JPS60202884A - ２‐アリールイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は経口的に活性な持続性陽性変力剤ｌこ関するも
のである。

従来技術 強心配糖体および交感神経興奮性アミン類はうつ血性心
不全症の管理に用いられる基本的な変力剤である。強心
配糖体、特にジギタリスは最も頻繁に処方される薬物で
あるか、治療指数が低く、吸収がまちまちであり、しか
も生命に係る不整脈や有害な薬物−薬物相互作用を伴う
等、数多くの不利な点を有している。その上、多くの患
者がこれらの薬物に対して反応しないか、耐性を得てい
る。またドパミンやエピネフイリン等の交感神経興奮性
アミン類は正の変時性効果、不整脈誘発性を有する上、
経口的には無効であるために使用範囲が制限される。

最近、新しい種類の変力剤が発見された。これらの内、
いくつかの２−フェニルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン類化合物（アメリカ特許第３，９８５．８９１号およ
び４，３２７．１００号）には変力剤活性と抗凝結作用
のあることが示されている。アメリカ特許第４，２９９
，８３４号および４，３５３．９０９号には、それぞれ
、同様に置換されたプリンおよび６−ヒトロキシーイミ
ダゾ［４，５−ｂ、ｌピリジン誘導体が記載されている
。イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン同族体もまた変力剤
活性を有することが示されている；ヨーロッパ特許出願
第７２゜９２６号および７９．ＯＥｌ　３号並びに英国
特許出願第２．１１９，３７７号参照。

本発明は一連のイミダゾ誘導体、それらを含有する医薬
製剤、並びにそれらを持続的に活性で経口的に有効な上
、血圧および心博度数憂こ対する作用が最少である陽性
の変力剤（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎｏｔｒｏｐｉｃａｇ
ｅｎｔｓ　）　として用いる方法を提供するものである
。これらの化合物は血管拡張、気管支拡張および抗凝結
活性をも有する。

即ち、本発明は式： （式中、ｋ　は水素、ＣＩ　Ｃ４アルキル、ＣＩ　Ｃ４
アルコキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベン
ジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ
４アルキル）スルフィニル、（ＣＩ−Ｃ４アルキル）ス
ルホニル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ
、七ノーまたはジー（Ｃ１−０４アルキル）アミ八　ト
リフルオロメチルまたはＺ−Ｑ−置換ＣＩ　Ｃ４アルコ
キシ〔ここにＱは酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニ
ルまたは結合（ボンド）であり、ＺはＣニーＣ４アルキ
ル、フェニルあるいは、ハロ、ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ
Ｉ　Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、（
Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ス
ルフィニルまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニルで
置換されているフェニルである〕； Ｙは一〇−または−Ｎ）ｆ　； ＧはＣ＝０または−５（０）ｒ−（ここにｒは０、ｌま
たは２である）；そして、 Ｒ２はＣ−Ｃアルキル、フェニル、トリフ　４ ルオロメチルまたは−ＮＲ３Ｒ４（ここにに３　およひ
ｋ　は各々独立して水素またはＣ□−Ｃ３アｌレキルで
ある）；ただし、Ｒ２がトリフルオロメチルまたは−Ｎ
Ｒ３Ｒ４であってＧが−５（０）−の時には、ｒは０ま
たはｌてなく、ざらにＹが一〇−でありＧが−５（Ｏ）
ｒ−の時にもｒはＯまたは１てないことを条件とする）
で示される薬学的に有用なアリール−置換イミダゾ化合
物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩を提供するも
のである。

これらの化合物群は、喘息、血栓症、高血圧、または心
不全等の諸症状を有するかまたはこれらに敏感であると
思われる哺乳類（ヒトをも含む）の治療に有用である。

本発明はその実施態様として、活性成分である前記式■
または式■λの化合物と、薬学的に許容し得る担体とを
含有する医薬製剤を提供するものである。

式■右よび式ｉａは互変異性の関係にあることが分る。

イミダゾ環の一方の窒素原子に水素原子が結合している
イミダゾ化合物（例、式■）は、もう一方のイミダゾ窒
素原子に水素原子が結合した形（例、式１ａ、）ｌこ対
応する互変異性体を有する。Ｎ位が置換されていない化
合物の場合は、各互変異性体は相互に装置づつ存在し、
他方の化合物の共存下に生成される。本出願に関しては
、これらの２つの態様を１まとめに考慮する。即ち、式
Ｉ（Ｉａ）で示される化合物群は２−（アリール）−ｌ
　）ｉ　（または３Ｈ）−イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリ
ジン類として知られている。簡単にするため、これらの
化合物を式１（Ｉａ）　として、あるいはいずれの窒素
原子上に水素原子があるかを区別しない状態の名称で記
載することとする。

