JPS62500593A - 二環式ベンゾ−オキシ複素環式エ−テルおよびチオエ−テル並びにそれらの製剤使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式ベンゾ−オキシ複素環式エーテルおよびチオエーテル並びにそれらの製剤 使用発明の分野 本発明は潰瘍形成、過酸症および他の胃腸疾患の治療においてＲ２−拮抗薬とし て有用な新規な二環式ベンゾ−オキシ複素環式化合物に関する。本発明はまた胃 腸疾患を治療する方法、製剤組成物、および化合物の製造方法に関する。

胃腸過酸分泌、胃および腸の潰瘍形成、並びに胃炎は工業化社会の一般成人集団 に認められる主要な胃腸疾患である。過剰の胃酸の産生およびそのような酸に対 する胃および胃腸管のライニングの弱化を含む多くの因子がこれらの疾患の原因 として包含される。

既轢の報告 胃腸疾患の伝統的な治療には過剰の胃酸を中和する制酸薬の投与および全胃分泌 物の産生を一般に低下させる抗分泌薬の投与が包含された。

最近数年において胃腸疾患例えば消化性潰瘍の治療は胃酸の産生を選択的に遮断 する抗分泌性薬物の使用を含むように変化した。

これらの薬物はヒスタミンの作用を遮断することによる胃酸の産生の原因である 身体の生理的経路を阻止すると思われる。ヒスタミン産生はストレス、アレルギ ー反応などを含む多くの刺激により身体中に誘発され、胃分泌を増し、血管を拡 張し、平滑筋組織を刺激する。ヒスタミンは身体中のヒスタミン受容体との相互 作用により機能すると思われる。これらの受容体の２つの群、Ｈ＋−およびＨｚ −受容体への細分がアッシュばか（Ａｓｈ　ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ）、〔ブリテ ィッシュ・ジャーナル・オン・ファルマコロジカル・ケモセラビ−（Ｂｉｒｔ、 　Ｊ、　Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．　Ｃｈｅ＋ｎｏｔｈｅｒ、　）　、　１９６６ 　％２７．４２７〕およびブランク（Ｂｌａｃｋ　）はか〔ネーチャー（Ｎａｔ ｕｒｅ　）、１９７２．２３６．３８５〕により提案された。Ｈ８−受容体はヒ スタミンの気管支および胃腸平滑筋刺激作用に包含される。この作用を遮断する 薬物は「抗ヒスタミン薬」に分類される〔例えばメビラミン（ｎ＋ｅｐｙｒａ＋ ａｉｎｅ　））　ａ前記プラック（Ｂｌａｃｋ　）ほかはＨｌ−受容体以外のヒ スタミン受容体に作用する物質の群をＨ，−受容体として記載した。Ｈｔ−受容 体におけるヒスタミンの作用の遮断は胃酸分泌および心拍数に対するヒスタミン の刺激作用を選択的に遮断する。ブリマミド（Ｂｕｒｉｍａｍｉｄｅ　）は人に おける胃分泌を回置する最初の臨床的に有効なＨ，−受容体拮抗薬であったが、 しかしブリマミドの経口吸収性は不十分である。その後の研究により、副作用で 臨床使用が限定された経口活性メチアミド（門ｅｔｉａｎｉｄｅ　）および抗潰 瘍薬として市販されたシメチジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ　）が開発された。多 くの種類の複素環化合物がＲ２−受容体拮抗薬として報告され、例えば米国特許 第４．１０４，３８１号、第４，２７９，８１９号、第４，３２３，５６６号、 第４，３９０，７０１号、第４．３９５．５５３号および英国公表特許出願ＧＢ 第２．０６７．９８７Ａ号およびＧＢ第２．０４７．２３ＢＡ号、並びにＥＰｏ 公表第０．０８１，９５５　Ａ　２号に開示され、それらの開示は参照により加 入される。

胃潰瘍を予防または治療する他の方法には胃酸の中和もその分泌の抑制もしない 薬物の使用が含まれる。これらの薬物は正常な身体の分泌を低下するよりも身体 の正常防衛機構を増進する作用をなし、また「細胞保Ｈｔ　（ｃｙｔｏｐｒｏｔ ｅｃｔｉｖｅ）　Ｊ薬として記載される一種の抗潰瘍性化合物を構成する。その ような薬物が１つまたはより多くの機構により胃腸系の粘膜ライニングを強化す る作用をなし、それにより強い胃酸の作用から生ずることができる損傷を防ぐこ とが提案された。プロスタグランジン類はこの分野の多くの研究者により細胞保 護の機構に関係づけられた。ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ、　Ａｎｄｒｅ　）の「プ ロスタグランジンおよび消化性疾患（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　 Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　）　Ｊ　、アトパンシス０イン・プロ スタグランジン・アンド・トロンボキサン・リサーチ（ＡｄｖａｎｃｅＳｉｎ　 Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒ ｃｈ　）、ｖｏｌ、８（レイベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ 、　）　１９８０　）およびロバート（Ｒｏｂｅｒｔ）はか「ラットにおけるプ ロスタグランジンによる細胞保護（Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｐｒ ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓ）Ｊ、ガストロエンテｏｏジー（Ｇ ａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　）　、　７７　％　４３３〜４４３　（１ ９７９）中の細胞保護の論議が参照され、それらは参照により加入される。プロ スタグランジン類以外の、細胞活性を示す薬物には好ましくない副作用例えば水 腫、拡張期高血圧症または低カリウム血症を示すと報告されたカルベノキソロン ナトリウム、並びに米国特許第４，３２１，３７２号に記載されたチアゾール− ２−イル−カルバモイルカルボン酸、エステルおよびイミドが含まれる。

抗分泌、Ｈｚ−受容体拮抗、抗潰瘍および細胞保護活性を示す二環式炭素環およ び窒素含有側素環アルキレンエーテルおよびアルキレンチオエーテル化合物は同 時係属米国出願第４８９，７０２号、第４００．３５０号、第５９５．５６４号 、第４８９，８１４号および第６０４．９８８号に報告され、それらのすべては 本出願と同じ譲受人に譲渡されている。

発明の概要 本発明はアミノ基およびアミノアルキレンオキシまたはアミノアルキレンメルカ プチル基により置換され、抗分泌、Ｒ２−拮抗、抗ａｌｌおよび細胞保護活性を 示す一様の芳香族酸素含有二環式化合物に関する。

本発明は、より詳しくは式Ｉ Ｒ９ による種類の化合物またはその製剤に許容される塩に関する０式％式％ ＲおよびＲ′はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであり、ＮＲ。

Ｉ Ｒ８は−ＮＲ，Ｒ３または−ＣＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ１はそれぞれ独 立に■］またはアルキルであるか、あるいは両方を一緒にしてアルキレンまたは アルキリジニルであってそれらが結合している窒素とともに、さらに１〜３個の Ｎ１０またはＳのへテロ原子を含むことができる５員、６員または７員環を形成 し、 からなる群から選ばれ、 Ｒ３はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ６はＨまたは低級アルキルであるか、あるいはＲｈ　とＲ２とを一緒にしてエ チレンまたはプロピレンであり、それらが結合している窒素とともに５員または ６員環を形成し、Ｒ１はＮＲ，Ｒ，、低級アルキル、アリール、アリール低級ア ルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ低級アルキル、ヒド ロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、メルカ プトまたは低級アルキルメルカプトであり、 Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール低級アルキルであり 、 Ｒ７は水素、ＣＯＲ，。、５ＯｚＲ＋＋またはＣＮＨＲ＋ｚであり、Ｒ１゜は水 素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ アリール、または単環へテロアリールアルキルであり、 Ｒ１１は低級アルキルまたは了り−ルであり、Ｒ３２は水素、低級アルキル、シ クロ低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり、 Ｒ１３はハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル コキシ、低級アルカノイル、シクロ低級アルキル、千ノーまたはジー低級アルキ ルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ、ハロ低級アルキル、ア リール、メルカプト、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルキルチ オ、低級アルキルスルホニル、スルファモイル、または低級アルキルスルファモ イルであり、 Ｒ１４はＳＯ２，５ＯＳＳまたはＣ＝Ｏであり、ＲＩ５はアルカリールである。

本発明はまた式Ｉの範囲内の化合物の有効量を患者に投与することを含む、人お よび他の呻乳動物における胃ＩＩｉ過酸症および潰瘍形成疾患を治療および予防 する方法、並びに弐■の範囲内の化合物およびその化合物に導く中間体の製造方 法に関する。

発明の詳細な説明 本発明による好ましい種類の化合物は式■および■、（式中、ａ、ｃ、ｄ、Ｘ、 Ｚ、Ｒ，Ｒ’およびＲ＋〜Ｒ＋ｓは前記のとおりである） により示される。

Ｚ置換基の好ましい群にはＮ　ＨＲａが含まれ、そのＲ１は次の基の１つである ことができる： 式中、 Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ１，はアルカリールアルキルである。

本発明の好ましい種類の化合物は Ｃが０であり、 ｄが３であり、 Ｘが酸素であり、 ＺがＮＨＲ，である、 式■または■の範囲内の化合物である。

殊に関心のある他の種類の化合物は、 Ｃが１であり、 ｄが２であり、 Ｘが硫黄であり、 ＺがＮ　ＨＲａである、 弐■または■の範囲内の化合物である。

殊に関心のある他の種類の化合物は、 ａが０であり、かつ（または） Ｒ７が１−ピペリジル、１−ピロリジニル、ｌ−モルホリニルまたはｌ−アゼピ ニルである、 式■または■の範囲内の化合物である。

本発明の最も好ましい種類の化合物には−（Ｃ１１，）ｃ−Ｘ−（ＣＨりａ−Ｚ 基が環内酸素原子にオルトまたはパラ位置でフェニレン環に結合した式■または ■の化合物が含まれる。

本発明の特定ａ様には弐■： ＲＪ３ ■ （式中、 ｂは１または２であり、 ＣはＯまたは１であり、 ｄは２．３または４であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 ＲおよびＲ′はそれぞれＨまたは低級アルキルであり、Ｒ２およびＲ１は一緒に してアルキレンまたはアルキリジニルであって、それらが結合している窒素とと もに、さらに１〜３個のＮ、０またはＳのへテロ原子を含むことができる５員、 ６員または７員の複素環を形成する） の範囲内の化合物またはその製剤に許容される塩が含まれる。

式Ｉ〜■の化合物はまた、水和物を形成することができ、また互変異性を示し、 上記式はすべての水和物および互変異性体、並びに任意のジアステレオマーおよ び光学鏡像異性体を包含するものとする。

前記および開示を通して用いる次の用語は、他に示さなければ次の意味を有する と理解すべきである。

「アルキル」は脂肪族基を意味する。「低級アルキル」は１〜約６個の炭素原子 を有するアルキル基であり、好ましい、低級アルキル基の例はメチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ −ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルである。

