JP4649112B2 - ミエロペルオキシダーゼ阻害剤としてのチオキサンチン誘導体 - Google Patents

ミエロペルオキシダーゼ阻害剤としてのチオキサンチン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は酵素ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の阻害剤としてのチオキサンチン誘導体の使用に関する。或る種の新規なチオキサンチン誘導体もまた、それらの製法、それらを含有する組成物および治療におけるそれらの使用と共に開示する。
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は主に多形核白血球（ＰＭＮｓ）において見出されたヘム含有酵素である。ＭＰＯは哺乳類のペルオキシダーゼの種々のタンパク質群の一員であり、これは好酸球過酸化酵素、甲状腺過酸化酵素、唾液過酸化酵素、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジンＨ合成酵素およびその他もまた含む。成熟した酵素は同一部分の二量体である。各々の半分の分子は、ＭＰＯの特徴的な緑色の原因である特異な分光特性を示す共有結合性ヘムを含有する。ＭＰＯのその二つの部分を結合するジスルフィド架橋の開裂は、完全な酵素と区別できない分光特性および触媒特性を示す半酵素を生じる。該酵素は過酸化水素を用いて塩化物を次亜塩素酸に酸化する。他のハロゲン化物および擬ハロゲン化物（例えばチオシアネート）もまたＭＰＯに対する生理学的基質である。
ＰＭＮｓは感染症の防止において特に重要である。これらの細胞は、明確に実証された殺菌性作用を有するＭＰＯを含有する。ＰＭＮｓは、微生物を飲み込み、食胞と呼ばれる小胞にそれらを取り込む食作用によって非特異的に作用し、食胞はミエロペルオキシダーゼを含有する顆粒と融合して食胞融解小体を形成する。食胞融解小体においてミエロペルオキシダーゼの酵素力は、有力な殺菌性化合物である次亜塩素酸の形成を導く。次亜塩素酸はそれ自体で酸化作用を有し、さらにチオールおよびチオエーテルと共に最も強く反応し、しかしまたアミンをクロラミンに変換し、そして芳香族アミノ酸を塩素化する。マクロファージは、ＰＭＮｓと同様に微生物を貪食することのできる大食細胞である。マクロファージは過酸化水素を生じ得るし、そして活性化の状態ではミエロペルオキシダーゼも産出し得る。ＭＰＯおよび過酸化水素はまた、クロリドとの反応が隣接の組織に損傷を誘発し得る、細胞の外側に放出され得る。
疾患に対するミエロペルオキシダーゼ活性の関連性は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病および脳卒中を含む神経性炎症反応を有する神経学的疾患ならびに喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、粥状硬化症、炎症性腸疾患、腎糸球体障害および慢性関節リウマチといった他の炎症性の疾患または症状において示されている。肺癌もまた、高いＭＰＯレベルと関連があることを示唆されている。
WO01/85146は、ＭＰＯ阻害剤でありそしてそれによって慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療において有効である様々な化合物を開示する。３−ｎ−プロピル−２−チオキサンチンはDrug Development Research, 1999, 47, 45-53において開示されている。３−イソブチル−６−チオキサンチンはJ. Chem. Soc., 1962, 1863において開示されている。２−チオキサンチンは商業的に入手可能である。
本発明は、酵素ＭＰＯの阻害剤として有効な特性を驚くほど示すチオキサンチン誘導体の群に関する。
本発明に従って、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 0004649112
 （式中、
ＸおよびＹの１つはＳを表し、そして他はＯまたはＳを表し、
Ｒ1は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ2は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、このアルキル基は、
ｉ）Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１つもしくは２つのヘテロ原子を場合により含み、そして１つのカルボニル基を場合により含む飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員環；ここで、この環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから選ばれる１つもしくは２つ以上の置換基によって場合により置換され、このアルキルはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシによって場合によりさらに置換される、または
ii）Ｃ１〜６アルコキシ、または
iii）フェニル、フリルもしくはチエニルから選ばれる芳香環で；ここで、この芳香環はハロゲン、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルコキシによって場合によりさらに置換される、
によって場合により置換され、
Ｒ3およびＲ4は、独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物または薬学的に許容し得るその塩の、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患もしくは症状の治療もしくは予防のための薬剤の製造における使用を提供する。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は鏡像体の形態で存在し得る。従ってすべてのその鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および混合物は本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のＲ3が水素を表す場合に、２つの他の表示（Ｉａ）および（Ｉｂ）は同じ化合物の互変異性体であると理解され得る。すべてのかかる互変異性体および互変異性体の混合物は本発明の範囲内に含まれる。
本発明のより特有な態様は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の、薬剤の製造における、神経性炎症障害の治療または予防のための使用を提供する。
本発明に従って、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患または症状の治療または危険を減らす方法であって、前述の疾患または症状に罹患したまたはかかる危険のあるヒトに式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の治療的に有効な量を投与することを含む、上記の方法もまた提供する。
より特には、神経性炎症障害の疾患または症状に罹患したまたはかかる危険のあるヒトにおける、神経性炎症障害の治療または危険を減らす方法であって、かかるヒトに式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の治療的に有効な量を投与することを含む、上記の方法もまた提供する。
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の治療的に有効な量を、薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合して含有した、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患または症状の治療または予防に使用するための医薬製剤を提供する。
本発明の別のより特有な態様は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の治療的に有効な量を、薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合して含有した、神経性炎症障害の治療または予防に使用するための医薬製剤を提供する。
１つの実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）（式中、ＸおよびＹの少なくとも１つはＳを表し、そして他はＯまたはＳを表し、Ｒ1は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ2は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、前述のアルキル基は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはフェニル、フリルもしくはチエニルから選ばれる芳香環によって場合により置換され、前述の芳香環はハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシによって場合によりさらに置換されるものであって、Ｒ3およびＲ4は、独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す）の化合物または薬学的に許容し得るその塩、鏡像体もしくはラセミ化合物の、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患または症状の治療または予防のための、薬剤の製造における使用を提供する。
別の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）（式中、ＸおよびＹの少なくとも１つはＳを表し、そして他はＯまたはＳを表し、Ｒ1は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ2は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、前述のアルキル基は、ｉ）Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１つもしくは２つのヘテロ原子を場合により含む、そして１つのカルボニル基を場合により含む飽和もしくは部分的に不飽和の３〜７員環であって、前述の環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから選ばれる１つもしくは２つ以上の置換基によって場合により置換され、前述のアルキルはヒドロキシもしくはＣ１〜４アルコキシによって場合によりさらに置換されるものであるかまたは、ii）Ｃ１〜４アルコキシまたは、iii）フェニル、フリルもしくはチエニルから選ばれる芳香環であって、前述の芳香環はハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシによって場合によりさらに置換されるものである、によって場合により置換されるものであって、Ｒ3およびＲ4は、独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患または症状の治療または予防のための、薬剤の製造における使用を提供する。
１つの実施形態では本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、ＸはＳを表し、そしてＹはＯを表す）の化合物の使用に関する。
別の実施形態では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ3は水素を表す。
別の実施形態では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ2は場合により置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
別の実施形態では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ2は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含む、そして１つのカルボニル基を場合により含む飽和または部分的に不飽和の３〜７員環であって、前述の環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によって場合により置換され、前述のアルキルはヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシによって場合によりさらに置換されるものである、上記の環によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
別の実施形態では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ2は、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはモルホリニルによって置換されたメチレン、エチレンまたはトリメチレンを表す。
別の実施形態では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ2は、Ｃ１〜６アルコキシによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
別の実施形態では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ2は、メトキシまたはエトキシによって置換されたエチレンまたはトリメチレンを表す。