式Ｉ（Ｉａ）においてＲ１が水素、Ｃ−Ｃフル　４ キル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ。

−６４アルキル〕チオ％（ＣＩ　Ｃ４アルキル）スルフ
ィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル〕スルホニルまたはＺ−
Ｑ置換Ｃ，Ｃ４アルコキシである化合物群、およびその
薬学的に許容し得る塩が好ましい。

上記において、’　ＣＩ　Ｃ４アルキル′がメチル。

ゞ（ＣＩＣ４アルキル）スルフィニル′がメチルスルフ
ィニル、’（ｃｌ−Ｃ４アルキル）スルホニル′カメチ
ルスルホニル、’ｃｌ−ｃ４アルコキシ′がメトキシで
ある化合物が特に好ましい。好ましいＺ　Ｑ　ｉＤ　Ｃ
Ｉ　Ｃ４アルコキシ化合物は、Ｃ−Ｃアルコキシがエト
キシまたはｎ−プロ４ ポキシ、Ｑが酸素、硫黄またはスルフィニル、Ｚｉ）ｓ
　Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルあるいはハロ、Ｃ１−
０４アルコキシまたはヒドロキシで置換されているフェ
ニルで表わされる化合物である。ｋｌが水素またはＣ１
−Ｃ４アルコキシ、特にメトキシである化合物が特に好
ましい。Ｒがフェニル環の２位に結合している化合物が
好ましい。また、Ｇが−５（Ｏ）ｒ−、特にｒが２であ
る化合物が好ましい。

以下に本明細書中で用いる種々の用語を定義する。

１ハロ′という語句はフルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨードを表わす。

″’ｃ、−ｃ４ナルキル′という語句は炭素原子数１〜
４個の直鎖および分校鎖状脂肪族基であって、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル
、東−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含み、その語句
は′Ｃニー０３アルキル“という語句をも包含する。

％Ｃ，−Ｃ４Ｃルーキシ′という語句は、炭素原子数１
〜４個のＩｉｒ鎖および分枝鎖状脂肪族エーテル基であ
って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキ
シ、ブトキシ、インブトキシ、就−ブトキシおよび（６
ｒｔ−ブトキシを含む。

式Ｉおよび式■ａで示される本発明の化合物群は当業者
周知の諸方法の内、任意の方法で製造することができる
。

好ましい製造方法は、式■： 〔式中、Ａはアミノを表わす〕 で示されるアミン化合物と、式■； １ （式中、Ｅは−Ｃｏｏｌ−１を表わす）で示されるアリ
ール誘導体とを反応させることからなる。この反応は溶
媒なしにも行なうことかできるが、一般に、ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチレングリコール、ピリジン、
アセトン、オキシ塩化リン、ボＩＪ　ＩＪン酸等の適当
な非反応性溶媒中、所望により、塩基、触媒量の酸また
は脱水剤の存在下で行なう。塩基としてはピリジンまた
はトリエチルアミンが好ましく、また、Ｐ−トルエンス
ルホン酸は好ましい酸であり、オキシ塩化リン、五塩化
リン、または塩化チオニルのプロき脱水剤が使用できる
。−２０゛Ｃ〜２５０”Ｃ，好ましくは５０〜２００′
Ｇの温度で行なう。

これらの化合物を製造するための他の類似方法も同じく
知られている。式ＩＩＩのカルボン酸誘導体は、適当に
反応条件を変更して上記一連の反応（ご用いることがで
きる。例えば■のアミド誘導体は、好ましくは高められ
た温度（特に１’００〜１５０°Ｃの温度域であること
が好ましい）の下、脱水剤または塩基の存在下でジアミ
ン■と縮合させることにより、酸の代りとなり得る。式
■のＥがシアノである場合は、ジアミン■との反応は一
般に、Ｐ−トルエンスルホン酸の如き酸を触媒量存在さ
せ、通常１２０〜１８０°Ｃの温度下で行なうことによ
り実施される。また、Ｅがチオアミド誘導体である場合
には、ジアミンＩとの縮合はエチレングリコールの如き
溶媒中、１００〜１５０”Ｃの温度で最も効果的に進む
。式■のＡがハロゲンの場合は、この反応はそれぞれ、
■のアミジン誘導体を用いて行なう。この様にして得ら
れた中間体は、単離するかあるいはそのままで昇温（好
ましくは１００〜２００°Ｃ）して閉環させる。

