JP3725188B2 - シクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬として有用なシクロヘキサン誘導体に関する。更に詳しくは、Kチャンネル開口作用を有するシクロヘキサン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
喘息は、気道の可逆性狭窄による発作性の呼吸困難と喘鳴を主徴とする、かなり古くから知られた疾患であるが、その病因は明らかにされていない。
【0003】
喘息を分類する場合、通常病型によって分類され、アトピー型、感染型、アトピー型に感染による増悪因子が加わった混合型などに分けることができるが、これらは発作時の症状および呼吸生理的変化、発作の治療法などにおいてほとんど差異がなく、また気道の過敏性とアレルギーの共存する頻度が偶然とするには高すぎることから、通常喘息の治療等に携わる医師、研究員等は多くの喘息を単一疾患と考えるのが普通となっている。
【0004】
ところで、このような喘息の治療法としては、現在のところ大きくわけて3つの方法がとられている。1つはいわゆる減感作療法とよばれるもので、現在最もよい治療法とされているものであるが、通常感染型の喘息には効果がないという欠点がある。
【0005】
2つ目として、非特異的療法があげられ、例えば金塩を投与する方法、γ−グロブリンを投与する方法、又はワクチン療法などを代表例として挙げることができるが、作用機序が不明なものが多いという欠点がある。
【0006】
3つ目として対症療法を挙げることができる。これは主として薬物療法をさすものであるが、実に多種多様のものが存在する。例としては、イソプロテレノール、サルブタモールなどのβ刺激剤、クロモグリク酸ジナトリウムなどの肥満細胞膜安定化薬、テオフィリン、アミノフィリンなどのキサンチン製剤、ステロイド剤などを挙げることができる。しかし、β刺激剤には不整脈、高血圧、頭痛などの副作用、キサンチン製剤には消化器障害や神経障害などの副作用、ステロイド剤には糖尿病や骨孔症などの重篤な副作用を認める場合があり、使用には注意を有する。また肥満細胞膜安定化薬は、重篤な副作用は認められない代わりに吸入適用のみなので子供や老人に投与しにくい、重症喘息には有効性が認められない、速効性がなく予防的にしか使用できない、有効率も不定であるなどの欠点があり、使用のし易さから言えば、更に改善の余地があると言える。
【0007】
【発明が解決すべき課題】
以上のような状況から、新しい作用機序でより安全性が高く使用しやすい喘息予防・治療剤が今なお渇望されている。
【0008】
そこで、本発明者等は鋭意研究を重ねた結果、ATP感受性カリウムチャンネル開口作用に着目するに至り、この作用を持つ化合物の探索研究に着手した。
【0009】
その結果、以下に示すシクロヘキサン誘導体が所期の目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【0010】
ところで、カリウムチャンネル開口作用に基づく喘息予防・治療剤は、現在のところ日本では上市されていないが、US4200640にはKチャンネル開口作用に基づく抗狭心症剤として上市されているN−ヒドロキシアルキルピリジンアミドのニトロエステルが開示されている。なお本発明は、これとは構造を異にす
る。
【0011】
また、特公平2-59150号、特開平3-63260号、特開平2-289543号、特開平2-286659号、特開平1-211566号、特開平2-273号、特開平1-308275号、特開平2-258760号などには、Kチャンネル開口作用を有する化合物群が開示されているが、本発明化合物は、これらのいずれとも構造を異にする。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本発明化合物は、次の一般式(I)で表されるシクロヘキサン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩である。
【0013】
【化19】
【0014】
[式中、R1およびR2は同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する。R3は置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基を意味する。Xは硫黄原子を意味する。Yは、式(1)
【0015】
【化20】
【0016】
{式中pは1の整数を意味する。Jは、式(2)
【0017】
【化21】
【0018】
(式中R4は、水素原子又は低級アルキル基を意味する。R5は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。Z1は、式−SO2−で示される基又は式−CO−で示される基を意味する。W1は、式(3)
【0019】
【化22】
【0020】
(式中aおよびxは、独立して0又は1の整数を意味する。sは0又は1〜6の整数を意味する。R10は水素原子又は低級アルキル基を意味する。)で示される基又は式(4)
【0021】
【化23】
【0022】
(式中、R11は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル基又は保護されていてもよいカルボキシアルキル基を意味する。)で示される基を意味する。)で示される基又は式(2’)
【0023】
【化24】
【0044】
(式中、R 10' は水素原子又は低級アルキル基を意味する。)で示される基を意味する。}で示される基を意味する。]
上記の定義中、R1、R2、R4、R 10 、R 11 およびR 10' の定義にみられる低級アルキル基とは、炭酸数1〜6の直鎖状もしくは分枝状アルキル基、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基(アミル基)、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができる。
【0045】
R11、R13およびR15の定義にみられるヒドロキシアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に水酸基を1〜3個有しているものを意味する。
【0046】
R3、R5、R7およびR9の定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基において、アリールとは、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基などを意味する。またこの場合の置換基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基などを意味する。
【0047】
上記の例示において、低級アルキル基とは、上述と同様の意味を有し、また、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基など上述の低級アルキル基から誘導される基を意味する。
【0048】
また更に、例示中アシルアミノ基などにおけるアシルとは、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル等脂肪族飽和ジカルボン酸から誘導される基、アクリロイル、プロピオロイルなどの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、シンナモイルなどの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル、ニコチノイル、テノイルなどの複素環式カルボン酸から誘導される基などの種々のカルボン酸から誘導される基を意味する。これらの置換基は1〜5個有していてもよい。
【0049】
R3、R5、R7およびR9の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基において、ヘテロアリールとは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子を1〜3個含有する5〜7員環又は縮合環を意味する。代表的な例としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、2H−ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、インドリル、チアントレニル、クロメニル、イソキノリル、フタラジニルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。また、この場合の置換基とは、アリールアルキル基における置換基と同様の意味を有する。
【0050】
R5、R11、R7、R13、R9およびR15の定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基において、置換基を有していてもよいアリールは上記と同様の意味を有する。またこの場合のアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
【0051】
R5、R7およびR9の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基において、置換基を有していてもよいヘテロアリールとは、上記と同様の意味を有する。またこの場合のアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
【0052】
R11、R13およびR15の定義にみられる保護されていてもよいカルボキシアルキル基において、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。また、この場合のカルボキシとは、アルキルのいずれの炭素原子に結合していてもよい。さらに、保護基とは、メチル基、エチル基などの低級アルキル基やベンジル基などのアリールアルキル基、ピリジルメチル基などのヘテロアリールアルキル基などを好ましいものとして挙げることができる。
【0053】
この場合、アリールアルキル基におけるアリールとは、上記と同様の意味を有する。また、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有し、これら保護基に保護されうるカルボキシルは、該アルキルのいずれの炭素原子に結合していてもよい。アリールアルキルの代表的な例としては、ベンジル基、トリルメチル基、ナフチルエチル基などを挙げることができるが、これらに限定されない。ヘテロアリールアルキルの代表的な例としてはピリジルメチル、フリルエチル、チエニルプロピル等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【0054】
薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩又はアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができる。
【0055】
さらに化合物によっては、Na、K、Ca、Mg等の金属塩をとることがあり、これらの塩も本発明の薬理学的に許容できる塩に包合される。
【0056】
また、本発明化合物群は、その構造からも明らかなように、種々の光学異性体が存在し、また置換基によっては、種々の幾何異性体も存在するが、いずれの異性体も本発明に包合されることは言うまでもない。
【0057】
本発明化合物群の中で好ましいものは、以下の一般式(I')で示される化合物群である。
【0058】
【化35】
【0059】
上記一般式(I')において、R1、R2、R3、X、J及びpは前記の意味を有するが、更に好ましくは、以下に示す基を意味する場合である。
【0060】
R1及びR2において、いずれか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である場合が好ましい。この場合、低級アルキル基は、メチル基、エチル基若しくはプロピル基の場合が好ましく、メチル基の場合が最も好ましい。
【0061】
R3は、置換基を有していてもよいヘテロアリール基の場合が好ましい。この場合、イミダゾピリジル基の場合が更に好ましく、最も好ましくは、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル基の場合である。
【0062】
Jは式(2)又は(2’)
【0063】
【化36】
【0064】
(式中W1、R4、R5 、Z 1 及びR 10' は、前記の意味を有する。)で示される基を意味するが、この場合W1は、式(4)
【0065】
【化37】
【0066】
で示される基が好ましい。R11は水素原子または低級アルキル基が好ましく、最も好ましくは水素原子である。
【0067】
R4は水素原子が好ましい。
【0068】
またR5は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基が好ましく、更に好ましくは、アリール基であり、この内、ナフチル基が好ましい。Z1は、式−SO2−で示される基が好ましい。
【0069】
また、一般式(I)で示される化合物群のうち、最も好ましい光学活性体は、以下の一般式(II)で示される化合物群である。
【0070】
【化38】
【0071】
(式中、R1、R2、R3、XおよびYは前記の意味を有する。)
よって、本発明化合物群のうち最も好ましい化合物群は、以下の一般式
(III)
【0072】
【化39】
【0073】
(式中、R1、R2、R3、X、J及びpは前記の意味を有する。)
で示される化合物である。
【0074】
更に好ましくは、上記一般式(III)で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的塩において、R1 、R2 が独立して水素原子又はメチル基であり、R3 が置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、pが1であり、Jが式
−CO−(CH2)s−NH−SO2−R5a
(式中、sは前記と同様の意味を有する。R5aは置換基を有していてもよいアリール基を意味する。)で示されるものを挙げることができる。
最も好ましくは、R1 及びR2 のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基であり、R3 がイミダゾピリジル基であり、Jが式
−CO−CH2−NH−SO2−R5b
(式中、R5bはナフチル基を意味する。)で示されるものを挙げることができる。この場合、R3 のイミダゾピリジル基は、特にイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル基が好ましく、R5bのナフチル基は1−ナフチル基が好ましい。また、本化合物群はフリー体でもよいが、薬理学的に許容できる塩とするなら塩酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩などが好ましい。
【0075】
次に本発明化合物の主な製造方法について説明する。
製造方法1
一般式(I)で表される化合物において、Yが式(16)
【0076】
【化40】
【0077】
(Jは前記の意味を有する)で示される基である時、以下の方法で製造することができる。
【0078】
【化41】
【0079】
すなわち一般式(IV)で表される化合物と、一般式(V)で表される化合物又はその反応性誘導体を通常の方法で縮合させることにより目的化合物(VI)を得る方法である。
【0080】
上記化合物(V)の反応性誘導体としては、酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができる。また化合物(V)を遊離体で用いる場合は、通常縮合剤を共存させる。
【0081】
縮合剤としては、通常用いられるあらゆるものを使用できるが、ジフェニルホスホリルアジド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1−カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい例として挙げることができる。
【0082】
さらに本製造法は、場合によって塩基存在下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあらゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチルアニリン又は4−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基が好例として挙げられる。
【0083】
反応溶媒としては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドやアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒、ピリジン等が好ましい。
【0084】
反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度である。
【0085】
製造方法2
Yが式(17)
【0086】
【化42】
【0087】
(式中、W1、Z1、R4およびR5は前記の意味を有する)で示される基である時、以下の方法でも製造することができる。
【0088】
【化43】
【0089】
(一連の式中、R1、R2、R3、R4、R5、W1、Z1およびXは前記と同様の意味を有する。Qは脱離基を意味する。R20は保護基を意味する。)
(第1工程)
即ち一般式(IV)で表される化合物と、一般式(VIII)で表される化合物又はその反応性誘導体を通常の方法で縮合させることにより化合物(IX)を得る工程である。
【0090】
化合物(VIII)の反応性誘導体としては、酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができ、また化合物(VIII)を遊離体で用いる場合は、通常縮合剤を共存させる。
【0091】
R20で表される保護基としては、好ましくはt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、フタロイル、ベンジル、トリメチルシリル等を挙げることができるが、通常用いられるいかなる保護基でも用いることができる。
【0092】
縮合剤としては、ジフェニルホスホリルアジド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1−カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい。
【0093】
さらに本製造法は、場合によって塩基存在下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあらゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチルアニリン又は4−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの無機塩が好ましい。
【0094】
反応溶媒としては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドやアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒、ピリジン等が好ましい。
【0095】
反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度である。
【0096】
(第2工程)
即ち一般式(IX)で表される化合物を、通常の方法により脱保護を行い化合物(X)を得る工程である。
【0097】
脱保護の方法としては用いる保護基より異なるが、t−ブトキシカルボニルのような基の場合には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸性条件下で、またベンジルオキシカルボニル、ベンジルのような基の場合には水素添加の条件下で、さらにアセチル、ベンゾイル、フタロイルのような基の場合には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸性あるいは水酸化ナトリウム、ヒドラジン等の塩基性条件下で行うことができる。
【0098】
また用いる保護基および脱保護の条件は、これだけに限定されるものではなく既知の方法に従い、使い分けることができる。
【0099】
(第3工程)
即ち一般式(X)で表される化合物と、一般式(XI)で表される化合物又はその反応性誘導体を通常の方法で縮合させることにより目的化合物(XII)を得る工程である。
【0100】
化合物(XI)の反応性誘導体としては、酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができる。また化合物(XI)を遊離体で用いる場合は、通常縮合剤を共存させる。
【0101】
縮合剤としては、ジフェニルホスホリルアミド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1−カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい。
【0102】
さらに本製造法は、場合によって塩基存在下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあらゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチルアニリン又は4−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。反応溶媒としては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドやアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒、ピリジン等が好ましい。
【0103】
反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度である。
【0104】
製造方法3
Yが式(18)
【0105】
【化44】
【0106】
(式中、Lおよびaは前記の意味を有する。)で示される基である時、以下の方法でも製造することができる。
【0107】
【化45】
【0108】
即ち一般式(XIII)で表される化合物に、一般式(XIV)で表される化合物又はその酸付加塩を塩基存在下縮合させることにより目的化合物(XV)を得る方法である。
【0109】
塩基としてはピリジン又は酢酸ナトリウム等の塩基が好ましい。
【0110】
反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒が使用できるが、メタノールのなどのアルコール系溶媒、ピリジン又は水が好ましい。
【0111】
反応温度は約0℃〜溶媒の還流温度である。
【0112】
製造方法4
Yが式(18)
【0113】
【化46】
【0114】
(Lおよびaは前記と同様の意味を有する。)で示される基である時、以下の方法でも製造することができる。
【0115】
【化47】
【0116】
即ち一般式(XIII)で表される化合物に、一般式(XIV)で表される化合物又はその酸付加塩を、ルイス酸存在下で縮合させることにより目的化合物(XV)を得る方法である。
