备它们的方法、含有它们的组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术
髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素的酶。MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚体。每个半分子含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme)，其显示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物氧化为次氯酸。其它卤化物和类卤化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理学底物。
PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充分证明的杀菌作用。PMNs通过吞噬作用非特异性地作用以吞没微生物，将它们结合至称为吞噬体的液泡中，这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致形成次氯酸，其是一种有效的杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且与硫醇和硫醚发生最急切的反应，而且将胺转化为氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬细胞是大的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过氧化氢，并且活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至细胞的外部，在那里与氯化物反应，可导致损害邻近组织。
髓过氧化物酶活性与疾病的联系已经牵涉在带有神经炎性响应的神经疾病中，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病和中风以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、动脉粥样硬化、缺血性心脏病(ischemic heart disease)、心力衰竭、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、肾小球损害(renal glomerular damage)和类风湿性关节炎。肺癌也被认为与高MPO水平有关。
多发性硬化(MS)
MPO阳性细胞大量存在于循环中和经受炎症的组织中。更具体地说，已经文献记载了含MPO的巨噬细胞和小胶质细胞在疾病期间存在于CNS中：多发性硬化(Nagra RM，et al.Journal of Neuroimmunology 1997；78(1-2)：97-107)、帕金森病(Choi D-K.et al.J.Neurosci.2005；25(28)：6594-600)和阿尔茨海默氏病(Green PS.et al.Journal ofNeurochemistry.2004；90(3)：724-33)。据推测，慢性不间断性炎症的某些方面导致压倒性破坏，其中来自MPO反应的药剂具有重要的作用。
所述酶被释放到细胞外，以及释放到嗜中性白细胞中的吞噬溶酶体中(Hampton MB，Kettle AJ，Winterbourn CC.Blood 1998；92(9)：3007-17)。MPO活性的前提是存在过氧化氢，其由NADPH氧化酶以及随后的超氧化物歧化作用生成。被氧化的酶能够使用大量不同的氯化物被充分识别的底物。从该反应中，形成了强非自由基氧化剂-次氯酸(HOCl)。HOCl非常有效地氧化含硫的氨基酸如半胱氨酸和甲硫氨酸(Peskin AV，Winterbourn CC.FreeRadical Biology and Medicine 2001；30(5)：572-9)。次氯酸还与存在于蛋白质和其它生物分子中的氨基形成氯胺(Peskin AV.et al.Free Radical Biology andMedicine 2004；37(10)：1622-30)。它使酚类(如酪氨酸)氯化(Hazen SL.et al.Mass Free Radical Biology and Medicine 1997；23(6)：909-16)以及使脂质中的不饱和键氧化(Albert CJ.et al.J.Biol.Chem.2001；276(26)：23733-41)，使铁中心氧化(Rosen H，Klebanoff SJ.Journal of Biological Chemistry 1982；257(22)：13731-354)并且使蛋白交联(Fu X，Mueller DM，Heinecke JW.Biochemistry 2002；41(4)：1293-301)。
蛋白水解级联(Proteolytic cascades)不仅参与细胞经过BBB的浸润(cellinfiltration through the BBB)，而且参与BBB、髓鞘质和神经细胞的破坏(Cuzner ML，Opdenakker G.Journal of Neuroimmunology 1999；94(1-2)：1-14；Yong VW.et al.Nature Reviews Neuroscience 2001；2(7)：502-11.)。基质金属蛋白酶(MMPs)的激活可以通过级联中上游蛋白酶的作用以及通过二硫键的氧化来实现(Fu X.et al.J.Biol.Chem.2001；276(44)：41279-87；Gu Z.et al.Science 2002；297(5584)：1186-90)。这种氧化作用可以是亚硝基化作用或HOCl-介导的氧化作用。两种反应可以是MPO活性的结果。一些报道已经提出了，普通的MMP’s，具体的是MMP-9在MS和EAE中影响细胞浸润以及组织损伤(BBB破坏和脱髓鞘作用)的作用(参见上文Yong VW.et al)。MS中这些特定类型的机理的重要性来自在MS脑组织和CSF中已经鉴别出蛋白酶活性增加和存在的研究。通过利用缺乏涉及参与MS病理学中的某些蛋白酶的小鼠进行EAE研究，也产生了支持性的数据，或者使用药理学方法产生了支持性数据。
脱髓鞘作用被认为是取决于细胞毒性T-细胞并且由激活的吞噬细胞所生成的有毒产物(Lassmann H.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003；74(6)：695-7)。因此，轴突损失受蛋白酶和活性氧和氮中间体的影响。当存在MPO时，它显然具有激活蛋白酶(直接激活和通过影响蛋白酶抑制剂的抑制解除作用而激活)和生成活性物种的能力。
慢性阻塞性肺病(COPD)
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种疾病状态，其特征为不是完全可逆的气流受限(airflow limitation)。所述气流受限通常是进行性的并且与肺对无毒颗粒或气体的异常炎症反应有关。COPD成为一种严重的公众健康问题。在美国，它是慢性发病和死亡的第四位主导病因，而且预计在2020年它世界级疾病负担中排第五位。在英国，COPD的发病率为男性1.7％，女性1.4％。COPD疾病的严重程度从轻度到非常严重，随严重程度增加，其治疗成本迅速上升。
与正常不吸烟的对照者相比，COPD患者中唾液和BAL的MPO水平要高很多(Keatings V.M.，Barnes P.J.Am J Respir Crit Care Med1997；155：449-453；Pesci，A.et al.Eur Respir J 1998；12：380-386)。MPO水平在该疾病恶化期间进一步增加(Fiorini G.et al.Biomedicine & Pharmacotherapy2000；54：274-278；Crooks S.W.et al.European Respiratory Journal.15(2)：274-80，2000)。MPO的作用很可能在COPD恶化时变得更为重要(Sharon S.D.et al.Am J Respir Crit Care Med.2001；163：349-355)。
除MPO的破坏性性能外，还存在与血管病有关的强临床联系(Baldus S.et al.Circulation 2003；108：1440-5)。功能异常的MPO多型现象与冠状动脉病死亡率的危险降低有关(Nikpoor B.et al.Am Heart J 2001；142：336)，高MPO血清水平的患者患急性冠状动脉综合征的危险增加。MPO对血管病的作用可以延伸至COPD，因为存在强有力证据表明，肺脉管系统是与吸烟者肺中牵涉的最早部位之一。对肺动脉内膜中惊人的变化已进行了描述，这表明了与吸烟的剂量关系(Hale K.A.，Niewoehner D.E.，Cosio M.G.Am Rev RespDis 1980；122：273-8)。MPO的生理功能与先天宿主防御有关。然而，如同MPO缺乏的患者具有相对良性症状的大多数情况一样，这种作用并不是关键性的(Parry M.F.et al.Ann Int Med.1981；95：293-301，Yang，K.D.，Hill，H.R.Pediatr Infect Dis J.2001；20：889-900)。总之，存在大量证据表明，COPD患者中MPO水平增加可以通过一些机理促成该疾病。因此，MPO的选择性抑制剂被期望用于减轻COPD的急性和慢性炎性方面并可以减少肺气肿的形成。
动脉粥样硬化
MPO抑制剂应减少动脉粥样硬化负担和/或现有动脉粥样硬化损伤的易损性，并因此降低急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛或中风的危险，以及减小急性冠状动脉综合征和缺血性脑血管事件期间的缺血/再灌注损伤。一系列数据支持MPO在动脉粥样硬化中的作用。MPO在人动脉粥样硬化损伤的肩部区域和坏死核中表达，已经从人损伤的尸体解剖样品中分离得到活性酶(Daugherty，A.et al.(1994)J Clin Invest 94(1)：437-44)。在腐烂和破裂的人损伤中，与脂肪条纹相比，表达巨噬细胞的MPO数目增加已经得到了证明，表明MPO在急性冠状动脉综合征中的特定作用(Sugiyama，S.etal.(2001)Am J Pathol 158(3)：879-91)。与健康的对照组相比，确诊患冠状动脉病的患者具有更高的血浆和白细胞MPO水平(Zhang，R.et al.(2001)Jama286(17)：2136-42)。此外，在两种大的预期研究中，MPO的血浆水平预测未来冠状动脉发作或血管再形成的危险(Baldus，S.et al.(2003)Circulation108(12)：1440-5；Brennan，M.et al.(2003)N Engl J Med 349(17)：1595-604)。人体中总MPO缺乏的患病率为：2000-4000个个体中存在一个病例。这些个体看上去大体上是健康的，但是少数情况下报道了有严重的念珠菌属感染(Candida infection)。有趣地是，与具有正常MPO水平的对照组相比，MPO缺乏的患者较少受心血管疾病的影响(Kutter，D.et al.(2000)Acta Haematol104(1))。MPO启动子的多型现象影响表达，从而导致高和低MPO表达的个体。在三种不同的研究中，高表达基因型与心血管疾病危险增加有关(Nikpoor，B.et al.(2001)Am HeartJ 142(2)：336-9；Makela，R.，P.J.Karhunen，et al.(2003)Lab Invest 83(7)：919-25；Asselbergs，F.W.，et al.(2004)Am J Med116(6)：429-30)。在最近十年累积的数据表明，MPO的促致动脉粥样化作用(proatherogenic actions)包括氧化脂蛋白、通过消耗氧化氮诱导内皮功能障碍以及通过激活蛋白酶使动脉粥样硬化损伤脱稳定(Nicholls，S.J.and S.L.Hazen(2005)Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6)：1102-11)。最近，一些研究已经集中在LDL和HDL脂蛋白的硝基-和氯酪氨酸修饰。由于体内氯酪氨酸修饰仅仅可以通过由MPO产生的次氯酸生成，所以这些修饰被认为是MPO活性的特异性标记(Hazen，S.L.and J.W.Heinecke(1997)J Clin Invest99(9)：2075-81)。体外暴露于MPO的LDL颗粒变成聚集的，导致促进通过巨噬细胞消除剂受体摄取和泡沫细胞形成(Hazell，L.J.and R.Stocker(1993)Biochem J 290(Pt 1)：165-72)。apoA1(HDL胆固醇的主要载脂蛋白)的氯酪氨酸修饰，导致胆固醇受体功能受损(Bergt，C.，S.et al.(2004)ProcNatl Acad Sci U S A；Zheng，L.et al.(2004)J Clin Invest 114(4)：529-41)。这些机理的系统性研究已经表明，MPO在血浆中与apoA1结合并移动。此外，MPO特异性地靶向apoA1的那些酪氨酸残基，其在胆固醇从巨噬细胞流出期间与巨噬细胞ABCA1盒转运蛋白发生物理相互作用(Bergt，C.etal.(2004)J Biol Chem 279(9)：7856-66；Shao，B.et al.(2005)J Biol Chem 280(7)：5983-93；Zheng et al.(2005)J Biol Chem 280(1)：38-47)。因此，在动脉粥样硬化损伤中，MPO似乎具有双重恶化作用，即通过LDL颗粒的凝集增加脂质积累，以及通过攻击HDL蛋白apoA1减少反转胆固醇转运。