上記の好ましい反応式において、酸１（Ｅ＝−Ｃｏｏ）
１）が置換されていないか、あるいは非反応性の官能基
（例、アルキル、ハロゲン等）で置換されている場合に
は、これとジアミンＩＩＣＡ＝アミノ）とをポリリン酸
（ＰＰＡ）中で加熱し、それぞれイミダゾピリジンまた
はプリンを製造する方法が最も好ましい。この方法はＭ
ｉｄｄｌｅｔｏｎおよびＷｉｂｂｅｒｌｅｙ（Ｊ、Ｈｅ
ｔ、Ｃｈｅｍ、　１７．１７５７（１９８０）により、
イミダゾ［４，５−ｂ　）−および［４，５−Ｃ］ビピ
リジン類製造に関して記述されている。

式■で示されるカルボン酸がアルコキシの様な基で置換
されているときには、ＰＰＡ処理によって脱アルキル化
が起こり、従って、反応物質をオキシ塩化リンまたはキ
シレン中で還流し、水を共沸蒸留する様な反応条件が好
ましい。

カルボン酸■がフェノールまたはアミノ置換基を有して
いる場合には、特に他の製造方法を採用するとよい。置
換アルデヒド（ＩＩＩにおいてＥ−Ｇ）−１０）を、硫
黄またはモルホリンで処理してそれぞれ置換−チオアリ
ールカルボン酸モルホライドを得、次いで沃化メチルで
処理してＳ−メチル−置換−チオアリールカルボン酸モ
ルホライド沃化物誘導体を得る。この中間体と適当なジ
アミン（■、Ａ＝二アミノとを、エチレングリコールの
如き溶媒中、４０〜１５０”Ｃで処理すると所望の生成
物Ｉ　（Ｉａ）が生成される。

また本発明方法の他の実施態様として、式Ｉ（Ｉａ）の
化合物は、式■： （式中、ｋ　およびＹは前記の定義に従う）で示される
化合物またはその互変異性体を、式Ｖ：Ｒ２Ｇ　Ｘ　Ｖ （式中、Ｇは前記の定ｉｆこ従い、Ｘはハロゲンを表わ
す）で示されるハロ化合物と反応させることによっても
製造することができる。この反応は、通常、非反応性の
溶媒中で酸捕捉剤の存在下、約等モ装置の■およびＶを
混合することによって行なわれる。たｙし、他の比率で
■とＶとを用いることもできる。非反応性溶媒には例え
ばジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、塩化メチレンおよびトルエン等が含まれる。

トリエチルアミンまたはピリジンの様な有機塩基、また
は炭酸カリウムの如き塩を酸捕捉剤として用いることが
できる。この反応は約０”Ｃから反応混合物の還流温度
の間、好ましくは約２０〜５０°Ｃの温度範囲で行なう
。この転換は式Ｖのハロゲン化物の代りにカルボン酸無
水物またはスルホン酸無水物同族体を用いても行なうこ
とができる。

このアミノ化合物類（Ｒ２＝　ＮＲ３Ｒ４）はまた、当
業者周知の他の方法で製造することもできる。

中間体■とホスゲンとを非反応性溶媒中で反応させて対
応するクロルギ酸エステルまたはインシアネートを得、
次いてこれを適当なアミンＨＮＲＲで処理すると所望の
ウレアまたはカーツマメート■が生成される。相当する
ノ１０−スルホンアミトオよび−スルホン酸エステルは
標準的手法に従って■から製造することができ、次いで
適当なアミンと反応させることにより対応するスルホナ
マート（ｓｕｌｆｏｎａｍａｔｅ　）　エステルまたは
スルファミド誘導体を得る。

更に、上記のフェノールまたはアニリン■の機能化（ｆ
ａｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ　）は、関連する中
間体（即ち、イミダゾール窒素原子を保護基で保護した
■の関連化合物）に関して行なうことができる。

当該技術分野の人ならば理解し得る様に、その様な保護
基は、窒素原子が保護された状態の関連中間体を得るた
めに、機能化処理に対して安定力）つ不活性であること
を要する。次む）でこの中間体を脱保護することにより
、■の製造が達成される。

水素添加で除去し得るベンジルや穏やかな加水分解で除
去し得るアセチルの如き保護基をもつ化合物を用いるこ
とができる。

出発物質の３．４−ジアミノピリジンは市販品から入手
できる。その他、必要なピリジン類■は、市販品から入
手するか、または利用し得る出発物質から、ニトロ化、
還元、アシル化、加水分解、ハロゲン化、およびアミノ
化等、一連の適当な方法で標準的手法に従って製造する
ことができる。

また式１■で示される所望のカルボン酸および誘導体は
市販品から入手するか、文献ζこ記載されており、ある
いは式Ｖの化合物と同様、既知の方法で製造することが
できる。中間体■はヨーロッパ特許出願第７２．９２６
号および７９．０８３号並びにイギリス特許出願第２．
１１９ｉ３７７号記載の方法により教示され、かっ／ま
たは製造することができる。