ＸがＳを表しそしてＹがＯを表す場合には、さらなる実施形態は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、Ｒ1は水素を表す）の化合物を含む。
ＸがＳを表しそしてＹがＯを表す場合には、よりさらなる実施形態は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、Ｒ4は水素を表す）の化合物を含む。
ＸがＯを表しそしてＹがＳを表す場合には、さらなる実施形態は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、Ｒ1はＣ１〜６アルキルを表す）の化合物を含む。
ＸがＯを表しそしてＹがＳを表す場合には、よりさらなる実施形態は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、Ｒ4はＣ１〜６アルキルを表す）の化合物を含む。
１つの実施形態では本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、ＸはＳを表し、そしてＹはＯを表し、Ｒ2は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルを表し、そしてＲ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素を表す）の化合物の使用に関する。
１つの実施形態では本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、ＸはＳを表し、そしてＹはＯを表し、Ｒ2は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含む、そして１つのカルボニル基を場合により含む飽和または部分的に不飽和の３〜７員環によって置換されたＣ１〜６アルキルを表し、前述の環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によって場合により置換され、前述のアルキルはヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシによって場合によりさらに置換されるものであって、そしてＲ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素を表す）の化合物の使用に関する。
１つの実施形態では本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（式中、ＸはＳを表し、そしてＹはＯを表し、Ｒ2は、Ｃ１〜６アルコキシによって置換されたＣ１〜６アルキルを表し、そしてＲ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素を表す）の化合物の使用に関する。
本発明の具体的な態様は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の以下の化合物：
１,３−ジイソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン、
１,３−ジブチル−８−メチル−６−チオキサンチン、
３−イソブチル−１,８−ジメチル−６−チオキサンチン、
３−（２−メチルブチル）−６−チオキサンチン、
３−イソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン、
３−イソブチル−２−チオキサンチン、
３−イソブチル−２,６−ジチオキサンチン、
３−イソブチル−８−メチル−２−チオキサンチン、
３−イソブチル−７−メチル−２−チオキサンチン、
３−シクロヘキシルメチル−２−チオキサンチン、
３−（３−メトキシプロピル）−２−チオキサンチン、
３−シクロプロピルメチル−２−チオキサンチン、
３−イソブチル−１−メチル−２−チオキサンチン、
３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン、
３−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキサンチン、
３−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキサンチン、
３−（２−フリル−メチル）−２−チオキサンチン、
３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキサンチン、
３−（４−フルオロベンジル）−２−チオキサンチン、
３−フェネチル−２−チオキサンチン、
（＋）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン、
（−）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン、
３−ｎ−ブチル−２−チオキサンチン、
３−ｎ−プロピル−２−チオキサンチン、
３−イソブチル−６−チオキサンチン、
２−チオキサンチン；
および薬学的に許容し得るその塩の使用に関する。
他に指示しない限り、本明細書内に属する“Ｃ１〜６アルキル”という語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。かかる基の例としてはメチル、エチル、１−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルがある。
“Ｃ１〜４アルキル”という語は同様に解釈されるべきである。
他に指示しない限り、本明細書内に属する“Ｃ３〜７シクロアルキル”という語は、３〜７の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。かかる基の例としてはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
他に指示しない限り、本明細書内に属する“Ｃ１〜６アルコキシ”という語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。かかる基の例としてはメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシおよび第三級ブトキシがある。
“Ｃ１〜４アルコキシ”という語は同様に解釈されるべきである。
他に指示しない限り、本明細書内に属する“ハロゲン”という語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含む、そして１つのカルボニル基を場合により含む飽和または部分的に不飽和の３〜７員環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタノン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジノンおよびピペリジノンがある。特有の例としてはシクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフリル）およびモルホリニルがある。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の或る種の化合物は新規である。従って本発明のさらなる態様は以下の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
Figure 0004649112
 （式中、
ＸはＳを表し、そしてＹはＯを表し、
Ｒ1は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ2は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選ばれる１つまたは２つのヘテロ原子を場合により含む、そして１つのカルボニル基を場合により含む飽和または部分的に不飽和の３〜７員環によって置換されたＣ１〜６アルキルを表し、前述の環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換され、前述のアルキルはヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシによって場合によりさらに置換され、
Ｒ3およびＲ4は、独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す）
の新規な化合物および薬学的に許容し得るその塩を提供する。
本発明のさらなる態様は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の以下の新規な化合物：
１,３−ジイソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン、
１,３−ジブチル−８−メチル−６−チオキサンチン、
３−イソブチル−１,８−ジメチル−６−チオキサンチン、
３−（２−メチルブチル）−６−チオキサンチン、
３−イソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン、
３−イソブチル−２−チオキサンチン、
３−イソブチル−２,６−ジチオキサンチン、
３−イソブチル−８−メチル−２−チオキサンチン、
３−イソブチル−７−メチル−２−チオキサンチン、
３−シクロヘキシルメチル−２−チオキサンチン、
３−（３−メトキシプロピル）−２−チオキサンチン、
３−シクロプロピルメチル−２−チオキサンチン、
３−イソブチル−１−メチル−２−チオキサンチン、
３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン、
３−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキサンチン、
３−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキサンチン、
３−（２−フリル−メチル）−２−チオキサンチン、
３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキサンチン、
３−（４−フルオロベンジル）−２−チオキサンチン、
３−フェネチル−２−チオキサンチン、
（＋）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン、
（−）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン、
３−ｎ−ブチル−２−チオキサンチン；
および薬学的に許容し得るその塩を提供する。
本発明のさらなる態様は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の新規な化合物の薬剤としての使用についてのものである。
本発明に従って、発明者は式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の新規な化合物または薬学的に許容し得るその塩、鏡像体、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（IIａ）もしくは（IIｂ）
Figure 0004649112
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の定義の通りであり、ＸはＯもしくはＳを表し、そしてＹはＯを表す）の化合物を硫化化合物例えばローソン試薬もしくは五硫化リンと反応させ、相当する化合物（ここで、ＹはＳを表す）を得るか、または、
（ｂ）式（IIIａ）もしくは（IIIｂ）
Figure 0004649112
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＹは式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の定義の通りである）のジアミンをギ酸もしくはトリアルキルオルトエステルと反応させ、
そして必要な場合には、生成した式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または他のその塩を薬学的に許容し得るその塩に変換するか、または生成した式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のさらなる化合物に変換し、そして望ましい場合には生成した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物をその光学異性体に変換すること、を含む、上記の方法をさらに提供する。
工程（ａ）では、式（IIａ）または（IIｂ）の化合物および硫化剤例えばローソン試薬または五硫化リンを、適当な無水有機溶媒例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサンに溶解または懸濁し、次いで３０℃〜溶媒の還流温度に、反応が完了するまで通常１〜３０時間加熱する。次いでその反応混合物を冷却した後、濾過して不溶性固体を除去する。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
工程（ｂ）では、式（IIIａ）または（IIIｂ）のジアミンを適当な温度で、過量の妥当なオルトエステル例えばオルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル、オルトプロピオ
ン酸トリエチル、オルトブタン酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリブチルおよびオルトギ酸トリイソプロピルを用いて、場合により適当な溶媒例えばアルコールの存在下で反応が完了するまで処理する。温度は通常反応混合物の還流温度まで上昇させ、そして反応時間は一般的に３０分〜一晩である。１つの実施形態では、該オルトエステルは任意の溶媒としてエタノールを加えたオルトギ酸トリエチルである。