本发明披露了新的硫代黄嘌呤衍生物，其意料不到地表现出作为酶MPO抑制剂的有用性质。此外，与已知的硫代黄嘌呤相比，本发明的新化合物还表现出一种或多种以下特征：(i)对TPO的选择性得到改善；(ii)对PMO的抑制活性意料不到地高；(iii)改善的脑透过性；(iv)改善的溶解度和/或(v)改善的半衰期。这些已知的硫代黄嘌呤披露于，例如WO 03/089430和WO 05/037835中。
发明内容
根据本发明，提供了式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：
Figure A200780022309D00101
其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
R1表示选自苯基、联苯基、萘基的芳族环系或含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳族环，以及所述5元或6元杂芳族环可任选与含有一个或多个选自C、N、O或S的原子的5元或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环稠合，以及所述环系(所述5元或6元杂芳族环本身或所述与5元或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环稠合的5元或6元杂芳族环)任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、S(O)n、OH、OCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR4R5、NR4COR5和COR5；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基或在所述烷基任何位置处的羰基；条件是当R1为苯基时，所述苯基必须被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR4R5、NR4COR5和COR5；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基或在所述烷基任何位置处的羰基；
在每次出现时，R2、R3、R4和R5独立表示氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，所述烷基任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR6R7或NR6COR7取代；
或基团NR4R5和NR2R3各自独立地表示5-7元饱和的氮杂环，该环任选含有一个选自O、S和NR8的额外杂原子，所述环任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR6R7或NR6COR7取代；
在每次出现时，R6、R7和R8独立表示氢或C1-6烷基，或基团NR6R7表示5-7元饱和的氮杂环，该环任选含有一个选自O、S和NR8的额外杂原子；
n表示整数0、1或2。
在本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物，其中X表示S以及Y表示O。
在本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物，其中R1为被一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR4R5、NR4COR5和COR5。
在本发明的又一方面，提供了式(I)的化合物，其中R1为被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：OCF3、CN、卤素、甲氧基和C1-6烷基。
在本发明的又一方面，提供了式(I)的化合物，其中R1表示任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代的吡啶基：卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在本发明的又一方面，提供了药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物形式的式(I)的化合物，所述化合物为：
3-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(3-乙基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
2-硫代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(4-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)苯甲腈；
3-(4-甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-喹啉-3-基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2，5-二氟苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(3-氟苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
2-硫代-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮，和
3-吡啶-3-基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮。
式(I)化合物可以以对映异构体形式存在。应该理解，所有的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
式(I)化合物可以以互变异构体形式存在。所有这些互变异构体及其互变异构体的混合物都包括在本发明的范围内
除非另有说明，本申请中涉及的术语“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或者支链烷基。所述基团的实例包括甲基、乙基、1-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。术语“C1-7烷基”类似地进行解释。
除非另有说明，本申请中涉及的术语“C1-6烷氧基”表示具有1-6个碳原子的直链或者支链烷氧基。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。术语“C1-7烷氧基”类似地进行解释。
除非另有说明，在本申请中涉及的术语“C2-6烷酰基”表示在任选的位置被羰基取代的具有1-5个碳原子的直链或者支链烷基。所述基团的实例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
除非另有说明，在本申请中涉及的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳族环”的实例，包括但不限于，吡咯、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。
“含有一个或多个选自C、N、O或S的原子的5元或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环”的实例，包括但不限于，环丙烷、环戊烷、环己烷、环己烯、环戊酮、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷酮和哌啶酮。
与“含有一个或多个选自C、N、O或S的原子的5元或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环”稠合时，“含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳族环”的实例，包括但不限于吲哚、异吲哚和苯并咪唑。
任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子的5-7元饱和的氮杂环的实例，包括但不限于，吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫吗啉。
本发明的另一方面为新的式(I)化合物作为药物的用途。
本发明的另一方面为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防其中酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防神经炎性疾病(neuroinflammatory disorder)、心脑血管动脉粥样硬化疾病(cardio-and cerebrovascular atherosclerotic disorders)和外周动脉疾病(peripheral artery disease)以及呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)。根据本发明，COPD意指包括支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张或囊性纤维化。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防多发性硬化的药物中的用途。治疗可以包括减缓疾病的进展。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防帕金森病(Parkinson’s disease)的药物中的用途。治疗可以包括减缓疾病的进展。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物通过预防和/或减少新的动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或通过预防或减缓现有损伤和斑块的进展来治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件来治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺病。治疗可以包括减缓疾病的进展。
根据本发明，还提供了一种治疗对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。
此外，本发明还提供一种在患有神经炎性疾病、心脑血管动脉粥样硬化疾病或外周动脉疾病或呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病或面临所述疾病或病症危险的人中，治疗所述疾病或降低所述疾病危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于人。
此外，本发明还提供在患有多发性硬化或面临所述疾病或病症危险的人中治疗所述疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于人。