また、式Ｉ　（Ｉａ）の化合物のい（つかは、式Ｉ（Ｉ
ａ）の化合物を当業者周知の方法でさらに他の誘導体に
することで製造することもできる。即ち、式Ｉ（Ｉｆり
の硫化物誘導体をそれぞれスルフィニルおよびスルホニ
ル化合物に変換し、中間体ハロ化合物からアミン誘導体
を調製し、更にフェノール置換基を選択的ｌこアルキル
化する、等の変換を行なうことができる。本発明のスル
フィニルおよびスルホニル誘導体は相当する中間体■と
■を反応させて直接的に得ることも、相当する式■（Ｉ
ａ）の硫化物を当該技術分野で周知の方法で酸化して得
ることもできる。これらの変換反応はそれぞれｌまたは
２当者の過酸化水素のアルコール溶液、過酸（例えばメ
タクロロ過安息香酸の塩化メチレン溶液）、その他の酸
化剤を用いて行なう。

本発明において、薬学的に許容し得る酸付加項には、塩
酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸およ
び亜リン酸等の無機酸、並びに脂胞族モノーカルボン酸
およびジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒド
ロキシ−アルカン酸、ヒドロキシーアルカンニ酸、芳香
族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸等の無
毒な有機酸の塩が含まれる。

本発明化合物は経口、経１１Ｆ腸、経皮、皮下、静脈内
、筋肉内または鼻孔内等種々の経路から、通常、医薬組
成物の形で投与される。本発明化合物群が経口投与時に
、陽性変力剤、血管拡張剤、あるいは気管支拡張剤とし
て有効であるということは特筆すべき特徴である。その
様な組成物は少なくとも１個の活性化合物を含有してお
り、製薬業界で周知の方法によって製造される。従って
、本発明の組成物は、活性成分である式Ｉ（Ｉａ）の化
合物またはその塩と薬学的ｌこ許容し得る担体とから成
る。

本発明の組成物を調製するには、通常、活性成分を担体
と混合するか担体で希釈し、またはカプセル状の担体、
袋、紙その他の容器に充填する。

担体を希釈剤とするときには、それは固型、半固型また
は液状物質であって活性物質に対する賦形薬、補形薬ま
たは媒質として作用する。この様に、本発明の組成物は
、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ。

香粉剤（５ａｃｈｅｔ　）、カシェ剤、エリキシル剤、
懸ｆｆｏＭ、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤（固体ま
たは液体媒質〕、点眼剤（例えば活性化合物を最高１０
重量％含有するもの）、ゼラチン軟カプセルおよびゼラ
チン硬カプセル、生薬、滅菌注射用液並びに滅菌包装粉
剤等の剤形をとり得る。適当な担体として数種を挙げる
と、乳糖、デキストロース、スクロース、ンルビトール
、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カル
シウム、アルギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケ
イ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリ
ドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、
オキシ安息香酸メチルおよびオキシ安息香酸プロピル、
タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油がある。

また、製剤には潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤
、防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加してもよい
。本発明の組成物は、当業者周知の如く、患者に投学し
た後に活性成分を迅速に、持続的にまたは遅延して放出
する様に製剤化することができる。

この組成物は各投与剤形中Ｉこ活性成分が約５〜５００
〜、より一般的には２５〜３００〜含有される様に、投
学単位剤形に製剤化することが好ましい。′投与単位剤
形′という語句は、ヒト対象または他の哺乳類ｌこ対し
て適切な単一の用量の、物理的イこ独立した一つの投与
単位であって、所望の治療効果を現わすことが予め定め
計算されている置の活性成分と、所望の製薬用担体とを
含有する製剤形を指す。活性化合物は広範な用量域で有
効であり、例えば１日当りの投与量は通常約０．５〜３
００〜／に９の範囲内となろう。ヒト成人に対する治療
時１こは、１〜５０〜／　ｋｙを単一または分割投与す
るとよい。しかしながら、実際の投与量は、治療条件、
選ばれた投与用化合物、採用される投与経路５個々の患
者の年令、体重および応答の如何、および患者の症状の
重篤度等を含む関連の状況に照らして医師が決定するの
で、上記の用量域が決して本発明の範囲を限定するもの
でない、ということは理解されるであろう。

以下に実施例を挙げ、本発明の化合物の製造方法並びに
医薬製剤を更に詳しく説明する。これらの実施例は単な
る例示にすぎず、いかなる意味においても発明の範囲を
制限せんとするものではない。’　ｍ／ｅ　”という記
号は、生成物の特性値であって、生成物のマススペクト
ルにおける買置−イオンの電荷数比を表わす。一般に主
ピークの値が分子量に対応し、これを１Ｍ＋′と表わす
。