工程（ｂ）ではもう一つの選択肢として、式（IIIａ）または（IIIｂ）のジアミンを、９８％ギ酸を用いて外界温度〜反応混合物の還流温度の間の適当な温度で処理する。かかる工程は適当な時間の間、通常０.５〜５時間継続する。ギ酸を除去した後、適当な水性塩基例えば１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて処理し、次いで式（Ｉ）の化合物を得る。塩基を用いた処理は適当な時間で適当な温度で、例えば約１０分間〜４時間、外界温度〜反応混合物の還流温度の間の温度で実施する。
式（IIIａ）または（IIIｂ）のジアミンを式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換するための他の方法は文献に記載されており、そして熟練した当業者には容易に理解され得る。
本発明は塩、特に酸付加塩の形態における式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含む。適当な塩は、有機酸と無機酸の両方で形成した塩を含む。かかる酸付加塩は一般に薬学的に許容し得るが、薬学的に許容し得ない酸の塩は当該化合物の製造および精製において有用であり得る。従って望ましい塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成した塩を含む。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の塩は、遊離塩基またはその塩、鏡像体もしくはラセミ化合物を、妥当な酸の１または２つ以上の当量と反応させることによって形成し得る。その反応は塩が不溶性の溶媒もしくは薬剤中で、または塩が可溶性の溶媒例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中で、または真空中もしくは凍結乾燥で除去し得る溶媒の混合物中で実施し得る。その反応はまた複分解工程であり得るし、またはイオン交換樹脂上で実施し得る。
式（IIａ）または（IIｂ）の化合物および式（IIIａ）または（IIIｂ）の化合物は、文献で既知のものであるか、または熟練した当業者に容易に明らかであり得る既知の手法を用いて製造し得るかのどちらかである。
本発明の化合物およびそれに加えて中間体は、それらの反応混合物から一般的な技術を用いて分離し得るし、必要であればさらに精製し得る。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は鏡像異性の形態で存在し得る。従って、すべてのその鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および混合物は本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は、従来の技術例えば分別結晶またはＨＰＬＣを用いた該化合物のラセミ混合物の分離によって単離し得る。一方、種々の光学異性体は光学活性出発物質を用いて直接製造し得る。
中間体化合物もまた鏡像異性の形態で存在し得るし、そして精製した鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または混合物として使用し得る。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、酵素ＭＰＯの阻害剤として薬理活性を有するために有益である。
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩は、酵素ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の活性の調整が望ましい疾患または症状の治療または予防における使用を指摘される。特に、疾患に対するＭＰＯ活性の関連性は神経性炎症疾患において示されている。従って本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物における神経性炎症の症状または障害の治療への使用を特に指摘される。かかる症状または障害は、熟練した当業者には容易に明らかであり得る。
とりわけ言及され得る症状または障害としては多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および脳卒中、ならびに他の炎症性の疾患または症状例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、急性呼吸促迫症候群、静脈洞炎、鼻炎、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、歯肉炎、粥状硬化症、炎症性腸疾患、腎糸球体障害、肝線維症、敗血症、直腸炎、慢性関節リウマチ、ならびに再灌流障害、脊髄損傷および組織の損傷／瘢痕／癒着／拒絶反応に伴う炎症がある。肺癌もまた、高いＭＰＯレベルと関連があることを示唆されている。該化合物はまた、疼痛の治療に有益であると予想される。
予防は、当該の疾患もしくは症状の事前のエピソードに罹患しているヒトか、またはそうでなければ当該の疾患もしくは症状の増大する危険性があると考えられるヒトの治療に特に適切であると予想される。或る種の疾患または症状に罹患する危険性のあるヒトは一般的に、該疾患もしくは該症状の家族歴を有するヒト、または該疾患もしくは該症状に特に罹患しやすいことが遺伝子診断もしくはスクリーニングによって識別されているヒトを含む。
上述した治療の指示については投与される用量は、使用する化合物、投与方法および望まれる治療と共に当然変わり得る。しかし一般に、１日当たり固体の状態の１mg〜２０００mgの用量で該化合物を投与する場合に良好な結果が得られる。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および薬学的に許容し得るその誘導体はそれら自体で、または化合物もしくは誘導体に薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤もしくは担体を混合した妥当な医薬組成物の形態で使用し得る。従って本発明の別の態様は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の新規な化合物または薬学的に許容し得るその塩を含有し、薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤もしくは担体を混合した医薬組成物に関する。投与は経腸（経口、舌下もしくは直腸を含む）、鼻腔内、吸入、静脈内、局所または他の非経口経路であり得るが、これに限定されるものではない。適当な医薬製剤の選択および製造の通常の方法は例えば“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載される。該医薬組成物は式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を好ましくは８０％未満、そしてより好ましくは５０％未満含有する。
該成分の混合を含むかかる医薬組成物の製法もまた提供する。
本発明は以下の実施例によって例示されるが、限定されるものでは決してない。
1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは３００MHzブルーカーＤＰＸ計測器またはヴァリアン・ユニティ４００MHz分光計のどちらかで２５℃で記録した。以下の基準シグナルを使用した：ＤＭＳＯ−ｄ6δ３９.５（13Ｃ）の中心線；ＤＭＳＯ−ｄ6δ２.５０（1Ｈ）。すべての質量スペクトルはウォーターズＬＣＭＳ（２７９０）計測器で記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はメルクＴＬＣアルミニウムシートシリカゲル６０Ｆ254プレコーテッドシート（層の厚さ０.２mm）上で実施した。メルクシリカゲル６０（０.０６３〜０.２００mm）をカラムクロマトグラフィーに使用した。ＨＰＬＣ分析は、ジンコーテク（Gynkotek）ＵＶＤ１７０Ｓ紫外可視分光光度計を装備したグラジエントポンプであ
るジンコーテクＰ５８０ＨＰＧで実施した。カラム；ウォーターズ・シンメトリーＣ１８、５μm、３.９×１５０mm。分取液体クロマトグラフィーはジンコーテクＵＶＤ１７０Ｓ紫外可視分光光度計を装備したグラジエントポンプであるジンコーテクＰ５８０ＨＰＧで実施した。カラム；ウォーターズ・シンメトリーＣ１８、５μm、１９×１００mm。
出発物質は以下の文献に従って製造した。
1．Merlos，M.；Gomez，L.；Vericat，M．L.；Bartroli，J.; Garcia-Rafanell, J.；Forn，J.；Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 25; 8; 1990; 653-658.
2. Kjellin, P. G.; Persson, C. G. A., EP0010531.
3. Katritzky, A. R.; Drewniak, M., Tet. Lett. (1988), 29(15), 1755-1758.
4. Van der Goot, H.; Schepers, M. J. P.; Sterk, G. J.; Timmerman, H., Eur. J. Med. Chem. (1992), 27(5), 511-517.
［実施例１］
１,３−ジイソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン
１,３−ジイソブチル−８−メチル−キサンチン1（０.２０ｇ、０.７２ミリモル）およびローソン試薬（１.５ｇ、３.６ミリモル）をトルエン（８ｍＬ）中に懸濁し、次いで１００℃で２１時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、濾過して不溶性固体を除去した。溶媒を減圧下で除去した後、シリカゲルを用いてそして酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で溶離したカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、標題化合物を得た（９０mg、収率４３％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.1 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J 7.2 Hz), 3.84 (d, 2H, J 7.5 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 12 H).
MS (ES) m/z 295 (M+1).
［実施例２］
１,３−ジブチル−８−メチル−６−チオキサンチン
１,３−ジブチル−８−メチル−キサンチン1（０.２０ｇ、０.７２ミリモル）およびローソン試薬（０.８７ｇ、２.２ミリモル）をトルエン（８ｍＬ）中に懸濁した後、１２０℃で３０時間加熱した。生成した褐色混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。褐色がかった固体残留物を１０％水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）中に懸濁した後、一晩攪拌した。次いで、その溶液のｐＨを１０％酢酸でｐＨ４に調節した。沈殿物を濾過によって収集した後、水で洗浄した。シリカゲルおよび酢酸エチル／ヘプタン（９：１）による溶離を用いたカラムクロマトグラフィーによってこの粗製生成物を精製して、標題化合物を得た（０.１５ｇ、収率６９％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.1 (s, 1H), 4.40 (t, 2H, J 7.6 Hz), 3.99 (t, 2H, J 7.3 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.57-1.69 (m, 4H), 1.28-1.35 (m, 4H), 0.88-0.93 (m, 6H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.5, 154.2, 148.9, 143.2, 118.9, 45.61, 43.13, 29.24, 28.37, 19.51, 19.31, 14.42, 13.60.
MS (ES) m/z 295 (M+1).
［実施例３］
３−イソブチル−１,８−ジメチル−６−チオキサンチン
３−イソブチル−１,８−ジメチル−キサンチン1（０.１５０ｇ、６.３５ミリモル、１.０当量）およびローソン試薬（０.１２８ｇ、３.１７ミリモル、０.５当量）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解した後、その反応混合物を３.５時間加熱還流した。転化率はＨＰＬＣによれば１０％未満であった。ローソン試薬（０.５ｇ）を加えた後、反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発除去した後、残留した褐色固体を分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た（７８mg、４９％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.16 (s, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 0.97 (d, 6H).