此外，本发明还提供在患有帕金森病或面临所述疾病或病症危险的人中治疗所述疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于人。
本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临所述疾病或病症危险的人中，通过预防和/或降低新的动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或通过预防或减缓现有损伤和斑块的进展，来治疗动脉粥样硬化或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于人。
本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临所述疾病或病症危险的人中，通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险，来治疗动脉粥样硬化或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于人。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防神经炎性疾病。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防多发性硬化、心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周和心力衰竭疾病，以及呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，该药物制剂通过预防和降低新的动脉粥样硬化的损伤和/或斑块的形成和/或通过预防或减缓现有损伤和斑块的进展，从而治疗或预防动脉粥样硬化。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，该药物制剂通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险，从而治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明还涉及对以下疾病的治疗：
神经炎性疾病，包括但不限于多发性硬化(MS)、帕金森病、多系统萎缩症(MSA)、皮质基底变性、进行性核上轻瘫、吉-巴综合征(Guillain-BarréSyndrome，GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)。多发性硬化(MS)包括复发性弛张多发性硬化(Relapse Remitting Multiple sclerosis，RRMS)、继发性进行性多发性硬化(Secondary Progressive Multiple sclerosis，SPMS)以及原发性进行性多发性硬化(Primary Progressive Multiple sclerosis，PPMS)。
本发明还涉及对以下疾病的治疗：
认知疾病包括但不限于
a)痴呆，包括但不限于阿尔兹海默氏病(Alzheimer’s Disease，AD)、唐氏综合征(Down syndrome)、血管性痴呆、帕金森病(PD)、脑炎后帕金森综合征(postencephalitic parkinsonism)、卢伊体痴呆(dementia with Lewy bodies)、HIV痴呆、亨廷顿病(Huntington’s Disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateral sclerosis，ALS)、运动神经元病(motor neuron diseases，MND)、帕金森型额颞痴呆(Frontotemporal dementia Parkinson’s Type，FTDP)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、皮克病(Pick’s Disease)、尼-皮病(Niemann-Pick’s Disease)、皮质基底变性(Corticobasal Degeneration)、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆(dementia pugilistica)、克-雅综合征(Creutzfeld-Jacob Disease)和阮病毒病；
b)精神分裂症中的认知缺陷(CDS)；
c)中度认知缺陷(MCI)；
d)年龄相关的记忆缺陷(AAMI)；
e)年龄相关的认知衰退(ARCD)；
f)非痴呆的认知缺陷(CIND)。
本发明还涉及对以下疾病的治疗：
注意力缺陷和分裂性行为障碍(Disruptive Behavior Disorder)包括但不限于注意力缺陷障碍(attention deficit disorder，ADD)、注意力缺陷多动症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)和情感障碍。
本发明还涉及可用本发明化合物治疗的以下疾病或病症的治疗：
呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病。
制备方法
根据本发明，进一步提供了制备式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物、对映体、非对映体或外消旋化合物的方法，其中R1、X和Y如式(I)中所定义。
在下面对这些方法的描述中，应当理解，适当的时候，可按照有机合成领域的普通技术人员容易理解的方式加入合适的保护基团，并随后从各种反应物和中间体中除去保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及合适的保护基团的实例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。也应该理解，通过化学操作可将一种基团或取代基转化为另一种基团或取代基，这种转化可在最终产物的合成路径上的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅受限于：在该阶段分子所携带的其它官能团对转化中所使用的条件或试剂的内在不相容性(inherent incompatibility)。这种内在不相容性以及通过以合适的顺序进行适当的转化和合成步骤以规避这些内在不相容性的方式，对有机合成领域的技术人员而言，是容易理解的。以下给出转化的实例，并且应该理解的是，所述转化并非只限于示例为转化的通式基团(generic group)或取代基。其它合适转化的引用和说明参见“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。有关其它合适反应的引用和说明描述在有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)中。本领域的技术人员容易理解的是，中间体和最终产物的纯化技术包括例如，在柱或旋转板上的正相和反相色谱，重结晶，蒸馏和液-液或固-液萃取。除了定义不同之处，这些取代基和基团的如式(I)所定义。除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示16至25℃之间的温度。除非另有说明，术语“回流”表示关于所用的溶剂，采用指定溶剂的沸点温度或稍高于沸点的温度。应该理解，可使用微波对反应混合物进行加热。术语“快速色谱”或“快速柱色谱”表示使用有机溶剂或其混合物作为流动相在硅胶上进行制备性色谱。
终产物的制备
1.制备式(I)化合物的方法表示在方案1中，其中R1如式(I)中所定义，以及X为S且Y为O：
方案1
式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)是制备式(I)化合物时有用的中间体，其中R1如式(I)中所定义。式(II)-(VI)的化合物要么为市售的，要么可从市售化合物或文献中描述的化合物制备(Ouwerkerk et al.Eur.J.Org.Chem.2002，14，2356)。
a)使氰基乙酸乙酯(II)与式(III)的硫脲反应，在式(III)中R1如式(I)中所定义。在所述方法中，将氰基乙酸乙酯(II)和适当的硫脲(III)溶于或悬浮于适当的醇如乙醇中，然后加入醇盐，如乙醇钠。温度通常为70℃至反应混合物的回流温度。
b)使式(IV)的硫脲嘧啶与亚硝酸钠在酸性条件下反应，在式(IV)中R1在上文中定义。在所述方法中，将硫脲嘧啶(IV)悬浮于溶剂如乙酸(10-100％)或盐酸(aq.1M)中，然后在0℃至85℃之间的适当温度搅拌10-20分钟，然后滴加溶于水中的亚硝酸钠。
c)将式(V)的亚硝基化合物还原，在式(V)中R1在上文中定义。在所述方法中，亚硝基化合物(V)的还原可用适当的还原剂如连二亚硫酸钠，在适当的溶剂混合物如水、氨水溶液或氢氧化钠((aq.1N)中，在室温至75℃之间的温度进行30分钟至24小时。可供选择地，可将连二亚硫酸钠直接加到步骤b所用的条件中。
d)式(VI)的二胺与i)甲酸、ii)乙酸甲脒(formamidine acetate)或与iii)原酸三烷基酯的反应描述如下，在式(VI)中R1如上文中定义：
(i)在方法(d)中，用甲酸(98％)在环境温度和反应混合物的回流温度之间的适当温度处理二胺(VI)。所述方法进行适当的一段时间，通常进行20-30分钟之间。除去甲酸后，用适当的碱水溶液，例如用10％氢氧化钠水溶液处理，然后得到式(I)的化合物。用碱进行的处理在适当的温度进行适当的时间，例如在环境温度和反应混合物的回流温度之间的温度进行30分钟至90分钟。可供选择地，反应可在溶剂如加入了甲酸和硫酸的水中进行。将反应混合物回流加热过夜，中和之后得到式(I)的化合物。
(ii)在方法(d)中，用乙酸甲脒在溶剂如DMSO中，在适当的温度例如70℃处理二胺(VI)，直到反应结束，通常处理1-3h。
(iii)在方法(d)中，用过量的适当原酸酯如原甲酸三乙酯或原甲酸三丙酯，任选在适当的溶剂如醇的存在下，在适当的温度处理二胺(VI)，直到反应结束。温度通常为达到反应混合物的回流温度，以及反应时间通常从30分钟至过夜。
将式(VI)的二胺转化为式(I)化合物的其它方法描述在文献中并对于本领域技术人员而言是公知的。
2.制备式(I)化合物的方法，其中R1如式(I)中所定义，以及X表示O或S且Y表示S：
i)使式(I)的化合物，其中R1如式(I)中所定义以及X为S且Y为O(方案1中所描述)，与硫化化合物如Lawesson’s试剂或五硫化二磷，在适当的无水有机溶剂如苯、吡啶、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二噁烷中，在30℃至溶剂的回流温度之间的温度反应，得到式(I)的化合物，其中X和Y为S(Müller et al.J.Med Chem.2002，45，3440)。
ii)使式(I)的化合物，其中R1如式(I)中所定义以及X为O且Y为O(原料可根据方案1，使用脲代替步骤(a)中的硫脲作为原料来制备)，与硫化化合物如Lawesson’s试剂或五硫化二磷，在适当的无水有机溶剂如苯、吡啶、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二噁烷中，在30℃至溶剂的回流温度之间的温度反应，得到式(I)的化合物，其中X为O且Y为S(Müller et al.J.Med Chem.2002，45，3440；Merlos et al.Eur.J.Med.Chem.1990，25，653)。
必要时可将生成的式(I)化合物或其另一种盐转化为其药用盐；或将生成的式(I)化合物转化为式(I)的另一化合物；以及期望时可将生成的式(I)化合物转化为其旋光异构体。
本发明包括盐形式的式(I)化合物。适宜的盐包括与有机酸或无机酸形成或者与有机碱或无机碱形成的那些盐。所述盐通常将是药用盐，不过在制备和纯化所述化合物时可以利用其非药用酸或者碱的盐。由此，酸加成盐包括尤其是与氢氯酸形成的那些盐。碱加成盐包括其中阳离子尤其为钠或钾的那些盐。
本发明的化合物及其中间体可从其反应混合物中分离，并且必要时通过采用标准技术进一步纯化。
式(I)化合物可以以对映异构体形式存在。因此，所有的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。各种旋光异构体可通过采用常规技术(例如分级结晶或HPLC)从化合物的外消旋体混合物分离。或者，各种旋光异构体可直接用旋光原料制备。