実施例１　２−（２−メトキシ−４−メチルスルホンア
ミドフェニル）イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン Ａ、２−（２−ｊ）ｔ’ｚ−４−二トロフェニル）イミ
ダゾ［４，５−Ｃ）ピリジンの製造３．４−ジアミノピ
リジン１．１ｇと２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸２
．Ｏｇとのオキシ塩化リン１００ｍ／中混合物を１６時
間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、オ
キシ塩化リンを減圧下に留去した。残留物をＩＮ塩酸３
００ａ＋／に溶かし、５０％水酸化ナトリウムを用いて
ｐｉ−１８に調節し、１０°Ｃに冷却した。析出した標
題（サブタイトル〕の中間体を沖取し、黄色の粉末１．
５１を得た。ｍＰ＝２２０〜２２１．５°“Ｃ０元素分
析（ｃ１３Ｈ１Ｏ”４°３） ５　！！　さ 計算値：　５７．７８　３．７３　２０．７３実測値：
　５７．７９　３．７３　２０．７３Ｂ、２−（４−ア
ミノ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［４，５−Ｃ〕
ピリジンの製造２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニ
ルイミダゾ［４，５−Ｃ３ピリジン２．Ｏｇと５％パラ
ジウム黒０゜２ｇとの９５％エタノールｌ　５　（ｌ　
ｔｅｌおよびテトラヒドロフラン５（Ｊｕｌ中溶液を、
圧力５　Ｑｐｓｉで４時間、水素添加した。触媒を沖去
し、溶媒を減圧蒸留してサブタイトルの中間体１．４ｇ
を黄色の泡状物質として得た。ＮＭＲおよびマススペク
トルは所望の構造と一致した。

Ｃ，２−（２−メトキシ−４−メチルスルホンアミドフ
ェニル）イミダゾ［４’、５−　Ｃ］ピリジンの製造 ２−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［
４，５−Ｃ］　ピリジン０．５１のテトラヒドロフラン
２Ｓｔｔｔｌ中溶液にトリエチルアミン０．６１１Ｉｌ
を加え、次いでメタンスルホニルクロリドＱ、１６ｍ１
を加えた。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を減
圧下に蒸留した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フした。適当な両分を合わせて溶媒を蒸発させた。イン
プロパツール／ジエチルエーテルから再結晶し、標題の
生成物２６５１１ｙを得た。ｍＰ＝６３〜６６℃。ＮＭ
Ｒおよびマススペクトルの結果は所望の構造と一致して
いた。

実施例２４−（イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリジン−２−
イル）−３−メトキシフェノール、メタンスルホン酸（
エステル）　塩ｍ塩 Ａ、２−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル
）イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリジンの製造４−ベンジル
オキシ−２−メトキシ安息香酸７．０！と３，４−ジア
ミノピリジン２．９６９とのピリジン２５０＋＋ｙ／中
溶液（６０”Ｃ）に、オキシ塩化リンフ、５７ｇ／を加
えた。この反応混合物を９５°Ｃで５時間加熱した。室
温に冷却した後、溶媒を減圧蒸留した。残留物を水中に
入れてスラリーを形成させ、５Ｎ水酸化ナトリウムでＰ
Ｈ８の塩基性にした。

この混合物を５００ｇ／づつのクロロホルムで３回抽出
した。クロロホルム抽出液を合わせて水、次いで飽和塩
化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、蒸発乾固した。シリカゲル上クロマトグラフィーにか
け、所望のサブタイトルの中間体４．７６ｇを得た。ｍ
ｐ＝１６４〜１６６℃。

元素券析（Ｃ２０Ｈ１７”３０２） 計算値：　７２．４９　５．１７　１２．６８実測値：
　７２．２３　５．０９　１２．４６８．２−（２−メ
トキシ−４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［４，５−
（ｄピリジンの製造２−（２−メトキシ−４−ベンジル
オキシフェニル）イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン４．
４６９と５％パラジウム黒１ｇとの３Ａ工タノール９５
ｍ／中溶液を５　Ｑ　ｐｓｉの下、室温で一夜水素添加
した。

この反応混合物を沖過し、沖液を蒸留して所望のサブタ
イトルのフェノール２．５ｇを得た。このものは更に精
製することなく次の反応に用いた。

ＮＭＲおよびマススペクトルは帰属されてｌ、Ｎる構造
イこ一致した。

０．４−（イミダゾ［４，５−Ｃ３ピリジン−２−イル
）−３−メトキシフェノール、メタンスルホン酸（エス
テル）塩酸塩の製造 ２−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）イミダ
ゾ［４、５−Ｃｌピリジンのジメチルホルムアミド２５
肩ｌ中溶液に水素化ナトリウム３６８ダを少しづつ加え
た。水素の発生が停止した後、メタンスルホニルクロリ
ド０．７１ｙｔｔｌを滴下した。