【0117】
ルイス酸としては塩化アルミニウム、4塩化チタン等が好ましい例として挙げることができる。
【0118】
反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒が使用できるが、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒が好ましい。
【0119】
反応温度は約0℃〜溶媒の還流温度である。
【0120】
製造方法5
Yが式(19)
【0121】
【化48】
【0122】
(式中Kは前記と同様の意味を有する。)で示される基である時、以下の方法でも製造することができる。
【0123】
【化49】
【0124】
即ち製造法3,4で得られた化合物(XV')を通常の還元の方法により還元することで、目的化合物(XVII)を得る方法である。
【0125】
還元は通常の方法で行うことができるが、例えば金属水素錯化合物を用いる方法や、接触水素添加を挙げることができる。
【0126】
金属水素錯化合物の例としては、水素化シアノホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウム等を挙げることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒又はメタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【0127】
また接触水素添加を行うときの触媒は通常の触媒、即ちパラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル又はロジウム−アルミナ等を用いることができる。この場合、反応溶媒はメタノール等のアルコール系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド又は酢酸エチル等が好ましく、反応温度は0℃から溶媒の還流温度が好ましい。
製造方法6
Yが式(20)
【0128】
【化50】
【0129】
(式中、W2、Z2およびR5は前記と同様の意味を有する。)で示される基である時、以下の方法で製造することができる。
【0130】
【化51】
【0131】
(式中、R1、R2、R3、R5、Z2、W2、Xは前記と同様の意味を有する。Tはハロゲン原子、水酸基の脱離基を意味する。R21は、低級アルキル基を意味する。R21'は、水素原子、低級アルキル基等を意味する。Sはハロゲン原子を意味する。
【0132】
(第1工程)
即ち、通常のウィティッヒ反応により一般式(XIII)で表される化合物と、一般式(XVIII)又は(XIX)で表される化合物を反応させて化合物(XX)を得る工程である。
【0133】
塩基としては、好ましくは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、n−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等を挙げることができる。
【0134】
反応溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒等が好ましい。
【0135】
反応温度は約−78℃〜溶媒の還流温度である。
【0136】
(第2工程)
即ち第1工程で得られた化合物(XX)を通常の還元の方法により還元することで、化合物(XXI)を得る工程である。
【0137】
還元は通常の方法で行うことができるが、例えば金属水素錯化合物を用いる方法や、接触水素添加を挙げることができる。
【0138】
金属水素錯化合物の例としては、水素化シアノホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウム等を挙げることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒又はメタノールなどのアルコール系溶媒が好ましく、反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【0139】
また接触水素添加を行うときは触媒は通常の触媒、即ちパラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル又はロジウム−アルミナ等を用いることができ、この場合の反応溶媒は、メタノール等のアルコール系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド又は酢酸エチル等が好ましい。
【0140】
反応温度は0℃から溶媒の還流温度が好ましい。
【0141】
(第3工程)
即ち第2工程で得られた一般式(XXI)で表される化合物と、一般式(XXII)で表される化合物又はその反応性誘導体を通常の方法で縮合させることにより目的化合物(XXIII)を得る工程である。
【0142】
化合物(XXII)の反応性誘導体としては、酸ハライドや対称型酸無水物などを挙げることができる。また化合物(XXII)を遊離体で用いる場合は、通常縮合剤を共存させる。
【0143】
縮合剤としては、ジフェニルホスホリルアジド、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1−カルボニルジイミダゾール、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジピリジルジスルフィドなどが好ましい。
【0144】
さらに本製造法は、場合によって塩基存在下で反応を進めることができる。この場合の塩基とはあらゆる塩基が用いられるが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチルアニリン又は4−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、あるいは炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。反応溶媒としては、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドやアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒、ピリジン等が好ましい。
【0145】
反応温度は約−20℃〜溶媒の還流温度である。
【0146】
製造方法7
一般式(I)で表される化合物は、以下に示す方法で光学活性体を得ることができる。
【0147】
すなわち、上述した製造方法の出発物質もしくは合成中間体を常法により光学分割し、得られた光学活性体のうち所望のものを、上述の製造方法1〜6の方法に準じて反応させ、所望の光学活性体(I*)を得る方法である。
【0148】
また、最終目的物(I)を常法により直接光学分割する方法でも得ることができる。
【0149】
光学分割は、通常行われる方法により行うことができるが、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸等の光学活性な酸を用いる方法、ヒドラジン誘導体等の補助剤を用いる方法、または光学分割カラムを用いたHPLCなどによって分割する方法などを例として挙げることができる。
【0150】
上記製造方法の出発物質(IV)は、WO93/08168に記載の方法に準じて得ることができる。
【0151】
製造方法A
【0152】
【化52】
【0153】
(式中、R1、R2、R3およびXは、前記と同様の意味を有する。)
すなわち、金属水素錯化合物または金属水素化合物で一般式(XIII)で表される化合物を還元することにより、一般式(IV)で表される化合物を得る方法である。
【0154】
金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。金属水素化物としては、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが望ましい。
【0155】
反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を使用できるが、好ましいものとして、メタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはトルエンなどの炭化水素系溶媒などを挙げることができる。
【0156】
反応温度は約−78℃〜約50℃である。
【0157】
また、一般式(V)で表される化合物をアルコール系溶媒中でアルミニウムアルコキシドによって還元して、一般式(VI)で表される化合物を得る方法もある。この場合反応溶媒にイソプロピルアルコール、還元剤にアルミニウムアルコキシドを用いるのが好ましい。
【0158】
反応温度は室温から溶媒の還流温度までである。
【0159】
【発明の効果】
次に、本発明の効果を示すために、薬理実験例を掲げる。
【0160】
薬理実験例
モルモット摘出気管標本に対する平滑筋弛緩作用
i)実験方法
体重300〜500gのハートレー系雄性モルモットを撲殺後、頸部を切開し気管を摘出した。気管支平滑筋と反対側で気管を切開し、その後軟骨と軟骨の間で輪切りにし、気管標本とした。
【0161】
この標本を37℃のクレブス−ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)溶液を満たしたマグヌス管中(10ml)に懸垂し、混合ガス(95%酸素+炭酸ガス)を通気した。約0.5gの負荷のもとに収縮力の変化を等尺性に測定した。標本が安定した後、10mM塩化カリウムを直接マグヌス管に添加し収縮を惹起させた。収縮が安定した後、試験化合物をマグヌス管中に直接累積的に添加し、張力の変化を測定した。
【0162】
10mM塩化カリウムの収縮を100%として、各濃度の試験化合物添加後の弛緩率(%)を算出し、弛緩作用の容量反応曲線を求め、最大収縮の50%の弛緩を引き起こす濃度(EC50値)を算出した。
【0163】
ii)実験結果
上記の結果を以下の表1に示した。尚、表中の化合物の番号は、以下の化合物を示す。
【0164】
化合物1:2−(N−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物2:2−(N−(p−トルエンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物3:2−(N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物4:2−(N−(4−クロロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物5:2−(N−(4−ブロモベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物6:2−(N−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物7:2−(N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物8:2−(N−(2−メトキシベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物9:2−(N−(2,5−ジクロロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 10:1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチル−2−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド)アセトキシシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 11:2−(N−(2−ナフタレンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 12:2−(N−(8−キノリンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 13:2−(N−(6−イソキノリンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 14:2−(N−(2−チオフェンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 15:2−(N−(2−メチルピラゾール−3−イルスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 16:2−(N−ベンゾイルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 17:2−(N−(N'−4−ベンゼンスルホニルグリシル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 18:2−(2−ベンゼンスルホンアミドエトキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 19:(−)−(1S,2R)−2−(N−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
化合物 20:(−)−(1S,2R)−2−(N−(1−ナフタレンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0165】
【表1】
【0166】
上述した薬理実験の結果より、本発明化合物は、Kチャンネル開口作用を有することが明らかになった。よって、本発明化合物は、Kチャンネル開口作用が有効な疾患の予防・治療剤として有効である。具体的な疾患名を挙げれば、気管支喘息、高血圧症、狭心症などの虚血性心疾患などやガンを挙げることができるが、Kチャンネル開口作用がその疾患の治療・予防に有効であればいかなる疾患でもよい。
【0167】
更に本発明化合物は、毒性が低く安全性が高いので、その意味からも本発明の価値は高い。
【0168】
本発明化合物を、上記疾患の予防・治療剤として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与することができる。投与量は、患者の症状及びその程度、患者の年齢、性別、体重、薬剤に対する感受性、投与方法、投与時期、投与の間隔、医薬製剤の種類及び性質、同時に投与する他剤の種類などにより特に限定はされない。一例として挙げると、経口投与の場合、通常成人1日当たり約0.1mg〜1000mg、好ましくは0.5mg〜500mg、更に好ましくは1〜10mgを1日1〜数回、好ましくは1〜2回に分けて投与する。注射の場合は、0. 1μg/kg〜100μg/kgである。吸入剤として投与する場合には、通常成人1日当たり約0.01mg〜100mg、好ましくは約0.05mg〜50mg、更に好ましくは0.1mg〜10mgを1日1〜数回、好ましくは1〜2回吸入する。
【0169】
製剤化の際は、通常の製剤単体を用い、常法により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【0170】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、ケイヒ末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングするとこはもちろんさしつかえない。注射剤を調製する場合には、主薬に、必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
吸入剤を調製する場合には、本発明化合物をジェットミルなどにより微粉化し、必要に応じて界面活性剤などを加えたのち、常法により吸入剤とすることができる。
【0171】
【実施例】
次に本発明の理解を容易にするために、本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されることはない。
尚、実施例28、65、66、67、68、69、70及び71は参考例として示す。
【0172】
【化53】
【0173】
この結合がでている不整炭素のジアステレオマーが複数個混合した化合物であることを示す。
【0174】
製造例1
2−(4−メチルイミダゾール−1−イル)シクロヘキサノン
【0175】
【化54】
【0176】
4−メチルイミダゾール150g(1.83mol)をアセトニトリル1.5リットルに溶解し、炭酸カリウム314g(2.27mol)を加えた。得られた懸濁液を加熱し、内温70℃になったところで、2−クロロシクロヘキサノン267g(2.02mol)のアセトニトリル(0.7リットル)溶液を1時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに2時間加熱還流した。炭酸カリウム31.8g(0.230mol)と2−クロロシクロヘキサノン50.0g(0.377mol)のアセトニトリル(0.1リットル)溶液を追加し、さらに5時間加熱還流した。
【0177】
反応液を氷冷し、不溶物を濾過後、濾過残渣をアセトニトリル1リットルで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下溶媒を留去すると、濃縮残渣420gを得た。このものをカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル3kg、ジクロロメタン−メタノール(200:1)→同(30:1)(0.2%の濃アンモニア水を含む)〕で精製すると、褐色油状物143gを得た。このものをジクロロメタンより再結晶することにより、標記化合物87.8gを無色結晶として得た(収率27%)。
【0178】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.76(1H,m),1.86(1H,m),2.03〜2.13(2H,m),2.20(1H,m),2.24(3H,s),
2.39〜2.51(2H,m),2.64(1H,m),4.67(1H,dd,J=13.0,5.5Hz),6.59(1H,s),
7.34(1H,s)
製造例2
N−メチル−1−(4−メチルイミダゾール−1−イル)−2−オキソシクロヘ キサンカルボチオアミド
【0179】
【化55】
【0180】
水素化ナトリウム(60%オイル懸濁)9.88g(0.247mol)を1,4−ジオキサン1リットルに懸濁し、製造例1で得たケトン41.4g(0.232mol)を加えた後、2時間加熱還流した。得られた黄色懸濁液を氷冷し、内温が20℃になったところで、メチルイソチオシアネート17.0ml(0.249mol)の1,4−ジオキサン(70ml)溶液を加えた。さらにN,N−ジメチルホルムアミド150mlを加え、50℃で1時間撹拌した。得られた褐色懸濁液を氷冷し、2N塩酸200mlを加えた。このものを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(1×2リットル、2×1リットル)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮途中より結晶が析出してきたので、濾取することにより、標記化合物39.2gを淡褐色結晶として得た(収率67%)。
【0181】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.76(1H,m),1.88(1H,m),1.94〜2.06(2H,m),2.22(3H,s),2.48〜2.58(2H,m),
2.78(1H,m),3.14(3H,d,J=4.5Hz),3.22(1H,m),6.64(1H,s),7.42(1H,s),
8.04(1H,bs)
製造例3
2−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)シクロヘキサノン
【0182】
【化56】
【0183】
マグネシウム8.98gをテトラヒドロフラン300mlに加え、6−ブロモイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン22.07g、1,2−ジブロモエタン21.2mlをテトラヒドロフラン200mlに溶解したものを少量加え、加熱した。しばらくすると、反応が開始したので、残りの溶液を穏やかに還流が続くように滴下した。滴下後、更に1時間撹拌した。反応液に2−メトキシシクロヘキサノン15.8gをテトラヒドロフラン20mlに溶解したものを滴下した。室温で2.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニア水を加えた。希塩酸、酢酸エチルを加え、水層を分離した。水層を濃アンモニア水でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、褐色油状物24.05gを得た。この油状物19.0gをジクロロメタン40mlに溶解し、氷冷下、濃硫酸60mlへ滴下し、撹拌した。1.5時間後、氷へ注ぎ、濃アンモニア水でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=40:1→20:1)で精製し、得られる油状物をエーテルで結晶化させ、標記化合物7.44gをクリーム色の粉末とした得た(収率39%)。
【0184】
・融点(℃);120〜121.5
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.76〜2.12(4H,m),2.16〜2.28(1H,m),2.29〜2.38(1H,m),2.44〜2.62(2H,m),
3.59(1H,dd,J=5.5,12.4Hz),6.95(1H,dd,J=1.6,9.3Hz),
7.52(1H,dd,J=0.5,1.3Hz),7.57(1H,d,J=9.3Hz),7.60(1H,d,J=1.3Hz),
7.94(1H,dd,J=0.5,1.3Hz)
製造例4
2−ヒドロキシ−1−(4−メチルイミダゾール−1−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(L型)
【0185】
【化57】
【0186】
製造例2で得られたN−メチル−1−(4−メチルイミダゾール−1−イル)−2−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド19.09gをメタノール290mlに懸濁させ、氷冷下撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム1.44gを加えた。反応液をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルム:メタノール=10:1)で調べると、より極性の低いジアステレオマー(L型)とより極性の高いジアステレオマー(M型)の混合物であり、主生成物はL型であった。30分後、反応液を約70mlに濃縮し、水約200mlを加えた。析出物を濾取し、水洗し、標記化合物11.85gを白色固体として得た(収率62%)。
【0187】
・融点(℃);191〜193
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.28(1H,m),1.46〜1.84(5H,m),1.92(1H,m),2.24(1H,d,J=0.9Hz),2.28(1H,m),