中间体化合物也可以以对映体形式存在，并且可以以纯化的对映体、非对映体、外消旋体或混合物的形式使用。
中间化合物也可以以互变异构形式存在，并且可以以纯化的互变异构体或混合物的形式使用。
式(I)化合物和其药用盐是有用的，因为它们具有作为酶MPO抑制剂的药理学活性。
式(I)化合物及其药用盐适用于治疗或预防其中调节酶髓过氧物酶(MPO)的活性是所希望的疾病或病症。特别地，MPO活性与疾病的联系已经牵涉在神经炎性疾病中。因此，本发明的化合物特别适用于治疗哺乳动物包括人的神经炎性病症或疾病。所述化合物还可以治疗心脑血管动脉粥样硬化疾病或外周动脉疾病或心力衰竭。所述化合物还可用于治疗呼吸系统疾病，如呼吸道疾病：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。些病症或疾病对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。
可具体提及的症状或疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和中风，以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、鼻窦炎、鼻炎、牛皮癣、皮炎、眼色素层炎、龈炎、心肌梗塞、中风、冠心病、缺氧性心脏病(ischaemic heart disease)、再狭窄、动脉粥样硬化、炎性肠病、肾小球损害、肝纤维化、脓毒症、直肠炎、类风湿性关节炎和与再灌注损伤、脊髓损伤和组织损伤/疤痕/粘连/排斥有关的炎症。肺癌也被认为与高MPO水平有关。所述化合物还预计用于治疗疼痛。
预防被认为尤其与治疗患有所述疾病或病症的前期征兆或被认为有其增加的危险的人有关。具有发展为特定疾病或病症危险的人通常包括具有疾病或病症的家族史或已被通过基因测试或筛选确定为明显容易发展该疾病或病症的人。
对于上述的治疗适应症，给药的剂量当然将随所使用的化合物、给药方式和所需的治疗变化。然而，通常当化合物以每天1mg-2000mg的固体形式剂量给药时，就获得令人满意的结果。
式(I)化合物和其药用衍生物可以单独使用或以合适药物组合物的形式使用。在组合物中，该化合物或衍生物与药用辅料、赋形剂或载体混合。因此，本发明的另一方面涉及包含新的式(I)化合物或其药用盐以及混合有药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。给药可通过，但不限于，经肠(包括经口、经舌下或经直肠)、经鼻内、吸入、静脉内、局部或其它肠胃外途径。选择和制备合适药物制剂的常规方法例如描述于“Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。药物组合物优选含有低于80％，更优选低于50％的式(I)化合物或其药用盐。
本发明还提供了制备该药物组合物的方法，其包括混合各成分。
本发明还涉及联合治疗，其中式(I)化合物或其药用盐或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂，与用于治疗心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病和心力衰竭的中任一项治疗和/或药剂一起同时或依次给药。
具体地，式(I)化合物或其药用盐可以与一种或多种下列组的化合物一起给药：
1)抗炎药，例如
a)NSAIDs(例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛)；
b)白细胞三烯合成抑制剂(5-LO抑制剂，例如AZD4407、弃留通、licofelone、CJ13610、CJ13454；FLAP抑制剂，例如BAY-Y-1015、DG-031、MK591、MK886、A81834；LTA4水解酶抑制剂，例如SC56938、SC57461A)；
c)白细胞三烯受体拮抗剂(例如，CP195543、阿美卢班(amelubant)、LY293111、扎鲁司特(accolade)、MK571)；
2)抗高血压药，例如
a)β-阻滞剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、索他洛尔)；
b)血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、雷米普利、喹那普利、依那普利)；
c)钙通道阻滞剂(例如维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平、氨氯地平)；
d)血管紧张素II受体拮抗剂(例如依贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦(telemisartan)、氯沙坦)；
3)抗凝血剂，例如
a)凝血酶抑制剂(例如美拉加群(ximelagatran))、肝素、凝血因子Xa抑制剂；
b)血小板聚集抑制剂(例如氯吡格雷(clopidrogrel)、噻氯匹定、prasugel、AZ4160)；
4)脂类代谢调节剂，例如
a)胰岛素敏化剂如PPAR激动剂(例如匹格列酮、罗格列酮、Galida、muraglitazaar、gefemrozil、非诺贝特)；
b)HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类(例如辛伐他汀、帕伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐地汀)；
c)胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；
d)IBAT抑制剂(例如，AZD-7806)；
e)LXR激动剂(例如，GW-683965A，T-0901317)；
f)FXR受体调节剂；
g)磷脂酶抑制剂；
5)抗心绞痛药，例如，硝酸盐和亚硝酸盐；
6)氧化应激调节剂，例如，抗氧化剂(例如普罗布考，AGI1067)。
通过下列实施例对本发明进行说明，但是本发明并不限于这些实施例：
一般方法
使用的所有溶剂都是分析级的，并且市售的无水溶剂是反应常规所使用的。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛中进行。
1H和13C NMR光谱：使用配备Z梯度的5mm BBO探针的Varian Unity+400NMR光谱仪、配备Z梯度的60μl双反流探针的Bruker Avance 400NMR光谱仪或者配备Z梯度的4-核探针的Bruker DPX400 NMR光谱仪，记录400MHz(质子)的1H NMR光谱和100MHz(碳-13)的13C NMR光谱。除非在实施例中具体说明，记录400MHz(质子)光谱和100MHz(碳-13)光谱。使用如下参比信号：DMSO-d6中线δ 2.50(1H)，δ 39.51(13C)；CD3OD中线δ3.31(1H)或δ 49.15(13C)；丙酮-d6 2.04(1H)，206.5(13C)；和CDCl3 δ 7.26(1H)，CDCl3中线δ 77.16(13C)(除非另有说明)。
质谱：在由Alliance 2795(LC)，Waters PDA 2996和ELS检测器(Sedex 75)以及ZMD单四极质谱仪组成的Waters LCMS上记录质谱。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。毛细管电压为3kV，锥电压为30V。质谱仪在m/z 100-600之间扫描，扫描时间为0.7s。柱温设定为40℃。二极管阵列检测器在200-400nm之间扫描。将ELS检测器的温度调节到40℃，以及将压力设为1.9巴。对LC分离，应用线性梯度，起始于100％ A(A：10mM NH4OAc/5％ MeCN溶液)并且四分钟后终止于100％B(B：MeCN)。所使用的柱是X-Terra MS C8，3.0 x 50；3.5μm(Waters)，以1.0mL/min的流速运行。
HPLC分析：用由G1379A Micro Vacuum Degasser、G1312A BinaryPump、G1367A Wellplate自动取样器、G1316A Thermostatted ColumnCompartment和G1315B二极管阵列检测器组成的Agilent HP1000系统上进行HPLC分析。柱：X-Terra MS，Waters，3.0 x 100mm，3.5μm。将柱温设定为40℃，流量1.0mL/分钟。二极管阵列检测器从210-300nm扫描，步长和峰宽度分别设为2nm和0.05分钟。应用线性梯度，由100％A开始(A：10mMNH4OAc/5％ MeCN中)在100％B(B：MeCN)结束，历时6分钟。
制备型色谱用配备二极管阵列检测器的Waters自动纯化HPLC进行。柱：XTerra MS C8，19 x 300mm，10μm。使用窄梯度，MeCN/(95:50.1MNH4OAc:MeCN)，流速20ml/min。或者，使用另一种柱；Atlantis C18 19 x 100mm，5μm柱。在MilliQ Water中具有乙腈/0.1M乙酸铵的5％乙腈溶液的梯度从0％运行至35至50％乙腈，历时15min。流速：15mL/min。或者，纯化在半制备型Shimadzu LC-8A HPLC上进行，其装有Waters 
Figure A200780022309D0024103033QIETU
柱(C18，5μm，100mm x 19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-vis.-检测器。使用窄梯度，在MilliQ Water中的MeCN/0.1％三氟乙酸，流速10ml/min。
使用以下缩写：
aq.          水溶液；
DMSO         二甲基亚砜
r.t.         室温。
所用的原料是商业来源获得的或根据文献操作制备的，并具有与报道一致的实验数据。
实施例
本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。
实施例1：3-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-(3-氯苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(3-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(Ganapathi et al.，ProceedingsA.，Chemical Sciences，1953，37A，652-9)(1.1g，4.4mmol)溶于乙酸(10％aq.，15mL)中，然后在75℃加热20分钟。加入溶于水(1.5mL)中的亚硝酸钠(0.34g，4.9mmol)，然后再继续加热85分钟。冷却至室温后，经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.2g，92％)，其为绿色固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.03-12.82(m，2H)，8.10(br s，1H)，7.61-7.55(m，3H)，7.42-7.40(m，1H)；MS(ESI)m/z 283(M+1).
(b)5，6-二氨基-1-(3-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(3-氯苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(1.2g，4.1mmol，由实施例1(a)获得)悬浮于水(10mL)中，然后加入氨(32％ aq.，10mL)。将反应混合物在75℃加热，加入连二亚硫酸钠(1.8g，10.2mmol)，并在75℃继续搅拌20分钟，然后在室温搅拌45分钟。用1M盐酸将溶液调节至中性pH后，经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.92g，85％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.07(br s，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.46(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，5.52(s，2H)，3.49(s，2H)；MS(ESI)m/z 269(M+1).