この反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、水２００
ｍ／で稀釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を水、および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ
て油状物質を得た。上で得た水層を減圧濃縮してこの油
状物質と合わせ、シリカゲル上クロマトグラフィーにか
けた。適当な両分を合わせて溶媒を蒸発させ、油状残留
物を得た。残留物を１．５当量の濃塩酸を含有するジメ
チルホルムアミドから結晶化させ、標題の化合物１．９
２ｇを得た。ｍｐ−２１ｓ　〜２１６’Ｏ（分解）。

元素分析（Ｃ□４Ｈ□４ＣｅＮ３０４Ｓ）Ｃｉ−Ｉ　Ｎ
　Ｃ１ 計算値：　４７．２６　３．９７　１１．８１　９．９
６実測値：　４７．０６　４．１３　１１．６３　１０
．０６実施例３　以下の成分でゼラチン硬カプセルを調
製する。

活性化合物　２５０ 乾燥デンプン　２００ ステアリン酸マグネシウム　１０ 上記成分を混合しゼラチン硬カプセルに内容量４６０〜
として充填する。

実施例４ＰＪ、下の成分で錠剤を調製する。

活性化合物　２５０ 徽結晶セルロース　４００ 溶融酸化ケイ素　１０ ステアリン酸　５ これらの成分を混合し、６６５η／錠の錠剤に打錠する
。

二」１１Ｌ以下の成分でエーロゾル溶液を調製した。

成分　重量（％） 活性成分　０．２５ エタノール　２９．７５ プロペラント２２　７０ （クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加えて−３０”Ｃに冷却して充填装
置に移す。所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、残り
のプロペラントて希釈する。

次いでバルブ一式を容器に取り付ける。

実施例６　活性成分含量が６０ｑ／錠の錠剤を下記の如
くにして調製する。

活性成分　６０ デンプン　４５ 徽結晶セルロース　３５ ポリビニルピロリドン　４ （１０％水溶液として） カルボキシメチルデンプン・ナトリウム　４．５ステア
リン酸マグネシウム　０．５ タルク　ｌ 計　１５０ 活性成分、デンプンおよびセルロースを虱４５メツシュ
（Ｕ、　Ｓ　５ｉｅｖｅ　、アメリカ標準ふるい）のふ
るいにかけてよく混合しておく。得られた粉末をポリビ
ニルピロリドン溶液と混合した後、陽１４メツシュ（Ｕ
、　Ｓ　、　５ｉｅｖｅ　）にかける。この様にして得
られた顆粒を５０〜６０゛Ｃで乾燥し、隘１８メツシュ
（Ｕ、　Ｓ　、５ｉｅｖｅ　）のふるいにかける。次い
で、予め陽６０メツシｘ　（Ｕ、Ｓ　、　５ｉｅｖｅ　
）　ニ通しておいたカルボキシメチルデンプン・ナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆
粒に加え、混合した後、打錠機にかけ、１５０ダの錠剤
を得る。

実施例７　薬物８０〜を含有するカプセル剤を下記の成
分から調製する。

成分　１工 活性成分　８０ デンプン　５９ 微結晶セルロース　５９ ステアリン酸マグネシウム　２ 計　２００ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、隘４５のふるい（Ｕ、　Ｓ　、５
ｉｅｖｅ　）　ニかけ、容＠２００ｍ＆でゼラチン硬カ
プセルに充填する。

実施例８　活性成分を２２５〜含有する生薬を下記の如
くにして調製する。

成分 活性成分　２２５ｑ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて計２゛００ｏＩＲｇとす
る。

活性成分を隘６０メツシュ（Ｕ、　Ｓ　、５ｉｅｖｅ　
）　（７）ふるいｌこかけ、最少限度の加熱によって予
め融かしておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。

次いでこの混合物を容置２ｆと表示されている生薬型に
注入し放冷する。

一去」Ｉ阻」−投与量５　ｇ／中に薬物５０〜を含有す
る懸濁液を下記の如くにして調製する。

成分　置 活性成分　５０Ｈｇ カルボキシメチルセルロース・ナトリウム　５０ＷＩｇ
シロップ　１．２５震ｌ 安息香酸溶液　０．１０＋ｗｌ フレーバー　９．ｖ。

着色料　９．ｖ。

精製水　適量を加え計５ｍｌに調製する薬物を＆４５メ
’／シュ（Ｕ、５，５ｉｅｖｅ　）のふるいにかけ、カ
ルボキシメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップ
と混合して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、
フレーバーおよび着色料をいくらかの水で薄めて加え、
攪拌する。次いで所望の容量になるまで水を加える。