［実施例４］
３−（２−メチルブチル）−６−チオキサンチン
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の３−（２−メチルブチル）−キサンチン2（３ｇ、０.０１３モル）および五硫化リン（５ｇ、０.０２５モル）を３時間還流した。ジオキサン約１５０ｍＬを留出した後、溶液を冷却した。水（１００ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で２時間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）を加え、その溶液を濾過した後、５Ｎ塩酸で中和した。粗結晶を濾去し、そしてエタノールから再結晶して標題化合物を得た（１.６ｇ、５１％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.53 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.85 (dd, 1H, 2J
13.1 Hz, 3J 7.1 Hz), 3.78 (dd, 1H, 2J 13.1 Hz, 3J 8.1 Hz), 2.00 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.87 (t, 3H, J 7.6), 0.82 (d, 3H, J 6.6).
13C NMR (DMSO-d6): δ175.11, 149.19, 145.73, 143.62, 118.32, 48.11, 32.93, 26.40, 16.57, 11.05.
実施例５
３−イソブチル−８−メチル−６−チオキサンチン
ジオキサン（４００ｍＬ）中の３−イソブチル−８−メチル−キサンチン2（４.５ｇ、０.０２モル）および五硫化リン（８ｇ、０.０４モル）を５時間還流した。ジオキサン約２００ｍＬを留出した後、溶液を冷却した。水（２５０ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で２時間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を加え、溶液を濾過しそして５Ｎ塩酸で中和した後、その溶液を一晩放置した。粗結晶を濾去した後、水で洗浄して、必要とされる生成物を得た（４.３ｇ）。一部（２．３ｇ）を酢酸から再結晶して純粋な生成物を得た（１.５ｇ、全体で３１％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 3.77 (d, 2H, J 8.1 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.86 (d, 3H, J 7.1).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.19, 154.23, 149.14, 146.11, 118.56, 49.29, 26.63, 19.73, 14.54.
［実施例６］
３−イソブチル−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−イソブチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
イソブチルチオ尿素3（３.８ｇ、２９ミリモル）およびエチルシアノアセテート（３.９ｇ、３４ミリモル）をナトリウムエトキシド〔ナトリウム（０.７２ｇ、３２ミリモル）および無水エタノール（３０ｍＬ）から製造〕の溶液に加えた。生成した混合物を４時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。１０％酢酸（４５ｍＬ）をその粘性シロップに加えた。生成した沈殿物を濾過によって収集した後、固体を水で洗浄した。メタノール／水からの再結晶によって望まれた生成物を得た（４.０ｇ、７０％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.8 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.61 (ブロード s, 1H), 2.29 (m, 1H), 0.87 (d, 6H, J 6.6 Hz).
MS (ES) m/z 200 (M+1).
ｂ）６−アミノ−１−イソブチル−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
６−アミノ−１−イソブチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.０ｇ、５.０ミリモル）を１０％酢酸（２０ｍＬ）中に懸濁した。亜硝酸ナトリウム（０.３８ｇ、５.５ミリモル）を加えた後、生成した混合物を７５℃で１時間加
熱した。その反応混合物は最初は淡紅色に、次いで紫色になった。紫色の混合物を室温に冷却した。次いで水（２０ｍＬ）を加えそして紫色の固体を濾過によって収集した後、水で洗浄して標題化合物を得た（１.１ｇ、収率９２％）。この固体をさらなる精製なしに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.1 (ブロード s, 1H), 12.8 (ブロード s, 1H), 9.1 (ブロード s, 1H), 4.80 (ブロード s, 1H), 3.78 (ブロード s, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.88 (d, 6H,
J 6.3 Hz).
MS (ES) m/z 229 (M+1).
ｃ）５,６−ジアミノ−１−イソブチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
６−アミノ−１−イソブチル−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.１ｇ、４.５ミリモル）を３２％アンモニア水（１０ｍＬ）中に懸濁した後、水（１０ｍＬ）を加えた。この赤色混合物を７５℃で加熱した。亜ジチオン酸ナトリウムを少量ずつ加えた。亜ジチオン酸ナトリウム１.８ｇ（１０ミリモル）を加えた時に、溶液の色が赤色から淡黄色に変化した。この時点ですべての固体は溶解した。さらに５分間加熱後、溶液中に沈殿物が形成した。その反応混合物を油浴から除去した後、外界温度で４５分間攪拌した。溶液のｐＨを１０％酢酸で中性のｐＨに調節した。黄色沈殿物を濾過によって収集しそして水で洗浄した後、乾燥してジアミンを得た（０.７６ｇ、７７％）。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.3 (ブロード s, 1H), 6.19 (s, 2 H), 4.94 (ブロード s, 1H),
3.70 (ブロード s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.1 Hz).
MS (ES) m/z 215 (M+1).
ｄ）３−イソブチル−２−チオキサンチン
５,６−ジアミノ−１−イソブチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.２２ｇ、１.０ミリモル）をギ酸（１.５ｍＬ）中に懸濁した後、この溶液を１００℃で１時間加熱した。過剰のギ酸を減圧下で蒸発させた。その橙黄色の固体に１０％水酸化ナトリウム（１.５ｍＬ）を加えた後、生成した溶液を１００℃で１５分間加熱した。水を加えて、そして溶液のｐＨを希酢酸でｐＨ４に調節した。生成したスラリーを外界温度で０.５時間攪拌し、次いで沈殿物を濾過によって収集しそして水で洗浄した。収率：（０.２１ｇ、９０％）
1H NMR (DMSO-d6): δ13.82 (s, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.31 (d, 2H, J 7.6 Hz), 2.50 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.6 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): d 173.81, 152.57, 149.79, 141.19, 110.68, 54.04, 26.11, 19.79.
MS (ES) m/z 225 (M+1).
［実施例７］
３−イソブチル−２,６−ジチオキサンチン
３−イソブチル−２−チオキサンチン（０.２０ｇ、０.８９ミリモル）およびローソン試薬（１.１ｇ、２.７ミリモル）をトルエン（８ｍＬ）中に懸濁した。この混合物を１２０℃で１７時間加熱した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。１０％水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を加えた後、混合物を１０分間攪拌した。この溶液を濾過して不溶性固体を除去し、そして固体を１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。塩基性の濾液をｐＨ４に到達するまで希酢酸で処理した。生成した沈殿物を濾過によって収集した後、水で洗浄した。その物質を乾燥して標題化合物を得た（０.１６ｇ、７３％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.9 (s ブロード, 1H), 13.5 (s ブロード, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.32 (d, 2H, J 7.5 Hz), 2.48-2.55 (m, 1H), 0.89 (d, 6H, J 6.7 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.3, 172.0, 144.9, 144.5, 122.8, 54.9, 26.3, 20.2.
MS (ES) m/z 241 (M+1).
［実施例８］
３−イソブチル−８−メチル−２−チオキサンチン
５,６−ジアミノ−１−イソブチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例６（ｃ）、０.７０ｇ、３.２６ミリモル）およびオルト酢酸トリエチル（１０ｍＬ）の混合物を１３０℃で２時間４０分加熱した。次いでその反応混合物を氷浴上で冷却し、固体を濾去した後、エタノール（４×２ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して標題化合物を得た（０.７１ｇ、９５％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.45 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J 7.6 Hz), 2.50
(m, 1H), 2.39 (s, 3H), 0.87 (d, 6H, J 6.6 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.47, 152.09, 151.18, 150.01, 110.62, 53.96, 26.08, 19.75, 14.41.
MS (ES) m/z 239 (M+1).
［実施例９］
３−イソブチル−７−メチル−２−チオキサンチン
ａ）Ｎ−（６−アミノ−１−イソブチル−４−オキソ−２−チオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ホルムアミド
５,６−ジアミノ−１−イソブチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例６（ｃ）、０.２５ｇ、１.２ミリモル）をギ酸（１.５ｍＬ）に溶解した後、外界温度で０.５時間攪拌した。数分後に淡紅色の沈殿物が形成し始めた。水を加えた後、生成した混合物を１０分間攪拌した。その淡紅色の固体を濾過によって収集し、水で洗浄した後、乾燥して標題化合物を得た（０.２５ｇ、８６％）。この物質をさ
らなる精製なしに使用した。ＮＭＲは生成物が２つの互変異性体の混合物として得られたことを示した：ホルムアミド（多量）およびイミノ（少量）。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.0 (ブロード s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.85 (s, 2 H), 4.94 (ブロード s, 1H), 3.71 (ブロード s, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.5 Hz). イミノイソマーから生じたさらなるピーク: 8.12 (d, 1H, J 11.5 Hz), 7.77 (d, 1H, J 11.5 Hz), 7.13 (s, 2H).