2.58(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.47(1H,br),4.95(1H,dd,J=3.7,11.2Hz),
7.11(1H,d,J=0.9Hz),7.26(1H,br),7.98(1H,s)
製造例5
2−ヒドロキシ−N−メチル−1−(2−メチルイミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド(L型)
【0188】
【化58】
【0189】
1−(2−メチルイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチル−2−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド3.03gをメタノール30mlに懸濁し、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム0.15gを加え、1時間撹拌した。反応液に水50mlを加え、不溶物を濾取した。これをエタノールから再結晶し、次にアセトニトリルから再結晶すると、標記化合物1.24g(白色粉末)を単一のジアステレオマーとして得た(収率41%)。
【0190】
・融点(℃);238〜243(分解)
・NMR(400MHz,δ,DMSO);
1.28〜1.39(2H,m),1.53〜1.70(2H,m),1.96(1H,m),2.19(1H,m),
2.30(3H,d,J=0.7Hz),2.49(1H,m),2.91(3H,d,J=4.2Hz),3.32(1H,m),
4.61(1H,br),4.90(1H,br),7.26(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.30(1H,d,J=9.5Hz),
7.66(1H,s),8.52(1H,s),9.22(1H,br)
製造例6
N−エチル−2−ヒドロキシ−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド(L型とM型の約5:1の混合物)
【0191】
【化59】
【0192】
N−エチル−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−2−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド5.0gをメタノール55mlに懸濁し、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム0.25gを加え、30分撹拌した。反応液に水約100mlを加え、析出する結晶を濾取した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおいて、より極性の低いジアステレオマー(L型)とより極性の高いジアステレオマー(M型)の混合物であり、主生成物はL型であった。
【0193】
この結晶をエタノールから再結晶し、標記化合物2.83gを白色粉末として得た(収率56%)。
【0194】
この白色粉末はL型とM型の約5:1の混合物であるが、更に精製することなく次の反応に用いた。
【0195】
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.02,1.19(計3H,t,J=7.1Hz),1.26〜1.49(2H,m),1.52〜1.70(2H,m),
1.82,2.00(計1H,m),2.21,2.74(計1H,m),2.49,3.75(計1H,m),
3.42〜3.55(1H,m),3.55〜3.70(1H,m),4.28,4.65(計1H,m),4.89,6.14(計1H,br),
7.34,7.37(計1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.43,7.47(計1H,d,J=9.7Hz),
7.51,7.52(計1H,d,J=1.3Hz),7.93,7.95(計1H,s),8.45,8.59(計1H,m),
9.34,10.48(計1H,br)
製造例7
2−ヒドロキシ−N−メチル−1−(2−トリフルオロメチルイミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド(L型とM型の約4:1の混合物)
【0196】
【化60】
【0197】
1−(2−トリフルオロメチルイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチル−2−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド1.86gをメタノール17mlに懸濁させ、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム0.08gを加え撹拌した。1時間後、水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られる固体を酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶し、標記化合物1.53gを白色固体として得た(収率84%)。
【0198】
この固体は2つのジアステレオマーの約4:1の混合物であるが、更に精製することなく次の反応に用いた。
【0199】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.18〜1.32(1H,m),1.44〜1.98(5H,m),2.27,2.04(計1H,m),
2.40,3.01(計1H,m),3.16,3.34(計3H,d,J=4.6Hz),
3.38,5.51(計1H,δ3.38はd,J=3.8Hz,δ5.51はbr,D2Oで消失),
4.79,4.32(計1H,m),7.41,7.01(計1H,d,J=9.7Hz),
7.54,7.32(計1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.76,7.65(計1H,m),
8.78,7.98(計1H,m),8.03,10.53(計1H,br)
製造例8
(−)−(1S , 2R)−2−ヒドロキシ−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0200】
【化61】
【0201】
(±)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチル−2−オキソシクロヘキサンチオアミド42.91gをメタノール500mlに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム1.70gを室温で少量ずつ加えた。30分撹拌後、水1リットルを加え、不溶物を濾取し、淡黄色粉末36.32gを得た。この粉末と(+)−ジベンゾイル−D−酒石酸47.29gを水−エタノール(1:5)1.8リットルに熱時溶解させ、室温で12時間放置した。析出物を濾取し、橙色針状晶21.56gを得た。この結晶を水200mlに懸濁させ、濃アンモニア水50mlを加え、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾取し、標記化合物9.51g(>99%ee)を微橙色粉末として得た(収率26%)。
【0202】
光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで測定した。
【0203】
<液体クロマトグラフィーの条件>
カラム;CHIRALCEL(登録商標)OJ(ダイセル化学工業(株)製)(250mm×4.6mmI.D.)
溶離液;n−ヘキサン:2−プロパノール=4:1(v/v)
カラム温度;室温
流速;1ml/分
検出方法;紫外部吸収(254nm)
保持時間;13.3分(ラセミ体は13.3分と21.5分)
・融点(℃);244〜246(分解)
・比旋光度〔α〕D 28;−44°(c=0.68,DMF)
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.26〜1.40(3H,m),1.52〜1.72(2H,m),1.93〜2.02(1H,m),2.15〜2.25(1H,m),
2.47〜2.55(1H,m),2.92(3H,d,J=4.4Hz),4.60〜4.66(1H,m),4.88〜4.94(1H,m), 7.32(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.44(1H,d,J=9.5Hz),7.51(1H,d,J=1.3Hz),
7.96(1H,m),8.63(1H,m),9.20〜9.30(1H,m)
製造例9
2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0204】
【化62】
【0205】
2−ヒドロキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(M型)2.00g、N−t−ブトキシカルボニルグリシン2.42g、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.86g、4−ジメチルアミノピリジン0.84gをN,N−ジメチルホルムアミド35mlに加え、室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別した。酢酸エチル層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製し、ジクロロメタン、エーテルで結晶化させ、標記化合物2.66gを白色粉末として得た(収率86%)。
【0206】
・融点(℃);140〜142
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.37(9H,s),1.32〜1.47(1H,s),1.48〜1.69(3H,m),1.72〜1.85(1H,m),
2.24〜2.38(2H,m),2.53〜2.66(1H,m),3.12(3H,d,J=3.6Hz),
3.59(1H,dd,J=4.8,1.8Hz),3.54〜3.70(1H,m),3.88(1H,dd,J=4.8,18Hz),
4.96〜5.08(1H,m),5.90〜6.01(1H,m),7.13(1H,dd,J=1Hz,9.4Hz),
7.30(1H,d,J=9.4Hz),7.57(1H,s),7.58(1H,d,J=1Hz),8.07(1H,brs),8.43(1H,s)
製造例10〜20
製造例9の方法に準じて以下の化合物を得た。
【0207】
製造例10
2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−N ' −メチル−1−(4−メチルイミダゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド
【0208】
【化63】
【0209】
・融点(℃);191〜193
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.27(1H,m),1.46(9H,s),1.48〜1.78(4H,m),2.06(1H,m),2.29(3H,d,J=0.9Hz),
2.38(1H,m),2.81(1H,m),3.04(3H,d,J=4.8Hz),3.78(1H,dd,J=5.1Hz,18.1Hz),
3.99(1H,dd,J=6.4Hz,18.1Hz),5.00(1H,br),6.01(1H,dd,J=3.7Hz,11.7Hz),
6.77(1H,br),7.26(1H,s),7.79(1H,s)
製造例11
2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−N ' −エチル−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド
【0210】
【化64】
【0211】
・融点(℃);206〜210
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.32〜1.46(1H,m),1.38(9H,s),1.51〜1.68(3H,m),
1.80(1H,m),2.23〜2.38(2H,m),2.59(1H,m),3.53〜3.75(3H,m),
3.91(1H,dd,J=6.2Hz,17.9Hz),5.01(1H,br),5.99(1H,dd,J=2.9,8.6Hz),
7.21(1H,dd,J=1.3,9.5Hz),7.41(1H,br),7.49(1H,d,J=9.5Hz),7.62(1H,s),
7.63(1H,s),8.47(1H,s)
製造例12
2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−N ' −メチル−1−(2−メチルイミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド
【0212】
【化65】
【0213】
・融点(℃);229〜233(分解)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.34(9H,s),1.40(1H,m),1.50〜1.85(4H,m),2.22(1H,m),2.35(1H,m),
2.46(3H,s),2.58(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.62(1H,dd,J=5.0,17.9Hz),
3.91(1H,dd,J=6.0,17.9Hz),4.97(1H,br),5.95(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),
7.15(1H,d,J=9.7Hz),7.37(1H,s),7.39(1H,d,J=9.7Hz),7.49(1H,br),8.40(1H,s)
製造例13
2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−N ' −メチル−1−(2−トリフルオロメチルイミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド
【0214】
【化66】
【0215】
・融点(℃);199〜204
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.34(9H,s),1.37(1H,m),1.52〜1.95(4H,m),2.28(1H,m),2.37(1H,m),2.60(1H,m),
3.13(3H,d,J=4.6Hz),3.63(1H,dd,J=5.6,18.0Hz),3.87(1H,dd,J=6.0,18.0Hz),
5.00(1H,m),5.99(1H,dd,J=2.8,8.4Hz),7.37(1H,dd,J=1.5,9.5Hz),
7.43(1H,d,J=9.5Hz),7.70(1H,br),7.88(1H,s),8.48(1H,s)
製造例14
2−(N−t−ブトキシカルボニルサルコシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0216】
【化67】
【0217】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.33,1.41(計9H,s),1.22〜1.96(5H,m),2.17〜2.41(2H,m),2.53〜2.66(1H,m),
2.71,2.77(計3H,s),3.09,3.11(計3H,d,J=4.8Hz),3.62,3.67(計1H,d,J=17.9Hz),
4.01,4.05(計1H,d,J=13.0Hz),5.90,6.14(計1H,dd,J=3.5,8.9Hz),
7.18,7.23(計1H,dd,J=1.3,9.5Hz),7.43,7.50(計1H,d,J=9.5Hz),
7.54〜7.92(3H,m),8.48(1H,s)
製造例15
2−(N−t−ブトキシカルボニル−β−アラニルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0218】
【化68】
【0219】
・融点(℃);183〜185
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.30〜1.46(1H,m),1.41(9H,s),1.52〜1.82(4H,m),2.20(1H,m),
2.30〜2.39(2H,m),2.47(1H,m),2.62(1H,m),3.09(3H,d,J=4.8Hz),3.24(1H,m),
3.39(1H,m),4.89(1H,br),5.97(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),7.22(1H,dd,J=1.3,9.5Hz),
7.46(1H,br),7.52(1H,d,J=9.5Hz),7.64(1H,d,J=1.3Hz),7.68(1H,s),8.56(1H,s)
製造例16
2−(2−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)イソブチリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0220】
【化69】
【0221】
・融点(℃);176〜178
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.18〜1.85(19H,m),2.23(1H,m),2.38(1H,m),2.65(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),
4.98(1H,br),5.93(1H,dd,J=3.3,9.5Hz),7.24(1H,m),7.48〜7.68(4H,m),
8.56(1H,br)
製造例17
2−(N−t−ブトキシカルボニルアラニルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(約3:2のジアステレオマーの混合物)
【0222】
【化70】
【0223】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.14〜1.88(5H,m),1.03,1.27(計3H,d,J=7.1Hz),1.35,1.38(計9H,s),
2.20〜2.41(2H,m),2.56〜2.68(1H,m),3.09(3H,d,J=4.8Hz),4.05〜4.26(1H,m), 4.89,5.00(計1H,d,J=8.0Hz),5.99(1H,dd,J=3.1,8.8Hz),
7.19,7.21(計1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.39〜7.49(1H,m),
7.43,7.47(計1H,d,J=9.5Hz),7.58〜7.64(2H,m),7.67,7.85(計1H,br),
8.47,8.50(計1H,s)
製造例18
2−(N−t−ブトキシカルボニルフェニルアラニルオキシ)−1−(イミダゾ 〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(約3:2のジアステレオマーの混合物)
【0224】
【化71】
【0225】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.18〜1.82(5H,m),1.33,1.35(計9H,s),2.01〜2.77(3H,m),2.96〜3.10(5H,m),
4.37,4.46(計1H,m),4.86,4.91(計1H,d,J=8.6Hz),5.83,5.89(計1H,m),
6.98〜7.33(6H,m),7.38〜7.65(4H,m),8.23,8.54(計1H,s)
製造例19
2−(N−t−ブトキシカルボニルプロリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(約1:1のジアステレオマーの混合物)
【0226】
【化72】
【0227】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.20〜1.94(18H,m),2.12〜2.70(3H,m),3.04,3.09(計3H,d,J=4.8Hz),
3.25〜3.55(2H,m),4.26〜4.33(1H,m),6.07,6.14(計1H,m),7.09(1H,m),
7.15〜7.24(1H,m),7.55〜7.70(3H,m),8.59,8.67(計1H,s)
製造例20
2−(N−t−ブトキシカルボニル−β−ベンジルアスパルチルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(約1:1のジアステレオマーの混合物)
【0228】
【化73】
【0229】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.27〜1.88(8H,m),1.30,1.35(計9H,s),2.23〜2.37(2H,m),2.52〜2.76(2H,m),
2.82〜2.95(1H,m),3.08,3.12(計3H,d,J=4.6Hz),4.30〜4.49(1H,m),
4.91〜5.04(2H,m),5.32,5.54(計1H,m),5.81,5.93(計1H,m),7.03〜7.13(1H,m), 7.21〜7.40(6H,m),7.55〜7.65(2H,m),8.00〜8.20(1H,br),8.46〜8.52(1H,m)
製造例21
2−(N−t−ブトキシカルボニルバリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(M型)
【0230】
【化74】
【0231】
2−ヒドロキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド1.0g、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.32g、(L)−N−t−ブトキシカルボニルバリン1.44g、4−ジメチルアミノピリジン0.4gをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに加え、室温で17時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別した。酢酸エチル層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=40:1)で精製し、より極性の低いジアステレオマー(L型)0.41g(白色粉末、収率25%)と、より極性の高いジアステレオマー(M型)0.52g(白色粉末、収率31%)を得た。
【0232】
・融点(℃);228〜229
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
0.55(3H,br d,J=6.2Hz),0.78(3H,d,J=6.8Hz),1.18〜1.38(2H,m),1.41(9H,s),
1.48〜1.88(4H,m),2.29(1H,m),2.37(1H,m),2.65(1H,m),3.08(3H,d,J=4.8Hz),
4.10(1H,dd,J=4.9Hz,9.2Hz),4.96(1H,d,J=9.2Hz),5.95(1H,m),7.24(1H,m),