本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、陽
性変力作用、血管拡張作用、並びに抗凝血作用等の有用
な薬理学的な性質を有することがわかった。更に、これ
らの化合物はホスホジェステラーゼ阻害活性を有し、）
ｌｅｒｘｈｅｉｍｅｒ分析で活性であり、気管支喘息、
慢性の閉鎖性肺疾患並びに乳児無呼吸、その他関連疾患
の治療に有用な物質であることが示唆された。本発明化
合物群の薬理作用を以下の実験システムにより調べた。

雌性および雄性のネコにＭｅＥｏｆａｎｅ　（１＊　１
−ジフロロー２．２−ジクロロエチル・メチルエーテル
、Ｐｉｔｃｍａｎ　−Ｍｏｏｒｅ　）で麻酔をかけ、即
座に心臓を摘出し乳頭筋を切除してそれぞれ組織浴に懸
濁した。プラチナ製の鉤で筋の１端を組織浴の底部に取
付けられている電極に固定し、賛を絹糸でＳｔａｔｈａ
ｍのインメトリックトランスデューサーに接続した。浴
中には下記の組成のＫｒｅｂｓ　−Ｈｅｎｓｅｊｅｉｔ
溶液（３６”Ｃ１酸素（９５％）−次酸ガス（５％）を
吹込まれている）を入れた：　ＮａＣｌ！、１１８；Ｋ
Ｃ４％４．５　ｉ　”Ｃｅ　２．５　＋　”２ＰＯ４，
１，１；２！− Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４，１，２；　ＮａＨＣＯａ　、２５　；
　＃よびグルコース、１１゜ 各筋肉に１．５１の張力を与え基線とした。短形波（保
持時間ｓ、　ｏ　ｍ５ｅｃ　、、閾値電圧の２０％以上
）を鉤電極および筋肉の頂上付近ｌこ付けた箔２の電極
を介して与えると１分当り１２回の収縮を生じた。これ
をガラスポリグラフ上に記録した。６０分後に筋肉が平
衡状態に普してから、通常の食塩水中に薬物を最終的に
薬物濃度が１０−５または１０−４モル濃度となる様に
加えた。収縮の増大は基線値からのペンの振れ巾（闘）
として表わされる。

谷実験毎の最大収縮をめた。対照を１００％としたとき
、実施例１の化合物は１４９％（ｌ　Ｏ−５Ｍ）４ および１６８％（１０Ｍ）、実施例２の化合物５ は２４０％（１０Ｍ）および３２６％（１０’Ｍ）の収
縮をもたらした。

麻酔イヌにおける実験 雌性および雄性のモングレル犬（体重７〜１４ｋｇ）’
；；：用いた。ペンドパルビタール（３０■／ｋｇ、静
注）によって麻酔をかけ、必要に応じて補充し麻酔を維
持した。気管内チューブを介し、陽圧ポンプで換気（１
８搏動／分、２０　ｍｌ／ｋｇ／博動）すると共に、ヒ
ーティングパッドで体温を３７〜３８”Ｃに保持した。

ヘパリン溶液（１６単位／　ｔｐｔｌ　）を充填したポ
リエチレン製カテーテルをＳｔａｔｈａｍ圧力伝達計に
接続し、これを介して大腿動脈血圧を測定した。左心室
に取り付けた張力計弓で心筋の収縮性を測定した。この
張力計に５０ｇの張力を負荷し、５０９で１０−１１Ｍ
のペンの振れを生ずる様に記録計（Ｂｅｃｋｍａｎダイ
ノグラフ）のゲイン（増加）を調整し；心筋収縮に伴な
う張力変化をペンの振れ（ＭＭ）または張力Ｃｆ１）と
して測定した。このイヌには３０〜４５分間の平衡時間
の後、通常の食塩賦形剤中に入れて静脈内投与用丸剤（
２−５ｍ？）として、投与した。対照実験においては、
５％デキストラン５０ｔｔｔｌの迅速な静注および大動
脈の機械的な圧迫を与えても、収縮に関する測定値の変
化は、負荷前、負荷後で独立であることがわかった。心
得数は、動脈圧のパルス信号によって誘導され、ポリグ
ラフ上に描写されるカルデイオタコからめた。様々な投
与レベルでの収縮に対する最大効果を対照との比較に基
き算出した（対照＝１００％）。