(c)3-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-(3-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.92g，3.4mmol，由实施例1(b)获得)于甲酸(3.5mL)中的溶液在70℃加热30分钟。真空蒸发过量的甲酸。将氢氧化钠(10％ aq.，7mL)加到残余物中，然后将反应混合物在70℃加热85分钟。将混合物用水稀释，然后用1M盐酸中和。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥。通过从乙醇/水(80mL/5mL)重结晶接着进行制备性HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.32g，34％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.86(br s，1H)，12.65(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.56-7.55(m，3H)，7.40-7.36(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ ppm 174.9，152.9，150.1，141.0，139.7，133.0，130.6，129.2，128.8，128.1，110.6；MS(ESI)m/z 279(M+1).
实施例2：3-(3-乙基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)N-(3-乙基苯基)硫脲
将异硫氰酸3-乙基苯基酯(1.5g，9.2mmol)在室温滴加到7M氨的甲醇溶液(7mL)中。将反应混合物在40℃搅拌90分钟。冷却至室温后，真空除去溶剂。加入水，搅拌一段时间后沉淀出固体，将其收集，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.4g，87％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 9.61(s，1H)，7.37(br s，2H)，7.25-7.21(m，3H)，6.98-6.96(m，1H)，2.58(q，J＝7.8Hz，2H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI)m/z181(M+1).
(b)6-氨基-1-(3-乙基苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将乙醇钠(21wt％的乙醇溶液，9mL)加到N-(3-乙基苯基)硫脲(1.4g，7.7mmol，由实施例2(a)获得)于(9mL)中的混悬液中。加入氰基乙酸乙酯(0.65g，5.8mmol)，然后将生成的混合物回流搅拌。历时6.5h分批加入更多的氰基乙酸乙酯(共1.6g，14.1mmol)，直到反应结束。冷却至室温后，反应混合物用水(30mL)稀释然后用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.1g，57％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.89(br s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.15(br s，2H)，4.97(s，1H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(ESI)m/z 248(M+1).
(c)6-氨基-1-(3-乙基苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(3-乙基苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.50g，2.0mmol，由实施例2(b)获得)溶于乙酸(50％aq.)中，然后在65℃加热。滴加溶于水(1mL)中的亚硝酸钠(0.15g，2.2mmol)。再继续加热15分钟。冷却至室温后，反应混合物用水稀释(20mL)。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.38g，68％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.88(br s，2H)，7.71(br s，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.25(s，1H)，7.22-7.20(m，1H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(ESI)m/z 277(M+1).
(d)5，6-二氨基-1-(3-乙基苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(3-乙基苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.38g，1.4mmol，由实施例2(c)获得)悬浮于水(4mL)中，然后加入(32％aq.，4mL)。加入连二亚硫酸钠(0.60g，3.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。用2M硫酸将溶液调节至中性pH后，经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.25g，70％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.47-7.42(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.10-7.06(m，2H)，5.31(s，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI)m/z 263(M+1).
(e)3-(3-乙基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-(3-乙基苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.25g，0.92mmol，由实施例2(d)获得)于甲酸(2mL)中的溶液在70℃加热30分钟。真空蒸发过量的甲酸。将氢氧化钠(10％ aq.，2mL)加到残余物中，然后将反应混合物在70℃加热50分钟。将混合物用水(10mL)稀释，然后用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥。粗产物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.068g，27％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.84(s，1H)，12.60(s，1H)，7.99(s，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)；
13C NMR(DMSO-d6)δ ppm 174.9，152.9，150.4，144.8，141.9，138.6，129.0，128.0，126.1，110.9，27.8，15.2；MS(ESI)m/z 273(M+1).
实施例3：2-硫代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-2-硫代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将乙醇钠(21wt％的乙醇溶液，5mL)和氰基乙酸乙酯(0.69g，6.1mmol)加到N-[3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(Jimonet，P.et al，J.Med.Chem.1999，15，2828-2843)(1.2g，5.1mmol)于无水乙醇(5mL)中的溶液中。将混合物回流搅拌。历时4h分批加入更多的氰基乙酸乙酯(共0.51g，4.5mmol)，直到反应结束。冷却至室温后，反应混合物用水(20mL)稀释，然后用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.3g，82％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.0(s，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.43(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，6.34(s，2H)，4.97(s，1H)；MS(ESI)m/z304(M+1).
(b)6-氨基-5-亚硝基-2-硫代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-2-硫代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.60g，2.0mmol，由实施例3(a)获得)悬浮于乙酸(50％aq.，6mL)中，然后在75℃加热。滴加溶于水(1mL)中的亚硝酸钠(0.15g，2.2mmol)。再继续加热30分钟。反应混合物用水稀释(20mL)，然后将混合物在室温搅拌1h。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.48g，73％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.94(br s，2H)，8.10(br s，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.48-7.46(m，1H)；MS(ESI)m/z 333(M+1).
(c)5，6-二氨基-2-硫代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将连二亚硫酸钠(0.73g，4.2mmol)加到6-氨基-5-亚硝基-2-硫代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.47g，1.4mmol，由实施例3(b)获得)于水(4mL)和氨(32％ aq.，4mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌2h。用2M硫酸将溶液调节至中性pH后，经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.35g，78％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.67-7.63(m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.39(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，5.52(s，2H)；MS(ESI)m/z 319(M+1).
(d)2-硫代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-2-硫代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.35g，1.1mmol，由实施例3(c)获得)于甲酸(aq.，3mL)中的溶液在70℃加热25分钟。真空蒸发过量甲酸。将氢氧化钠(10％aq.，3mL)加到残余物中，然后将反应混合物在70℃加热1h。将混合物用水(10mL)稀释，然后用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥。粗产物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.043g，12％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.89(s，1H)，12.69(s，1H)，8.02(s，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.51-7.44(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ ppm 175.0，152.9，150.2，148.5，141.1，139.8，130.7，128.6，122.3，121.4，118.7，110.6；MS(ESI)m/z 329(M+1).
实施例4：3-(4-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-(4-氯苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(4-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(Ganapathi et al.，ProceedingsA.，Chemical Sciences，1953，37A，652-9)(0.60g，2.4mmol)悬浮于乙酸(10％ aq.，5mL)中，在75℃加热，然后历时15分钟滴加溶于水(5mL)中的亚硝酸钠(0.24g，3.6mmol)。加入更多的水(2mL)以利于搅拌，并继续加热1h。将反应混合物用水稀释(20mL)，并经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.60g，89％)，其为绿色固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.88(br s，2H)，8.04(br s，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.46-7.43(m，2H)；MS(ESI)m/z 283(M+1).
(b)5，6-二氨基-1-(4-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(4-氯苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.60g，2.1mmol，由实施例4(a)获得)悬浮于水(8mL)和氨(32％aq.，8mL)中。加入连二亚硫酸钠(1.1g，6.3mmol)。将生成的混悬液在室温搅拌1h。反应混合物用2M硫酸中和。经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.46g，82％)，其为黄色固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.79(br s，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，5.53(s，2H)，3.49(s，2H)；MS(ESI)m/z269(M+1).
(c)3-(4-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-(4-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.46g，1.7mmol，由实施例4(b)获得)于甲酸(3mL)中的溶液在70℃加热30分钟。真空蒸发过量甲酸。将氢氧化钠(10％aq.，6mL)加到残余物中，然后将反应混合物在70℃加热2h。用水(10mL)稀释后，反应混合物用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥。粗产物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.26g，55％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.87(br s，1H)，12.67(s，1H)，8.01(s，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.44-7.39(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ ppm 175.0，152.9，150.2，141.1，137.5，133.3，131.0，129.2，110.6；MS(ESI)m/z 279(M+1).
实施例5：3-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将3，5-二氯苯基硫脲(1.5g，6.8mmol)于无水乙醇(5mL)和乙醇钠(21wt％的乙醇溶液，5mL)中的混悬液回流下加热。历时30分钟加入溶于乙醇(5mL)中的氰基乙酸乙酯(1.5g，13.6mmol)。继续加热1h。加入更多的氰基乙酸乙酯(0.5g)于乙醇(1mL)中的溶液，然后再继续加热1h。冷却至室温后，反应混合物用水(20mL)稀释，然后用2M硫酸中和。经过滤收集固体用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.5g，75％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.98(br s，1H)，7.70(t，J＝1.8Hz，1H)，7.46(m，2H)，6.27(br s，2H)，4.92(s，1H)，MS(ESI)m/z 289(M+1).
(b)6-氨基-1-(3，5-二氯苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.60g，2.1mmol，由实施例5(a)获得)于乙酸(4mL)中的混悬液在75℃加热5分钟。历时10分钟滴加溶于水(4mL)中的亚硝酸钠(0.22g，3.1mmol)。继续加热1h。反应混合物用水稀释(30mL)，然后冷却至室温。经过滤收集固体用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.54g，82％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.0(s，1H)，12.87(s，1H)，8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(s，2H)；MS(ESI)m/z 318(M+1).