「シクロアルキル」は環状脂肪族基を意味する。「シクロ低級アルキル」基が好 ましく、約３〜約７個の炭素原子を含む。

「ヘテロシクリル」はへテロ原子倉荷環を意味する。本発明の個の炭素原子を有 するアルキレンまたはアルキリジニルであり、１〜３個のＮ、０またはＳ原子を 含むことができる）アザヘテロシクリルである。適例のアザヘテロシクリルには ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、ピロリル、イミダゾ リル、ピラゾリルおよびチアモルホリニルが含まれる。

「低級アルカノイル」は低級アルカン酸のアシル誘導体例えばアセチルおよびプ ロピオニルを意味する。

「ヘテロアリール」は窒素、酸素または硫黄の１つまたはより多くのへテロ原子 を含むことができる５員または６員単環式芳香族環を意味し、フリル、ピリジル 、チアゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、イソチアゾリ ルまたはチェニルが含まれる。

「ヘテロアリールアルキル」は前記のようなヘテロアリール基で置換されたアル キル基を意味する。ヘテロアリール低級アルキル基が好ましい。

「アリール」は芳香族炭化水素基群例えばフェニルまたはトルイルを意味し、低 級アルキル、ハロ、カルボキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、アミド、ヒド ロキシル、ニトロ、シアノ、または低級アルキルスルホニルを含む１つまたはよ り多くの置換基により置換されたフェニルまたはトルイルが含まれる。フェニル またはトルイルは好ましい了り−ル基である。

「了り−ル低級アルキル」は前記アリール基で置換された低級アルキル基を意味 する。

「アルカリールアルキル」は で置換されたアルキル基を意味する。メチレン基はアルカリール基中の好ましい アルキル基である。

「アリールオキシ」は前記了り−ル基で置換されたオキシ基を意味する。

「アリールオキシ低級アルキル」はアリール低級アルキルエーテル基を意味する 。

「スルファミル」は弐Ｎ　Ｈｚ　−Ｓ　Ｏｔ−の基である。

「アミン置換基」はＲ：ｌおよびＲ４が前記のとおりである弐Ｎ　Ｒｚ　Ｒａの 基群を意味する。

本発明の化合物は次の一般合成図式の１つにより製造することができる。

ｂが１である式Ｉの範囲内の化合物は市販されているか、または技術的に知られ た方法により市版胃換ベンゼンから製造することができる適当な置換ベンゾフラ ノンから出発して製造することができる。

ｂが２である弐Ｉの範囲内の化合物は市販されているか、またンから製造するこ とができる。

化合物の二環式ベンゾーオキシ部分が式■に示すＸ成分に直接結合しているとき には、化合物は二環式フェノール（またはフェニルメルカプタン）中間体から製 造することができそのベンゾピラノン例は弐■である。

■ ■ 図式■ ベンゾピラノン出発物質は図式■に示されるようにジヒドロベンゾビラノール中 間体■に還元される。水素の雰囲気下に貴金属触媒を用いる接触水素化が好まし い還元方法であるけれども、他の還元方法例えば水素化物試薬例えば水素化ホウ 素化合物または水素化アルミニウムを用いる還元もまた用いることができる。還 元は式■の化合物中に不斉中心を生ずる。この反応の選択性は光学活性触媒また は反応媒質の使用により影響を及ぼし、それにより不斉中心のＲまたはＳ配向の 割合を増減することができる。ラセミ混合物は、次に詳細に論議するように、ア ルコール中間体として、アミノまたはメチレンアミノ中間体として、あるいは最 終生成物として分割することができる。

この方法における次の段階には式■のヒドロキシ中間体のアミノ基への転化が含 まれる。これはヒドロキシル基を良好な脱離基に転換し、それを窒素求核試薬で ｉｆｆ！換することにより行なうことができる。好ましい反応列には標準条件下 にヒドロキシル基を非求核性塩基例えば第三級アミンの存在下にメチルまたはト ルエン−スルホニルクロリドと反応させることによりヒドロキシル基をメジラー ドまたはトシラートに転換することが含まれる。次いでスルホニル付加生成物を 第二級アミン例えばメチルアミン、エチルアミン、ピペリジン、モルホリンなど で処理すると図式■に示されるように式■の所望のアミン生成物が生ずる。

アミン置換を行ない式■の化合物を生成させる他の経路には式Ｖの二環式ケトン を還元し、次いで生じたヒドロキシ化合物をハロゲン化し、ハロ基を所望のアミ ノ基で置換することが含まれる。

（図式■参照） ｒａＪがＯより大きい式Ｉの範囲内の化合物は図式■に示されるようにベンゾビ ラノンまたはベンゾフラノン出発物質のケト位置で１個またはより多くの炭素単 位を付加することにより製造することができる。

二環式ケトンをトリメチルシリルシアニドおよびヨウ化亜鉛で処理するとシアノ トリメチルシロキシ付加物が生ずる。生じたシロキシ化合物をルイス酸例えば塩 化錫（１１）と濃ハロゲン酸例えば？１ｎｃ１で氷酢酸中で処理するとカルボン 酸誘導体が形成される。

〔ヘレタイア（Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ）ほか、シンセティツ・コミュニケーション ズ（５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、１２、階１０．７６３〜７０　（１９８ ２）参照〕、アミドおよびアミジノ誘導への経路を与えるカルボン酸化合物への 他の経路は塩基の存在下のトシルメチルイソシアニドの使用により行なわれる。

ケトンのシアノ誘導体への一段階転化の完全な論議にはオルデンチール（０，Ｈ ，０１ｄｅｎｚｉｅｌ）　ほか、ジャーナル・オプ・オルガニック・ケミストリ ー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、）、ｖｏｌ、４２、陽１９．３１１４〜３１ １７　（１９７７）が参照される。最も好ましい塩基は非掻性非プロトン性溶媒 例えばジメチルスルホキシドまたはＨＭＰＴ中のｔｅｒ　ｔ−ブトキシドである 。生じたシアノ化合物は水性塩基例えば水性水酸化ナトリウムにより酸に加水分 解することができ、あるいはそれを、例えばＢ　Ｆ　３を氷酢酸または水性塩化 水素酸中に含む酸手段によりカルバモイル誘導体に加水分解することができる。

モノまたはジー置換アミドは酸をｓｏｃ　ｚ□で処理することにより製造される アシルクロリドと第一級または第二級アミンすなわちｌｌＮＲ２１１，、との反 応により形成することができる。アミドはまた直接酸とアミンとの縮合反応によ り、またはエステルを経てアミド−エステル交換により形成することができる。

アミドを還元するとメチレンアミンが生ずる。ジエチルエーテルまたはテトラヒ ドロフラン中の水素化物還元剤例えばしｉＡｊ！Ｉｆ。

が好ましい。使用できる他の試薬にはエーテル溶媒中のＬｉＡ　Ｉ　Ｈａおよび ＡｌＣｌ２、塩化メチレン中の四フフ化ホウ素エーテラートと次のエタノール中 の水素化ホウ素ナトリウム、およびテトラヒドロフラン中のジポランが含まれる 。これらの試薬はまたシアノ中間体から直接アミンを得るために使用することが できる。好ましい試薬はＬｉＡｊ！Ｈａである。ニトリルの還元から得られたア ミンは、適当なアルキル化剤例えばヨウ化アルキル、アルキルトリフレートまた は１，４−ジハロ−１，５−ジハロ−または１，６−シハローアルキル化合物を 用いてアルキル化してモノ−、ジーまたは環化誘導体を形成することができる。

ピロリジニル、１−ペリジニル、モルホリニルおよびアゼピニル化合物はアミン を適当な試薬、例えば１．４−ジブロモブタンまたは１，５−ジブロモベンクン でアルキル化することにより得ることができる。

アミジノ誘導体は図式■に示されるようにシアノ中間体から製造することができ る。無水エタノール性塩化水素酸で処理すると工１−キシイミニウム塩が生じ、 それを第一級または第二級アミンで処理するとアミジンが生ずる。

ａ≧２である式！によるエチレンアミノおよびより高級のアルキレンアミノ化合 物は１つまたはより多くのアルキレン鎖伸長反応により、例えば図式■により示 されるように式■のカルボン酸中間体を経て製造することができる。

図式■に示されるように、カルボン酸を水素化物例えばジボラ例えばＳＯＣ１， またはＰＢｒ３でハロ誘導体に転化する。連鎖伸長シアノ化合物はハロ誘導体を ンアン化物で処理することにより生成され、前記のようにアミド、アミンまたは グアニジンに転化することができ、あるいは連鎖伸長プロセスを、カルボン酸を 経て再び生せしめることにより続けることができる。

ａが０より大きい弐■内の化合物を製造する他の方法にはイリド試薬と環状ケト ン出発物質との反応によるスピロ環エーテル中間体の形成が含まれる（図式■参 照）、酸素含有環の破壊は核性窒素試薬ＨＮＲＪ、で行なわれ、次いで脱水によ り第三級ヒドロキシ基が除去される。不飽和生成物を水素化し次いで、次に論議 するようにフェノールまたはフェニルメルカプタン側鎖を生成させる。

上記式中の保護基Ｐ３はメチル、ベンジルまたはＮ−フタルイミドアルキルであ ることができる。保護基がＮ−フタルイミドアルキル以外であるように選ばれれ ば、保護基は技術的にしられた方法により除去することができる。保護基Ｎ−フ タルイミドアルキルであれば、前記反応中および次の反応段階におけるアルキレ ンエーテルまたはアルキレンチオエーテル鎖源として用いる合成中間体上に保護 することができる。式■のフェノール化合物からのエーテル結合の形成はフェノ ール化合物を、保護されたＮ−プロピルプロミドで塩基例えばナトリウムメトキ シド、カリウムを一ブトキシドまたは炭酸カリウムの存在下に処理することによ り行なわれる。塩基およびプロミド以外のエーテルカップリング試薬もまた用い ることができる。（図式■参照）窒素保護基は好ましくはフタルイミド基である が、しかしエーテル形成反応条件に敏感でない任意の保護基、例えば塩基不感性 基であることができる。

アミン化合物は保護基の除去により得られ、例えばフタルイミド基はヒドラジン 水和物で除去される。（図式■参照）式ＩＸからエーテル結合を形成する他の経 路にはフェノール化合物をα、ω−ジハロアルキル試薬と塩基触媒反応させ次（ Ｘでα−ハロ置置火基アジ化物により核置換し、アジド官能基をアミンに還元す ることが含まれる。図式Ｘにはこの「アジ化物」経路力く示される。

式Ｉの範囲内の、化合物のフェニル部分上にメチレンオキシまたはメチレンチオ キシ置換基（ｄ＝１）を有する化合物番よ下記反応列の１つにより製造すること ができる。

メチレンオキシまたはメチレンチオエーテルは塩基の存在下の２−ブロモエチレ ンフタルイミドまたは２−チオエチルアミンとそれぞれメチレンヒドロキシ化合 物との力・ノブリングから製造することができる。図式ＸＩにはメチレンチオエ ーテルの形成が例示されろ。