MS (ES) m/z 243 (M+1).
ｂ）６−アミノ−１−イソブチル−５−メチルアミノ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Ｎ−（６−アミノ−１−イソブチル−４−オキソ−２−チオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ホルムアミド（０.２５ｇ、１.０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁した後、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ジクロロメタン中１Ｍ、２.５ｍＬ、２.５ミリモル）を滴下した。その反応混合物を外界温度で２.５時間攪拌した。生成した透明な黄色溶液に２Ｍ塩酸数滴を加えて未反応のボランを除去した。水を加えた後、生成した水溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発除去し標題化合物を得た（０.１２ｇ、収率５４％）。この物質をさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (ブロード s, 1H), 5.75 (s, 2 H), 4.94 (ブロード s, 1H),
3.70 (ブロード s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 1H), 0.87 (d, 6H, J 6.8 Hz).
MS (ES) m/z 229 (M+1).
ｃ）３−イソブチル−７−メチル−２−チオキサンチン
６−アミノ−１−イソブチル−５−メチルアミノ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.１１ｇ、０.４８ミリモル）をギ酸（１ｍＬ）に溶解した後、８５℃で１時間加熱した。過剰のギ酸を減圧下で蒸発除去した。１０％水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えた後、溶液を８５℃で２０分間加熱した。水を加えてそしてｐＨを希酢酸で４に調節すると、白色固体が沈殿した。その白色固体を濾過によって収集し水で洗浄した後、乾燥して標題化合物を得た（８５mg、７４％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.4 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J 7.5 Hz), 3.89 (s,
3H), 2.44-2.50 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.7 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ174.3, 153.2, 150.1, 143.7, 111.2, 54.1, 33.6, 26.4, 20.1.
MS (ES) m/z 239 (M+1).
［実施例１０］
３−シクロヘキシルメチル−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物を実施例６（ａ）の一般的な方法に従ってシクロヘキシルメチルチオ尿素4（３.９２ｇ、２２.７ミリモル）を用いて製造して、白色固体として標題化合物を得た（４.８７ｇ、９０％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.75 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.1-4.7 (br m, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.55 (ブロード, 1H), 1.93 (br, 1H), 1.75-1.30 (br m, 5H), 1.10 (br, 5H).
ｂ）６−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物を実施例６（ｂ）の一般的な方法に従って６−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（３.７５ｇ、１５.７ミリモル）から製造して、紫色の固体として生成物３.６０ｇ（８５％）を得た。
1H NMR: δ13.5 (br s, 1H), 12.7 (br s, 1H), 9.1 (br s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 1.80 (br, 1H), 1.64-1.59 (br m, 5H), 1.07 (br, 5H).
ｃ）５,６−ジアミノ−１−シクロヘキシルメチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物を実施例６（ｃ）の一般的な方法に従って６−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（３.６０ｇ、１３.４ミリモル）から製造して、そして精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (DMSO-d6): δ6.17 (s, 2 H), 5.01 (br, 1H), 4.0-3.0 (非常にブロード, 3H), 1.97 (br, 1H), 1.8-1.3 (br m, 5H), 1.09 (br m, 5H).
ｄ）３−シクロヘキシルメチル−２−チオキサンチン
オルトギ酸トリエチル（１５ｍＬ）を加えた５,６−ジアミノ−１−シクロヘキシルメチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.４４ｇ、５.６７ミリモル）を１４６℃で２時間１０分加熱した。その混合物を放置して外界温度に冷却し、次いで氷浴上でさらに冷却し、続いてヘプタン（５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を濾過しそしてヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した後、得られた個体を真空乾燥した。固体（１.２ｇ）を２−プロパノール（１２５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および第三級ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）の高温の混合物中に懸濁し、冷却しそして濾過した後に得た白色沈殿物を、さらなる第三級ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空乾燥して標題化合物を得た（０.９５ｇ、６３％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.69 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.33 (d, 2H, J 7.1 Hz), 2.18 (m, 1H), 1.49-1.50 (m, 5H), 1.02-1.17 (m, 5H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.65, 152.68, 149.90, 141.41, 110.96, 52.97, 35.31, 30.09, 25.88, 25.32.
MS (ES) m/z 265 (M+1).
［実施例１１］
３−（３−メトキシプロピル）−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
ナトリウムメトキシド（０.８１ｇ、２１.２ミリモル、１.０５当量）をエタノール（１０ｍＬ）中の３−メトキシプロピルチオ尿素（３.００ｇ、２０.２ミリモル）の溶液に加えた。エタノール（１０ｍＬ）中のエチルシアノアセテート（２.１８ｍＬ、２０.２ミリモル）を加えた後、生成した白色スラリーを２.５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残留した淡褐色の油を２Ｍ酢酸（１５ｍＬ）で処理した。その白色結晶を濾去しそして酢酸で洗浄して標題化合物を得た（２.１０ｇ、４８％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ1.77 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.24
(s, 3H), 1.88 (m, 2H).
ｂ）３−（３−メトキシプロピル）−２−チオキサンチン
酢酸（２５ｍＬ）を６−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（２.００ｇ、９.２９ミリモル）に加えた後、その赤色の反応混合物を９０℃に加熱した。水（７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０.７１ｇ、１０.２ミリモル）を加え、油浴を除去し、そして反応混合物を２０分間攪拌した。溶媒をエタノールを用いて共沸した後、残留した赤色固体（１.８ｇ、７９％）をさらなる精製なしに次の工程で使用した。
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の粗製６−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.８０ｇ、７.３８ミリモル）の溶液に白金炭素（０.５ｇ）を加えた後、反応混合物を大気圧で２時間水素化した。触媒を濾去しそして淡褐色の濾液をエタノール（２５０ｍＬ）を用いて共沸した。生成した褐色固体１.６ｇをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
５,６−ジアミノ−１−シクロヘキシルメチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.６ｇ、１２.２ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、オルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）およびその反応混合物を２.５時間還流した。溶媒を蒸発除去した後、生成した褐色固体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、４：１〜１：１）によって精製して標題化合物を得た（１１０mg、９％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.78 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.52 (t, 2H, J 7.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J 7.1 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.98 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.27, 152.63, 149.30, 141.50, 110.94, 69.51, 57.82, 45.47, 26.68.
［実施例１２］
３−シクロプロピルメチル−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
エタノール（１０ｍＬ）中の１−シクロプロピルメチル−２−チオ尿素（０.６０ｇ、
４.６ミリモル）にナトリウムメトキシド（０.２６ｇ、４.８ミリモル）を、そして５分後にエチルシアノアセテート（０.５０ｍＬ、４.６ミリモル）を加えた。生成した混合物を２時間４０分加熱還流し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成した黄色固体を２Ｍ酢酸水溶液（１０ｍＬ）で処理して白色個体を得た。その固体を濾過によって収集した後、２Ｍ酢酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、エタノール（１０ｍＬ）を加えて攪拌し、続いて減圧下で蒸発および乾燥して標題化合物を得た（０.５１ｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋１）。
ｂ）３−シクロプロピルメチル−２−チオキサンチン
６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.５０ｇ、２.５ミリモル）を酢酸（８ｍＬ）中に懸濁し、そして９０℃で１５分間加熱した後、水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０.１９ｇ、２.８ミリモル）を溶液に加えた。１５分後、熱を除去しそして反応混合物を外界温度で３時間攪拌した。エタノール（３０ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下で除去した。生成した油をエタノール（３０ｍＬ）で処理した後、これを蒸発および乾燥して６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.６１ｇ）を赤褐色の固体として得た。
先行の反応からの粗製生成物（０.６１ｇ）を水（１０ｍＬ）に溶解した後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および白金炭素（０.３０ｇ）を加えた。その混合物を大気圧で４時間水素化処理し、触媒を濾過によって除去した後、溶媒を減圧下で除去した。エタノール（５０ｍＬ）を加えて蒸発させると橙黄色の固体を得た。残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解しそしてオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）を加えた後、生成した混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして分取ＨＰＬＣを用いた精製によって、望まれた化合物を得た（３８mg、６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンからの収率６.２％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.78 (s, 1H), 12.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.37 (d, 2H, J 7.1 Hz), 1.50 (m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.45 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.52, 152.62, 149.52, 141.48, 111.02, 51.71, 9.27, 3.50.