(c)5，6-二氨基-1-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将连二亚硫酸钠(0.74g，4.3mmol)加到6-氨基-1-(3，5-二氯苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.54g，1.7mmol，由实施例5(b)获得)于水(6mL)和氨(32％aq.，6mL)中的混悬液中。将生成的混悬液在室温搅拌3h。反应混合物用水稀释(15mL)，然后用2M硫酸中和。经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.45g，86％)，其为黄色固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.73(t，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，2H)，5.67(s，3H)，3.51(br s，2H)；MS(ESI)m/z 304(M+1).
(d)3-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.44g，1.5mmol，由实施例5(c)获得)于甲酸(3mL)中的溶液在70℃加热20分钟。真空蒸发过量甲酸。将氢氧化钠(10％aq.，4mL)加到残余物中，然后将反应混合物在70℃加热1.5h。用水(10mL)稀释后，将反应混合物过滤以除去不溶物质。滤液用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥。粗产物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.21g，47％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.90(br s，1H)，12.73(br s，1H)，8.03(s，1H)，7.78(t，J＝1.9Hz，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，2H)，13C NMR(DMSO-d6)δ ppm174.8，152.9，150.0，141.1，140.6，134.1，128.7，128.6，110.6；MS(ESI)m/z 314(M+1).
实施例6：3-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)苯甲腈
(a)3-(6-氨基-4-氧代-2-硫代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈
将N-(3-氰基苯基)硫脲(Dyson，G.M.et al，J.Chem.Soc.1927，436-445)(1.0g，5.6mmol)于无水乙醇(5mL)中的混悬液在75℃加热。历时1h加入溶于乙醇(6mL)中的氰基乙酸乙酯(1.3g，11.3mmol)，以及乙醇钠(1M的乙醇溶液，7.3mL)。继续加热1.5h。将反应混合物倒入水(100mL)中，然后用2M硫酸中和。将混合物搅拌0.5h，然后经过滤收集沉淀出的产物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.56g，40％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.08(s，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.73-7.66(m，2H)，6.41(s，2H)，4.97(d，J＝1.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 245(M+1).
(b)3-(6-氨基-5-亚硝基-4-氧代-2-硫代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈
向3-(6-氨基-4-氧代-2-硫代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(0.47g，1.9mmol，由实施例6(a)获得)于乙酸(50％，3mL)中的混悬液中加入亚硝酸钠(0.16g，2.3mmol)。将生成的浆料在室温搅拌3h。反应混合物用水(10mL)稀释后，经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.49g，93％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.03(s，1H)，12.86(s，1H)，8.19(br s，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.97(s，1H)，7.81-7.78(m，2H)；MS(ESI)m/z 274(M+1).
(c)3-(5，6-二氨基-4-氧代-2-硫代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈
将氨(32％aq.，3mL)加到3-(6-氨基-5-亚硝基-4-氧代-2-硫代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(0.48g，1.8mmol，由实施例6(b)获得)于水(3mL)中的溶液中。历时5分钟加入连二亚硫酸钠(0.76g，4.4mmol)。生成的混悬液在室温搅拌1h。使用2M硫酸中和后，经过滤收集固体用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.34g，75％)，其为橙色固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.24(br s，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.66-7.64(m，1H)，5.60(s，2H)，3.54(br s，2H)；MS(ESI)m/z260(M+1).
(d)3-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)苯甲腈
将3-(5，6-二氨基-4-氧代-2-硫代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(0.34g，1.3mmol，由实施例6(c)获得)和乙酸甲脒(0.22g，2.1mmol)于DMSO(2mL)中的混合物在70℃加热1h。粗产物的DMSO溶液经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.11g，32％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.92(s，1H)，12.76(s，1H)，8.04(s，1H)，8.02(t，J＝1.8Hz，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.81-7.74(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 175.0，152.9，150.1，141.1，139.3，134.7，133.2，132.7，130.6，118.0，112.0，110.7；MS(ESI)m/z 270(M+1).
实施例7：3-(4-甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(Ganapathi etal.，Proceedings A.，Chemical Sciences，1953，37A，652-9)(0.50g，2.0mmol)于甲酸(10％aq.，12mL)中的溶液在85℃加热10分钟。历时10分钟滴加溶于水(1mL)中的亚硝酸钠(0.15g，2.2mmol)。剧烈搅拌下继续加热40分钟。反应混合物用水(15mL)稀释，然后冷却至室温。经过滤收集固体用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.47g，84％)，其为绿色固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.87-12.85(m，2H)，7.82(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.12-7.08(m，2H)，3.82(s，3H)；MS(ESI)m/z 279(M+1).
(b)5，6-二氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将氨(32％ aq.，5mL)加到6-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.47g，1.7mmol由实施例7(a)获得)于水(5ml)中的混悬液中，然后将生成的混合物在75℃加热。历时3分钟加入连二亚硫酸钠(0.73g，4.2mmol)。再继续加热15分钟，然后将反应混合物在室温搅拌45分钟。用1M盐酸中和后，经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.37g，83％)，其为固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.85(br s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，5.40(s，2H)，4.36(s，2H)，3.82(s，3H)；MS(ESI)m/z 265(M+1).
(c)3-(4-甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.37g，1.4mmol，由实施例7(b)获得)于甲酸(1mL)中的溶液在70℃加热20分钟。真空蒸发过量的甲酸。将氢氧化钠(10％ aq.，3mL)加到残余物中，然后将反应混合物在70℃加热70分钟。用水(10mL)稀释后，反应混合物用1M盐酸中和。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥。粗产物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.062g，16％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.79(br s，1H)，12.55(s，1H)，7.98(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，3.82(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ ppm175.3，159.0，152.8，141.0，131.3，129.9，114.2，55.3；MS(ESI)m/z 275(M+1).
实施例8：3-喹啉-3-基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将N-(3-喹啉基)硫脲(2.0g，9.8mmol)悬浮于无水乙醇(5mL)中，加入乙醇钠(21wt％的乙醇溶液，5mL)，接着加入氰基乙酸乙酯(1.3g，11.8mmol)。反应混合物回流下加热，并加入更多的乙醇(5mL)以利于搅拌。历时24h加入更多的氰基乙酸乙酯(共3.1g)和乙醇钠(21wt％的乙醇溶液，7.5mL)直到反应结束。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，然后用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀出的产物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.8g，66％)，其为固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.14(s，1H)，8.74(d，J＝2.6Hz，1H)，8.42(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，6.58(s，2H)，5.03(d，J＝1.5Hz，1H)；MS(ESI)m/z 271(M+1).
(b)6-氨基-5-亚硝基-1-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.75g，2.8mmol，由实施例8(a)获得)溶于乙酸(90％aq.，15mL)中，然后在60℃加热5分钟。滴加溶于水(1mL)中的亚硝酸钠(0.21g，3.1mmol)，然后继续加热10分钟。加入更多的水(2+2mL)，以利于搅拌，然后还加入亚硝酸钠(0.060g)的水溶液(1mL)。1h后反应混合物用水稀释(30mL)，并经过滤收集固体然后在室温干燥过夜。然后将固体悬浮于乙酸(90％，7mL)中，在60℃加热，然后加入亚硝酸钠(0.15g)的水溶液(1mL)。加热40分钟后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL)然后经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.54g，65％)，其为固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.08(s，1H)，12.87(s，1H)，8.84(s，J＝2.3Hz，1H)，8.48(m，1H)，8.43(s，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)m/z 300(M+1).
(c)5，6-二氨基-1-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-5-亚硝基-1-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.75g，4.3mmol，由实施例8(b)获得)于氨(32％aq.，5mL)中的混悬液用水稀释(5mL)，然后将混合物在60℃加热。历时2分钟分小批加入连二亚硫酸钠(0.75
g，4.3mmol)，然后再继续加热15分钟，然后将反应混合物在室温搅拌1h。用2M硫酸中和后，经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.37g，72％)，其为固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 8.72(d，J＝2.5Hz，1H)，8.38(d，J＝2.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.70-7.66(m，1H)，5.78(s，2H)；
MS(ESI)m/z 286(M+1).
(d)3-喹啉-3-基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.37g，1.3mmol，由实施例8(c)获得)于甲酸(3mL)中的溶液在60℃加热25分钟。真空蒸发过量甲酸。将氢氧化钠(10％ aq.，10mL)加到残余物中，然后将反应混合物在60℃加热3h。用水(10mL)稀释后，反应混合物用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀出的固体，然后经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.025g，7％)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.97(s，1H)，12.84(s，1H)，8.89(d，J＝2.5Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ ppm175.4，152.9，150.8，150.3，146.7，141.2，135.5，132.2，130.5，128.7，128.4，127.6，127.3，110.8；MS(ESI)m/z 296(M+1).