Ｒ。

図式Ｘ！ メチレンオキシ化合物はカルボン酸またはエステル前駆物質例えば式Ｘの化合物 の還元により得ることができる。還元はレニウム触媒上の還元、ルイス酸の存在 下の水素化物、または酸の電気分解により行なうことができ、条件の選択により アミンの形成の前または後に行なうことができる。メチレンヒドロキシ化合物へ の還元がアミンの形成後に行なわれれば、カルボン酸中間体はエステルの形態で 保護される。

末端Ｒ４基の付加にはアミン中間体と、図式ＸＩＩにあげられる基を含むＲ４末 端基前駆物質単位で処理することが含まれる。

図式Ｘ１１に示されるＲ４基の前駆物質の製造およびそれを第一級アミンに結合 させる反応条件は米国特許第４，１０４，３８１号、第４．２７９．８１９号、 第４．３２３，５６６号、第４，３９０，７０１号、第４．３９５，５５３号お よびＣＢ第２，０４７，２３８　Ａ号、ＣＢ第２，０６７．９８７　Ａ号、並び にＥＰＯ公表第０．０８１．９５５２　Ａ号に完全に記載され、それらの記載は 参照により加入される。

Ｏす れる。前記チアトリアジン前駆物質の製造は同時係属米国特許出願第６０４　、 ９８８号（１９８４年４月２７日提出）および本出願と同日に提出した代理人整 理番号第１４２５５−Ａに開示され、それらはともに本出願と同一の譲渡人に譲 渡され、参照により加入される。

上記５，５−ビシクル基はオキソ−前駆物質から形成したメチルメルカプチルｆ ｆ１ａ１体から製造することができ、それはジャーナル・オン・オルガ−’−ｙ り・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌ、　）　、ｖｏｌ。

４５．６１７　（１９８０）に記載され、参照により加入される。

ピリジン中でオキソ−…ｊ駆吻質をＰ　ｚ　Ｓ　ｓで処理するとチオン類似体が 形成され、次いでそれを塩基およびヨウ化メチルで処理するとメチルメルカプタ ン化合物が生ずる・図式Ｘｌ＋ ＺがＮＨｌ　、ＣＮまたはスルファモイルアミジンであるとき、反応列は図式Ｘ ｌ！で示されるようにベンゾピラニル列に対して多少変形される。フェノール中 間体とシアノ置換アルキル化剤例えば３−シアノプロピルクロリドとを塩基の存 在下に反応させるとシアノエーテル化合物が生ずる。シアノ基を水素化物例えば 水素化アルミニウムリチウムで還元するとアミン化合物が生ずる。シアノ化合物 を無水メタノール性Ｈ（ｌで処理するとイミダート中間体が生し、それはメタノ ール中でスルファミドで処理することによりスルホニルアミジンに転化される。

この製造列の完全な論議には米国特許第４．２８３，４０８号が参照され、それ は参照により加入される。

類似のメルカプタン化合物シま図式ＸＩＶに示されるようにシアノメル力ブタン と適当なハロメチレン中間体との反応により製造することができる。アミノスル ホニルアミジン化合物は前記と類似する反応列により製造される。

図式ＸＩＶ 本発明の化合物は該技術における慣用法により容易にそれらの無毒性酸付加塩に 転化することができる。本発明の無毒性塩は酸成分が意図投薬に薬理的に許容さ れる塩であり、無機酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸 から、並びに有機酸例えばメタンスルホン酸、ヘイゼンスルホン酸、酢酸、プロ ピオン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、 安息香酸、ニコチン酸、フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸、アビエチン酸な どから製造されるものが含まれる。

以下は未発明による化合物の製造の特定の例である。

実施例１ ３−アミノ−５−（３−：６−　（４−ピペリジノ〜２．３−ジヒドロ、ンゾビ ラニルオキシｊ〕プロピルアミノ〕　−１−メチル−ＩＨ−１，２，ｉｌ−リア ゾールの製造段階１６−メドキンー４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロヘン１ざ ラン　−□　− ６−メドキシー４−ベンゾビラノン（３１，６ｇ）、トリエチルアミン（４，９ ｍ１）および１０％パラジウム炭素（３，１６ｇ）の無水エタノール（＋、’Ｎ り中の溶液を水素の雰囲気下に１９時間かくはんする。反応混合物を濾過し、減 圧下に蒸発させると所望の水素化生成物が淡黄色の液体として得られる。

段階２６−メドキシー４−ピペリジン−２，３−ジヒドロベンゾビラン メタンスルホニルクロリド（１４，９ｍｆ）を、段階１で得られた生成物（３１ ，６ｇ）およびｌ−リエチルアミン（２９，３ｍ１）の塩化メチレン（７５０ｍ ｊ＋）中の窒素下に０℃に冷却したかくばん７８液に滴加する。反応混合物を室 温で２１Ａ時間かくはんし、０℃に冷却する。ピペリジン（１７５ｍｆｆ）を冷 却反応混合物に加え、溶液を室温で一夜かくはんする。飽和水性炭酸水素ナトリ ウムを溶液に加え、混合物を３０分間かくはんする。有機層を分離し、飽和Ｎａ ＣＥで洗浄し、乾燥する。溶液を濾過し、濾液を減圧下に奈発させると所望の生 成物がその塩酸塩として得られる。

段階３　６−ヒドロキシ−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾビラン 段階２で得られた生成物（８５ｇ）、臭化水素酸（６３０ｍｌ）および酢酸（６ ３０ｒｒ＋７りの溶液を３時間還流する。反応混合物を砕氷／ＩＩ□０に注加し 、アルカリ性にする。生じた沈殿を塩化メチレンに吸収させ、塩化メチレン溶液 を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥し５、濾過し５、減圧下に茎発させる。残留物を 塩化メチレンに溶解し、シリカゲル（３００ｇｌｌ上でクロマ１−グラフにかけ 酢酸エチルおよびヘキサンで溶離させる。王両分を合せて塩化メチレンに、容解 し、５％水性１１鐸で抽出する。酸性溶液をアルカリ性になし、塩化メチレンで 抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に茎発させると所望の生成物が白 色の固体として得られる。

段階４６−（３−ブロモプロポキシ）−４−ピペリジノ−２゜３−ジヒドロベン ゾビラン 粉末水酸化カリウム（１，１５ｇ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（ ０，６１ｇ）を段階３で得られた生成物（４，８ｇ）す１，３−ジブロモプロパ ン（２１ｍｎ）中の溶液に加える。反応混合物を窒素下に室温で４８時間かくは んし、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、５％水性１１Ｃ１中へ抽出する 。水？６　？＆をエーテルで洗浄し、アルカリ性にすると黄色油状物質が生じ、 それをエーテルに吸収させ、洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させると所望の生成 物が油状物質として得られる。

段階５６−（３−アゾプロポキシ）−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾ ビラン アジ化ナトリウム（０，８１ｇ）を、段階４で得られた生成物（４，４ｇ）の水 性エタノール（１：　１）中の溶液に加える。反応混合物を一夜還流し、水に注 加し、塩化メチレンで抽出する。存機抽出物を水および飽和ＮａＣ１で洗浄し、 乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させると所望の生成物が液体として得られる。

段階６６−（３−アミノプロポキシ）−４−ピペリジノ−２゜３−ジヒドロベン ゾビラン 段階５で得られた生成物（３，８ｇ＞のＴＨＦ　（１５ｍ１）中の溶液を水素化 アルミニウムリチウム（０，６ｇ）の無水ジエチルエーテル（１２５ｍ１２）中 の窒素下の懸濁液に滴加する。反応混合物を２時間還流し、ＨＪｏ、６ｍｌ、１ ５％水酸化ナトリウム０．６ｍｅおよび１１□ｏ＋、ａｍｇてクエンチする。生 じた混合物を濾過し、乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させると所望の生成物が液 体として得られる。

段階７３−アミノ−５−（３−［６−（４−ピペリジノ−２゜３−ジヒドロペン ヅピラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−１−メチル−ＩＨ−１，’２．４−） リアゾールＮ−シアノ−１−メチル−２−（フェニルメチレン）ヒドラジンカル ボキシミドチオ酸、メチルエーテル（１，８８ｇ）および段階６で得られた生成 物（２，３５ｇ）の非希釈混合物を７２℃で減圧下に４時間加熱する。残留物を ５％水性１１（１（３０ｍ＋２）とアセトン（２０ｒｎｆｆｉ）との混合物に溶 解する。水溶液をエーテルで洗浄し、塩基性にすると黄色の油状物質が生じ、そ れを酢酸エチルに吸収させ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、濾過し、乾燥する 。

）８液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ酢酸エチル／ヘキサン混 合物で溶離する。精製画分を合せて蒸発させ、生じた白色固体をアセトニトリル から再結晶すると所望の生成物が得られる、融点＝１４０〜１４１’Ｃ。

実施例２ １−アミノ−２−（３−［６−（４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロヘンヅビラ ニルオキシ）〕プロピルアミノ〕　シクロブテン−３，４−ジオンの物置 ６−　（３−−アミノプロポキシ）−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロヘン・ プビラン（２，３ｇ）のメタノール（２３ｍｌ）中のｉｌ液を　１．２−ジメト キンーシクロブテン−３，４−ジオン（１，１２ｇ）のメタノール（２３ｍｌ） 中の窒素下に０℃に冷却した溶液に滴加する。反応混合物を０℃で２１／２時間 かくはんする。無水アンモニアをｉｌ液に０℃で１０分間通し、反応混合物を室 温で一夜かくはんする。生じた沈殿を濾過し、冷メタノールおよびエーテルで洗 浄すると黄色の固体が生じ、それを２回ＤＭＦから再結晶すると所望の生成物が 白色固体として得られる、融点１３５〜１３７℃。

実施例３ ３−アミノ−５−（３−（８−（４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾピラ ニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−１−メチル−ＩＨ−１，２，４−）リアゾー ルの製造段階１　４−ヒドロキシ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾビラ ン ８−メトキシ−４−ベンゾビラノン（３１，６ｇ）、）リエチルアミン（４，９ ｍｆ）および１０％パラジウム炭素（３，１ｇ）の無水エタノール（１，７＋り 中の溶液を水素の雰囲気（Ｐ＝５２１ｂ）下に一夜かくはんする。生じた固体を 濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に蒸発させると所望の生成物が固体 として得られる。

段階２８−メトキシ−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾビラン メタンスルホニルクロリド（１４，９ｍβ）を、段階１で得られた生成物（３１ ，６ｇ）およびトリエチルアミン（２９，３ｍ　（１）の塩化メチレン（７５０ ｍ＋２）中の窒素下に０℃に冷却した溶液に滴加する。反応混合物を１１７２時 間かくはんし、ピペリジン（１７５ｍｆ）を加え、反応混合物を窒素下に一夜か くはんする。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトＩＪウム、飽和ＮａＣ（ｌで洗 浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させると所望の生成物がその塩酸塩として 得られる。