7.39(1H,br),7.56(1H,d,J=9.7Hz),7.66(1H,s),7.67(1H,s),8.58(1H,br s)
製造例22〜24
製造例21の方法に準じて以下の化合物を得た。
【0233】
製造例22
2−(N−t−ブトキシカルボニルバリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(L型)
【0234】
【化75】
【0235】
・融点(℃);248〜249
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
0.79(3H,d,J=6.8Hz),0.87(3H,d,J=6.8Hz),1.20〜1.34(1H,m),1.37(9H,s),
1.51〜1.69(3H,m),1.78(1H,m),2.00(1H,m),2.24〜2.40(2H,m),2.59(1H,m),
3.10(3H,d,J=4.4Hz),3.98(1H,dd,J=5.5,8.4Hz),4.82(1H,d,J=8.4Hz),
6.00(1H,dd,J=3.5,8.6Hz),7.17(1H,m),7.35(1H,br d,J=9.9Hz),7.56(1H,s),
7.60(1H,s),7.94(1H,br),8.45(1H,br s)
製造例23
2−(N−t−ブトキシカルボニル−O−t−ブチルセリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(M型)
【0236】
【化76】
【0237】
・融点(℃);201〜205
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.06(9H,s),1.38(9H,s),1.42(1H,m),1.50〜1.70(3H,m),1.82(1H,m),
2.25〜2.40(2H,m),2.59(1H,m),3.11(3H,d,J=4.4Hz),3.48(1H,m),3.65(1H,m),
4.16(1H,m),5.16(1H,d,J=8.2Hz),5.93(1H,m),7.10〜7.21(1H,m),
7.29〜7.36(1H,m),7.54〜7.65(2H,m),7.79〜8.10(1H,m),8.41〜8.50(1H,m)
製造例24
2−(N−t−ブトキシカルボニル−O−t−ブチルセリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(L型)
【0238】
【化77】
【0239】
・融点(℃);219〜223(分解)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.07(9H,s),1.21(9H,s),1.34(1H,m),1.50〜1.62(2H,m),1.68(1H,m),
1.90(1H,m),2.18(1H,m),2.38(1H,m),2.65(1H,m),3.09(3H,d,J=4.6Hz),
3.45(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),3.70(1H,m),4.21(1H,m),5.33(1H,d,J=8.1Hz),
5.71(1H,m),7.12〜7.19(1H,m),7.48〜7.54(1H,m),7.62〜7.74(3H,m),
8.52〜8.58(1H,m)
製造例25
(+)−(1S , 2R)−2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0240】
【化78】
【0241】
製造例8で得られた(−)−(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド5.11g、N−t−ブトキシカルボニルグリシン6.2g、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド7.3g、4−ジメチルアミノピリジン2.16gをN,N−ジメチルホルムアミド60mlに加え、室温で終夜撹拌した。
【0242】
析出した固体を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製し、n−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させ、標記化合物6.89gを白色粉末として得た(収率88%)。
【0243】
・融点(℃);172〜173
・比旋光度〔α〕D 28;+24.3°(c=0.83,クロロホルム)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.37(9H,s),1.32〜1.47(1H,s),1.48〜1.69(2H,m),1.72〜1.85(1H,m),
2.24〜2.38(2H,m),2.53〜2.66(1H,m),3.12(3H,d,J=3.6Hz),
3.59(1H,dd,J=4.8,18Hz),3.54〜3.70(1H,m),3.88(1H,dd,J=4.8,18Hz),
4.96〜5.08(1H,m),5.90〜6.01(1H,m),7.13(1H,dd,J=1,9.4Hz),
7.30(1H,d,J=9.4Hz),7.57(1H,s),7.58(1H,d,J=1Hz),8.07(1H,br s),8.43(1H,s)
製造例26
2−(2−(1−ナフタレンスルホンアミド)エトキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−1−((4−メトキシベンジルチオ)(メチルイミノ)メチル)シクロヘキサン
【0244】
【化79】
【0245】
2−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−2−((4−メトキシベンジル)(メチルイミノ)メチル)シクロヘキサノール1.31gをテトラヒドロフラン50mlに懸濁し、−60℃に冷却した。カリウムt−ブチキシド0.4gを加え、2.5時間撹拌した。N−(1−ナフタレンスルホニル)アジリジン0.82gを加え、徐々に0℃とした。氷冷下で5.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=40:1)で精製し、標記化合物0.4gを白色アモルファスとして得た(収率19%)。
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.43(1H,m),1.68(1H,m),1.76〜1.84(2H,m),2.04(1H,m),2.44(1H,m),
2.74〜2.90(2H,m),3.01(1H,m),3.33(1H,d,J=12.3Hz),3.50(1H,m),
3.58(1H,d,J=12.3Hz),3.60(3H,s),3.68〜3.75(5H,m),4.22(1H,br s),
4.54(1H,br),6.50〜6.56(2H,m),6.61〜6.67(2H,m),7.15(1H,dd,J=1.8,9.5Hz), 7.38〜7.61(7H,m),7.65(1H,d,J=1.1Hz),8.02(1H,m)
製造例27
2−(2−ベンゼンスルホンアミドエトキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−1−((4−メトキシベンジルチオ)(メチルイミノ)メチル)シクロヘキサン
【0246】
【化80】
【0247】
N−(1−ナフタレンスルホニル)アジリジンの代わりにN−ベンゼンスルホニルアジリジンを用い、製造例26の方法に準じて標記化合物を得た。
【0248】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.12〜1.40(2H,m),1.52〜1.66(2H,m),1.88(1H,m),2.34(1H,m),2.68(1H,m),
2.85(1H,m),2.93(1H,m),3.33(1H,d,J=12.3Hz),3.38(1H,m),3.59(3H,s),
3.68〜3.74(5H,m),4.13(1H,br s),4.81(1H,br),6.50〜6.56(2H,m),
6.61〜6.67(2H,m),7.06(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.41〜7.50(3H,m),
7.56〜7.66(3H,m),7.90(1H,m),7.94(1H,dd,J=1.6,7.9Hz),
8.04(1H,d,J=8.2Hz),8.10(1H,dd,J=1.1,7.3Hz),8.42(1H,d,J=8.8Hz)
製造例28
2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0249】
【化81】
【0250】
製造例9で得られた2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド2.43gをジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷した。トリフルオロ酢酸5mlを加え、1時間撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られる固体をエーテルで洗浄し、標記化合物1.71gを微黄色粉末として得た(収率92%)。
【0251】
これは精製することなく次の反応に用いた。
【0252】
製造例29〜31
製造例28の方法に準じて以下の化合物を得た。
【0253】
製造例29
2−グリシルオキシ−N−メチル−1−(4−メチルイミダゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド
【0254】
【化82】
【0255】
製造例30
2−プロリルオキシ−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(約1:1のジアステレオマーの混合物)
【0256】
【化83】
【0257】
製造例31
1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチル−(2−サルコシルオキシ)シクロヘキサンカルボチオアミド
【0258】
【化84】
【0259】
製造例32
2−(β−ベンジルアスパルチルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(単一のジアステレオマー)
【0260】
【化85】
【0261】
製造例20で得られた2−(N−t−ブトキシカルボニル−β−ベンジルアスパルチルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド1.10gをジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlを加え、氷冷下で撹拌した。1時間後、水を加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、より極性の高いジアステレオマー0.67gを無色油状物として得た(収率71%)。
【0262】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.41〜1.74(7H,m),2.21〜2.33(2H,m),2.52〜2.77(3H,m),3.11(3H,d,J=4.6Hz),
3.54(1H,m),5.05(1H,d,J=12.3Hz),5.09(1H,d,J=12.3Hz),
6.03(1H,dd,J=2.9,7.5Hz),7.10〜7.19(1H,m),7.28〜7.38(6H,m),
7.54〜7.58(2H,m),7.98〜8.11(1H,br),8.41〜8.45(1H,m)
製造例33
2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド 2塩酸塩
【0263】
【化86】
【0264】
製造例9で得られた2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド6.0gをクロロホルム120mlに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル30mlを加え、室温で4時間撹拌した。反応液を濃縮、乾固し、標記化合物5.8gを白色粉末として得た。
【0265】
これはさらに精製することなく次に進んだ。
【0266】
製造例34
(1S , 2R)−2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド 2塩酸塩
【0267】
【化87】
【0268】
製造例25で得られた(+)−(1S,2R)−2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド12.0gをクロロホルム250mlに溶解し、10%塩化水素−酢酸エチル60mlを加え、室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、標記化合物11.3gを微橙色粉末として得た(収率100%)。
【0269】
これは、さらに精製することなく次に進んだ。
【0270】
製造例35
2−(N−(N ' −t−ブトキシカルボニルグリシル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0271】
【化88】
【0272】
製造例33で得られた2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.5g、N−t−ブトキシカルボニルグリジン0.3g、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.36g、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.23gをアセトニトリル10mlに加え、室温で14時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、不溶物を濾別し、濃縮した。ジクロロメタンを加え、不溶物を濾別し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1→20:1)で精製した。得られる油状物をアセトニトリルで結晶化させ、標記化合物0.67gを白色粉末として得た(収率95%)。
【0273】
・融点(℃);177〜180
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.31〜1.49(1H,m),1.44(9H,s),1.50〜1.69(3H,m),1.84(1H,m),2.25(1H,m),
2.34(1H,m),2.61(1H,m),3.10(3H,d,J=4.6Hz),3.64〜3.84(3H,m),
4.04(1H,dd,J=5.7,17.6Hz),5.18(1H,br),5.98(1H,m),6.77(1H,br),
7.19(1H,d,J=9.5Hz),7.43(1H,d,J=9.5Hz),7.60(1H,s),7.67(1H,s),
7.84(1H,br),8.47(1H,s)
製造例36
2−(N−(N ' −t−ブトキシカルボニルグリシル)サルコシルオキシ)−1 −(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0274】
【化89】
【0275】
出発物質として製造例31で得られた化合物を用い、製造例35の方法に準じて標記化合物を得た。
【0276】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.21,1.39(計9H,s),1.18〜1.85(5H,m),2.12〜2.40(2H,m),2.51〜2.74(1H,m),
2.78,2.88(計3H,s),3.04,3.10(計3H,d,J=4.6Hz),3.71〜4.15(4H,m),
5.12,5.25(計1H,br),6.02,6.10(計1H,dd,J=3.5,9.3Hz),
7.15,7.25(計1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.36,7.77(計1H,br),
7.56,7.59(計1H,d,J=9.5Hz),7.63,7.66(計1H,d,J=1.8Hz),7.72,7.77(計1H,s),
8.36,8.49(計1H,s)
実施例1
2−(N−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0277】
【化90】
【0278】
製造例28で得られた2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.5gをジクロロメタン3mlに懸濁させ、ピリジン0.13mlを加え、氷冷下撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド0.2mlをジクロロメタン2mlに溶解したものを滴下した。40分後、濃アンモニア水を加え、更に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=40:1)で精製した。ジクロロメタン、酢酸エチルで結晶化させ、酢酸エチルで再結晶し、標記化合物0.49gを白色針状晶として得た(収率72%)。
【0279】
・融点(℃);226〜227
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.38(1H,m),1.51〜1.81(4H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),2.57(1H,m),
3.06(3H,d,J=4.8Hz),3.61(1H,d,J=17.8Hz),3.72(1H,d,J=17.8Hz),5.42(1H,br),
5.94(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),7.18(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.45〜7.54(3H,m),
7.54〜7.63(3H,m),7.70(1H,s),7.77〜7.81(2H,m),8.59(1H,m)
実施例2
2−(N−(2−フランスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0280】
【化91】
【0281】
製造例28で得られた2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2gをピリジン2mlに懸濁し、氷冷した。2−フランスルホニルクロリド0.11gを滴下し、2時間撹拌した。希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=40:1)で精製し、エーテルで結晶化させ、標記化合物0.15gを微黄色粉末として得た(収率54%)。
【0282】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.38(1H,m),1.49〜1.84(4H,m),2.21(1H,m),2.37(1H,m),2.58(1H,m),
3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.72(1H,d,J=17.9Hz),3.81(1H,d,J=17.9Hz),
5.97(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),6.47(1H,dd,J=1.8,3.5Hz),
6.97(1H,dd,J=0.9,3.5Hz),7.15〜7.27(2H,m),7.46(1H,d,J=9.5Hz),
7.54(1H,dd,J=0.9,1.8Hz),7.57(1H,d,J=1.1Hz),7.59(1H,br),7.68(1H,m),
8.57(1H,m)
実施例3
2−(N−(2−チオフェンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0283】
【化92】
【0284】
製造例28で得られた2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.3gをジクロロメタン3mlに懸濁し、ピリジン0.08mlを加え、氷冷した。2−チオフェンスルホニルクロリド0.17gを加え、1時間撹拌した後、室温で15分撹拌した。希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=40:1)で精製し、得られる油状物をクロロホルム−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.31gを白色粉末として得た(収率72%)。
【0285】
・融点(℃);143〜145
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.40(1H,m),1.52〜1.68(3H,m),1.76(1H,m),2.21(1H,m),2.38(1H,m),
2.56(1H,m),3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.67(1H,d,J=17.8Hz),3.80(1H,d,J=17.8Hz),
5.37(1H,br),5.98(1H,dd,J=3.5,9.4Hz),7.08(1H,m),7.21(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.40(1H,br),7.50〜7.56(2H,m),7.59(1H,m),7.64(1H,m),7.70(1H,br s),
8.56(1H,m)
実施例14〜27
実施例3の方法に準じて以下の化合物を得た。
【0286】
実施例4
2−(N−(o−トルエンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0287】
【化93】
【0288】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.30〜1.42(1H,m),1.50〜1.80(4H,m),2.14〜2.22(1H,m),2.32〜2.40(1H,m),
2.42,2.61(計3H,s),2.54〜2.63(1H,m),3.05,3.06(計3H,d,J=4.6Hz),
3.58,3.60(計1H,d,J=17.4Hz),3.68,3.69(計1H,d,J=17.4Hz),5.52〜5.66(1H,br),
5.92,5.93(計1H,dd,J=3.8,9.3Hz),7.13〜7.18(1H,m),7.25〜7.87(8H,m),
8.58〜8.63(1H,m)
実施例5
2−(N−(m−トルエンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0289】
【化94】
【0290】
・融点(℃);206〜209
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.36(1H,m),1.52〜1.69(3H,m),1.76(1H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),