实施例9：3-(2，5-二氟苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-(2，5-二氟苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将1-(2，5-二氟苯基)-2-硫脲(0.27g，2.8mmol)于(5mL)中的溶液加热至80℃。历时45分钟滴加乙醇钠(21wt％，2.1mL，5.5mmol)，以及氰基乙酸乙酯(0.59mL，5.5mmol)于乙醇(2mL)中的溶液。将混合物在继续加热下搅拌1.5h然后在室温过夜。历时1h加入更多的乙醇钠(21wt％，1mL)和氰基乙酸乙酯(0.29mL，1mL的乙醇溶液)，然后将反应混合物在80℃保持3h。冷却至室温后，将反应混合物部分浓缩。加入水(100mL)后，并将反应混合物用2M硫酸酸化，然后保持在冰箱中过夜。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.56g，80％)，其为橙色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.41(s，1H)，7.52-7.44(m，3H)，6.60(s，2H)，4.97(s，1H)；
MS(ESI)m/z 256(M+1).
(b)5，6-二氨基-1-(2，5-二氟苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
历时5分钟向6-氨基-1-(2，5-二氟苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.68g，2.7mmol，由实施例9(a)获得)于乙酸(5mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(0.20g，3.0mmol)的水溶液(1mL)。搅拌20分钟后，加入连二亚硫酸钠(1.4g，8.0mmol)。30分钟后，将反应混合物浓缩，然后将水(50mL)加到残余物中。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.28g，39％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.39(s，1H)，7.50-7.43(m，3H)，5.78(s，2H)，3.57(s，2H)；
MS(ESI)m/z 271(M+1).
(c)3-(2，5-二氟苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-(2，5-二氟苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.31g，1.1mmol，由实施例9(b)获得)和乙酸甲脒(0.18g，1.7mmol)于DMSO(2mL)中的溶液加热至70℃并保持2h。冷却至室温后，混合物用乙腈(2mL)稀释，产物混合物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.16g，50％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.90(s，1H)，12.76(s，1H)，7.99(s，1H)，7.51-7.36(m，3H)；
13C NMR(DMSO-d6)δ 175.2，153.1，150.0，141.8，110.6；MS(ESI)m/z281(M+1).
实施例10：3-(3-氟苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-(3-氟苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将N-(3-氟苯基)硫脲(1.0g，5.9mmol)and乙醇钠(1M，8.8mL，8.8mmol)于无水乙醇(3mL)中的溶液加热至90℃。历时45分钟滴加氰基乙酸乙酯(1.3mL，12mmol)于乙醇(5mL)中的溶液。将混合物在继续加热下搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至其体积的一半。加入水(20mL)，然后将混合物用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.23g，88％)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.94(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.32(s，2H)，4.96(s，1H)；MS(ESI)m/z 238(M+1).
(b)6-氨基-1-(3-氟苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(3-氟苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.60g，2.5mmol，由实施例10(a)获得)于乙酸(50％aq.，4mL)中的浆料在75℃加热5分钟。历时10分钟滴加溶于水(1mL)中的亚硝酸钠(0.19g，2.8mmol)，然后再继续加热4小时。冷却至室温后，经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.57g，85％)，其为绿色固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.93-12.91(m，2H)，8.02(s，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.30-7.28(d，1H)；MS(ESI)m/z 267(M+1).
(c)5，6-二氨基-1-(3-氟苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(3-氟苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.57g，2.1mmol，由实施例10(b)获得)悬浮于水(8mL)中，然后加入氨(28％aq.，5mL)。将反应混合物在75℃加热，并分批加入连二亚硫酸钠(0.93g，5.4mmol)，在75℃继续搅拌15分钟，然后在室温搅拌1.5小时。用2M硫酸将溶液调节至中性pH后，经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.42g，78％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.99(s，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，5.50(s，2H)，3.48(s，2H)；MS(ESI)m/z 253(M+1).
(d)3-(3-氟苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-(3-氟苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.41g，1.6mmol，由实施例10(c)获得)和乙酸甲脒(0.34g，3.3mmol)于DMSO(2mL)中的溶液加热至70℃并保持2h。粗产物混合物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.30g，71％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.88(br s，1H)，12.67(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.25-7.23(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ ppm 174.9，162.1(d)，152.9，150.2，141.1，139.9(d)，130.7，125.5，116.6(d)，115.8(d)，110.6；MS(ESI)m/z 263(M+1).
实施例11：3-(2-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-(2-氯苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(2-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(Ganapathi et al.，Proceedings A.，Chemical Sciences，1953，37A，652-9)(0.81g，3.2mmol)悬浮于乙酸(40％aq.，13mL)中，然后在75℃加热5分钟。历时1小时加入溶于水(3mL)中的亚硝酸钠(0.33g，4.8mmol)，然后再继续加热0.5小时。历时8小时加入更多的亚硝酸钠(共0.88g，溶于8mL水中)，直到反应结束。在最后3小时期间，将温度升至90℃。将反应混合物倒在冰上，然后经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.39g，43％)，其为紫色固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.10(br s，1H)，12.78(br s，1H)，8.35(br s，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.61-7.53(m，3H)；MS(ESI)m/z 283(M+1).
(b)5，6-二氨基-1-(2-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(2-氯苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.39g，1.4mmol，由实施例11(a)获得)悬浮于水(4mL)中，然后加入氨(28％aq.，4mL)。将反应混合物在75℃加热，并加入连二亚硫酸钠(0.60g，3.5mmol)，在75℃继续搅拌15分钟，然后在室温搅拌1小时。用2M硫酸将溶液调节至中性pH后，经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.30g，81％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.16(br s，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.54-7.43(m，3H)，5.55(s，2H)，3.50(s，2H)；MS(ESI)m/z 269(M+1).
(c)3-(2-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-(3-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.30g，1.1mmol)和乙酸甲脒(0.23g，2.2mmol，由实施例11(b)获得)于DMSO(2mL)中的溶液加热至70℃并保持2h。粗产物混合物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.17g，55％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.96(br s，1H)，12.74(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.55-7.49(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ ppm 174.5，152.8，149.7，141.4，135.8，131.9，131.3，130.72，130.0，128.3，110.2；MS(ESI)m/z 279(M+1).
实施例12：3-(2-甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-(2-甲氧基苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(2-甲氧基苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(Ganapathi etal.，Proceedings A.，Chemical Sciences，1953，37A，652-9)(0.84g，3.4mmol)悬浮于乙酸(10％aq.，7mL)中，然后在75℃加热5分钟。历时5分钟加入溶于水(2mL)中的亚硝酸钠(0.33g，4.8mmol)，然后再继续加热1小时。历时3小时加入更多的亚硝酸钠(共0.30g，溶于3mL水中)，直到反应结束。反应混合物用水稀释(10mL)，然后经过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.70g，75％)，其为紫色固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.96(br s，1H)，12.71(br s，1H)，8.05(br s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.25(d，1H)，7.14-7.10(m，1H)；3.76(s，3H).
MS(ESI)m/z 279(M+1).
(b)5，6-二氨基-1-(2-甲氧基苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-(2-甲氧基苯基)-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.70g，2.5mmol，由实施例12(a)获得)悬浮于水(5mL)中，然后加入氨(28％aq.，5mL)。将反应混合物在75℃加热，并加入连二亚硫酸钠(1.1g，6.3mmol)，在75℃继续搅拌15分钟，然后在室温搅拌0.5小时。用2M硫酸将溶液调节至中性pH后，经过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.54g，80％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.95(br s，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.09-7.05(m，1H)，5.37(s，2H)，3.76(s，3H)，3.43(s，2H)；MS(ESI)m/z 265(M+1).
(c)3-(2-甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.54g，2.0mmol，由实施例12(b)获得)和乙酸甲脒(0.32g，3.1mmol)于DMSO(3mL)中的溶液加热至70℃并保持2.5h。粗产物混合物经制备性HPLC进行纯化，然后从EtOH重结晶。得到标题化合物(0.19g，35％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.81(br s，1H)，12.58(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.20-7.19(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，3.70(s，3H)；
13C NMR(DMSO-d6)δ ppm 175.0，154.7，152.9，150.3，141.2，130.4，130.1，126.9，120.6，112.7，110.2，55.73；MS(ESI)m/z 275(M+1).