段階３８−ヒドロキシ−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾピラン 臭化水素（４８％、４３０ｍｆｆ１）、段階２で得られた塩酸塩（７６ｇ）およ び氷酢酸（４３０ｍｆｆ）の混合物を２時間還流する。反応混合物を砕氷／Ｉｈ Ｏに注加し、塩基性になし、塩化メチレンに吸収させる。を機相を濾過し、水で 洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に仄発させる。残留物をシリカゲル上でクロマ トグラフにかけ、酢酸エチルおよびヘキサンで溶離すると所望の生成物が透明液 体として得られる。

段階４８−（３−ブロモプロポキシ）−４−ピペリジノ−２゜３−ジヒドロベン ゾピラン 粉末水酸化カリウム（４，１，ｇ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（ ２，２ｇ）並びにｔｌｚｏ（５ｍＡ）を、段階３で得られた生成物（１７，２ｇ ）および１．３−ジブロモプロパン（７４，８ｍ１）のかくはん混合物に加える 。反応混合物を窒素下に一夜かくはんし、ジエチルエーテルで希釈し、５％水性 １１ｃｊ！で抽出する。

酸性溶液をエーテル、飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発さ せると所望の生成物が油状物質として得られる。

段階５８−（３−アゾプロポキシ）−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾ ピラン アジ化ナトリウム（３，６５ｇ）を、段階４で得られた生成物（１９，９ｇ）の 水性エタノール（１：　１０）中のかくはん溶液に加え、反応混合物を１６時間 還流する。反応混合物を濾過し、減圧下に蒸発させると所望の生成物が油状物質 として得られる。

段階６８−（３−アミノプロポキシ）−４−ピペリジノ−２゜３−ジヒドロベン ゾピラン 段階５で得られた生成物（１７，５ｇ）の無水ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の溶液を 、水素化アルミニウムリチウム（２，６３ｇ）の無水エーテル（７２０ｍｌ）中 のＱｉＱ液に満願する。反応混合物を４時間加熱還流し、１ｌｚ０２．６ｍ１１ １５％水性Ｎａ０１ｌ　２．６　ｍ　７！および！ｌｚ０７．８　ｍ　ｊ！でク エンチし、−夜かくはんする。混合物を濾過し、乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発 させると黄色の油状物質が得られ、それをシリカゲル上でクロマトグラフにかけ 、メタノールと酢酸エチルとの１：１混合物で溶離する。精製画分を合せて蒸発 させると所望の生成物が得られる。

段階７３−アミノ−５−（３−（８−（４−ピペリジノ−２゜３−ジヒドロベン ゾピラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−１−メチル−ＩＨ−１，２，４−トリ アゾールＮ−シアノ−１−メチル−２−（フェニルメチレン）ヒドラジンカルボ キシミドチオ酸、メチルエーテル（１，１ｇ）および段階６で得られた生成物（ １，４ｇ）を非希釈で減圧下に７０℃で４時間加熱し、−夜冷却する。混合物を アセトン（３０ｍｆｆ）および５％水性＋１１１　（４，５ｍｆｆ１）の溶液と ともにかくはんし、水で希釈し、エーテルで抽出する。酸性溶液を塩基性になし 、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧 下に蒸発させる。残留物を酢酸エチルから再結晶すると所望の生成物が固体とし て得られる、融点１３７〜１３８℃。

実施例４ ３−アミノ−４−（３−（８−（４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾピラ ニルオキシ）〕プロピルアミノ）−１，２，５−チアジアゾールモノオキシドの 製造 ８−（３−アミノプロポキシ）−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−、ンゾピ ラン（３，０ｇ）のメタノール（４３ｍｆｆ１）中の溶液を、３．４−ジメトキ シ−１，２，５−チアジアゾールモノオキシド（１，６７ｇ＞のメタノール（１ ８０ｍ１）中の窒素下に０“Ｃに冷却した溶液に満願する。無水アンモニアガス を１０分間溶液に通し、ｉ８液を室温で窒素下に一夜かくはんする９反応混合物 を減圧下に蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶し、アセトニトリルから再 結晶すると所望の生成物が得られる、融点＝１８４〜１８５℃。

実施例５ １−アミノ−２−（３−（８−（４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾピラ ニルオキシ）〕〕プロピルアミノジシクロブテン−３４−ジオンの製造 ８−（３−アミノプロポキシ）−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾピラ ン（２，３ｇ）のメタノール（２３ｍｌ）中のン容液を、１，２−ジメトキシ− シクロブテン−３，４−ジオン（１，１ｇ）のメタノール（２３ｍ７り中の窒素 下に０℃に冷却した溶液に加える。反応混合物を１０分間Ｏ℃でかくはんし、か くはんを室温で２１７２時間続け、反応混合物を０℃に再冷却する。無水アンモ ニアを反応混合物に約５分間通し、反応混合物を室温で窒素下に一夜かくはんす る。反応混合物をｆ＃、遇し、沈殿をメタノールおよびエチルエーテルで洗浄し 、水酸化カリウム上で減圧で乾燥し、乾燥した固体をイソプロパツールから再結 晶すると所望の生成物が得られる、融点＝２３０〜２３２℃。

実施例６ Ｎ−（３（８−（１−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾピラニルオキシ）〕 プロピル）−１，，２−ベンゾイソチアゾ−・ルー３−アミノ−１，１−ジオキ シドの製造１．２−ベンゾイソチアゾール−３−クロロ−１，１−ジオキシド（ ３，２６ｇ）のクロロホルム（１００ｍ１）中の溶液を、８−（３−アミノプロ ポキシ）−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾピラン（４，２７ｇ）のク ロロホルム（３５０ｍｆｆ１）　中の窒素下のかくはん還流溶液に３０分間にわ たって加える。還流溶液をさらに３０分間かくはんし、次いで反応混合物を冷却 し、減圧下に蒸発させる。残留物をメタノールに溶解し、無水炭酸ナトリウム（ ４，３ｇ）とともに１５分間かくはんし、濾過し、蒸発させ、残留物を温酢酸エ チル／メタノール（１９：　１）の混合物に吸収させる。溶液を濾過し、濾液を 蒸発させる。残留物を２回酢酸エチルおよびメタノールから再結晶すると所望の 生成物が固体として得られる、融点−１６９〜１７１℃。

実施例７ ３−ヒドロキシメチル−５−（３−（８−（４−ピペリジノ−２゜３−ジヒドロ ベンゾピラニルオキシ）〕〕プロピルアミノー−１−メチルーＩＨ１，２，４− トリアゾールの製造段階１１−アセトキシアセチル−２−メチル−２−〔フェニ ルメチレンアミン）−３−（３−（８−（４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベ ンゾピラニルオキシ）〕ププロピルダグアナジ ン−（２−（アセチルオキシ）アセチル〕−１−メチル−２−（フェニルメチレ ン）ヒドラジンカルボキシミドチオ酸メチル（６，７ｇ）および８−（３−アミ ノプロポキシ）−４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾピラン（６，０ｇ） を６５℃で減圧下に約１８時間加熱する。沸騰酢酸エチル（７０ｍｊりを加熱混 合物に加え、混合物をかくはんする。混合物を冷却すると沈殿が生じ、それをｌ ＃、過し、濾液を減圧下に濃縮する。残留物をエーテルで摩砕すると沈殿が生じ それを濾過する。濾液を減圧下に？ｒ４１Ｍすると所望の生成物が油状物質とし て生じ、それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階２３−ヒドロキシメチル−５−（３−（８−（４−ピペリジノ−２，３−ジ ヒドロベンゾピラニルオキシ）〕〕プロピルアミン〕−１−メチルーＩＨ１，２ ，４−）リアゾール １−アセトキシアセチル−２−メチル−２−〔フェニルメチレンアミノ）−３− （３−（８−（４−ピペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾピラニルオキシ）〕プ プロピルダグアナジン１．６ｇ）、水性１ｌｆｌ　（１２Ｎ、７０ｍ１）および 無水エタノール（１５ｍｆｆ１）の混合物を室温で約１９時間かくはんする。反 応混合物をエーテルで洗浄し、水性層をｐＨ７に中和し、４　Ｍ　−Ｋ　ＯＨ２ ，２ｍ　１２で処理し、エタノール（８ｍｌ）で希釈し、さらに１１７２時間か くはんする。反応混合物を残圧下に濃縮し、水性濃縮物を酢酸エチルで抽出する 。抽出物を乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を塩化メチレンに溶解し 、クロマトグラフ（シリカゲル、２３０〜４００メソシユ）にかけ、塩化メチレ ンとメタノールとの混合物でメタノールの濃度を１００％にあげて溶離する。両 分を合せて減圧下に／ａ縮すると油状物質が生じ、それを無水エーテルで摩砕す る。生じた固体を′ａ過し、メタノールに熔解し、シリカゲル上でフラッシュク ロマトグラフにかけメタノールで溶離する。精製画分を合せて減圧下に濃縮する と油が得られ、それを無水エーテルで摩砕する。沈殿を濾過し、乾燥すると所望 の生成物が得られる、融点＝１４３〜１４５．５℃。

実施例８ ３−マ゛ノー’＋−’３−　（７−（３−ピペリジノ−２，２−ジメチルベンゾ フラニルオキソ〕〕プロピルアミノ〕−１−メチル−ＬＨ−１，２，４−トリア ゾールの製造段階１３−イソプロピルカルボニル−１，２−ジメトキシベンゼン ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２７８ｍり中の）容液ヲ、１゜２−ジメトキシ ベンゼン（８１ｍｊりのジエチルエーテル（１，２ｅ）中の窒素下に一１０℃に 冷却したかくはん溶液に満願する。

反応混合物を室温に加温し、窒素下に６１八時間かくはんする。

反応混合物を一７８℃に冷却し、イソ酪酸無水物（１５４ｍ１）を加える。反応 混合物を室温に加温し、窒素下に一夜かくはんし、飽和水性炭酸水素ナトリウム 、飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥する。

溶液を濾過し、減圧下に蒸発させると油状物質が得られ、減圧下に蒸留すると所 望の生成物が得られる、沸点−８０〜１５０℃（１ｎ＋ｍ）。

段階２３−（２−ブロモイソプロピルカルボニル）−１−メトキシ−２−ヒドロ キシベンゼン 臭素（２７ｍ６−）を、段階１で得られたカルボニル生成物（１１５ｇ）の塩化 メチレン（１，１ρ）中の０℃に冷却したかくはん溶液に加える。溶液を１５分 間かくはんし、減圧下に蒸発させる。残留物を塩化メチレン（＋、６ｆ）に溶解 し、０℃に冷却する。塩化アルミニウム（７２ｇ）をかくはん混合物に一部ずつ 加え、かくはんを窒素下に約４８時間室温で続ける。反応混合物を砕氷／Ｈ，Ｏ に注加し、水性層を塩化メチレンで洗浄し、有機部分を合せて飽和水性ＮａＣ１ で洗浄し、乾熾し、濾過し、減圧下に蒸発させると所望の生成物が油状物質とし て得られる。