実施例１の化合物のＥＤ５ｏ〔対照の５０％以上のピー
クの増大を引き起こす用量〕は０．０３０　ｑ／　ｋａ
であり、実施例２の化合物のＥＤ５ｏは６　ｍ　Ｃｇ／
ｋｇであった。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー代
理人弁理士青山　葆外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％ ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジー（Ｃ
   １−Ｃ４アルキル）アミノ、トリフルオロメチルまたは
   Ｚ−Ｑ−置換Ｃｉ　Ｃ４アルコキシ〔ここにＱは酸素、
   硫黄、スルフィニル、スルホニルまたは結合（ボンド）
   であり、ＺはＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルあるいは、
   ハロ％Ｃｚ　Ｃ４アルキル、ＣＩ　Ｃ４アルコキシ、ヒ
   ドロキシ、ニトロ、アミノ、（ＣＩ　Ｃ４アルキル）チ
   オ、（Ｃ１−Ｃアルキル）スルフィニルまたは（Ｃ１−
   Ｃ４アルキル）スルホニルで置換されているフェニルで
   ある〕； Ｙは一〇−または−Ｎ）ｌ−。 ＧはＣ−Ｏまたは−８（０）ｒ−（ここにｒは（）、ｌ
   または２である）；そして、 ｋ　はＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、トリフ　４ ルオロメチルまたは−ＮＲＲ（ここにに３およびｋ　は
   各々独立して水素またはＣ□−Ｃ３アルキルである〕；
   ただし、ｋ２がトリフルオロメチルまたは−ＮＲ３Ｒ４
   であってＧが−８（０）ｒ−の時には、ｒはＯまたは１
   でな（、さらにＹ力５−〇−でありＧが−５（０）ｒ−
   の時ｌこもｒはＯまたは１でないことを条件とする） で示される化合物またはその塩。 ２．２−（２−メトキシ−４−メタンスルホンアミドフ
   ェニル）イミダゾ［４，５−ｃ　）ピリジンまたはその
   塩である第１項に記載の化合物。 ３．４−（イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−２−イル
   ）−３−メトキシフェニル、メタンスルホン酸エステル
   またはその塩である第１項ｌこ記載の化合物。 ４、式： （式中、ｋ　は水素、Ｃ１−０４アルキル、Ｃｉ　Ｃ４
   アルコキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベン
   ジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−０
   ４アルキル）スルフィニル、（ＣＩ−Ｃ４アルキル）ス
   ルホニル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ
   、モノ−またはジー＜　ＣＩ　Ｃ４アルキル〕アミ八　
   トリフルオロボンド）であり、ＺはＣＩ　Ｃ４アルキル
   、フェニルあるいは、ハロ、ｃ　−ｃ　アルキル、ｃｌ
   ｃ４　４ アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミ７、（Ｃ１ｃ４
   アルキル〕チオ、（ｃｌ−ｃ４アルキル〕スルフィニル
   マタは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニルで置換されて
   いるフェニルである１；Ｙは一〇−または−Ｎ）ｌ−ｉ ＧはＣ−０または−８（０）ｒ−（コこｊｃ　ｒは０．
   １または２である）；そして。 ｋ２ハｃ　−ｃ　フルキル、フェニル　）　ＩＪフル　
   ４ オロメチルまたは−ＮＲ３Ｒ４〔ここｌこＲ３およびＲ
   ４は各々独立して水素またはＣ−Ｃアルキ３ ルである）；たたし、Ｒ２がトリフルオロメチルまたは
   −ＮＲ３Ｒ４であってＧが−８（０）ｒ初時には、ｒは
   ０または１でなく、さらｌこＹが−０−でありＧが−５
   （０）ｒ−の時にもｒはＯまたはｌでないことを条件と
   する） で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式
   ■： １ （式中、Ｒ１およびＹは前記の定義ｌこ従う）で示され
   る化合物またはその互変異性体を、式■：１（２−Ｇ−
   Ｘ　Ｖ （式中、Ｇは前記の定義に従い、Ｘはハロゲンを表わす
   ） で示されるハロ化合物と反応させることからなる方法。 ５、第１項に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体ま
   たは希釈剤を含有する医薬組成物。 ６、Ｒ１がメトキシである第５項に記載の組成物。 ７、Ｇが−８（０）　、−である第５項または第６項に
   記載の組成物。 ８、化合物が２−（２−メトキシ−４−メタンスルホン
   アミドフェニル）イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリジンまた
   はその塩である第５項に記載の組成物。 ９、化合物が４−（イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリジン−
   ２−イル〕−３−メトキシフェノール、メタンスルホン
   酸（エステル）′ｆ、たはその塩である第５項に記載の
   組成物。