2.41(3H,s),2.58(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),3.61(1H,dd,J=4.6,17.9Hz),
3.71(1H,dd,J=5.3,17.9Hz),5.48(1H,br),5.94(1H,dd,J=3.5,9.7Hz),
7.18(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.36〜7.42(2H,m),7.49(1H,d,J=9.5Hz),
7.54〜7.64(4H,m),7.72(1H,s),8.63(1H,m)
実施例6
2−(N−(p−トルエンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0291】
【化95】
【0292】
・融点(℃);216〜218
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.36(1H,m),1.50〜1.69(3H,m),1.74(1H,m),2.16(1H,m),2.37(1H,m),2.43(3H,s),
2.58(1H,m),3.06(3H,d,J=4.8Hz),3.60(1H,dd,J=5.1,17.6Hz),
3.70(1H,dd,J=5.7,17.6Hz),5.18(1H,br),5.93(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),
7.19(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.28〜7.32(2H,m),7.45(1H,br),
7.54(1H,d,J=9.5Hz),7.64(1H,s),7.65〜7.69(2H,m),7.73(1H,s),8.63(1H,s)
実施例7
2−(N−(2−メトキシベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0293】
【化96】
【0294】
・融点(℃);145〜148
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.28〜1.42(1H,m),1.46〜1.62(3H,m),1.64〜1.76(1H,m),2.04〜2.13(1H,m),
2.13〜2.23(1H,m),2.27〜2.36(1H,m),2.55〜2.65(1H,m),3.04(3H,d,J=4.8Hz),
3.52(1H,d,J=18.0Hz),3.68(1H,d,J=18.0Hz),3.98(3H,s),5.85(br s),
5.89(dd,J=3.4,8.9Hz),6.98〜7.04(2H,m),7.10(dd,J=1.7,9.7Hz),7.284(1H,s),7.50(1H,d,J=1.3Hz),7.51〜7.59(1H,m),7.64(1H,s),7.75(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),8.20(1H,br s)
実施例8
2−(N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0295】
【化97】
【0296】
・融点(℃);214〜216
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.35(1H,m),1.52〜1.82(4H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),2.60(1H,m),
3.07(3H,d,J=4.8Hz),3.59(1H,d,J=17.8Hz),3.69(1H,d,J=17.8Hz),3.86(3H,s),
5.78(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),6.94〜6.99(2H,m),7.21(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.51(1H,d,J=9.7Hz),7.57(1H,br),7.61(1H,d,J=1.3Hz),7.70〜7.75(3H,m),
8.65(1H,m)
実施例9
2−(N−(4−フルオロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0297】
【化98】
【0298】
・融点(℃);207〜210
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.40(1H,m),1.51〜1.80(4H,m),2.19(1H,m),2.37(1H,m),2.56(1H,m),
3.07(3H,d,J=4.8Hz),3.61(1H,d,J=17.8Hz),3.72(1H,d,J=17.8Hz),5.55(1H,br),
5.96(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),7.15〜7.21(2H,m),7.22(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.49(1H,d,J=9.7Hz),7.55(1H,br),7.60(1H,d,J=1.3Hz),7.70(1H,m),
7.78〜7.84(2H,m),8.58(1H,m)
実施例10
2−(N−(4−クロロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0299】
【化99】
【0300】
・融点(℃);205〜206(分解)
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.21〜1.34(1H,m),1.38〜1.49(2H,m),1.49〜1.66(2H,m),2.08〜2.20(2H,m),
2.64〜2.74(2H,m),2.90(3H,s),3.27(1H,d,J=18.0Hz),3.60(1H,d,J=18.0Hz),
5.95(1H,m),7.22(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.30(1H,d,J=9.5Hz),
7.55(1H,d,J=1.1Hz),7.57〜7.65(4H,m),7.96(1H,d,J=0.7Hz),8.21(1H,br s),
8.51(1H,s),9.46(1H,br s)
実施例11
2−(N−(4−ブロモベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0301】
【化100】
【0302】
・融点(℃);208〜210(分解)
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.21〜1.34(1H,m),1.38〜1.49(2H,m),1.49〜1.65(2H,m),2.07〜2.20(2H,m),
2.65〜2.74(1H,m),2.90(3H,d,J=3.8Hz),3.28(1H,d,J=18.0Hz),
3.60(1H,d,J=18.0Hz),5.95(1H,br s),7.22(1H,dd,J=2.0,9.7Hz),
7.43(1H,d,J=9.5Hz),7.52〜7.57(3H,m),7.72〜7.77(2H,m),7.96(1H,s),
8.22(1H,s),8.50(1H,s),9.46(1H,br s)
実施例12
2−(N−(4−シアノベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0303】
【化101】
【0304】
・融点(℃);215〜217
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.43(1H,m),1.52〜1.78(4H,m),2.19(1H,m),2.38(1H,m),2.54(1H,m),
3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.67(1H,d,J=17.8Hz),3.77(1H,d,J=17.8Hz),
5.99(1H,dd,J=3.7,9.3Hz),7.23〜7.30(2H,m),7.47(1H,br),
7.50(1H,d,J=9.7Hz),7.60(1H,d,J=1.3Hz),7.69(1H,s),7.78〜7.82(2H,m),
7.89〜7.94(2H,m),8.55(1H,m)
実施例13
2−(N−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)グリジルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0305】
【化102】
【0306】
・融点(℃);214〜215(分解)
・NMR(400MHz,δ,DMSO);
1.20〜1.34(1H,m),1.38〜1.48(2H,m),1.50〜1.63(2H,m),2.06〜2.19(2H,m),
2.64〜2.73(1H,m),2.90(3H,d,J=4.0Hz),3.33(1H,d,J=18.1Hz),
3.65(1H,d,J=18.1Hz),5.95(1H,br s),7.22(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.43(1H,d,J=9.7Hz),7.55(1H,d,J=1.1Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),
7.93(2H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,s),8.40(1H,br s),8.50(1H,s),9.46(1H,br s)
実施例14
2−(N−(4−アセトアミノベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0307】
【化103】
【0308】
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.20〜1.32(1H,m),1.35〜1.64(4H,m),2.06(3H,s),2.02〜2.18(2H,m),
2.65〜2.70(1H,m),2.88(3H,d,J=3.5Hz),3.19(1H,d,J=18.0Hz),
3.49(1H,d,J=18.0Hz),5.92(1H,bs),7.18(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.40(1H,d,J=9.5Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz),7.53(1H,d,J=9.0Hz),
7.67(1H,d,J=9.0Hz),7.92(1H,m),7.93(1H,s),8.49(1H,s),9.42(1H,bs),
10.23(1H,s)
実施例15
2−(N−(2 , 3−ジクロロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0309】
【化104】
【0310】
・融点(℃);224〜226
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.28(1H,m),1.38〜1.48(2H,m),1.50〜1.66(2H,m),2.11(1H,m),2.69(1H,m),
2.90(3H,d,J=4.4Hz),3.41(1H,d,J=18.1Hz),3.69(1H,d,J=18.1Hz),
5.95(1H,br),7.19(1H,dd,J=1.6,9.7Hz),7.41(1H,d,J=9.7Hz),
7.48(1H,t,J=8.1Hz),7.55(1H,s),7.69(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),
7.89(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.96(1H,s),8.47(2H,s),9.46(1H,br)
実施例16
2−(N−(4−アセトキシベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0311】
【化105】
【0312】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.30〜1.43(1H,m),1.50〜1.66(2H,m),1.67〜1.82(2H,m),2.15〜2.23(1H,m),
2.33(3H,s),2.34〜2.40(1H,m),2.54〜2.63(1H,m),3.05(3H,d,J=4.5Hz),
3.62(1H,d,J=18.0Hz),3.70(1H,d,J=18.0Hz),5.95(1H,dd,J=8.0,3.5Hz),
7.19(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.12〜7.34(2H,m),7.44(1H,d,J=9.5Hz),
7.56(1H,d,J=1.0Hz),7.64〜7.72(2H,m),7.73〜7.89(2H,m),8.59(1H,s)
実施例17
2−(N−(4−メトキシチオベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0313】
【化106】
【0314】
・NMR(400MHz,δ,CD3OD);
1.37〜1.48(1H,m),1.53〜1.62(2H,m),1.72〜1.81(2H,m),2.36〜2.51(2H,m),
2.51(3H,s),2.75〜2.82(1H,m),3.00(3H,s),3.37(1H,d,J=18.0Hz),
3.43(1H,d,J=18.0Hz),6.27〜6.31(1H,m),7.30〜7.34(2H,m),7.47〜7.53(2H,m),
7.79(1H,d,J=9.5Hz),7.98(1H,d,J=2.0Hz),8.23(1H,br s),
8.24(1H,dd,J=9.5,1.5Hz),8.91(1H,br s)
実施例18
2−(N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0315】
【化107】
【0316】
・NMR(400MHz,δ,CD3OD);
1.35〜1.46(1H,m),1.46〜1.7(4H,m),2.26〜2.36(2H,m),2.59〜2.67(1H,m),
2.98(3H,s),3.43(1H,d,J=18.0Hz),3.70(1H,d,J=18.0Hz),4.87(2H,s),
6.09(1H,m),7.40(1H,d,J=9.5Hz),7.45(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.52(1H,d,J=1.0Hz),7.83(1H,bs),7.87〜7.91(2H,m),8.28〜8.32(2H,m),
8.55(1H,bs)
実施例19
2−(N−(3−ニトロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダ ゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0317】
【化108】
【0318】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.40〜1.64(4H,m),1.65〜1.76(1H,m),2.18〜2.27(1H,m),2.32〜2.39(1H,m),
2.50〜2.59(1H,m),3.04(3H,d,J=5.0Hz),3.66(1H,d,J=18.0Hz),
3.86(1H,d,J=18.0Hz),6.00(1H,dd,J=8.0,3.0Hz),7.24(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.29(1H,d,J=9.5Hz),7.44(1H,d,J=1.0Hz),7.60(1H,s),
7.70(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.86〜7.92(1H,m),8.10(1H,ddd,J=8.0,1.5,1.0Hz),
8.37(1H,ddd,J=8.0,2.0,1.0Hz),8.48(1H,bs),8.51〜8.53(1H,m)
実施例20
2−(N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0319】
【化109】
【0320】
・NMR(400MHz,δ,CD3OD);
1.34〜1.46(1H,m),1.46〜1.76(4H,m),2.27〜2.38(2H,m),2.60〜2.68(1H,m),
2.97(3H,s),3.57(1H,d,J=18.5Hz),3.78(1H,d,J=18.5Hz),4.87(2H,s),
6.10(1H,m),7.38(1H,d,J=9.5Hz),7.44(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.53(1H,d,J=1.0Hz),7.70〜7.85(4H,m),8.51〜8.55(1H,m),8.54(1H,bs)
実施例21
2−(N−(フルオロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0321】
【化110】
【0322】
・融点(℃);199〜200(分解)
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.20〜1.32(1H,m),1.37〜1.48(2H,m),1.48〜1.66(2H,m),2.07〜2.20(2H,m),
2.65〜2.75(1H,m),2.89(3H,d,J=4.2Hz),3.40(1H,d,J=18.3Hz),
3.76(1H,d,J=18.3Hz),5.94(1H,br s),7.20(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),
7.28〜7.46(3H,m),7.55(1H,s),7.59(1H,dt,J=1.5,7.7Hz),
7.63〜7.70(1H,m),7.96(1H,s),8.38(1H,br s),8.56(1H,s),9.47(1H,br s)
実施例22
2−(N−(2 , 5−ジクロロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0323】
【化111】
【0324】
・融点(℃);200〜202(分解)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.34〜1.46(1H,m),1.46〜1.64(3H,m),1.68〜1.79(1H,m),1.98(1H,br),
2.17〜2.26(1H,m),2.30〜2.38(1H,m),2.55〜2.64(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),
3.65(1H,d,J=17.9Hz),3.77(1H,d,J=17.9Hz),5.97(1H,dd,J=3.1,5.97Hz),
7.16(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.30(1H,d,J=9.5Hz),7.43〜7.50(3H,m),
7.62(1H,s),7.95(1H,d,J=2.2Hz),8.07(1H,br),8.54(1H,s)
実施例23
2−(N−(4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0325】
【化112】
【0326】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.40〜1.55(2H,m),1.55〜1.65(2H,m),1.67〜1.77(1H,m),2.18〜2.27(1H,m),
2.31〜2.39(1H,m),2.50〜2.58(1H,m),3.04(3H,d,J=5.0Hz),
3.65(1H,d,J=18.0Hz),3.82(1H,d,J=18.0Hz),6.03(1H,dd,J=8.0,3.0Hz),
7.26(2H,m),7.41(1H,d,J=1.0Hz),7.58(1H,s),7.67(1H,d,J=8.0Hz),
7.88(1H,bs),7.89(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),8.17(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,s)
実施例24
2−(N−(2−メチルピラゾール−3−イルスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0327】
【化113】
【0328】
・融点(℃);193〜194
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.43(1H,m),1.50〜1.79(4H,m),2.21(1H,m),2.36(1H,m),2.54(1H,m),
3.06(3H,d,J=4.6Hz),3.64(1H,d,J=17.9Hz),3.77(1H,d,J=17.9Hz),4.07(3H,s),
6.01(1H,dd,J=3.5,8.9Hz),6.66(1H,d,J=2.2Hz),7.25(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.27(1H,d,J=2.2Hz),7.44〜7.54(2H,m),7.58(1H,d,J=1.1Hz),7.67(1H,m),
8.52(1H,m)
実施例25
2−(N−(2−ナフタレンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0329】
【化114】
【0330】
・融点(℃);212〜214
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.33(1H,m),1.48〜1.70(4H,m),2.08(1H,m),2.35(1H,m),2.55(1H,m),
3.03(3H,d,J=4.8Hz),3.64(1H,dd,J=3.7,17.8Hz),3.75(1H,dd,J=5.3,17.8Hz),
5.38(1H,br),5.91(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),7.17(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.43(1H,br),7.52(1H,d,J=9.7Hz),7.59〜7.65(2H,m),
7.67(1H,dd,J=1.5,7.0Hz),7.72(1H,s),7.76(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),
7.90〜7.98(3H,m),8.37(1H,d,J=1.8Hz),8.61(1H,s)
実施例26