段階３７−メドキシー２．２−ジメチル−３−ベンゾフラノン酢酸ナトリウム永 和物（１２１ｇ）を、段階２で得られた生成±　：Ｆｒｇ）の無水エタノール（ ２，５ｆｉ）中のかくはん溶液に加入る。反応混合物を５Ｉ７２時間還流し、冷 却し、減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルを飽和水性炭酸水素ナトリウムと の間に分配させる。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を合せ て飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥し、濾過し、 減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、酢酸エチ ルおよびヘキサン（１：１０）で）８離する。精製画分を合せて蒸発させると所 望の生成物が得られる。

段階４７−メドキシー３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルヘンシフラン 水素化ホウ素ナトリウム（８，２ｇ、５０ｍＪ）の水溶液を、段階３で得られた 生成物（４１，８ｇ）のエタノール（Ｉ　Ｉｌ）中のかくはん溶液に加え、混合 物を３時間還流し、減圧下に蒸発させる。

残留物を水およびトルエンに吸収させ、層を分離し、有機相を洗浄し、乾燥し、 減圧下に蒸発させると油状物質が生じ、それを塩化メチレンに溶解し、乾燥し、 濾過し、減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル上でク ロマトグラフにかりると所望の生成物が白色の固体として得られる。

段階５７−メドキシー３−ピペリジノ−２，２−ジメチルヘンシフラン トリエチルアミン（２９ｍｆ）を、段階４で得られた生成物（２５，４ｇ）の塩 化メチレン（５６０ｒｒ＋４り中の窒素下室温におけるかくはん溶液に加える。

メタンスルホニルクロリド（１１，１ｍｎ）を混合物に満願し、Ｏ′Ｃに冷却す る。混合物を室温で３時間かくはんし、０℃に冷却し、ピペリジン（１２８ｍｊ りを加え、かくはんを室温で一夜続ける。飽和水性炭酸水素ナトリウムを混合物 を加え、相を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウム、飽和ＮａＣｊ！で洗浄し、 乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させる。残留物をトルエンに溶解し、減圧下に蒸 発させると所望の生成物が塩酸塩として得られる。

段階６７−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−２，２−ジメチルベンゾフラン ７−メトキシ−３−ピペリジノ−２，２−ジメチルヘンシフラン（６５，１ｇ） を、氷酢酸（３４０ｍｌ’）と４８％１ＩＢｒ（３４０ｍ１）とのかくはん混合 物に加え、溶液を３時間還流する。反応混合物を砕氷／Ｈ２０に注加し、ｐＨ− ８〜１０にする。アルカリ性反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水で 洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマ トグラフにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：　３）で溶離すると所望の生成物 が液体として得られる。

段Ｒ１７７−（３−ブロモプロポキシ）−３−ピペリジノ−２゜２−ジメチルベ ンゾフラン 水酸化カリウム（１，４７ｇ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０，７７ ｇ）および１ｌｚｏ　（１ｍ　ｊ！　）を、段階６で得られた生成物（６，６ｇ ）の１．３−ジブロモプロパン（２７ｍｊり中の溶液に加える。反応混合物を２ ０時間かくはんし、ジエチルエーテルで希釈し、５％水性ＨＣβで洗浄する。酸 性溶液をエーテルで洗浄し、塩基性にすると油状物質が得られ、それをエーテル に吸収させ、飽和ＮａＣβで洗浄し、乾燥し、ａ遇し、減圧下に蒸発させると所 望の生成物が油状物質として得られる。

段階８７−（３−アブプロポキシ）−３−ピペリジノ−２，２−ジメチルヘンシ フラン アゾ化ナトリウム（１，２５４Ｈ）を、段階７で得られた生成物（６，８ｇ）の 水性エタノール（１：　１０）中のかくはん溶液に加え、反応混合物を還流で１ ６時間かくはんする。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機 相を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させると所望の生成 物が油状物質として得られる。

段階９　７−（３−アミノプロポキシ）−３−ピペリジノ−２゜２−ジメチルヘ ンシフラン 段階８で得られたアゾ生成物（６，１ｇ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液を 、水素化アルミニウムリチウム（０，８ｇ）の無水ジエチルエーテル（２３０ｍ ７り中のかくはん懸濁液に満願する。反応混合物を２４時間還流し、さらに水素 化アルミニウムリチウム０．８ｇを冷却溶液に一部ずつ加える。反応混合物をさ らに８時間還流し、ＨｚＯ（１，６ｍｊり　、１５％水性Ｎａ０Ｈ（１，６ｍＡ ’）および１Ｉｚｏ（４，８ｒｒ＋ｊりでクエンチする。反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下に茎発させると所望の生成物が液体として得られ、それをさらに精 製することなく次の段階に用いる。

段階１０　３−アミノ−５−（３−（７−（３−ピペリジノ−２゜２−ジメチル ベンゾフラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−１−メチル−ＩＨ−１，２，４− トリアゾール段階９で得られたアミン（１，８ｇ）とＮ−シアノ−１−メチル− ２−（フェニルメチレン）ヒドラジンカルボキシミドチオ酸、メチルエーテル（ １，３ｇ）との混合物を希釈しないで７０℃で４時間加熱し、室温で一夜放置す る。残留物をアセトン１５％水性１１Ｃｎ　（１０ｍｊ！　：　１５ｍｆ）に吸 収させ、３０分間かくはんし、ＨＪで希釈し、水で抽出する。水相を塩基性にな し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥し 、濾過し、減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチルから結晶化し、アセトニト リルおよびメタノールから再結晶すると所望の生成物が得られる、融点＝１８５ 〜１８６℃。

実施例９ １−アミノ−２−１：３−　（７−（３−ピペリジノ−２，２−ジメチル−２， ３−ジヒドロベンゾフラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕シクロブテン−３，４ −ジオンの製造７−（３−アミノプロポキシ）−３−ピペリジノ−２，２−ジメ チルヘンシフラン（０，９ｇ）のメタノール（９，３ｒｒ＋Ｊ）中の溶液を、１ ，２−ジメトキシシクロブテン−３，４−ジオン（０，４ｇ）のメタノール（９ ，３ｍｊり中の窒素下に０℃に冷却したかくはん溶液に満願する。反応混合物を ０℃で１０分間、および室温で２１７２時間かくはんする。溶液を０℃に冷却し 、無水アンモニアを反応混合物に１０分間通し、反応混合物を窒素下に室温で４ ８時間かくはんする。混合物を蒸発させ、残留物をイソプロピルアルコールから 再結晶すると所望の生成物が半水和物として得られ、る、融点＝２３０〜２３２ ℃。

実施例１０ ３−アミノ−５−（４−（７−（３−ピペリジノ−２，２−ジメチルベンゾフラ ニルオキシ〕〕ブチルアミノ〕−１−メチル−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール の製造段階１７−（４−ブロモブトキシ）−３−ピペリジノ−２，２−ジメチル ベンゾフラン 粉末水酸化カリウム（１９，６ｇ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（ １，７ｇ）を、７−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−２，２−ジメチルベンゾフラ ン（１４，４ｇ）の１．４−ジブロモブタン（６９，４ｍｊり中の溶液に加え、 混合物を室温で窒素下に５時間かくはんする。反応混合物をエーテルで希釈し、 水で洗浄し、５％水性＋１（１！で抽出し、酸相をエーテルで洗浄する。酸相を 塩基性にすると油状物質が生じ、それをエーテルに吸収させ、飽和水性ＮａＣ１ で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させると所望生成物が液体として得ら れる。

段階２７−（４−アゾブトキン）−２，２−ジメチル−３−ピペリジノ−２，３ −ジヒドロベンゾフランアジ化ナトリウム（３，３５ｇ）を、段階１で得られた ブロモ生成物（１９，７ｇ）の水（４０ｍ＋りとエタノール（４００ｍ７りとの 混合物中のかくはん溶液に加える。反応混合物を２２時間還流し、水に性別し、 塩化メチレンで抽出する。有機相を水、飽和水性ＮａＣｊ！で洗浄し、乾燥し、 濾過し、減圧下に蒸発させると所望の生成物が得られる。

段階３７−（４−アミノブトキシ）−３−ピペリジノ−２，２−ジメチル−２， ３−ジヒドロベンゾフラン段階２で得られた粗アゾ化合物（１７，４ｇ）の無水 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２，５ｇ）の無 水ジエチルエーテル（５２０ｍｆｆ）中の窒素下のかくはん懸濁液に満願する。

反応混合物を１時間還流し、ｔｌｚｏ（２，５ｍＡ）、１５％水性ＮａＯＨおよ び）＋２０　（７，５ｍ　ｌ　）でクエンチする。反応混合物を濾過し、乾燥し 、濾過し、減圧下に蒸発させると粗生成物が得られ、それをシリカゲル〔酢酸エ チル／メタノール（１：１））上でクロマトグラフにかけると所望の生成物が液 体として得られる。

段階４３−アミノ−５−（４−（７−（３−ピペリジノ−２゜２−ジメチルヘン ゾフラニルオキシ〕〕ブチルアミノ〕−１−メチル−ＩＨ−１，２，４−トリア ゾール段階３で得られたブチルアミノ化合物（１，９ｇ）とＮ−シアノ−１−メ チル−２−（フェニルメチレン）ヒドラジンカルボギンミドチオ酸、メチルエー テル（１，３８ｇ）との非希釈混合物ヲ７０℃に４時間加熱する。反応混合物を 冷却させ、５％水性１１０１２７アセトン（３：２．５０ｍＡ）の混合物に溶解 し、水性溶液をジエチルエーテルで洗浄する。水溶液をアルカリ性にすると油状 物質が生じ、それを酢酸エチルに吸収させ、飽和水性ＮａＣＩｔで洗浄し、濾過 し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲル〔メタノール／酢酸エチル（１： 　３）　）上でクロマトグラフにかけ、精製物質を２回アセトニトリルから再結 晶すると所望の生成物が得られる、融点＝１５８〜１５９℃。

実施例１１ １−アミノ−２−Ｃ４−（７−（３−ピペリジノ−２，２−ジメチル−２，３− ジヒドロベンヅフラニルオキシ〕〕ブチルアミノ〕シクロブテン−３，４−ジオ ンの製造 ７−（４−アミノブトキシ）−３−ピペリジノ−２，２−ジメチル−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン（２，３ｇ）のメタノール（２３ｍｊり中の溶液を、１，２ −ジメトキシシクロブテン−３゜４−ジオン（１，０４ｇ）のメタノール（２３ ｍ＃）中の０℃に冷却した溶液に満願する。反応混合物を０℃で２０分間および 室温で２Ｉ／２時間かくはんする。溶液を０℃に冷却し、無水アンモニアガスを 溶液に１０分間通し、その後溶液を窒素下に一夜室温でか（はんする。反応混合 物を濾過し、２Ｉ！遇した固体を冷メタノールおよびエーテルで洗浄し風乾する 。乾燥した固体および蒸発させた濾液残留物をイソプロパツールから再結晶し、 メタノールから再結晶すると所望の生成物が得られる、融点−２１３〜２１５℃ 。