MS (ES) m/z 223 (M+1).
［実施例１３］
３−イソブチル−１−メチル−２−チオキサンチン
ａ）１−イソブチル−３−メチルチオ尿素
メチルアミン（メタノール中２Ｍ、２０.０ｍＬ、４０.２ミリモル）をイソブチルイソチオシアネート（２.００ｍＬ、１６.５ミリモル）に室温で１５分間で滴下した。その反応混合物を３.５時間加熱還流した後、溶媒を蒸発除去して標題化合物（２.３７ｇ、９８％）を無色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.15 (ブロード s, 2H), 2.80 (d, 2H), 1.81 (m, 1H), 0.83 (d, 6H).
ｂ）６−アミノ−１−イソブチル−３−メチル−５−ニトロソ−２−チオキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
無水酢酸（２.４５ｍＬ、２５.９ミリモル）中のシアノ酢酸（１.５２ｇ、１７.８ミリモル）の溶液を１−イソブチル−３−メチルチオ尿素（２.３７ｇ、１６.２ミリモル）に加えた。その反応混合物を６０℃に１.５時間加熱した。溶媒を蒸発させそして生成した赤色の油をエタノール（５ｍＬ）に再溶解した後、５Ｍ水酸化ナトリウム（１.６ｍＬ、８.１ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間還流した。溶媒をエタノールを用いて共沸した後、生成した淡褐色固体をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して６−アミノ−１−イソブチル−３−メチル−２−チオキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.０ｇ、２９％）を黄色固体として得た。
水（１.５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０.３４ｇ、４.９ミリモル）をエタノール（７.０ｍＬ）中のアミン（１.００ｇ、４.７ミリモル）の溶液に室温で加えた。５Ｍ塩酸（１.０ｍＬ、４.９ミリモル）を加えた後、生成した暗赤色の反応混合物を室温で２時間攪拌した。エタノール（２０ｍＬ）を加えた後、赤色結晶を濾去しそしてジエチルエーテルで洗浄した。結晶を乾燥して標題化合物を得た（０.６８ｇ、６０％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.87 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 4.28 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.
34 (m, 1H), 0.90 (d, 6H).
ｃ）３−イソブチル−１−メチル−２−チオキサンチン
パラジウム炭素（３.７ｇ）をテトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中の６−アミノ−１−イソブチル−３−メチル−５−ニトロソ−２−チオキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（６.０ｇ、２４.８ミリモル）の溶液に加えた後、その反応混合物を２１時間水素化した（２.５バール）。触媒を濾去した後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発除去した。残留物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮した後、エタノール（１００ｍＬ）を残留物に加えてそして蒸発させた。
褐色のジアミン中間体をオルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）に溶解した後、その反応混合物を１４０℃に４０分間加熱した。反応混合物を濃縮した後、エタノールを用いて共沸して褐色固体を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、２：１−酢酸エチル）によって精製して、続いてその固体をジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標題化合物を得た（１６０mg、２.７％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.34 (d, 2H, J 7.1 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 0.86 (d, 6H, J 7.1 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ174.68, 153.33, 148.41, 141.73, 109.92, 52.83, 37.17, 25.77, 19.92.
［実施例１４］
３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
２−テトラヒドロフリル−メチル−チオ尿素（１.０ｇ、６.２ミリモル）およびエチルシアノアセテート（０.８５ｇ、７.５ミリモル）をナトリウムエトキシド〔ナトリウム（０.１６ｇ、６.９ミリモル）および無水エタノール（４ｍＬ）から新たに製造〕の溶液に加えた。生成した混合物を３．５時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成した粘性シロップを水（３０ｍＬ）に再溶解した。この塩基性溶液を２Ｍ塩酸で中和した。生成した沈殿物を濾過によって収集した後、固体を水で洗浄した。この粗製生成物（１.３ｇ、９０％）をさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H),
4.21-4.31 (m, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 1.77-2.01 (m, 3H), 1.57-1.65 (m, 1H).
MS (ES) m/z 228 (M+1).
ｂ）６−アミノ−１−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
６−アミノ−１−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.３ｇ、５.６ミリモル）を１０％酢酸水溶液（２５ｍＬ）中に懸濁した。亜硝酸ナトリウム（０.４３ｇ、６.２ミリモル）を加えた後、この混合物を７５℃で１時間加熱した。紫色の固体を濾過によって収集し、洗浄した後乾燥して標題生成物を得た（１.３ｇ、９０％）。
1H NMR: δ13.3 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 1H).
ｃ）５,６−ジアミノ−１−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
６−アミノ−１−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.３ｇ、５.１ミリモル）を３２％
アンモニア水（１５ｍＬ）に溶解した後、水（１５ｍＬ）を加えた。亜ジチオン酸ナトリウム（２.２ｇ、１３ミリモル）を少量ずつ加えながら、その赤色溶液を７０℃で加熱した。さらに１５分間加熱を続け、次いでその黄色溶液を外界温度で１時間攪拌した。溶液を２Ｍ塩酸で中和した。黄色沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥して標題生成物を得た（０.９０ｇ、７３％）。この物質をさらなる精製なしに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ5.96 (s, 2 H), 4.74 (br d, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.21-4.28 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.49 (br s, 2H), 1.78-2.01 (m, 4H), 1.60-1.67 (1H).
MS (ES) m/z 243 (M+1).
ｄ）３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン
５,６−ジアミノ−１−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.２５ｇ、１.０ミリモル）をギ酸（１ｍＬ）に溶解した後、７０℃で０.５時間加熱した。数分後、淡紅色の固体が溶液中に形成した。過剰のギ酸を蒸発除去した後、生成した固体を１０％水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）に溶解した。この溶液を７０℃で４０分間加熱し、次いで２Ｍ塩酸で中和した。生成した沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥して純粋な生成物を得た（０.２３ｇ、８７％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.8 (br s, 1H), 12.4 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.53-4.61 (m, 2H), 4.38-4.44 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 1.72-1.98 (m, 4H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.65, 152.68, 149.90, 141.41, 110.96, 52.97, 35.31, 30.09, 25.88, 25.32.
MS (ES) m/z 253 (M+1).
［実施例１５］
３−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物を、（２−メトキシ−エチル）−チオ尿素（１.５ｇ、１１ミリモル）を使用する他は実施例１４（ａ）の一般的な方法に従って製造して、標題化合物を白色固体として得た（２.１ｇ、９３％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.53 (ブロード s, 2H), 3.62 (t, 2H, J 5.9 Hz), 3.29 (s, 3H).
MS (ES) m/z 202 (M+1).
ｂ）６−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
６−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.０ｇ、５.０ミリモル）を１０％酢酸（２０ｍＬ）中に懸濁した。亜硝酸ナトリウム（０.３８ｇ、５.５ミリモル）を加えた後、生成した混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物は最初は淡紅色に、次いで紫色になった。水（２０ｍＬ）を加えた後、その反応混合物を冷蔵庫に一晩放置した。紫色の固体を濾過によって収集した後、水で洗浄して標題化合物を得た（０.４２ｇ、３７％）。生成物の第二の収集物（０.２２ｇ、１９％）を、紫色の濾液の容積を減少させることによって得た。その粗製生成物をさらなる精製なしに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.4 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.60 (t, 2H, J 5.8 Hz), 3.24 (s, 3H).
ｃ）５,６−ジアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物を、６−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.４２ｇ、１.８ミリモル）を使用する他は実施例１４（ｃ）の一般的な方法に従って製造して、標題化合物を黄色固体として得た（０.２８ｇ、６８％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (br s, 1H), 5.94 (s, 2 H), 4.58 (br s, 2H), 3.64 (t, 2H, J 5.6 Hz), 3.47 (br s, 2H), 3.28 (s, 3H).
MS (ES) m/z 217 (M+1).