2−(N−(1−ナフタレンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0331】
【化115】
【0332】
・融点(℃);158〜160
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.20〜1.27(1H,m),1.34〜1.40(2H,m),1.46〜1.56(2H,m),2.00〜2.08(2H,m),
2.61〜2.68(1H,m),2.89(1H,d,J=4.0Hz),3.29(1H,d,J=18.0Hz),
3.58(1H,d,J=18.0Hz),5.90(1H,br s),7.16(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.41(1H,d,J=9.5Hz),7.53〜7.57(2H,m),7.63〜7.70(2H,m),7.85〜7.89(1H,m), 7.96(1H,s),8.06〜8.09(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.44〜8.49(2H,m),
8.53〜8.56(1H,m),9.44(1H,br s)
実施例27
2−(N−ベンジルスルホニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0333】
【化116】
【0334】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.25〜1.38(1H,m),1.50〜1.67(2H,m),1.77〜1.84(1H,m),1.9〜2.1(1H,bs),
2.18〜2.23(1H,m),2.31〜2.40(1H,m),2.56〜2.63(1H,m),3.01(3H,d,J=4.5Hz),
3.46(1H,d,J=18.0Hz),3.52(1H,d,J=18.0Hz),4.18(1H,d,J=14.0Hz),
4.23(1H,d,J=14.0Hz),5.80(1H,bs),5.92(1H,dd,J=9.0,3.5Hz),
7.13(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),7.33(1H,d,J=10.0Hz),7.35(5H,m),
7.46(1H,d,J=1.0Hz),7.62(1H,s),7.95(1H,bs),8.55(1H,s)
実施例28
2−(N−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ)−1−(4−メチルイミダゾール−1−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0335】
【化117】
【0336】
製造例29で得られた2−グリシルオキシ−N−メチル−1−(4−メチルイミダゾール−1−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド0.3gをジクロロメタン5mlに溶解し、トリエチルアミン0.13mlを加え、氷冷した。ベンゼンスルホニルクロリド0.12mlをジクロロメタン2mlに溶解したものを滴下した。1時間後、濃アンモニア水5mlを加え、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=40:1)で精製し、得られる油状物を酢酸エチル−n−ヘキサンで結晶化させ、標記化合物0.24gを白色粉末として得た(収率55%)。
【0337】
・融点(℃);201〜202
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.28(1H,m),1.46(1H,m),1.53〜1.75(3H,m),1.90(1H,m),2.29(3H,d,J=0.7Hz),
2.36(1H,m),2.73(1H,m),3.00(3H,d,J=4.8Hz),3.73(1H,dd,J=4.0,18.1Hz),
3.83(1H,dd,J=5.1,18.1Hz),5.22(1H,br),5.95(1H,dd,J=3.8,11.9Hz),
6.77(1H,br),6.93(1H,s),7.51〜7.56(2H,m),7.60(1H,m),7.78(1H,s),
7.82〜7.87(2H,m)
実施例29
2−(N−ベンゼンスルホニルプロリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0338】
【化118】
【0339】
出発物質として製造例30の化合物を用い、実施例3の方法に準じて標記化合物を得た。
【0340】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.22(1H,m),1.53〜2.05(8H,m),2.10,2.30(計1H,m),2.41〜2.52(1H,m),
2.63〜2.78(1H,m),3.02,3.21(計1H,m),3.08,3.09(計3H,d,J=4.8Hz),
3.29,3.56(計1H,m),
4.19,4.24(計1H,dd,δ4.19のピーク,J=3.3,8.8Hz,δ4.24のピーク,J=2.6,8.2Hz),
5.80,5.91(計1H,dd,J=3.7,11.0Hz),7.17,7.20(計1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.39,7.73(計1H,br),7.51〜7.68(4H,m),7.76〜8.04(3H,m),8.87,9.14(計1H,s)
実施例30
2−(N−ベンゼンスルホニル−β−ベンジルアスパルチルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0341】
【化119】
【0342】
出発物質として製造例32で得られた化合物を用い、実施例3の方法に準じて標記化合物を得た。
【0343】
・融点(℃);109〜114
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.33(1H,m),1.48〜1.65(3H,m),1.78(1H,m),2.22(1H,m),2.38(1H,m),
2.58(1H,dd,J=5.3,17.0Hz),2.65(1H,m),2.78(1H,dd,J=4.8,17.0Hz),
3.08(3H,d,J=4.8Hz),4.21(1H,br),4.92(1H,d,J=12.3Hz),4.99(1H,d,J=12.3Hz),
5.90(1H,dd,J=3.1,9.0Hz),6.14(1H,br),7.12(1H,ddd,J=2.0,4.8,9.6Hz),
7.22〜7.26(2H,m),7.30〜7.37(3H,m),7.40(1H,m),7.43〜7.49(2H,m),
7.53〜7.60(2H,m),7.71〜7.79(3H,m),7.82(1H,br),8.74(1H,br s)
実施例31
2−(N−ベンゼンスルホニルアラニンオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(約3:2の混合物)
【0344】
【化120】
【0345】
製造例17で得られた2−(N−t−ブトキシカルボニルアラニルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.73gをクロロホルム10mlに溶解し、9%塩化水素−酢酸エチル10mlを加え、室温で12時間撹拌した。溶媒を留去し、白色アモルファスを得た。これをピリジン4mlに溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド0.41mlを加え、室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製し、ジクロロメタン、エーテルで結晶化させ、標記化合物0.33gを白色粉末として得た(収率41%)。
【0346】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
0.89,1.18(計3H,d,J=7.1Hz),1.29〜1.84(5H,m),2.04〜2.41(2H,m),
2.53〜2.65(1H,m),3.05,3.07(計3H,d,J=4.8Hz),3.82〜3.93(1H,m),
5.53〜5.70(1H,m),5.88〜5.94(1H,m),7.17,7.19(計1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.43〜7.52(3H,m),7.54〜7.82(6H,m),8.44,8.73(計1H,s)
実施例32
2−(N−(1−ナフタレンスルホニル)−β−アラニルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0347】
【化121】
【0348】
出発物質として製造例15の化合物を用い、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに1−ナフタレンスルホニルクロリドを用いた以外は実施例31の方法に準じて標記化合物を得た。
【0349】
・融点(℃);136〜141
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.41(1H,m),1.53〜1.71(4H,m),2.13(1H,m),2.29〜2.48(3H,m),2.55(1H,m),
3.08(2H,m),3.09(3H,d,J=4.6Hz),5.46(1H,t,J=6.6Hz),
6.01(1H,dd,J=3.1,9.0Hz),7.24(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.46(1H,br),
7.50〜7.56(2H,m),7.59〜7.72(4H,m),7.95(1H,dd,J=0.9,8.2Hz),
8.08(1H,d,J=8.2Hz),8.20(1H,dd,J=1.3,7.3Hz),8.50(1H,m),8.58(1H,d,J=8.8Hz)
実施例33
2−(N−ベンゼンスルホニルフェニルアラニルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド (L型)
【0350】
【化122】
【0351】
製造例18で得られた2−(N−t−ブトキシカルボニルフェニルアラニルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド1.88gをジクロロメタン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10mlを加え、氷冷下30分撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色アモルファスを得た。これをジクロロメタン15mlに溶解し、トリエチルアミン0.54mlを加え−30℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド0.5ml をジクロロメタン2mlに溶解したものを滴下し、徐々に0℃とした。0℃で7時間撹拌後、希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=50:1→40:1)で精製し、より極性の低いジアステレオマー(L型)0.06(白色粉末、収率3%)と、より極性の高いジアステレオマー(M型)0.10g(白色粉末、収率5%)を得た。
【0352】
・融点(℃);139〜144
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.28(1H,m),1.56〜1.72(4H,m),2.00(1H,m),2.39(1H,m),2.60〜2.82(3H,m),
3.04(3H,d,J=4.8Hz),4.07(1H,m),4.92(1H,d,J=9.2Hz),
5.84(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),6.84〜6.89(2H,m),7.13〜7.22(4H,m),
7.39〜7.48(3H,m),7.51〜7.66(5H,m),7.71(1H,s),8.58(1H,m)
実施例34
2−(N−ベンゼンスルホニルフェニルアラニルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(M型)
【0353】
【化123】
【0354】
実施例33の方法に準じて標記化合物を得た。
【0355】
・融点(℃);202〜205
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.25(1H,m),1.53〜1.89(4H,m),2.24(1H,m),2.39(1H,m),2.63(1H,m),
2.71(1H,dd,J=8.8,15.2Hz),3.01(1H,dd,J=6.4,15.2Hz),3.02(3H,d,J=4.8Hz),
4.04(1H,m),4.74(1H,m),5.86(1H,dd,J=4.0,10.6Hz),6.86〜6.91(2H,m),
7.12〜7.23(4H,m),7.30(1H,m),7.38〜7.44(2H,m),7.52〜7.62(4H,m),
7.64(1H,d,J=1.1Hz),7.83(1H,s),8.83(1H,m)
実施例35
2−(N−(N ' −ベンゼンスルホニルグリシル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0356】
【化124】
【0357】
製造例35で得られた2−(N−(N'−t−ブトキシカルボニルグリシル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.56gをジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlを加え、氷冷下1時間撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性とし、クロロホルム−メタノールで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、微黄色アモルファスを得た。これをジクロロメタン4mlに懸濁し、ピリジン0.97mlを加え、氷冷した。ベンゼンスルホニルクロリド0.15mlをジクロロメタン1mlに溶解したものを滴下した。1時間後、希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を液した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製し、得られる油状物をジクロロメタン−エーテルで結晶化させた。EtOH−H2Oから再結晶し、標記化合物0.19gを白色粉末として得た。
【0358】
・融点(℃);140〜142
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.25(1H,m),1.50〜1.72(3H,m),1.88(1H,m),2.23〜2.39(2H,m),2.72(1H,m),
3.10(3H,d,J=4.7Hz),3.48(2H,br),3.82(1H,dd,J=5.3,17.9Hz),
4.09(1H,dd,J=6.2,17.9Hz),5.92(1H,dd,J=3.3,9.3Hz),6.13(1H,br),
7.06(1H,t,J=6.8Hz),7.18(1H,dd,J=1.5,9.7Hz),7.45〜7.64(7H,m),
7.69〜7.76(2H,m),8.56(1H,m)
実施例36
2−(N−(N ' −ベンゼンスルホニルグリシル)サルコシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0359】
【化125】
【0360】
製造例36で得られた2−(N−(N'−t−ブトキシカルボニルグリシル)サルコシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N”−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.68gをクロロホルム10mlに溶解し、7%塩化水素−酢酸エチル30mlを加え、室温で3.5時間撹拌した。エーテルを加え、不溶物を濾取し、微黄色粉末を得た。
【0361】
これをジクロロメタン4mlに懸濁させ、トリエチルアミン0.6mlを加え、−15℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド0.18mlをジクロロメタン1mlに溶解したものを滴下し、15分撹拌した。希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.53gを白色粉末として得た(通算収率73%)。
【0362】
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.38〜1.86(5H,m),2.23〜2.36(2H,m),2.48〜2.59(1H,m),2.64,2.69(計3H,s),
3.09(3H,d,J=4.6Hz),3.60,3.66(計1H,d,J=16.1Hz),
3.62,3.71(計1H,d,J=16.1Hz),3.75,3.88(計1H,d,J=16.8Hz),
3.81,3.94(計1H,d,J=16.8Hz),5.60,5.76(計1H,br),
6.07,6.19(計1H,dd,J=3.1,8.1Hz),7.21〜7.26(1H,m),7.40〜7.62(5H,m),
7.65,7.69(計1H,s),7.77〜7.90(3H,m),8.29,8.38(計1H,s)
実施例37
2−(N−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −エチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0363】
【化126】
【0364】
製造例11で得られた2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−N'−エチル−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド0.48gをジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlを加え、氷冷下30分撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色アモルファスを得た。これをジクロロメタン5mlに懸濁し、トリエチルアミン0.15mlを加え、−30℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド0.14mlをジクロロメタン1mlに溶解したものを滴下し、撹拌した。1時間後、希アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.26gを白色粉末として得た(通算収率52%)。
【0365】
・融点(℃);206〜208
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.07(3H,t,J=7.3Hz),1.38(1H,m),1.46〜1.80(4H,m),2.18(1H,m),2.35(1H,m),
2.55(1H,m),3.47〜3.71(3H,m),3.73(1H,d,J=17.8Hz),5.32(1H,br),
5.96(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),7.18(1H,br),7.21(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.47〜7.62(4H,m),7.63(1H,m),7.71(1H,m),7.76〜7.82(2H,m),8.57(1H,m)
実施例38〜46
実施例37の方法に準じて以下の化合物を得た。
【0366】
実施例38
2−(N−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ)−1−(2−メチルイミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0367】
【化127】
【0368】
・融点(℃);205〜207
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.36(1H,m),1.49〜1.77(4H,m),2.15(1H,m),2.34(1H,m),2.44(3H,d,J=0.5Hz),
2.54(1H,m),3.04(3H,d,J=4.6Hz),3.60(1H,d,J=17.9Hz),3.72(1H,d,J=17.9Hz),
5.33(1H,br),5.94(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),7.13(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.39(1H,d,J=9.5Hz),7.43〜7.54(4H,m),7.59(1H,m),7.77〜7.82(2H,m),
8.49(1H,m)
実施例39
2−(N−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ)−1−(2−トリフルオロメチルイミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0369】
【化128】
【0370】
・融点(℃);223〜224
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.32(1H,m),1.46〜1.70(3H,m),1.78(1H,m),2.19(1H,m),2.40(1H,m),
2.60(1H,m),3.08(3H,d,J=4.6Hz),3.63(1H,dd,J=5.8,17.9Hz),
3.75(1H,dd,J=6.0,17.9Hz),5.05(1H,dd,J=5.8,6.0Hz),
5.95(1H,dd,J=3.7,9.5Hz),7.35(1H,dd,J=1.8,9.9Hz),7.45(1H,br),
7.49〜7.64(4H,m),7.76〜7.71(2H,m),8.02(1H,s),8.67(1H,s)
実施例40
2−(N−ナフタレンスルホニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −エチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0371】
【化129】
【0372】
・NMR(400MHz,δ,DMSO);
0.97(3H,t,J=7.0Hz),1.18〜1.28(1H,m),1.32〜1.40(2H,m),1.44〜1.56(2H,m), 1.98〜2.14(2H,m),2.62〜2.70(1H,m),3.24〜3.50(2H,m),3.54〜3.60(2H,m),
5.88(1H,m),7.17(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),7.41(1H,d,J=10.0Hz),