実施例１２ ３−アミノ−４−［４−Ｃ７−（３−ピペリジノ−２，２−ジメチル−２，３− ジヒドロベンゾフラニルオキシ〕〕ブチルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾー ルモノオキシドの製造７−（４−アミノブトキシ）−３−ピペリジノ−２，２− ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２，５ｇ　）のメタノール（３１ｍ ｌ）中の溶液を、３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾールモノオキシ ド（１，２７ｇ）のメタノール（１４０ｍＡ）中の窒素下の３℃以下に冷却した かくはん溶液に潤油する。

反応混合物を低温で３時間かくはんし、その後無水アンモニアガスを溶液に１０ 分間通し、溶液を室温で一夜かくはんする。反応混合物を蒸発させ、残笥物を２ 回メタノールから再結晶すると所望の生成物が得られる、融点＝１８８〜１９０ ℃。

実施例１３ ３−ヒドロキシメチル−５−［４−［７−（２，２−ジメチル−３−ピペリジノ −２，３−ジヒドロベンゾフラニルオキシ）〕〕ブチルアミノー−１−メチルー ＩＨ１，２，４−トリアゾールの製造 段階１゛　１−アセトキシアセチル−２−メチル−２−〔フェニルメチレンアミ ノ）−３，４−Ｃ７−（２，２−ジメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ ベンゾフラニルオキシ）ブチル〕グアニジン Ｎ−［２−（アセチルオキシ）アセチル〕−１−メチル−２−（フェニルメチレ ン）ヒドラジンカルボキシミドチオ酸メチル（６，７ｇ）と７−（４−アミノブ トキシ）−４−ピペリジノ−２゜２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン （６，０ｇ）との非希釈混合物を減圧下に１８時間６５℃に加熱する。沸騰酢酸 エチル（７０ｍｊ７）を加熱混合物に加え、混合物をかくはんする。混合物を冷 却させるとそれにより沈殿が生じ、それを濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。残 留物をエーテルで摩砕すると沈殿が生じ、それを濾過する。α液を減圧下に濃縮 すると所望の生成物が油状物質として生じ、それをさらに精製することなく次の 段階に用いる。

段階２３−ヒドロキシメチル−５−［４−［ニア−（２，２−ジメチル−３−ピ ペリジノ−２，３−ジヒドロベンゾフラニルオキシ）］］ブチルアミノー−１− メチルーＩＨ１゜２．４−１−リアゾール 段階１で得られたグアナジン（１１，９４ｇ＞、水性＋１ＣＡ（２Ｎ。

２５０＋ｎｊりおよび無水エタノール（４０ｍＡ）の混合物を室温で約２０時間 かくはんする。反応混合物をエーテルで洗浄し、水性部分を炭酸カリウムで中和 する。４Ｍ−ＫＯＨ（１５，５ｍｊ’）と無水エタノール（４０ｍｊ？）との溶 液を混合物に加え、かくはんを１１７２時間続ける。水性混合物を濃縮し、酢酸 エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物をエ ーテルで覆うと固体が生じ、それを濾過し、温メタノールに溶解し、シリカゲル （メタノール）上でクロマトグラフにかける。

精製した両分を合せて濃縮すると油状物質が生じ、それをエーテルで摩砕する。

生じた固体を熱酢酸エチルから再結晶し、結晶性物質をメタノールに溶解し、ク ロマトグラフ（メタノール）にかけ、精製した両分を合せて減圧下に濃縮すると 油状物質が得られ、それを摩砕すると所望の生製物が１７４永和物として得られ る、融点＝１３５〜１３７℃。

前記に類似する出発物質および反応条件を用い、３−アミノ−４−［３−［６− Ｃ４−（１−ピペリジニル））−２，３−ジヒドロヘンゾビラニルオキシ〕プロ ピルアミノ））−１，２，５−チアジアゾールモノオキシド、融点−１９７〜１ ９９℃、並びに表Ｔおよび表Ｈに開示した化合物が製造される。

表　■ Ｒ１ 表　１　（続き） ０□ 表　Ｉ　（続き） 表　■ Ｒ３ 表　■　（続き） 表　ＩＩ（続き） 本発明の化合物の人における活性と相関できる薬理反応を示す能力を示すために 動物における種々の試験を行なった。これらの試験には、式Ｉの化合物の胃分泌 およびそれらの＋４を拮抗、抗潰瘍、並びに細胞保護活性に対する効果のような 因子が含まれる。

本発明の化合物は上記種々の環境で試験すると顕著な活性を示すことが認められ た。

そのような試験の１つは胃分泌試験である。この試験は次のとおり行なわれる； シエイ（５ｈａｙ　）ラットを４〜８時間絶食させ、水は適宜与える。ラットを ランダムに選んで１０匹の群に分ける。

動物は、幽門括約筋で胃を結紮した直後に試験化合物またはビヒクルで十二指腸 内（ｒ、Ｄ、）処理する。動物を薬物投与４時間後ニクロロホルムで犠牲にし、 胃を取り出し、その内容’ｈ’ｃ量、ρｊ１および全酸について検定する。

第２の胃分泌試験は犬について行なわれる。これはハンドブック、オン・フィジ オロジ−（ｌｌａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）　、セクション ６：消化管（ＡｌｉｍｅｎＬａｒｙ　Ｃａｎａｌ）　ｖｏｌ、　ＩＩ　：分泌（ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）、アメリカン・フィジオロジー°ソサイエティ（八ｍｅｒ ｉｃａｎ　ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙＳｏｃｉｅｔｙ、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　 Ｄ、Ｃ，）、１９６７に概説される。

本発明の化合物は、上記胃分泌試験にかけたときに胃の容積および胃の酸度を低 下する顕著な能力を示す。これらの試験は人の前活性によく相関することが知ら れ、抗分泌特性の決定に使用する標準試験である。

式Ｉの化合物は次のト１□−拮抗薬試験において得られた結果によりヒスタミン ＋（、−受容体拮抗薬であると認められた。

Ａ９分離モルモット（Ｇｕｉｎｅａ　Ｐｉｇ）心房式【の化合物のＨ２−受容体 拮抗活性は分離したモルモット心房における化合物濃度に対する拍動数応答の観 察により測定される。これらの用最反応曲線の評価に対する基準の論議はアリー ンズほか（Ｅ、Ｊ、Ａｒ１ｅｎｓ、　Ｇ、Ａ、Ｊ、　ｖａｎ　Ｏｓ、　Ａ、Ｍ、 Ｓｉｍｏｎｉｓ　ａｎｄ　Ｔ、Ｍ。

ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ）　、ｒ−船渠理学における分子的方法（Ａ　Ｍｏ１ｅｃ ｕｌａｒＡｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ）　Ｊセクション１１　Ａ、　１１Ｂおよび１工１、分子薬理学（Ｍｏｌｅｃｕ ｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　：生物活性化合物の作用方式（Ｔｈｅ　 Ｍｏｄｅ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　Ａｃｔｉｖ ｅＣｏｍｐｏｕｎｄ）　、ｖｏｌ、　１、アカデミツク・プレス（１９６４）に 見出すことができる。

１゜試験浴 ５０ｍｆｆのジャケット付組織浴を３０℃に維持する。浴は９５％０２−５％Ｃ ０２を通したタレブスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ　−１１ｅｍｓｅｌｅｉｔ） 緩衝液（ｐ）１７．４）からなる。緩衝液はＣａＣｆ１２・２　Ｈ２Ｏの水性（ 蒸留脱イオン）溶液（０，３７ｇ／ｍ１）４ｍｊ！、ＭｇＳＯ４”？＋１□０水 性（蒸留脱イオン）溶液（０，２９ｇ／ｍＩ２）４ｍｊ２、グルコース７．２ｇ およびＮａＣｊ！　（２８ｇ）、Ｎａ１ｌｆｌ：０３（８，４ｇ）、ＫＣｊ２（ １，４ｇ）およびＫ１１２Ｐ［＋４　（０，６ｇ　）を含む水性（蒸留脱イオン ）溶液２１を混合することにより調製される。

２．心房の調製 雄アルビノモルモ、ト（４００〜７００　ｇ、好ましくは５００〜６００　ｇ） を後頭強打により殺し、頚静脈および頚動脈の切断により除血する。胸部皮膚を この頚部切口から開き肋骨を露出する。肋骨両側および横隔膜を切って後に置き 心臓を露出する。心室先端をピンセットで支持して少し持上げながら心臓の上部 および背部の脈管を切り進めることにより心臓を取り出す。心臓を直ちに温通気 緩衝液中に置き、さらに同一緩衝液の大型ベトす皿中で解体する。６膜を除いた 後大動脈および脈管をピン上１．トで保持して虹彩鋏を心房と心室の間に滑らせ 心房を切離すことができる。心房を次いで残余Ｍｉ織および脈管から切り離し、 フックに形成した小弯曲先細針を用いて浴中に吊し、Ｓ型フックおよびＬ型下部 支持体にＯＯ絹糸で縛る。

へ、クマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）タイプ９３０８ひずみ計連結器がベックマン心得 タコメーターをランクおよびビニオンクランプに支持されたグラス（Ｇｒａｓｓ ）　Ｆ　Ｔ　Ｏ３Ｃひずみ計に連結する。ひずみ計の上部フックは左心室の端部 に、下部フックは右心室の先端部におかれる。下部支持体は大腿クランプに把持 され、上部フックはひずみ計ラグから吊される。ひずみ計を、Ｍｉ繊織上静止張 力が１ｇになるまで上げる。試験化合物の添加前に組織を約１時間、数回の緩衝 液洗浄および張力調節で安定させる。

３、　試験手順 累積、約３倍用量を用いた対照用量反応曲線を０．１〜３０．０μＭヒスタミン （０，１，０，３，１，０，３，０など）からすべて３試験で？Ｆ）る。浴に薬 物を加えたときの容積変化を最小にするために小容積の４溶液を使用する。０． ５　Ｍ溶液を調製し、それを希釈して５０１５および０．５ｍＭ溶液を与えるこ とが便宜である。

記録したデータは初期基線速度および各添加後の安定平坦速度からなる。次いで ヒスタミンを洗浄し、組織を再び初期基線速度付近に安定化させ、これは数回の 洗浄および１時間を要することができる。次いで試験化合物を同一累積用量で加 え、再び速度を記録する。化合物が作用薬および刺激薬として挙動すれば用量を 、速度平坦部または濃度が１．０ｍＭになるまで増加する。しかし、濃度が１０ ０μＭに達したときに何ら作用薬活性が認められなければ、その拮抗活性は、試 験化合物を洗浄しないでヒスタミン曲線を繰返すことにより評価する。効果の可 塑性は試験化合物および（または）ヒスタミンを洗浄し、ヒスタミン曲線を繰返 し行なうことにより評価する。任意時間における並はずれた、または不規則な拍 動または他の異常挙動が記録される。計算値は基線からの速度の変化、および初 期対照曲線で得られた最大速度の百分率とした変化からなる。これらの百分率の 平均（±ＳＥＭ）は反応の型を評価するために作用薬濃度（ヒスタミンまたは試 験化合物）の関数としてプロットされる。