ｄ）３−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキサンチン
５,６−ジアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.２７ｇ、１.３ミリモル）をギ酸（２ｍＬ）に懸濁した後、この溶液を９０℃で１.５時間加熱した。過剰のギ酸を減圧下で蒸発除去した。その橙黄色固体に１０％水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた後、生成した溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を希酢酸で中和した。生成した溶液を冷蔵庫に数日間放置し、次いで形成していた橙黄色の針状結晶を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。収率：（０.１１ｇ、４０％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.8 (ブロード s, 1H), 12.5 (ブロード s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.65 (t, 2H, J 6.4 Hz), 3.73 (t, 2H, J 6.4 Hz), 3.28 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d6): δ172.14, 151.06, 148.02, 139.85, 109.20, 66.04, 56.65, 44.72.
MS (ES) m/z 227 (M+1).
［実施例１６］
３−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物を、１−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオ尿素（１.１ｇ、５.３ミリモル）を使用する他は実施例１４（ａ）の一般的な方法に従って製造して、標題化合物を白色固体として得た（１.２ｇ、８７％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.8 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.55-3.57 (m, 4H), 2.30-2.36 (m, 6H), 1.82-1.89 (m, 2H).
MS (ES) m/z 271 (M+1).
ｃ）５,６−ジアミノ−１−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
６−アミノ−１−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.５７ｇ、２.１ミリモル）を１０％酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（０.１６ｇ、２.３ミリモル）を加えた後、そのスラリーを外界温度で攪拌した。２時間後、多量の出発物質が依然残存した。より多くの亜硝酸ナトリウム（０.３２ｇ、４.６ミリモル）を加えた後、溶液を一晩攪拌した。沈殿物を濾過によって収集した後、水で洗浄した。この極度に不溶性の固体を分析せずに還元した。固体を３２％アンモニア水（６ｍＬ）に溶解し、次いで水（６ｍＬ）を加えた。生成した赤色溶液を７０℃で加熱した後、亜ジチオン酸ナトリウム（０.９１ｇ、５.２ミリモル）を少量ずつ加えた。次いで、溶液を７０℃で１.５時間攪拌した。より多くの亜ジチオン酸ナトリウム（０.９１ｇ、５.２ミリモル）を加えた後、溶液を７０℃でさらに２.５時間攪拌した。その中性溶液を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮した後、生成した黄色固体を水中に懸濁した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥して標題生成物を得た（０.０６８ｇ、１１％）。
1H NMR: δ12.0 (br s, 1H), 6.48 (s, 2 H), 3.59 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 6H), 1.88-1.91 (m, 2H).
MS (ES) m/z 286 (M+1).
ｄ）３−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキサンチン
５,６−ジアミノ−１−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.０６８ｇ、０.２４ミリモル）をギ酸（０.４ｍＬ）に溶解した後、外界温度で１時間攪拌した。過剰のギ酸を蒸発除去しそして１０％水酸化ナトリウム溶液（１.５ｍＬ）を加えた後、その黄色溶液を７０℃で４０分間加熱した。冷却した溶液を２Ｍ塩酸で中和した後、冷蔵庫に数時間放置した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥して、標題化合物を灰色がかった白色の固体として得た（０.０２５ｇ、３６％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.7 (ブロード s, 1H), 12.4 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.53 (t, 2H, J 7.5 Hz), 3.52 (m, 4H), 2.31-2.46 (m, 6H), 1.91-1.99 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.68, 152.99, 149.82, 141.75, 111.24, 66.39, 55.70, 53.43, 46.58, 23.35.
MS (ES) m/z 296 (M+1).
［実施例１７］
３−（２−フリル−メチル）−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−（２−フリル−メチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物を、反応時間を１.５時間に減らしそして生成物を希酢酸で沈殿させた以外は実施例１４（ａ）の一般的な方法に従って製造した。２−フリル−メチルチオ尿素（１.０ｇ、６.４ミリモル）を使用して標題生成物（０.９５ｇ、６６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.8 (br s, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.05 (br s, 2H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.31-6.36 (m, 1H), 5.68 (br s, 2H), 4.85 (s, 1H).
MS (ES) m/z 224 (M+1).
ｂ）６−アミノ−１−（２−フリル−メチル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物を、反応混合物を最初に６０℃で１時間加熱して次いで外界温度で１時間攪拌した以外は実施例１４（ｂ）の一般的な方法に従って製造した。６−アミノ−１−（２−フリル−メチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.３７ｇ、１.６ミリモル）および亜硝酸ナトリウム２当量（０.２３ｇ、３.３ミリモル）を使用した場合には、生成物（０.２５ｇ、６０％）を褐色固体として得た。
1H NMR: δ12.1 (br s, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 6.30-6.32 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.48 (s, 2H).
ｃ）５,６−ジアミノ−１−（２−フリル−メチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
標題化合物（０.１２ｇ、５２％）を実施例１４（ｃ）の一般的な方法に従って６−アミノ−１−（２−フリル−メチル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.２５ｇ、０.９９ミリモル）から出発して製造し、そして精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.5 (br s, 1H), 12.2 (s, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 6.38-6.41 (m, 2H), 6.34-6.37 (m, 1 H), 6.30 (br s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.63 (s, 2H).
MS (ES) m/z 239 (M+1).
ｄ）３−（２−フリル−メチル）−２−チオキサンチン
ギ酸（０.５ｍＬ）中の５,６−ジアミノ−１−（２−フリル−メチル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１２ｇ、０.５１ミリモル）を外界温度で０.５時間攪拌した。過剰のギ酸を蒸発除去した後、生成した固体を１０％水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）に溶解した。この溶液を７０℃で０.５時間加熱した。反応混合物を２Ｍ塩酸で中和した。生成した沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した後乾燥した。収率：（０.０４７ｇ、３７％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.9 (s, 1H), 12.5 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H),
6.36-6.39 (m, 2H), 5.69 (s, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ174.14, 152.85, 149.56, 149.33, 142.77, 141.80, 110.93, 109.40, 44.26.
MS (ES) m/z 249 (M+1).
［実施例１８］
３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
反応を還流温度で２.５時間続いて外界温度で１６時間実施しそして生成物の沈殿を希酢酸を用いて形成した以外は、実施例１４（ａ）の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。（４−メトキシベンジル）−チオ尿素（１.０ｇ、５.１ミリモル）を用いて出発して、望まれた生成物を得た（１.２ｇ、９２％）。
1H NMR (CD3OD): δ7.19 (d, 2H, J 8.6 Hz), 6.89 (d, 2H, J 8.6 Hz), 5.72 (br s, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).
MS (ES) m/z 264 (M+1).
ｂ）６−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
２.５時間の反応時間を用いる他は実施例１４（ｂ）の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。６−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.２ｇ、４.７ミリモル）を用いて、生成物（１.２ｇ、８８％）を青緑色の固体として得て、さらなる精製なしに次の反応に使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95-6.83 (m, 2H), 5.58 (br
s, 2H), 3.70 (s, 3H).
ｃ）５,６−ジアミノ−１−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
反応混合物の中和に希酢酸を用いた以外は実施例１４（ｃ）の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。６−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.２ｇ、４.１ミリモル）から出発して、望まれた生成物（０.８３ｇ、７３％）を黄色固体として製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.7 (br s, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.73 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H).
MS (ES) m/z 279 (M+1).
ｄ）３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキサンチン
５,６−ジアミノ−１−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.８３ｇ、３.０ミリモル）をギ酸（３.０ｍＬ）に溶解した後、生成した溶液を１００℃で１時間加熱した。過剰のギ酸を減圧下で除去しそして残留物を１０％水酸化カリウム溶液（８ｍＬ）に溶解した後、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を１０％酢酸で中和した後、生成した沈殿物を濾過によって収集した。そ
の沈殿物をエタノール：ジメチルホルムアミドから再結晶しそして単離した結晶を１Ｍ水酸化カリウム溶液に溶解し、１０％酢酸を用いた中和によって沈殿させた後、濾過によって収集した。乾燥後、標題化合物（０.１４ｇ、１６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.9 (br s, 1H), 12.5 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J 8.6 Hz), 6.84 (d, 2H, J 8.9 Hz), 5.63 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.85, 158.52, 152.45, 149.36, 141.41, 129.35, 127.97, 113.58, 110.83, 55.01, 49.63.
MS (ES) m/z 289 (M+1).