7.53〜7.57(2H,m),7.63〜7.69(2H,m),7.86(1H,dd,J=7.5〜1.0Hz),7.96(1H,s),
8.06〜8.08(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.44〜8.47(2H,m),8.54(1H,m),
9.42(1H,m)
実施例41
2−(N−ナフタレンスルホニルグリシルオキシ)−1−(2−メチルイミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0373】
【化130】
【0374】
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.17〜1.26(1H,m),1.32〜1.39(2H,m),1.44〜1.54(2H,m),1.96〜2.10(2H,m),
2.31(3H,s),2.60〜2.68(1H,m),2.88(3H,d,J=3.5Hz),3.27(1H,d,J=18.0Hz),
3.56(1H,d,J=18.0Hz),5.89(1H,m),7.10(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),
7.26(1H,d,J=10.0Hz),7.55(1H,dd,J=8.0,7.5Hz),7.63〜7.70(3H,m),
7.89(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),8.06〜8.08(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.32(1H,s),
8.35〜8.45(1H,bs),8.54〜8.56(1H,m),9.42(1H,bs)
実施例42
2−(N−(8−キノリンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0375】
【化131】
【0376】
・融点(℃);149〜152
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.28(1H,m),1.52〜1.73(3H,m),1.82(1H,m),2.14(1H,m),2.41(1H,m),2.63(1H,m),
3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.63〜3.77(2H,m),5.80(1H,dd,J=3.8,10.4Hz),
6.86(1H,t,J=6.2Hz),7.14(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.53(1H,br),
7.54(1H,d,J=9.5Hz),7.59(1H,dd,J=4.4,8.4Hz),7.63(1H,m),7.66(1H,m),
7.83(1H,s),8.08(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),8.28〜8.35(2H,m),8.83(1H,s),
9.01(1H,dd,J=1.5,4.4Hz)
実施例43
2−(2−(N−ベンゼンスルホニルアミノ)イソブチリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0377】
【化132】
【0378】
・融点(℃);211〜214
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.23(3H,s),1.24(3H,s),1.28(1H,m),1.52〜1.77(3H,m),1.98(1H,m),
2.31(1H,m),2.39(1H,m),2.70(1H,m),3.05(3H,d,J=4.8Hz),5.08(1H,s),
5.96(1H,dd,J=3.7,9.9Hz),7.16(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.36(1H,br),
7.47〜7.53(2H,m),7.57(1H,m),7.61(1H,d,J=9.7Hz),7.64(1H,d,J=1.3Hz),
7.81〜7.88(2H,m),7.89(1H,s),8.83(1H,m)
実施例44
2−(N−ベンゼンスルホニルセリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0379】
【化133】
【0380】
・融点(℃);203〜205(分解)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.45〜1.78(4H,m),1.85(1H,m),2.22(1H,m),2.40(1H,m),2.58(1H,m),
3.07(3H,d,J=4.8Hz),3.50(1H,dd,J=4.0,11.5Hz),3.89(1H,m),
3.95(1H,dd,J=2.2,11.5Hz),5.55(1H,br),6.00(1H,dd,J=3.8,11.2Hz),
7.19(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.48〜7.56(3H,m),7.58〜7.65(3H,m),
7.82〜7.86(2H,m),7.93(1H,s),8.98(1H,br)
実施例45
2−(N−ベンゼンスルホニルバリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(L型)
【0381】
【化134】
【0382】
・融点(℃);207〜208
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
0.20(3H,br d,J=6.8Hz),0.70(3H,d,J=6.8Hz),1.20〜1.54(6H,m),2.20(1H,m),
2.26(1H,m),2.50(1H,m),3.07(3H,d,J=4.8Hz),3.57(1H,dd,J=4.0,9.9Hz),
5.34(1H,d,J=9.9Hz),5.88(1H,dd,J=3.1,7.0Hz),7.16(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),
7.37(1H,d,J=9.7Hz),7.44〜7.50(2H,m),7.52〜7.58(2H,m),
7.60(1H,d,J=1.8Hz),7.75〜7.82(3H,m),8.32(1H,s)
実施例46
2−(N−ベンゼンスルホニルバリルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(M型)
【0383】
【化135】
【0384】
・融点(℃);204〜207
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
0.67(3H,d,J=6.4Hz),0.68(3H,d,J=6.4Hz),1.33(1H,m),1.48〜1.64(3H,m),
1.77(1H,m),1.96(1H,m),2.24〜2.37(2H,m),2.62(1H,m),3.04(3H,d,J=4.6Hz),
3.58(1H,m),5.27(1H,d,J=9.0Hz),5.89(1H,dd,J=3.3,9.0Hz),7.12(1H,m),
7.38〜7.49(3H,m),7.53〜7.60(2H,m),7.72〜7.84(4H,m),8.67(1H,s)
実施例47
2−(N−ベンゼンスルホニルアスパルチルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0385】
【化136】
【0386】
実施例30で得られた2−(N−ベンゼンスルホニル−β−ベンジルアスパルチルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.55gをジオキサン5mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、室温で30分撹拌した。反応液に水及びベンゼンを加え、水層を分離した。水層を希塩酸でpH約5とし、クロロホルム−エタノールの混合液で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノールに溶解し、活性炭を加え、濾過した。濾液を濃縮し、エーテルを加え結晶化させ、標記化合物0.31gを微黄色粉末として得た(収率66%)。
【0387】
・融点(℃);153〜157
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.26(1H,m),1.34〜1.44(2H,m),1.51〜1.62(2H,m),2.06〜2.28(4H,m),
2.74(1H,m),2.90(3H,d,J=4.4Hz),3.79(1H,m),5.95(1H,m),7.31(1H,d,J=9.5Hz),
7.44〜7.63(6H,m),7.66(1H,s),8.03(1H,s),8.16(1H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,s),
9.53(1H,br)
実施例48
(−)−(1S , 2R)−2−(N−ベンゼンスルホニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0388】
【化137】
【0389】
製造例34で得られた(1S,2R)−2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド 2塩酸塩0.5gをピリジン3mlに溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド0.33mlを加え、室温で50分撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.38gを白色粉末として得た(収率65%)。
【0390】
・融点(℃);202〜205
・比旋光度〔α〕D 28;−68.2°(c=1.01,DMF)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.38(1H,m),1.51〜1.81(4H,m),2.18(1H,m),2.37(1H,m),2.57(1H,m),
3.06(3H,d,J=4.8Hz),3.61(1H,d,J=17.8Hz),3.72(1H,d,J=17.8Hz),5.42(1H,br),
5.94(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),7.18(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.45〜7.54(3H,m),
7.54〜7.63(3H,m),7.70(1H,s),7.77〜7.81(2H,m),8.59(1H,m)
実施例49〜53
実施例48の方法に準じて以下の化合物を得た。
【0391】
実施例49
(+)−(1S , 2R)−2−(N−(8−キノリンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0392】
【化138】
【0393】
・融点(℃);155〜159
・比旋光度〔α〕D 28;+52.2°(c=1.01,CHCl3)
実施例50
(1S , 2R)−2−(N−(6−イソキノリンスルホニル)グリシルオキシ) −1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0394】
【化139】
【0395】
・融点(℃);209〜210(分解)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.33〜1.61(4H,m),1.65〜1.76(1H,m),2.12〜2.65(5H,m),3.02(3H,d,J=4.6Hz),
3.58(1H,d,J=17.9Hz),3.72(1H,d,J=17.9Hz),5.96(1H,dd,J=2.9,7.9Hz),
7.12〜7.22(2H,m),7.39(1H,d,J=1.1Hz),7.60〜7.69(2H,m),
8.17(1H,d,J=8.2Hz),8.28(1H,br s),8.30〜8.36(2H,m),8.42(1H,d,J=6.2Hz),
8.57(1H,br s),9.27(1H,s)
実施例51
(−)−(1S , 2R)−(N−(2−メチルピラゾール−3−イルスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0396】
【化140】
【0397】
・融点(℃);199〜202
・比旋光度〔α〕D 28;−81.8°(c=1.00,DMF)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.43(1H,m),1.50〜1.79(4H,m),2.21(1H,m),2.36(1H,m),2.54(1H,m),
3.06(3H,d,J=4.6Hz),3.64(1H,d,J=17.9Hz),3.77(1H,d,J=17.9Hz),4.07(3H,s),
6.01(1H,dd,J=3.5,8.9Hz),6.66(1H,d,J=2.2Hz),7.25(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.27(1H,d,J=2.2Hz),7.44〜7.54(2H,m),7.58(1H,d,J=1.1Hz),7.67(1H,m),
8.52(1H,m)
実施例52
(+)−(1S , 2R)−2−(N−(p−トルエンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0398】
【化141】
【0399】
・融点(℃);189〜202
・比旋光度〔α〕D 28;+16.6°(c=0.51,CHCl3)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.36(1H,m),1.50〜1.69(3H,m),1.74(1H,m),2.16(1H,m),2.37(1H,m),2.43(3H,s),
2.58(1H,m),3.06(3H,d,J=4.8Hz),3.60(1H,dd,J=5.1,17.6Hz),
3.70(1H,dd,J=5.7,17.6Hz),5.18(1H,br),5.93(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),
7.19(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.28〜7.32(2H,m),7.45(1H,br),
7.54(1H,d,J=9.5Hz),7.64(1H,s),7.65〜7.69(2H,m),7.73(1H,s),8.63(1H,s)
実施例53
(−)−(1S , 2R)−2−(N−(2−チオフェンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0400】
【化142】
【0401】
・融点(℃);134〜138
・比旋光度〔α〕D 28;−6.6°(c=1.00,CHCl3)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.40(1H,m),1.52〜1.68(3H,m),1.76(1H,m),2.21(1H,m),2.38(1H,m),
2.56(1H,m),3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.67(1H,d,J=17.8Hz),3.80(1H,d,J=17.8Hz),
5.37(1H,br),5.98(1H,dd,J=3.5,9.4Hz),7.08(1H,m),7.21(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.40(1H,br),7.50〜7.56(2H,m),7.59(1H,m),7.64(1H,m),7.70(1H,br s),
8.56(1H,m)
実施例54
(−)−(1S , 2R)−2−(N−(1−ナフタレンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0402】
【化143】
【0403】
製造例25で得られた(+)−(1S,2R)−2−(N−t−ブトキシカルボニルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N'−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド6.9gをクロロホルム130mlに溶解し、4N塩酸−酢酸エチル30mlを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮、乾固し、白色粉末を得た。
【0404】
これをピリジン100mlに溶解し、氷冷下撹拌した。1−ナフタレンスルホニルクロリド6.4gを数回に分け加え、撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。ジクロロメタンより結晶化させ、淡黄色結晶を得た。さらに濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製し、先に得られた淡黄色結晶と合わせて標記化合物6.1gを得た(収率74%)。
【0405】
・融点(℃);158〜160
・比旋光度〔α〕D 28;−66.7°(c=1.0,DMF)
・NMR(400MHz,δ,DMSO-d6);
1.20〜1.27(1H,m),1.34〜1.40(2H,m),1.46〜1.56(2H,m),2.00〜2.08(2H,m),
2.61〜2.68(1H,m),2.89(1H,d,J=4.0Hz),3.29(1H,d,J=18.0Hz),
3.58(1H,d,J=18.0Hz),5.90(1H,br s),7.16(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),
7.41(1H,d,J=9.5Hz),7.53〜7.57(2H,m),7.63〜7.70(2H,m),7.85〜7.89(1H,m), 7.96(1H,s),8.06〜8.09(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.44〜8.49(2H,m),
8.53〜8.56(1H,m),9.44(1H,br s)
実施例55
2−(N−ベンゾイルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0406】
【化144】
【0407】
製造例28で得られた2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2gをジクロロメタン2mlに懸濁し、ピリジン0.05ml、無水安息香酸0.15gを加え、室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製し、エーテルを加え、不溶物を濾取し、標記化合物0.15gを白色粉末として得た(収率57%)。
【0408】
・融点(℃);226〜229
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.33(1H,m),1.51〜1.87(4H,m),2.22(1H,m),2.35(1H,m),2.61(1H,m),
3.04(3H,d,J=4.6Hz),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.25(1H,dd,J=5.7,17.9Hz),
6.00(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),6.71(1H,br t,J=6Hz),7.18〜7.27(2H,m),
7.38〜7.58(6H,m),7.69〜7.74(2H,m),8.45(1H,m)
実施例56
2−(N−((2−メタンスルホニルアミノ)ベンゾイル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0409】
【化145】
【0410】
製造例28で得られた2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2g、2−メタンスルホニルアミノ安息香酸0.15g、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.14g、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.09gをアセトニトリル2mlに加え、室温で14時間撹拌した。アセトニトリルを加え、不溶物を濾別し、濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.23gを白色粉末として得た(収率73%)。・融点(℃);156〜160
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.42〜1.88(5H,m),2.25〜2.40(2H,m),2.58(1H,m),3.00(3H,s),
3.09(3H,d,J=4.8Hz),3.88(1H,dd,J=4.8,18.1Hz),4.17(1H,dd,J=5.5,18.1Hz),
6.14(1H,dd,J=3.3,8.4Hz),6.95(1H,br t,J=4Hz),7.13(1H,m),7.25(1H,br),
7.30(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.44〜7.61(6H,m),7.69(1H,m),8.43(1H,m)
実施例57〜59
実施例56の方法に準じて以下の化合物を得た。
【0411】
実施例57
2−(N−(2−シアノベンゾイル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0412】
【化146】
【0413】
・融点(℃);209〜211
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.45〜1.88(5H,m),2.17〜2.26(2H,m),2.64(1H,m),3.05(3H,d,J=4.8Hz),
4.30(1H,d,J=17.2Hz),4.36(1H,d,J=17.2Hz),5.95(1H,dd,J=3.5,9.2Hz),
7.09(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.21〜7.39(4H,m),7.59(1H,d,J=1.1Hz),
7.72〜7.82(3H,m),8.26(1H,m)
実施例58
2−(N−(2−メトキシベンゾイル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0414】
【化147】
【0415】
・融点(℃);222〜224
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.50〜1.90(5H,m),2.21(1H,m),2.36(1H,m),2.65(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),