Ｂ、内腔清流ラット胃−胃分泌に及ぼす効果体重３５０−５００ｇの雄スプラグ ードウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ＞ラットを標準動物管理手順によ り個々に収容し、試験前２４時間食物を断つ。ラットをウレタンの２５％溶液（ ０，５〜０．７ｍＡ／’１００ｇ体重）の腹腔内注入により麻酔をかける。麻酔 がかかると気管を露出し、ＰＥ１００管を挿入する。頚静脈を露出し、先端を斜 断したＰＥ５０管を挿入する。腹部を正中切開により開き、食道を迷走神経を除 いて分離する。１端にフランジの付いたＰＥ１９０管をラットの口から下へ食道 を通して胃中へ通す。食道を結紮し、管をチェックしてそれが確実に胃中にある ことを６’ｆｆｌ　ＬＵする。次いで十二指腸を確認し、幽門括約筋の約１ｃＩ ｌ下に小切目を作る。ＰＥ３２０管（１端フランジ付き）を切口を通して胃中へ 挿入する。それは幽門周囲を結紮糸で縛ることによりしっかり固定する。５Ｑｍ ｊ！洗浄器を用い、０．４１１Ｍ　−ＮａＯＨを食道管に通して幽門管から出て （る潅流が透明になるまで胃を洗う。動物を、ゴルドンーランプ（Ｇｏｒｄｏｎ 　−Ｒｕｐｐ）水プランケットモデルｒＫＪで覆った傾斜卓上に置いてラットの 体ｌＡを３０℃に保つ。食道中へ進む管にセージ（Ｓａｇｅ）　螺動ポンプを取 付け、０．４ｍＮ　ＮａＯＨ（ｐＨ１０，０）を潅流し、３０ｍｊ！ビーカーに 採取する。

ビーカーを１０分または１５分毎に交換しこれらの試料のｐＨを記録する。ｐＨ が約６．５〜７．５になったとき、胃分泌に影響を及ぼす薬物を静脈内に投与す る。化合物の有効性は胃刺激薬、例えばヒスタミンにより開始されるｐＨの低下 を防ぐ能力を基にする。ゴーシュはか（Ｇｈｏｓｈ、　Ｍ、Ｎ、　ａｎｄ　５ｃ ｈｉｌｄ、　ｔｌ、０．）、ブリティッシュ・ジャーチル・オン・ファルマコロ ジー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、ｔ３：５４（１９５８）参 照。

弐■の範囲内の化合物はまた抗潰瘍活性を示すことが測定された。これらの化合 物の抗潰瘍性はアスピリンまたは他の非ステロイド系抗炎症薬を用いて次の試験 手順によりラットに胃潰瘍を誘発させる抗潰瘍検定を用いて評価することができ る。

コーレル（Ｃｏｒｅｌｌ、　Ｔ、）　ｒ胃潰瘍誘発活性および抗炎症活性並びに 血米濃度により示されたラットにおけるサリチル酸塩と他の非ステロイド抗炎症 薬の相互作用（１＋＋ｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　５ａｌｉｃｙｌａｔｅｓａｎ ｄ　ｏｔｈｅｒ　Ｎｏｎ−５ｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔ ｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓａｓ　ｓｈｏｗｎ　ｂｙ　Ｇａｓｔｒｏ −ｕｌｅｃｅｒｏｇｅｎｉｃ　ａｎｄ　Ａｎｔｉ−４ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＡ ｃｔｉｖｊｔｉｅｓ、　ａｎｄ　Ｐｌａｓｍａ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ）ｊアクタ・ファルマコロジー・工・トキシコロジ−（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙ　ｅｔ　ＴｏｘｉｃｏｌｏｇＶ）、４５．２２５〜２３１　（１９ ７９）参照。

雄スプラグードウレイラット、１４０〜１７０ｇ、を標準動物管理手順により収 容する。ラットを試験の前２４時間絶食させる。

試験日にラットを５匹または６匹の群に分け、１群は対照として、ビヒクル〔例 えば蒸留水または０．１％トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）　８０溶液］を与える。試 験化合物は対数用量を用い、ｌ　Ｏｍ　１７ｋｇの用量容積で投与する。投薬３ ０分後、ラットに０．１％トウイーン８０に懸濁したアスピリンまたはインドメ サシンをそれぞれ１５０．０または２０．０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与する（ １０ｍｆ／ｋｇ）、インドメサシン投与４時間後（アスピリン投与５時間後）動 物を頚椎脱臼により犠牲にし、それらの胃を取出し、大弯沿いに開き、穏やかに 洗浄し、１０×倍率拡大鏡で損傷について調べ次のスケールを用いるニ ー隻−吸一　°゛ Ｏｆ員傷なし １　損傷５　すべで　＜２ｇ重 ２　損傷５　少くともｌ＞２ｍｍ 、３１員傷５〜１０　すべて　＜２１Ａ１４　損傷５〜１０　少くとも１〉２Ｎ ５　損傷１０　すべで　＜’１ｖａ ６　損傷１０　少くともｌ＞２ｍｍ ７　穿孔 動物の各群に対する平均潰瘍状態（±Ｓ、Ｅ、）を計算する。各試験化合物に対 する阻止率は次のように計算する：阻止率％＝ 式■の化合物はまた細胞保護活性を示すことが測定された。

式■の化合物の細胞保護効力は次の試験手順により評価される。

雄スプラグードウレイラット１５０〜２００ｇ）Ｉｒ：＋”準動物管理手順によ り収容する。ラットは試験前２４時時間量させる。試験の日にラットを６匹の群 に分け、１群を対照として役立て、ビヒクルを〔例えば蒸留水または０．５％メ トセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌｌ）溶液〕を加える。試験化合物は対数間隔用量を用 い、５　ｍ　１　／　ｋｇの用■容積で投与する。投薬１０分後、ラノ）に、体 重にか＼わらず無水７ＪＩ／：］　−／Ｌ／　１　ｍ　ｌ、０．２Ｎ　−ＮａＯ Ｈ（１ｍｊりまたは０．６　Ｎ　−１１Ｃ！　（１ｍＪ）を経口投与する。投与 １時間後に動物を頚椎脱臼により犠牲にし、それらの胃を取出し、大弯沿いに開 き、流水下に洗浄し、２×〜ｌＯ×倍率拡大鏡で損傷について調べる。

対照で行なった同様の測定に比べて損傷数、損傷の状態の評点および潰瘍の指数 の低下を百分率として示した。結果の統計的有意差の測定は標準法により行なっ た。

動物の各群に対して平均潰瘍状態（±Ｓ、Ｅ、）を計算する。各試験化合物に対 する阻止率を次のように計算する。

阻止率％＝ 上記抗分泌、抗潰瘍および細胞保護検定の結果、人を含めて哺乳動物における消 化性ａ瘍の治療における本発明の化合物の利用性が確証される。これらの化合物 はそのような潰瘍の治療を援助しまたそれらの形成を予防する。

最も好ましいＲ２−拮抗化合物はＺがＮＨＲ４であり、Ｒ４が２−〔１−アミノ −シクロブテン−３，４−ジオン〕である式Ｉの範囲内の化合物である。

殊に、式Ｉによる化合物は、過酸症および胃腸潰瘍形成の治療および予防：　ｌ １ｉＮ乳動物における胃腸の酸分泌の低下：並びに人および他の哺乳動物におけ る胃腸刺激源に対する胃腸の抵抗性の増進に有用である。

これらのすべての目的には本発明の化合物は通常経口または非経口的に投与する ことができる。経口投与が好ましい。

式■の範囲内の化合物は胃腸系に容易に吸収され、優れた経口活性および約４〜 約２４時間、好ましくは約８〜約１２時間程度の作用の持続を示す。

本発明による化合物は、好ましくは塩の形態で、適宜便宜な方法における投与に 対し処方することができ、本発明にはその範囲内に大または獣医学薬剤に使用す るのに適合させた本発明による少くとも１つの化合物を含む製剤組成物が含まれ る。そのような組成物は１種またはより多くの、製剤に許容される担体または賦 形剤を用いて常法で処方することができる。そのような組成物はまた必要であれ ば他の活性成分、例えばＨ＋−拮抗薬あるいは公知の制酸薬例えば水酸化アルミ ニウム、水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、アルミニウムグリシナー トまたは炭酸カルシウムを含むことができる。適当な担体には希釈剤または増量 剤、滅蘭水性媒質および種々の無毒性有ｉ溶媒が含まれる。組成物は錠剤、カプ セル、ロゼンジ、トローチ、硬キャンディー１粉末、水性懸濁液または溶液、注 射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態に処方することができ、甘味剤、芳 香剤、着色剤、保存剤を含む群から選ばれる１種またはより多くの薬剤を製剤に 許容できる調製物を与えるために含むことができる。

個々の担体および活性化合物と担体との割合は化合物の溶解度および化学的性質 、個々の投与方式並びに標準製剤実務により決定される。例えば賦形剤例えばラ クトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム、並 びに種々の崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸および一定複合ケイ酸塩、並びに 潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク を錠剤の製造に用いることができる。カプセル形態にはラクトースおよび高分子 量ポリエチレングリコールが好ましい製剤に許容できる担体の１つである。経口 用の水性ｇ４液を処方する場合には担体は乳化剤または沈殿防止剤であることが できる。希釈剤例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびク ロロホルム、並びにそれらの組合せを他の物質と同様に用いることができる。

非経口投与には、ごま油または落花生油中のこれらの化合物の溶液または懸濁液 あるいは水性プロピレン溶液、並びに前記可溶性の製剤に許容できる塩の無菌の 水溶液を用いることができる。

これらの化合物の塩の溶液は殊に筋肉内および皮下注射目的に適する。純蒸留水 中に溶解した塩の溶液を含む水溶液もまたそのｐＨが適当に調整され、適当に緩 衝され、十分な食塩またはグルコースで等張にされれば静脈内注射目的に有用で ある。

本発明の方法を行なう投与計画は改良が得られるまで最大治療反応を、その後軽 減を与える最小有効水準を保証するものである。

従って、−ｉに投薬は胃腸疾患条件または症状、例えば十二指腸および消化性潰 瘍の治療に、治療上有効なものである。−最に、用量は約０．　Ｉ　Ｎ／　ｋｇ 〜１００　ｍｇ／　ｋｇ　（好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲）であること ができ、もちろん、特定の場合における適当な投薬の選定において患者の体重、 一般健康状態、年令、および薬物に対する反応に影響を及ぼすことができる他の 因子に考慮をはられねばならないことが配慮される。日用量は１日１〜４回の範 囲であることができ、また特定化合物およびその作用の持続により１日１〜約３ 回ないし１〜約２回であることができる。