実施例１９
３−（４−フルオロベンジル）−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
反応時間を１６時間にしてそして生成物の沈殿を希酢酸を用いた処理によって形成した以外は実施例１４（ａ）の一般的な方法に従って、標題化合物を製造した。（４−フルオロベンジル）−チオ尿素（１.０ｇ、５.４ミリモル）から生成物（１.２ｇ、８６％）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.9 (br s, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 5.67 (br s, 2H), 4.89 (s, 1H).
MS (ES) m/z 252 (M+1).
ｂ）６−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
反応時間を合計８時間に増やす以外は実施例１４（ｂ）の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。６−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.２ｇ、４.７ミリモル）から望まれた生成物を得た（０．８８ｇ、６７％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.1 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 7.33-7.08 (m, 2H), 7.13 (t, 2H, J 8.7 Hz), 5.62 (br s, 2H).
ｃ）５,６−ジアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
反応を７５℃で１時間続いて外界温度で２０分間維持しそして反応混合物の中和を希酢酸を用いて行った以外は、実施例１４（ｃ）の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。６−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.８８ｇ、３.１ミリモル）を用いて、望まれた生成物を得た（０.５５ｇ、６６％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.1 (br s, 2H), 7.29-7.12 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 5.75 (br s, 2H).
MS (ES) m/z 267 (M+1).
ｄ）３−（４−フルオロ−ベンジル）−２−チオキサンチン
５,６−ジアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.５５ｇ、２.１ミリモル）を用いる他は実施例１８（ｄ）の一般的な方法に従って標題化合物を製造し、望まれた生成物を得た（０.２４ｇ、４１％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.9 (br s, 1H), 12.5 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H, J
8.6, 8.6 Hz), 7.12 (t, 2H, J 8.9 Hz), 5.68 (s, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ173.96, 160.14, 152.48, 149.28, 141.44, 132.19, 129.83 (d, J 8.0 Hz), 115.00 (d, J 22 Hz), 110.82, 49.49.
MS (ES) m/z 277 (M+1).
［実施例２０］
３−フェネチル−２−チオキサンチン
ａ）６−アミノ−１−フェネチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
還流における３.５時間の反応時間に続いて外界温度での１６時間の反応を除けば実施例１４（ａ）の一般的な方法に従って、標題化合物を製造した。生成物を希酢酸を用いた処理によって沈殿させた。フェネチルチオ尿素（１.０ｇ、５.６ミリモル）から生成物（１.３ｇ、９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ11.8 (br s, 1H), 7.37 (d, 2H, J 7.1 Hz), 7.31 (t, 2H, J 7.4 Hz), 7.22 (t, 1H, J 7.2 Hz), 7.08 (br s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.52 (br s, 1H), 3.32 (br s, 1H), 2.92 (t, 2H, J 8.3 Hz).
MS (ES) m/z 248 (M+1).
ｂ）６−アミノ−５−ニトロソ−１−フェネチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
反応時間を１.５時間に増やす以外は実施例１４（ｂ）の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。６−アミノ−１−フェネチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.３ｇ、５.３ミリモル）から望まれた生成物を得た（１.３ｇ、９２％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.5 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 7.37-7.28
(m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 2.90 (t, 2H, J 8.4 Hz).
ｃ）５,６−ジアミノ−１−フェネチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
反応を７５℃で１５分間続いて外界温度で１時間２０分維持しそして反応混合物の中和を希酢酸を用いて行った以外は、実施例１４（ｃ）の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。６−アミノ−５−ニトロソ−１−フェネチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１.３ｇ、４.８ミリモル）を用いて、望まれた生成物（１.１ｇ、８８％）を単離した。
1H NMR (DMSO-d6): δ10.1 (br s, 2H), 7.46-7.16 (m, 5H), 6.25 (s, 2H), 4.56 (br s, 2H), 2.94 (t, 2H, J 8.3 Hz).
MS (ES) m/z 263 (M+1).
ｄ）３−フェネチル−２−チオキサンチン
最後の中和に１Ｍ塩酸を使用した以外は実施例１８（ｄ）の一般的な方法に従って標題化合物を製造した。５,６−ジアミノ−１−フェネチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０.５５ｇ、２.１ミリモル）を用いて、望まれた生成物を得た（０.３９ｇ、３４％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, 4H, J 4.5 Hz), 7.22 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.88 br s, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 170.56, 155.20, 150.51, 146.41, 138.54, 128.58, 128.46, 126.34, 117.49, 48.82, 32.59.
MS (ES) m/z 273 (M+1).
［実施例２１］
３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの鏡像体
ラセミ体の３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの溶液（３ｍｇ／ｍＬ）をキラルパックＡＤ−ＲＨカラム（４.６×１５０mm；５μm）上のキラルＨ
ＰＬＣによって分離した。移動相はメタノール：酢酸：トリエチルアミン（１００：０.１：０.１）、そして流速は１ｍＬ／分であった。注入量は２０μＬであった。
鏡像体１
e.e.９３.６％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋１）。
鏡像体２
e.e.９７.３％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋１）。
［実施例２２］
３−ｎ−ブチル−２−チオキサンチン
標題化合物を実施例６に記載した製法を用いて製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.34 (セクステット, 2H, J=7.5), 0.92 (t, 3H, J=7.5).
13C NMR (DMSO-d6): d 173.31, 152.62, 149.30, 141.47, 110.84, 47.37, 28.61, 19.48, 13.72.
MS (ES) m/z 225 (M+1).
スクリーン
ＭＰＯ阻害活性の測定法は同時係属中の特許出願WO02/090575に開示されている。本発明に記載の化合物の薬理活性を以下のスクリーンにおいて試験した：
検定緩衝液：１０ｍＭタウリンおよび１００ｍＭ ＮａＣｌを含有する２０ｍＭリン酸ナトリウム／リン酸カリウム緩衝液ｐＨ６.５
現像主薬：２ｍＭ３,３′,５,５′−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、２００μＭ
ＫＩ、２０％ＤＭＦを加えた２００ｍＭアセテート緩衝液ｐＨ５.４
検定緩衝液中の希釈した化合物１０μＬにヒトＭＰＯ４０μＬ（最終濃度２.５ｎＭ）を室温で１０分間で加えた。次いでＨ2Ｏ2５０μＬ（最終濃度１００μＭ）または検定緩衝液のみをコントロールとして室温で１０分間で加えた。０.２ｍｇ／ｍＬカタラーゼ１０μＬ（最終濃度１８μＬ／ml）を５分間で加えたことによってその反応を停止させた後、ＴＭＢ現像主薬１００μＬを加えた（２０％ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含有する２００ｍＭアセテート緩衝液ｐＨ５.４および２００μＭ ＫＩ中の２ｍＭ ＴＭＢ）。プレートを混合し、次いで、形成した酸化型３,３′,５,５′−テトラメチルベンジジンの量を約６５０ｎＭにおける吸光度分光法を用いて約５分後に計測した。次いで一般的な手法を用いてＩＣ50値を測定した。
上述のスクリーンで試験した場合には、実施例１〜２２の化合物から６０μＭ未満のＩＣ50値を得ており、これはそれらが有効な治療上の活性を示すと予想されることを表すものである。代表的な結果を以下の表に示す。
Figure 0004649112

Claims (10)

  1. 式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
    Figure 0004649112
    （式中、
    ＸはＳを表し、そしてＹはＯを表し、
    Ｒ1は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、
    Ｒ2は、テトラヒドロフラニルまたはモルホリニルによって置換されたメチレン、エチレンまたはトリメチレンを表し、
    Ｒ3およびＲ4は、独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す）
    の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
  2. 式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）が
    ３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン、
    ３−（３−（１−モルホリニル）−プロピル）−２−チオキサンチン、
    （＋）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン、
    （−）−３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン
    である化合物または薬学的に許容し得るその塩。
  3. ３−（２−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンまたは薬学的に許容し得るその塩である請求項２記載の化合物。
  4. 薬剤として使用するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤もしくは担体と混合して含有する医薬組成物。
  6. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の、神経性炎症障害の治療に有用な薬剤の製造における使用。
  7. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の、多発性硬化症の治療に有用な薬剤の製造における使用。
  8. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の、筋萎縮性側索硬化症の治療に有用な薬剤の製造における使用。
  9. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の、慢性閉塞性肺疾患の治療に有用な薬剤の製造における使用。
  10. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の、粥状硬化症の治療に有用な薬剤の製造における使用。
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