3.99(3H,s),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.29(1H,dd,J=5.9,17.9Hz),
5.89(1H,dd,J=3.8,9.9Hz),6.96〜7.03(2H,m),7.17(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.33(1H,s),7.40〜7.53(3H,m),7.69(1H,br),7.99(1H,dd,J=1.6,7.9Hz),
8.42(1H,br t,J=7Hz),8.44(1H,m)
実施例59
2−(N−(1−ナフタレンカルボニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0416】
【化148】
【0417】
・融点(℃);164〜168
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.40(1H,m),1.51〜1.73(3H,m),1.85(1H,m),2.28〜2.39(2H,m),2.58(1H,m),
3.00(3H,d,J=4.6Hz),4.04(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.32(1H,dd,J=5.7,17.9Hz),
6.07(1H,dd,J=3.5,9.0Hz),6.64(1H,t,J=5.5Hz),7.19(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.38(1H,d,J=9.5Hz),7.41〜7.54(5H,m),7.61(1H,dd,J=1.1,7.0Hz),7.76(1H,br),
7.87(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1H,d,J=8.4Hz),8.28(1H,dd,J=0.7,8.6Hz),8.47(1H,m)
実施例60
2−(N−フェニルアセチルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0418】
【化149】
【0419】
製造例28で得られた2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.2gをジクロロメタン2mlに懸濁し、ピリジン0.05mlを加え、氷冷した。フェニルアセチルクロリド0.09mlを滴下し、30分冷却下で撹拌した後、室温で40分撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1→20:1)で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.17gを白色粉末として得た(収率63%)。
【0420】
・融点(℃);131〜136
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.40(1H,m),1.48〜1.64(2H,m),1.71〜1.82(2H,m),2.21〜2.33(2H,m),
2.56(1H,m),3.07(3H,d,J=4.6Hz),3.53(1H,d,J=13.7Hz),3.58(1H,d,J=13.7Hz),
3.66(1H,dd,J=4.6,18.1Hz),4.01(1H,dd,J=5.9,18.1Hz),5.91(1H,br t,J=6Hz),
6.00(1H,dd,J=3.5,8.8Hz),7.20(1H,dd,J=2.0,9.7Hz),7.21〜7.37(5H,m),
7.45(1H,d,J=9.7Hz),7.58〜7.65(3H,m),8.41(1H,m)
実施例61
(+)−(1S , 2R)−2−(N−ベンゾイルグリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0421】
【化150】
【0422】
製造例34で得られた(1S,2R)−2−グリシルオキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド 2塩酸塩0.5g、安息香酸0.16g、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.27g、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.18g、トリエチルアミン0.35mlをアセトニトリル10mlに加え、室温で60時間撹拌した。不溶物を濾別し、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=40:1)で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.28gを白色粉末として得た(収率52%)。
【0423】
・融点(℃);141〜145
・比旋光度〔α〕D 28;+65.3°(c=1.03,CHCl3)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.33(1H,m),1.51〜1.87(4H,m),2.22(1H,m),2.35(1H,m),2.61(1H,m),
3.04(3H,d,J=4.6Hz),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.25(1H,dd,J=5.7,17.9Hz),
6.00(1H,dd,J=3.7,9.7Hz),6.71(1H,br t,J=6Hz),7.18〜7.27(2H,m),
7.38〜7.58(6H,m),7.69〜7.74(2H,m),8.45(1H,m)
実施例62
(+)−(1S , 2R)−2−(N−(2−メトキシベンゾイル)グリシルオキ シ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0424】
【化151】
【0425】
安息香酸の代わりに2−メトキシ安息香酸を用い、実施例61の方法に準じて標記化合物を得た。
【0426】
・融点(℃);126〜129
・比旋光度〔α〕D 28;+117.9°(c=0.99,CHCl3)
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.50〜1.90(5H,m),2.21(1H,m),2.36(1H,m),2.65(1H,m),3.06(3H,d,J=4.6Hz),
3.99(3H,s),4.00(1H,dd,J=4.9,17.9Hz),4.29(1H,dd,J=5.9,17.9Hz),
5.89(1H,dd,J=3.8,9.9Hz),6.96〜7.03(2H,m),7.17(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.33(1H,s),7.40〜7.53(3H,m),7.69(1H,br),7.99(1H,dd,J=1.6,7.9Hz),
8.42(1H,br t,J=7Hz),8.44(1H,m)
実施例63
2−(N−ベンゼンスルホニルサルコシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0427】
【化152】
【0428】
2−ヒドロキシ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド0.25g、N−ベンゼンスルホニルサルコシン0.4g、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.36g、4−ジメチルアミノピリジン0.1gをN,N−ジメチルホルムアミド4mlに加え、室温で13時間撹拌した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別した。酢酸エチル層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=40:1)で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.42gを白色粉末として得た(収率97%)。
【0429】
・融点(℃);208〜209
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.29(1H,m),1.55〜1.89(4H,m),2.22(1H,m),2.45(1H,m),2.62〜2.71(4H,m),
3.08(3H,d,J=4.8Hz),3.67(1H,d,J=17.0Hz),4.04(1H,d,J=17.0Hz),
5.97(1H,dd,J=3.7,10.4Hz),7.18〜7.27(2H,m),7.45〜7.56(3H,m),
7.57〜7.65(3H,m),7.71〜7.76(2H,m),7.85(1H,m),8.90(1H,m)
実施例64
2−((2 , 3−ジヒドロ−1 , 1−ジオキソベンゾ〔d〕イソチアゾール−2−イル)アセトキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N −メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0430】
【化153】
【0431】
N−ベンゼンスルホニルサルコシンの代わりに(2,3−ジヒドロ−1,1−オキソベンゾ〔d〕イソチアゾール−2−イル)酢酸を用い、実施例63の方法に準じて標記化合物を得た。
【0432】
・融点(℃);223〜224
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.31(1H,m),1.51〜1.84(4H,m),2.24(1H,m),2.38(1H,m),2.57(1H,m),
2.93(3H,d,J=4.8Hz),3.92(1H,d,J=17.4Hz),4.11(1H,d,J=17.4Hz),
4.27(1H,d,J=13.9Hz),4.38(1H,d,J=13.9Hz),6.04(1H,dd,J=3.7,9.9Hz),
7.20(1H,dd,J=1.8,9.7Hz),7.31〜7.39(2H,m),7.45〜7.58(4H,m),
7.63(1H,dt,J=1.1,7.5Hz),7.78(1H,d,J=7.5Hz),8.63(1H,m)
実施例65
2−(ベンゾイルオキシアセトキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0433】
【化154】
【0434】
N−ベンゼンスルホニルサルコシンの代わりにベンゾイルオキシ酢酸を用い、実施例63の方法に準じて標記化合物を得た。
【0435】
・融点(℃);225〜226
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.23(1H,m),1.48〜1.72(3H,m),1.85(1H,m),2.17〜2.33(2H,m),2.64(1H,m),
3.05(3H,d,J=4.8Hz),4.74(1H,d,J=15.7Hz),4.86(1H,d,J=15.7Hz),
5.97(1H,dd,J=3.7,9.9Hz),7.11〜7.18(3H,m),7.41〜7.48(3H,m),
7.56(1H,d,J=1.1Hz),7.62(1H,m),7.95〜7.99(2H,m),8.31(1H,m)
実施例66
2−((1−ナフタレンカルボキシ)アセトキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0436】
【化155】
【0437】
N−ベンゼンスルホニルサルコシンの代わりに(1−ナフタレンカルボキシ)酢酸を用い、実施例63の方法に準じて標記化合物を得た。
【0438】
・融点(℃);216〜218
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.27(1H,m),1.47〜1.73(3H,m),1.88(1H,m),2.24〜2.35(2H,m),2.59(1H,m),
3.02(3H,d,J=4.8Hz),4.79(1H,d,J=15.7Hz),4.90(1H,d,J=15.7Hz),
6.05(1H,dd,J=3.5,9.3Hz),6.97(1H,s),7.10(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.30(1H,d,J=9.9Hz),7.39(1H,d,J=0.9Hz),7.42〜7.57(4H,m),7.91(1H,m),
8.08(1H,d,J=8.2Hz),8.23(1H,dd,J=1.3,7.1Hz),8.27(1H,m),8.77(1H,m)
実施例67
2−(2−(1−ナフタレンスルホンアミド)エトキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0439】
【化156】
【0440】
製造例26で得られた2−(2−(1−ナフタレンスルホンアミド)エトキシ)−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−1−((4−メトキシベンジルチオ)(メチルイミノ)メチル)シクロヘキサン0.4g、アニソール0.5ml、トリフルオロ酢酸5ml、ジクロロメタン5mlの混合物を氷冷下で1.5時間撹拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製した。酢酸エチル−n−ヘキサンで結晶化させ、標記化合物0.21gを白色粉末として得た(収率65%)。
【0441】
・融点(℃);128〜132
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.06(1H,m),1.39(1H,m),1.54(1H,m),1.66(1H,m),1.91(1H,m),2.29(1H,m),
2.56(1H,m),3.05(1H,m),3.13(3H,d,J=4.8Hz),3.15(1H,m),3.36(1H,m),
3.72(1H,m),4.29(1H,dd,J=3.9,11.5Hz),5.52(1H,t,J=5.7Hz),
7.16(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.50〜7.65(7H,m),7.95(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),
8.22(1H,dd,J=1.1,7.3Hz),8.66(1H,d,J=8.6Hz),8.77(1H,s)
実施例68
2−(2−ベンゼンスルホンアミドエトキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕 ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0442】
【化157】
【0443】
出発物質として製造例27の化合物を用い、実施例67の方法に準じて標記化合物を得た。
【0444】
・融点(℃);109〜112
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.08(1H,m),1.37〜1.79(4H,m),1.99(1H,m),2.31(1H,m),2.57(1H,m),
3.05〜3.25(2H,m),3.14(3H,d,J=4.6Hz),3.40(1H,m),3.78(1H,m),
4.32(1H,dd,J=3.8,11.7Hz),5.29(1H,br),7.18(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),
7.47〜7.66(7H,m),7.83〜7.89(2H,m),8.80(1H,s)
実施例69
2−(2−(1−ナフタレンスルホンアミド)エトキシイミノ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド
【0445】
【化158】
【0446】
N−メチル−2−オキソ−1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)シクロヘキサンカルボチオアミド0.5g、O−(2−(1−ナフタレンスルホンアミド)エチル)ヒドロキシルアミン1.02g、ピリジニウムp−トルエンスルホネート0.96gをピリジン5mlに加え、80℃で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル:メタノール=30:1)で精製し、ジクロロメタン−エーテルで結晶化させ、標記化合物0.67gを白色固体として得た(収率74%)。
【0447】
・融点(℃);127〜131
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.48〜1.80(3H,m),1.86(1H,m),2.12〜2.36(2H,m),2.88(1H,m),
3.03〜3.14(2H,m),3.24(1H,m),3.26(3H,d,J=4.8Hz),3.96〜4.08(2H,m),
5.29(1H,t,J=5.7Hz),6.94(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.38(1H,d,J=9.5Hz),
7.52〜7.68(5H,m),7.94(1H,m),7.97(1H,m),8.09(1H,d,J=8.2Hz),
8.16(1H,br d,J=5Hz),8.20(1H,dd,J=1.3,7.3Hz),8.56(1H,m)
実施例70
2−(2−(1−ナフタレンスルホンアミド)エチルアミノ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(L型)
【0448】
【化159】
【0449】
1−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチル−2−オキソシクロヘキサンカルボチオアミド600mg及び1−ナフタレンスルホニルアミノエチルアミン2.09gを20mlのジクロロメタンに溶解し、この溶液に室温で四塩化チタンのジクロロメタン溶液(1mol溶液)2mlを30分かけて加えた。終夜撹拌した後、濃アンモニア水1mlを加えた。析出した結晶を濾別し、10%メタノール−ジクロロメタン溶液で洗い、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール10mlを加え、室温でナトリウムシアノボロヒドリド200mgを加え、1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール=10:10:1)で精製し、より極性の低いジアステレオマー(L型)280mgと、より極性の高いジアステレオマー(M型)350mgをそれぞれ淡黄色結晶として得た。
【0450】
・融点(℃);185〜186
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.30〜1.50(2H,m),1.56〜1.89(5H,m),1.01〜2.07(1H,m),2.42〜2.52(1H,m),
2.68〜2.80(1H,m),2.81〜2.91(1H,m),2.91〜3.04(2H,m),3.33(3H,d,J=4.8Hz),
3.35〜3.42(1H,m),6.67〜6.76(1H,m),7.22(1H,dd,J=2,9.6Hz),
7.31(1H,d,J=1.2Hz),7.37〜7.56(5H,m),7.90(1H,d,J=8.4Hz),
8.02(1H,d,J=7.2Hz),8.03(1H,s),8.13(1H,dd,J=1.2,7.2Hz),8.47(1H,d,J=8.8Hz)
実施例71
2−(2−(1−ナフタレンスルホンアミド)エチルアミノ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N−メチルシクロヘキサンカルボチオアミド(M型)
【0451】
【化160】
【0452】
実施例70の方法に準じて標記化合物を得た。
【0453】
・融点(℃);137〜138
・NMR(400MHz,δ,CDCl3);
1.10〜1.22(1H,m),1.33〜1.70(5H,m),1.79〜1.86(1H,m),2.28〜2.35(1H,m),
2.44〜2.62(2H,m),2.78〜2.86(1H,m),2.95〜3.01(2H,m),3.16(3H,d,J=3.6Hz),
3.49〜3.54(1H,m),5.44〜5.52(1H,m),7.17(1H,dd,J=2,9.6Hz),
7.52〜7.68(6H,m),7.96(1H,dd,J=1.2,8Hz),7.98〜8.04(1H,m),
8.08(1H,d,J=8Hz),8.65(1H,d,J=8Hz),9.10(1H,s)
Claims (13)
- 一般式(I)
で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 - 2−(N−(1−ナフタレンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミドである請求項1記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
- (−)−(1S , 2R)−2−(N−(1−ナフタレンスルホニル)グリシルオキシ)−1−(イミダゾ〔1 , 2−a〕ピリジン−6−イル)−N ' −メチルシクロヘキサンカルボチオアミドである請求項1記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
- 請求項1〜5いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするKチャンネル開口剤。
- 請求項1〜5いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするKチャンネル開口作用が有効な疾患の予防・治療剤。
- 請求項1〜5いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする気管支拡張作用が有効な疾患の予防・治療剤。
- 請求項1〜5いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする血管拡張作用が有効な疾患の予防・治療剤。
- 請求項1〜5いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする膀胱平滑筋弛緩作用が有効な疾患の予防・治療剤。
- 請求項1〜5いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘息予防・治療剤。
- 請求項1〜5いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧予防・治療剤。
- 請求項1〜5いずれかに記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする頻尿、尿失禁予防・治療剤。
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