国際調査報告 ＡＴＴＡＣ）（ＭＥＮＴ １、　ＣＬＡＳＳＩＦＩＣＡＴＩＯＮ　ＯＦ　５ＵＢＪＥＣＴ　ＭＡＴＴＥＲ： ＩＮＴ、　ＣＬ４ＣＯ７Ｄ　３０７／８２；　Ｃ０７Ｄ　３１１／６８５４４１ ５８．７，６２，１５１，１５３，３３．３　；５ａ６／１９６； ５４８／３３６，３４８，３７４，５２５；５４９／４０４，４０７，４６７ Ｉｌ、　ＦＩＥＬＤＳ　５ＥＡＲＣＨＥＤＵ、Ｓ、　５４４１５８．７，６２， １５１，１５３，３３３；５４６／１９６； ５４８／３３６，３４８，３７４，５２５；５４９／４０４，４０７，４６７ 笑１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ　、’　識別記号　庁内整理番号ｏ発　明　者　キャンベル　ヘ ンリー　フラン　アト　４ ０発　明　者　スタット　ウィリアム　ライア　アン　ヌ ｏ発　明　者　ニューエンジュワンダー　ケン　アト　ウィリアム　− ｒメリカ合衆国　ペンシルバニア州　１９４４６ランスデイル　ヒルサイド　ド ライブ　５５７ ｒメリカ合衆国　ペンシルバニア州　１９４３８　ハーレーズヴイルストア　ロ ード　６１１ γメリカ合衆国　ペンシルバニア州　１９００２　アンブラー　リンカーン　ド ライブ　イースト　２４０７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその製剤に許容される塩、ただし式中、ａは０、１または２であ り、 ｂは１または２であり、 ｃは０または１であり、 ｄは２、３または４であり、 Ｘは酸素、硫黄、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼であり、Ｚは−ＮＨＲ４、ＣＮまたは▲数式、化学式、表等があ ります▼であり、ＲおよびＲ′はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであり、Ｒ１ は−ＮＲ２Ｒ３または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ２およびＲ ３はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、あるいは両方を一緒にしてアル キレンまたはアルキリジニルであってそれらが結合している窒素とともにさらに １〜３個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含むことができる５員、６員または７ 員環を形成し、 Ｒ４はＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化 学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等 があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；または▲数式、化学式、表 等があります▼；からなる群から選ばれ、 Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ６はＨまたは低級アルキルであるか、あるいはＲ６とＲ２とを一緒にしてエチ レンまたはプロピレンであり、それらが結合している窒素とともに５員または６ 員環を形成し、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９、低級アルキル、アリール、アリール低級アル キル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ低級アルキル、ヒドロ キシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプ トまたは低級アルキルメルカプトであり、 Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール低級アルキルであり 、 Ｒ９は水素、ＣＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１１または▲数式、化学式、表等があります ▼であり、 Ｒ１０は水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルコキ シ、ヘテロアリール、または単環ヘテロアリールアルキルであり、 Ｒ１１は低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ１２は水素、低級アルキル、シ クロ低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり、 Ｒ１３はハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル コキシ、低級アルカノイル、シクロ低級アルキル、モノーまたはジー低級アルキ ルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ、ハロ低級アルキル、ア リール、メルカプト、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルキルチ オ、低級アルキルスルホニル、スルファミルまたは低級スルファミルであり、 Ｒ１４はＳＯ２、ＳＯ、ＳまたはＣ＝Ｏであり、Ｒ１５はアルカリールである。 ２．ａが０であり、 ｂが１であり、 ｄが３であり、 Ｘが酸素である、 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその製剤に許容される塩、ただし式中、ａは０、１または２であ り、 ｃは０または１であり、 ｄは２、３または４であり、 ＲおよびＲ′はそれぞれ独立にＨまたは低級アルキルであり、Ｘは酸素または硫 黄であり、 Ｚは−ＮＨＲ４または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１は−ＮＲ ２Ｒ３であり、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、あるいは両方一緒 にしてアルケニルまたはアルキリジニルであってそれらが結合している窒素とと もにさらに１〜３個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含むことができる５員、６ 員または７員環複素環を形成し、 Ｒ４はＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学 式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、 表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式 、表等があります▼からなる群から選ばれ、 Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ１５はアルカリールアルキルである。 ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求の範囲第３項記載の化合物。 ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその製剤に許容される塩、たゞし式中、ａは０、１または２であ り、 ｃは０または１であり、 ｄは２、３または４であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｚは−ＮＨＲ４または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１は−ＮＲ ２Ｒ３であり、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、あるいは両方一緒 にしてアルケニルまたはアルキリジニルであってそれらが結合している窒素とと もにさらに１〜３個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含むことができる５員、６ 員または７員環複素環を形成し、 Ｒ４はＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学 式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、 表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式 、表等があります▼からなる群から選ばれ、 Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ１５はアルカリールアルキルである。 ７．ａおよびｃが０であり、 ｄが３であり、 Ｘが酸素である、 請求の範囲第６項記載の化合物。 ８．ａが０であり、 ｃが１であり、 ｄが２であり、 Ｘが硫黄である、 請求の範囲第６項記載の化合物。 ９．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ｂは１または２であり、 ｃは０または１であり、 ｄは２、３または４であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ１およびＲ′はそれぞれ独立にＨまたは低級フルキルであり、 Ｒ２およびＲ３は一緒にしてアルキレンまたはアルキリジニルであって、それら が結合している窒素とともにさらに１〜３個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含 むことができる５員、６員または７員複素環を形成する〕 の化合物またはその製剤に許容される塩。 １０．Ｒ１が１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−モルホリニルまたは１ −アゼピニルである、請求の範囲第９項記載の化合物。 １１．３−アミノ−５−〔３−〔８′−〔４′−（１−ピペリジニル）−２′， ３′−ジヒドロベンゾピラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−１−メチル−１， ２．４−トリアゾールまたはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項 記載の化合物。 １２．３−アミノ−５−〔３−〔６−〔４−（１−ピペリジニル）−２，３−ジ ヒドロベンゾフラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−１−メチル−１Ｈ−１，２ ，４−トリアゾールまたはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項記 載の化合物。 １３．３−アミノ−５−〔３−〔７−〔３−（１−ピペリジニル）−２，２−ジ メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−１−メ チル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールまたはその製剤に許容される塩である、 請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．３−アミノ−５−〔４−〔７−〔３−（１−ピペリジニル）−２，２−ジ メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニルオキシ〕〕ブチルアミノ〕−１−メチ ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールまたはその製剤に許容される塩である、請 求の範囲第１項記載の化合物。 １５．Ｎ−〔３−〔８−〔１−（１−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロベンゾ ピラニルオキシ〕〕プロピル〕−１，２−ベンゾチアゾール−３−アミン−１， １−ジオキシドまたはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項記載の 化合物。 １６．３−アミノ−４−〔３−〔８−〔４−（１−ピペリジニル）−２，３−ジ ヒドロベンゾピラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾー ル−１−オキシドまたはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項記載 の化合物。 １７．３−アミノ−４−〔４−〔７−〔３−（１−ピペリジニル）−２，３−ジ ヒドロベンゾフラニルブチルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−１−オキ シドまたはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項記載の化合物。 １８．１−アミノ−２−〔３−〔８−〔４−（１−ピペリジニル）−２，３−ジ ヒドロベンゾピラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕シクロプテン〕−３，４−ジ オンまたはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項記載の化合物。 １９．１−アミノ−２−〔３−〔６−〔４−（１−ピペリジニル）−２，３−ジ ヒドロベンゾピラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕シクロプテン−３，４−ジオ ンまたはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０．１−アミノ−２−〔３−〔７−〔３−（１−ピペリジニル）−２，２−ジ メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕シクロプ テン−３，４−ジオンまたはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項 記載の化合物。 ２１．１−アミノ−２−〔４−〔７−〔３−（１−ピペリジニル）−２，２−ジ メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニルオキシ〕〕ブチルアミノ〕シクロプテ ン−３，４−ジオンまたはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項記 載の化合物。 ２２．３−ヒドロキシメチル−５−〔４−〔７−（２，２−ジメチル−３−（１ −ピペリジニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラニルオキシ〕〕ブチルアミノ〕 −１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールまたはその製剤に許容される塩 である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３．３−ヒドロキシメチル−５−〔３−〔８−〔４−（１−ピペリジニル）− ２，３−ジヒドロベンゾピラニルオキシ〕〕プロピルアミノ〕−１−メチル−１ Ｈ−１，２，４−トリアゾールまたはその製剤に許容される塩である、請求の範 囲第１項記載の化合物。 ２４．３−アミノ−〔４−〔３−〔６−〔４−（１−ピペリジニル）−２，３− ジヒドロベンゾピラニルオキシ〕〕プロピルアミノ−１，２，５−チアジアゾー ルモノオキシドまたはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項記載の 化合物。 ２５．Ｒ１−（ＣＨ２）２−基が結合する炭素原子がＳ配置にある、請求の範囲 第１項記載の化合物。 ２６．Ｓ（＋）鏡像異性体塩基またはその製剤に許容される塩である、請求の範 囲第５項記載の化合物。 ２７．Ｓ（＋）鏡像異性体塩基またはその製剤に許容される塩である、請求の範 囲第６項記載の化合物。 ２８．Ｓ（＋）鏡像異性体塩基またはその製剤に許容される塩である、請求の範 囲第９項記載の化合物。 ２９．請求の範囲第１項記載の化合物の抗分泌活性量を投与することにより哺乳 動物の胃腸管における酸分泌を低下させる方法。 ３０．請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物 における胃腸過酸症または潰瘍形成を治療する方法。 ３１．請求の範囲第１項記載の化合物の有効細胞保護量を投与することを含む、 人および哺乳動物における胃腸刺激原に対する胃腸の抵抗性を増進させる方法。 ３２．活性成分が製剤担体との混合物中の請求の範囲第１項記載の化合物である 製剤組成物。 ３３．Ｒ１−（ＣＨ２）ａ−基が結合している炭素原子がＲ−配置にある、請求 の範囲第１項記載の化合物。 ３４．塩基のラセミ混合物またはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第 １項記載の化合物。 ３５．２，２−ジアルキル−７−オキシ−ベンゾフラン−３−オンを製造する方 法であって、 （１）１，２−ジメトキシベンゼンを２，２−ジアルキルカルボニル試薬でアシ ル化し、それにより３−（ジアルキルアセチル）ベンゼン化合物を形成し、 （２）前記３−（ジアルキルアセチル）ベンゼン化合物をハロゲン化してそれに よりハロアセチル化合物を形成し、（３）前記ハロアセチル化合物を脱メチル化 してそれにより２−ハロアセチル−６−メトキシフェノールを形成し、（４）前 記フェノールを環化する、 ことを含む方法。