实施例13：2-硫代-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-2-硫代-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
向N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硫脲(Love etal.PCT Int.Appl.(2001)，WO2001064674)(0.94g，4.3mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中历时9h分批滴加乙醇钠(21％w/w，8.0mL，21.4mmol)，以及氰基乙酸乙酯(2.3mL，21.4mmol)于乙醇(8mL)中的溶液，同时将反应混合物在80℃搅拌。冷却至室温后，加入水(100mL)，接着加入2M硫酸以中和反应混合物，得到沉淀，其为粘稠的油状物。将水相倾析，加入二氯甲烷(30mL)，然后经过滤收集形成的固体，得到标题化合物(0.39g，31％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm12.19(s，1H)，8.75(d，1H)，8.16-8.07(m，2H)，6.58(br s，2H)，5.01(s，1H)；MS(ESI)m/z 289(M+1).
(b)2-硫代-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将6-氨基-2-硫代-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.33g，1.1mmol，obtained from实施例13(a))于乙酸(3mL)和水(0.5mL)中的混悬液加热至75℃。滴加亚硝酸钠(0.30g，1.7mmol)于水(0.5ml)中的溶液，然后将反应混合物在室温搅拌20分钟。加入连二亚硫酸钠(0.30g，1.7mmol)，0.5h后，真空蒸发溶剂，接着蒸发加入的甲苯。将DMSO(3mL)和乙酸甲脒(0.18g，1.7mmol)加到残余物中，然后将反应混合物在75℃加热1.5h。粗产物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.072g，20％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm13.98(br s，1H)，12.86(br s，1H)，8.87(d，1H)，8.27(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.06(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ ppm175.8，153.5，151.5，150.6，146.5(q)，141.9，140.1，138.9，122.2，122.1(q)，111.4；MS(ESI)m/z 312(M-1).
实施例14：3-吡啶-3-基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-吡啶-3-基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
历时8小时向N-吡啶-3-基硫脲(1.2g，8.0mmol)于乙醇(10mL)中的混悬液中分批滴加乙醇钠(21％w/w，18mL，48.0mmol)，以及氰基乙酸乙酯(5.1
mL，48.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液，同时将反应混合物在80℃搅拌。冷却至室温后，真空除去乙醇。加入水(100mL)，溶液用2M硫酸中和。经过滤收集形成的固体，然后用水洗涤，得到标题化合物(1.2g，70％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm12.07(s，1H)，8.66(dd，1H)，8.50(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.56(dd，1H)，6.44(s，2H)，5.00(s，1H)；MS(ESI)m/z 221(M+1).
(b)6-氨基-5-亚硝基-1-吡啶-3-基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将6-氨基-1-吡啶-3-基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.66g，3.0mmol由实施例14(a)获得)于乙酸(5mL)中的混悬液加热至80℃。滴加亚硝酸钠(0.23g，3.3mmol)于水(1mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温搅拌1.5h。滴加更多的亚硝酸钠(0.10g，1.5mmol)于水(0.5mL)中的溶液，然后继续搅拌20分钟。然后加入乙酸(5mL)，经过滤除去固体。向滤液中加入水(50mL)得到固体，经过滤收集固体，得到标题化合物(0.16g，21％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.02(s，1H)，12.93(s，1H)，8.73(d，1H)，8.61(s，1H)，8.28(s，1H)，7.89(d，1H)，7.63(dd，1H)；MS(ESI)m/z 250(M+1).
(c)3-吡啶-3-基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
向6-氨基-5-亚硝基-1-吡啶-3-基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.16g，0.64mmol，由实施例14(b)获得)于水(1mL)中的混悬液中加入氢氧化铵(浓的，2mL)。将反应混合物加热至75℃并分小批加入连二亚硫酸钠(0.22g，1.28mmol)，然后再继续加热0.5h。冷却至室温后，真空蒸发溶剂，接着蒸发加入的甲苯。向残余物中加入DMSO(2mL)和乙酸甲脒(0.13g，1.28mmol)，然后将反应混合物加热至75℃并保持1.5h。粗产物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.031g，20％)，其为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm12.09(br s，2H)，8.58(dd，1H)，8.52(d，1H)，7.89(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.52(dd，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ ppm 175.4，153.5，150.7，150.1，149.7，141.9，137.3，136.0，124.4，111.7；MS(ESI)m/z 246(M+1).
筛选
用于测定MPO抑制活性的方法公开于专利申请WO 02/090575中。在如下筛选中测试本发明的化合物的药理学活性，其中化合物单独测试或在添加的酪氨酸存在下测试。
测定缓冲液：20mM磷酸钠/磷酸钾缓冲液，pH6.5，含有10mM牛磺酸和100mM NaCl。
显色剂：2mM 3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)，200μM KI，200mM乙酸盐缓冲液，pH 5.4，含有20％DMF。
向10μl稀释的化合物测定缓冲液中，加入含或不含20μM酪氨酸(如果存在，则最终浓度为8μM)的40μl人MPO(最终浓度2.5nM)，混合物在环境温度培养10分钟。随后加入50μl H2O2(最终浓度100μM)或作为对照的单独测定缓冲液。在环境温度培养10分钟后，通过加入10μl 0.2mg/ml的过氧化氢酶(最终浓度18μg/ml)停止反应。反应混合物再放置5分钟后，加入100μl TMB显色剂。在约5分钟后，在约650nM下用吸收光谱测量所形成的被氧化的3，3’，5，5’-四甲基联苯胺的量。然后用标准操作测定IC50值。
当在至少相同模式的上述筛选中测试时，实施例1-14的化合物得到低于60μM的IC50值，这表明预期它们显示出有用的治疗活性。代表性的结果显示于下表中。
 
化合物 对MPO的抑制(在酪氨酸存在下)IC50μM
实施例3 2.75
实施例8 4.47

Claims (24)

1.式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物
Figure A200780022309C00021
其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
R1表示选自苯基、联苯基、萘基的芳族环系或含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳族环，以及所述5元或6元杂芳族环任选与含有一个或多个选自C、N、O或S的原子的5元或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环稠合，以及所述5元或6元杂芳族环本身或所述与5元或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环稠合的5元或6元杂芳族环任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、S(O)n、OH、OCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR4R5、NR4COR5和COR5；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基或在所述烷基任何位置处的羰基；
条件是当R1为苯基时，所述苯基必须被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR4R5、NR4COR5和COR5；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基或在所述烷基任何位置处的羰基；
在每次出现时，R2、R3、R4和R5独立表示氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，所述烷基任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR6R7或NR6COR7取代；
或基团NR4R5和NR2R3各自独立地表示5-7元饱和的氮杂环，该环任选含有一个选自O、S和NR8的额外杂原子，所述环任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR6R7或NR6COR7取代；
在每次出现时，R6、R7和R8独立表示氢或C1-6烷基，或基团NR6R7表示5-7元饱和的氮杂环，该环任选含有一个选自O、S和NR8的额外杂原子；
n表示整数0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中X表示S以及Y表示O。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为苯基，其被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR4R5、NR4COR5和COR5。
4.权利要求3的化合物，其中R1为苯基，其被一个或两个选自下列的取代基取代：OCF3、CN、卤素、甲氧基和C1-6烷基。
5.权利要求1或2的化合物，其中R1表示吡啶基，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
6.化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物为：
3-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(3-乙基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
2-硫代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(4-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)苯甲腈；
3-(4-甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-喹啉-3-基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2，5-二氟苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(3-氟苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
2-硫代-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮，以及
3-吡啶-3-基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐，其用作药物。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物或其药用盐，以及任选混合有药用辅料、稀释剂或载体。
9.治疗对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症或者降低所述疾病或病症的危险的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1-6中任一项所定义的化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。
10.治疗神经炎性疾病或降低所述疾病危险的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1-6中任一项所定义的化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。
11.权利要求10的方法，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。
12.权利要求10的方法，其中所述神经炎性疾病为帕金森病。
13.治疗心脑血管动脉粥样硬化疾病或外周动脉疾病和心力衰竭和呼吸系统疾病或降低所述疾病危险的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1-6中任一项所定义的化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。
14.权利要求13的方法，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化。
15.权利要求13的方法，其中所述疾病或病症为慢性阻塞性肺病(COPD)。
16.权利要求13的方法，其中所述疾病或病症为支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张或囊性纤维化。
17.如权利要求1-6中任一项所定义的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途。
18.如权利要求1-6中任一项所定义的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防神经炎性疾病的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。
20.权利要求18的用途，其中所述神经炎性疾病为帕金森病。
21.如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防心脑血管动脉粥样硬化疾病或外周动脉疾病和心力衰竭和呼吸系统疾病的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化。
23.权利要求21的用途，其中所述疾病或病症为慢性阻塞性肺病(COPD)。
24.权利要求21的用途，其中所述疾病或病症为支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张或囊性纤维化。
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